PL218537B1 - Pochodna chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu, sposób wytwarzania jej pojedynczych enancjomerów (R) i (S) albo mieszanin tych enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i związków pośrednich, zawierająca ją kompozycja oraz zastosowanie tej pochodnej - Google Patents
Pochodna chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu, sposób wytwarzania jej pojedynczych enancjomerów (R) i (S) albo mieszanin tych enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i związków pośrednich, zawierająca ją kompozycja oraz zastosowanie tej pochodnejInfo
- Publication number
- PL218537B1 PL218537B1 PL376224A PL37622403A PL218537B1 PL 218537 B1 PL218537 B1 PL 218537B1 PL 376224 A PL376224 A PL 376224A PL 37622403 A PL37622403 A PL 37622403A PL 218537 B1 PL218537 B1 PL 218537B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydroimidazole
- hydrochloride
- thionium
- aminoethyl
- group
- Prior art date
Links
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 title claims description 4
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 title claims description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 137
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 27
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 12
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- MPHHYMDSSCDMPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C MPHHYMDSSCDMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- HLAIZPWUFCAANQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HLAIZPWUFCAANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBRNSQZWVNYVFY-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O UBRNSQZWVNYVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N nepicastat Chemical compound NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229950005868 nepicastat Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- SBNRSSIBWSGTQB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-oxopentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 SBNRSSIBWSGTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- NSLATPDKWVAAIL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydron;chloride Chemical class Cl.C1=CC=C2CC(N)COC2=C1 NSLATPDKWVAAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 3
- GPCWVDDNSMMEGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C GPCWVDDNSMMEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPZUZWSSIQZIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C PPZUZWSSIQZIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSXUXANZPDLESG-QRPNPIFTSA-N (2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)CCC2=C1F FSXUXANZPDLESG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- ORZARNAUQITFMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydroxypentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(O)CO)C(=O)C2=C1 ORZARNAUQITFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTDJHQHGCTWGGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1C(C)(C)OCC1CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BTDJHQHGCTWGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKBZTOHYQPXKX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-hydroxypentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 FHKBZTOHYQPXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REMUTXDSTVMYQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4-dihydroxybutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)CO REMUTXDSTVMYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSKMXVOFYNWASL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C MSKMXVOFYNWASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FJQOAYUXVCSSQR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical class [Cl-].C1=CC=C2CC([NH3+])CCC2=C1 FJQOAYUXVCSSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSNHIEYJAWAP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)propan-1-amine Chemical compound CC1(C)OCC(CCCN)O1 GBBSNHIEYJAWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LFVFBTRRYZLHCG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2CC(N)CSC2=C1 LFVFBTRRYZLHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZSRJNMSIMAKS-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2-diol Chemical compound NCCC(O)CO ARZSRJNMSIMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M cesium;thiocyanate Chemical class [Cs+].[S-]C#N QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- KHJDCCKWDPTBEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4-dihydroxybutyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(O)CO KHJDCCKWDPTBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMRXISPZIDVEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C WAMRXISPZIDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRNTZFFXFDLKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-(3,4-dihydroxybutyl)carbamate Chemical compound OCC(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HKRNTZFFXFDLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDHLRUHQUWLHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 JDDHLRUHQUWLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Opisano związki o wzorze (I) i sposób ich wytwarzania, gdzie X oznacza CH<sub>2</sub>, O lub S, a n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, pod warunkiem, że jeśli X oznacza CH<sub>2</sub>, to n nie oznacza liczby 1. Związki te mają potencjalnie wartościowe właściwości farmaceutyczne do leczenia chorób sercowo-naczyniowych takich, jak nadciśnienie i chroniczna niewydolność serca.
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu, sposobu wytwarzania jej pojedynczych enancjomerów (R) i (S) albo mieszanin tych enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związków pośrednich, kompozycji zawierającej tę pochodną oraz zastosowania tej pochodnej. Pochodna ta działa jako obwodowo selektywny inhibitory β-hydrolazy dopaminowej.
W ostatnich latach zainteresowanie rozwojem inhibitorów β-hydrolazy dopaminowej (ΌβΗ) skupiało się na hipotezie, że hamowanie tego enzymu może zapewnić znaczącą kliniczną poprawę u pacjentów cierpiących na zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie lub przewlekła niewydolność serca. Racjonalną podstawę stosowania inhibitorów DβH oparto na ich zdolności do hamowania biosyntezy noradrenaliny, którą uzyskuje się przez enzymatyczne hydroksylowanie dopaminy. Aktywacja układów neurohumoralnych, a przede wszystkim współczulnego układu nerwowego, jest głównym objawem klinicznym zastoinowej niewydolności serca (W.W. Parmley, Clinical Cardiology, 18:440-445, 1995). U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca występują podwyższone stężenia noradrenaliny w osoczu (T.B. Levine i in., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), zwiększony wypływ z układu ośrodkowo-współczulnego (W.N. Leimbach i in., Circulation, 73:913-919, 1986) oraz zwiększony wyciek noradrenaliny sercowo-nerkowej (G.J. Hasking i in., Circulation, 73:615-621, 1966). Przedłużona i nadmierna ekspozycja mięśnia sercowego na noradrenalinę może prowadzić do ujemnej regulacji receptorów βι-adrenergicznych w sercu, przebudowy lewej komory, arytmii i martwicy, z których wszystkie mogą zmniejszyć czynnościową integralność serca. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, u których występują wysokie stężenia noradrenaliny w osoczu, na ogół mają również najbardziej niekorzystne rokowania długoterminowe (J.N. Cohn i in., Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). Istotne znaczenie ma obserwacja, że stężenia noradrenaliny w osoczu są już podwyższone u bezobjawowych pacjentów bez widocznej niewydolności serca, co pozwala przewidzieć następującą później umieralność i zachorowalność (CR. Benedict i in., Circulation, 94:690-697, 1996). Sugeruje to, że aktywowana energia współczulna nie jest jedynie klinicznym markerem zastoinowej niewydolności serca, ale może przyczyniać się do postępującego pogarszania się choroby.
Hamowanie funkcji nerwu współczulnego antagonistami receptorów adrenergicznych okazało się obiecującym podejściem, jednakże znaczna cześć pacjentów nie toleruje natychmiastowej degradacji hemodynamicznej, która towarzyszy leczeniu β-blokerem (M.A. Pfeffer i in., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996). Alternatywną strategią bezpośredniego modulowania funkcji nerwu współczulnego jest zmniejszenie biosyntezy noradrenaliny przez hamowanie DβH, enzymu odpowiedzialnego za konwersję dopaminy w noradrenalinę w nerwach współczulnych. Podejście takie ma kilka zalet obejmujących stopniowe modulowanie w przeciwieństwie do gwałtownego hamowania układu współczulnego i prowadzi do zwiększonego wydzielania dopaminy, co może poprawić funkcję nerek, taką jak rozszerzenie naczyń nerkowych, diureza i wydalanie sodu z moczem. Tak więc, inhibitory DβH mogą dostarczyć znacznych korzyści w porównaniu z konwencjonalnymi β-blokerami.
Do tej pory w literaturze opisano kilka inhibitorów DβH. Stwierdzono, że wczesne przykłady pierwszej i drugiej generacji, takie jak disulfiram (M. Goldstein i in., Life Sci., 3:763, 1964) i ditiokarbaminian dietylu (W. Lippmann i in., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) lub kwas fusarowy (H. Hidaka, Nature, 231, 1971) oraz aromatyczne tiomoczniki i alkilotiomoczniki (G.A. Johnson i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 171:80, 1970) mają niewielką moc, wykazują słabą selektywność wobec DβH i powodują toksyczne działania uboczne. Stwierdzono jednakże, że dużo silniejsze działanie ma trzecia generacja inhibitorów DβΗ, takich jak na przykład nepikastat (RS-25560-197, IC50 9 nM) (W.C. Stanley i in., Br. J. Pharmacol., 121:1803-1809, 1997), który poddano wczesnym badaniom klinicznym. Aczkolwiek nie jest on obarczony niektórymi problemami towarzyszącymi pierwszej i drugiej generacji inhibitorów DβH, ważnym odkryciem było stwierdzenie, że nepikastat przekracza barierę krew-mózg (BBB), a tym samym jest zdolny do działania zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego, co może prowadzić do niepożądanych i potencjalnie poważnych działań ubocznych leku na CNS. A zatem, nadal istnieje niespełnione zapotrzebowanie kliniczne na silny, nietoksyczny i obwodowo selektywny inhibitor DβH, który można byłoby stosować do leczenia niektórych zaburzeń sercowonaczyniowych. Inhibitor DβH o podobnym, lub nawet silniejszym działaniu niż nepikastat, ale pozbawiony działania na CNS (niezdolność do przekraczania BBB), zapewniłby znaczną poprawę w stosunku do opisanych do tej pory w literaturze inhibitorów DβH.
PL 218 537 B1
Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że wprowadzenie pewnych heteroatomów do pierścienia karbocyklicznego i/lub wydłużenie aminoalkilowego łańcucha bocznego w podstawowej strukturze nepikastatu prowadzi do serii związków o znacznym i zdecydowanym działaniu oraz potencjalnej użyteczności do hamowania DpH. Wiele spośród tych związków wykazuje silniejsze działanie i znacznie zmniejszony dostęp do mózgu, a zatem są one silnymi i obwodowo selektywnymi inhibitorami DpH.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu o ogólnym wzorze I:
w którym R1, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru, atomy halogenów, grupę alkilową, alkiloksylową, hydroksylową, nitrową, aminową, alkilokarbonyloaminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową; R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkiloarylową; X oznacza CH2, atom tlenu lub atom siarki; n oznacza 2 lub 3; oraz jego pojedyncze enancjomery (R) i (S) lub mieszaniny enancjomerów i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole; przy czym określenie alkil oznacza łańcuchy węglowodorowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawione przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkiloksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, stosowane w niniejszym opisie określenie „alkil (samo lub w kombinacji z innymi resztami) oznacza łańcuch węglowodorowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie „aryl (samo lub w kombinacji z innymi resztami) oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkoksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie „halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania niniejszego wynalazku przedmiotem wynalazku jest pochodna, którą jest:
chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7,8-trifluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-chloro-8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksy-8-chloro-chroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-nitrochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
PL 218 537 B1 chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-nitrochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-[6-(acetyloamino)chroman-3-ylo]-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksy-7-benzylochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; lub chlorowodorek (R)-1-chroman-3-ylo-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu. Szczególnie korzystne pochodne według niniejszego wynalazku stanowią: (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
((S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek ((S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza chlorowodorek (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
Zgodnie z innym aspektem niniejszy wynalazek obecny dotyczy sposobu wytwarzania pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu o wzorze I. Niektóre związki o wzorze II, w którym X oznacza metylen (CH2), tlen lub siarkę, są znane z literatury (G.R. Martinez i in., patent USA nr 5,538,988, 23 lipca 1996; M. Eriksson, międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT, WO 9959988A1, 25 listopada 1999; N. Napoletano, międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT, WO 9608489A1, 21 marca 1996; N. Sarda i in., Tetrahedron Lett., 17:271-272, 1976; M. Al Neirabeyeh i in., Eur. J. Med. Chem., 26:497-504, 1991), a inne można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Związki o wzorze II są chiralne, a zatem wzór II przedstawia obydwa optycznie czyste pojedyncze enancjomery (R) i (S) lub mieszaniny enancjomerów.
PL 218 537 B1
Dlatego też, zgodnie z kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pojedynczych enancjomerów (R) lub (S) albo mieszanin enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu o wzorze I,
w którym R1, R2, R3, R4 oraz n mają takie same znaczenia jak określone powyżej, który to sposób obejmuje reakcję pojedynczych enancjomerów (R) lub (S) lub mieszanin enancjomerów związku o wzorze II
w którym X oznacza CH2, tlen lub siarkę; R1, R2, R3, są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru, atomy halogenów, grupę alkilową, alkiloarylową, alkiloksylową, hydroksylową, nitrową, alkilokarbonyloaminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową, ze związkiem o wzorze III,
w którym (1) wówczas, gdy n oznacza 2 R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub grupę alkiloarylową, R5 oznacza grupę organosililową, a R6 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej;
(2) a wówczas, gdy n oznacza 3, R5 oznacza grupę organosililową, a NR4R6 oznaczają grupę ftalimidową;
a grupą ochronną dla grupy aminowej jest grupa alkilokarbaminianowa lub alkiloarylokarbaminianowa, z rozpuszczalną w wodzie solą tiocyjanianową, w obecności organicznego kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie odblokowanie przejściowych produktów o wzorze IV-VII:
PL 218 537 B1
przy czym jako rozpuszczalną w wodzie sól tiocyjanianową stosuje się tiocyjanian metalu alkalicznego lub tiocyjanian tetraalkiloamoniowy, zaś określenie alkil oznacza łańcuchy węglowodorowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawione przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkiloksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
W korzystnej postaci wykonania jako grupę organosililową stosuje się grupy trialkilosililową, trifenylosililową, fenylodialkilosililową, tert-butylodimetylosililową lub alkilodifenylosililową.
Szczególnie korzystnie jako R6 grupę ochronną dla grupy aminowej stosuje się karbaminian t-butylu, a X oznacza atom tlenu albo atom siarki.
Odpowiednie tiocyjaniany metali alkalicznych obejmują tiocyjaniany sodu, litu i cezu, ale korzystny jest tiocyjanian potasu.
Związek o wzorze III, w którym n oznacza 1, jest znany (E. Wolf i in., Can. J. Chem., 75:942-948, 1997), a związki o wzorze III, w którym n oznacza 2 lub 3 są związkami nowymi, które mogą być wytworzone przez specjalistów w tej dziedzinie techniki (patrz przykłady).
Korzystne grupy ochronne dla grupy hydroksylowej (R5) obejmują grupy organosililowe, takie jak wybrane spośród grupy trialkilosililowej, trifenylosililowej, fenylodialkilosililowej lub alkilodifenylosililowej. Szczególnie korzystna jest grupa tert-butylodimetylosililowa (TBDMS).
Korzystne grupy ochronne dla grupy aminowej (R6) obejmują karbaminiany, takie jak karbaminiany alkilowe, zwłaszcza karbaminian t-butylu (Boc) i karbaminiany alkiloarylowe.
Reakcję można prowadzić stosując niewielki nadmiar związku o wzorze III i tiocyjanianu potasu (korzystnie 1,1-1,3 równoważnika).
Wynalazek dostarcza również związków o wzorze II,
w którym R1, R2, R3, mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub atom fluoru, przy czym co najmniej jeden spośród R1, R2, R3 oznacza atom fluoru, a X oznacza atom tlenu lub siarki.
W korzystnej postaci wykonania, X oznacza atom tlenu lub siarki. Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze II jest (R)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-3-amina.
Niniejszy wynalazek dotyczy również związku o wzorze III,
w którym (1) wówczas, gdy n oznacza 2 R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub grupę alkiloarylową, R5 oznacza grupę organosililową, a R6 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej;
PL 218 537 B1 (2) a wówczas, gdy n oznacza 3, R5 oznacza grupę organosililową, a NR4R6 oznaczają grupę ftalimidową;
a grupą ochronną dla grupy aminowej jest grupa alkilokarbaminianowa lub alkiloarylokarbaminianowa, i gdzie określenie „alkil oznacza łańcuch węglowodorowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie „aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkoksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie „halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Reakcję można prowadzić w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie w octanie etylu) i w różnych temperaturach (korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika). Korzystne organiczne kwasy obejmują kwas octowy.
Korzystnie, grupą organosililową jest grupa trialkilosililowa, trifenylosililowa, fenylodialkilosililowa, tert-butylodimetylosililowa lub alkilodifenylosililowa.
W szczególnie korzystnej postaci wykonania wynalazku grupa ochronna dla grupy aminowej R6 oznacza karbaminian t-butylu.
Korzystne związki o wzorze III według niniejszego wynalazku stanowią 2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-oksopentylo]izoindolo-1,3-dion, ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]benzylokarbaminowego, ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]metylokarbaminowego.
Gdy stosuje się związki o wzorze III, w którym n oznacza 2, i gdy R4 oznacza wodór, mieszaninę przejściowych produktów o wzorach V i VI poddaje się reakcji z kwasem solnym w octanie etylu, z wytworzeniem odpowiednich pojedynczych związków o wzorze I (schemat 1); a gdy R4 oznacza alkil (również alkil podstawiony przez aryl), pojedynczy przejściowy produkt o wzorze V poddaje się reakcji z kwasem solnym w octanie etylu i uzyskuje się związki o wzorze I.
Gdy stosuje się związki o wzorze III, w którym n oznacza 3, wówczas przejściowy związek o wzorze VII traktuje się następnie borowodorkiem sodu w odpowiednim układzie rozpuszczalników, a następnie kwasem octowym w celu usunięcia ftalimidowej grupy ochronnej dla grupy aminowej, jak opisano w literaturze (Osby i in., Tetrahedron Lett., 1984, 25(20), 2093-2096), i uzyskuje się związki o wzorze I (schemat 2). Otrzymane związki o wzorze I mają dobrą czystość, ale w razie potrzeby można je rekrystalizować z odpowiedniego rozpuszczalnika.
PL 218 537 B1
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, która jako składnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu według wynalazku .
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych związków o wzorze I, obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki miesza się ze związkami aktywnymi. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Stałe postaci preparatów obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki i kapsułki. Stałym nośnikiem może być jedna lub więcej substancji, które mogą również pełnić funkcję rozcieńczalników, substancji smakowo-zapachowych, solubilizatorów, substancji poślizgowych, substancji zawieszających, substancji wiążących lub substancji ułatwiających rozpadanie się tabletki; można również stosować substancję do kapsułkowania.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest w postaci dawki jednostkowej, np. opakowanego preparatu, przy czym opakowanie takie zawiera odrębne ilości preparatu, takiego jak opakowane tabletki, kapsułki lub proszki w fiolkach lub ampułkach.
Wynalazek dotyczy również związku według wynalazku do stosowania jako lek.
Zgodnie z kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń, w których terapeutyczną korzyść uzyskuje się przez zmniejszenie hydroksylacji dopaminy do noradrenaliny.
Zgodnie z jeszcze kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi.
Zgodnie z jeszcze kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia lub przewlekłej niewydolności serca.
PL 218 537 B1
Zgodnie z jeszcze kolejnym aspektem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu według wynalazku do wytwarzania leku stosowania do hamowania β-hydroksylazy dopaminowej.
Dawki mogą się zmieniać w zależności od wymagań dla danego pacjenta, zaawansowania choroby i konkretnego stosowanego związku. Dla wygody, łączną dawkę dzienną można podzielić i podawać w częściach w ciągu dnia. Zakłada się, że najbardziej odpowiednie jest podawanie raz lub dwa razy dziennie. Specjalista w dziedzinie medycyny będzie w stanie wyznaczyć właściwą dawka w zależności od konkretnego zapotrzebowania.
Materiały i metody
Badania in vitro
Aktywność D3H oceniano przez zdolność do β-hydroksylacji dopaminy do noradrenaliny, jak opisano uprzednio (K. Kojima, S. Parvez i T. Nagatsu. 1993. Analysis of enzymes in catecholamine biosynthesis. In Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research, str. 349-380: Elsevier Science Publishers). Jako źródło ludzkiego DβH stosowano komórki SK-N-SH (ATCC HTB-11), linię komórkową pochodzącą z ludzkiego nerwiaka niedojrzałego. Komórki SK-N-SH hodowano na 24-studzienkowych płytkach preinkubowanych przez 20 minut w ośrodku do reakcji zawierającym 200 mM octanu sodu, 30 mM N-etylomaleimidu, 5 μM siarczanu miedzi, 0,5 mg/ml wodnego roztworu katalazy, 1 mM pargiliny, 10 mM mrówczanu sodu i 20 mM kwasu askorbinowego. Następnie, komórki inkubowano jeszcze przez 45 minut w ośrodku reakcyjnym, do którego dodano dopaminę we wzrastających stężeniach (0,5 do 100 mM). W czasie preinkubacji i inkubacji komórki w sposób ciągły wytrząsano i utrzymywano w temperaturze 37°C. Reakcję zakończono dodatkiem 0,2 M kwasu nadchlorowego. Zakwaszone próbki przechowywano w temperaturze 4°C, a następnie wstrzyknięto do wysokociśnieniowego chromatografu cieczowego i badano pod kątem noradrenaliny. W eksperymentach prowadzonych w celu zbadania działania nowych inhibitorów DβH na aktywność enzymu, do roztworów do preinkubacji i do inkubacji dodawano badane związki (0,3 do 10000 nM); inkubację prowadzono w obecności dopaminy w stężeniu (50 mM) wynoszących 2,5-krotność odpowiedniej wartości Km, co określono w badaniach na nasycenie.
Badania in vivo
Samce myszy NMRI lub szczurów Wistar otrzymano z Harlan-Interfauna (Hiszpania) i przetrzymywano je odpowiednio w ilości 10 i 5 sztuk na klatkę, w warunkach kontrolowanego środowiska (12 godzinny cykl światło/ciemność i temperatura pokojowa, 22 ± 1°C). Zwierzętom zapewniono pokarm i wodę z kranu ad libitum i badania prowadzono przy świetle dziennym.
W czasie = 0 zwierzętom podawano badany związek w danej dawce lub nośnik (woda), które dostarczano doustnie, przez zgłębnik. Po 2, 6, 9, 12, 18 i 24 godzinach po podaniu dawki zwierzęta uśmiercono przez dekapitację i wyodrębniono serce (lewy przedsionek i lewą komorę) i mózg (korę czołową i ciemieniową), zważono i przechowywano w objętości 0,2 M kwasu nadchlorowego przez 12 godzin w temperaturze 4°C w ciemności. Po inkubacji zebrano wytworzone supernatanty przez wirowe sączenie inkubatów (0,2 (1M/10 minut/około 5000 obr./min., 4°C). Supernatanty przechowywano w stanie zamrożonym w temperaturze -80°C aż do analizy. Zawartość dopaminy i noradrenaliny w supernatantach obliczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z wykrywaniem elektrochemicznym.
Wyniki
Badania in vitro
Inkubacja komórek SK-N-SH w obecności wzrastających stężeń dopaminy spowodowała zależ-1 ne od stężenia tworzenie się noradrenaliny, a wartości Km (w μM) i Vmax (w nmolach na mg białka godz.-1) wynosiły odpowiednio 20,6 ± 1,6 i 153,8 ± 4,4. W oparciu o te parametry kinetyczne dobrano stężenie dopaminy, przy którym uzyskuje się nasycenie (50 mM) do stosowania w badaniach na hamowanie. Stwierdzono, że wymienione w tabeli 1 związki 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 19, 24, 26, 28 i 29 znacznie hamują aktywność DβH Dla związków 2, 3, 4 i dla nepikastatu 1 (związek porównawczy) uzyskano zależne od stężenia zmniejszenie β-hydroksylacji dopaminy z wartościami IC50 w niskich zakresach nM przeciwko aktywności ludzkiej DβH (patrz tabela 2). Do dalszych badań in vivo wybrano związek 4, ponieważ jest najbardziej zbliżony do nepikastatu 1, w celu potwierdzenia przyjętego założenia, że modyfikacje strukturalne dokonane w cząsteczce zgodnie z obecnym wynalazkiem są odpowiedzialne za nieoczekiwanie i znaczenie poprawione obserwowane własności biologiczne.
PL 218 537 B1
T a b e l a 1
Wpływ wybranych związków (5 μΜ) na aktywność ϋβΗ w komórkach SK-N-SH.
Wartości podano jako % w stosunku do związku kontrolnego
| Nr | Średnia ± SEM | Nr | Średnia ± SEM |
| 1 | 0,0±0,3 | 24 | 0,0±1,9 |
| 2 | 1,6±0,3 | 25 | 66,0±4,5 |
| 3 | 4,1±0,6 | 26 | 4,5±1,9 |
| 4 | 3,3±0,3 | 27 | 15,5±5,8 |
| 5 | 8,1±0,3 | 28 | 2,6±1,6 |
| 6 | 6,9±0,6 | 29 | 2,2±2,5 |
| 7 | 8,0±0,1 | 30 | 99,4±2,8 |
| 8 | 9,4±0,7 | 31 | 27,3±0,4 |
| 9 | 50,2±1,9 | ||
| 10 | 8,2±0,7 | ||
| 11 | 36,7±4,4 | ||
| 12 | 3,0±0,5 | ||
| 13 | 94,0±3,1 | ||
| 14 | 77,9±2,2 | ||
| 15 | 86,1±2,7 | ||
| 16 | 0,0±0,6 | ||
| 17 | 53,2±3,9 | ||
| 18 | 94,8±1,2 | ||
| 19 | 6,9±0,5 | ||
| 20 | 16,8±4,8 | ||
| 21 | 124,8±6,5 | ||
| 22 | 17,8±2,1 | ||
| 23 | 54,5±9,9 |
T a b e l a 2
Wartości IC50 (w nM) dla hamowania ϋβΗ w komórkach SK-N-SH
| Związek | IC50 (w nM) |
| 2 | 60 (14, 250) |
| 3 | 91 (56, 147) |
| 4 | 105 (69, 161) |
| Nepikastat 1 | 36 (28, 46) |
Badania in vivo
Myszy
Czas trwania badań dla związku 4 i nepikastatu (1) w sercu przy dawce 100 mg/kg, sugeruje, że obydwa związki mają długotrwałe działanie. Czas maksymalnego efektu (Tmax) zmniejszenia noradrenaliny w tkance przez związek 4 i 1 obserwuje się w 9 godzinie po podaniu dawki (fig. 1). Następnie, mierzono odzysk poziomów noradrenaliny w tkankach i w 24 godzinie uzyskano 50% odzysku początkowego poziomu w tkankach.
PL 218 537 B1
W czasie Tmax (9 godzin po podaniu) obydwa związki 4 i 1 zmniejszyły poziomy noradrenaliny w lewej komorze w sposób zależny od dawki. Dla obydwu związków 4 i 1 maksymalne działanie hamujące uzyskano przy dawce 100 mg/kg. W przeciwieństwie do wyników dla serca, związek 4 nie miał wpływu na poziomy tkankowej noradrenaliny w korze ciemieniowej mózgu, zaś związek 1 spowodował zależne od dawki zmniejszenie poziomów noradrenaliny w tym obszarze mózgu (fig. 2).
Szczury
Jak stwierdzono w badaniach na myszach, działanie związków 4 i 1 na noradrenalinę było zależne od podanej dawki i osiągnęło maksimum po 9 godzinach (danych nie przedstawiono). Jednakże, jak zilustrowano na fig. 3, hamujące działanie związku 4 (100 mg/kg) na poziomy noradrenaliny w lewym przedsionku i w lewej komorze było bardziej wyraźne niż działanie stwierdzone dla związku 1 (100 mg/kg). Podobnie jak zaobserwowano dla myszy, związek 4 znowu nie miał wpływu na poziomy tkankowej noradrenaliny w korze ciemieniowej mózgu i w korze czołowej mózgu, a związek 1 spowodował znaczne zmniejszenie poziomów noradrenaliny w tych obszarach mózgu.
Wywnioskowano zatem, że związek 4, w całkowitym przeciwieństwie do nepikastatu 1, ma działanie hamujące na D3H wyłącznie obwodowo, ale jest pozbawiony hamującego działania w mózgu.
Poniżej objaśniono załączone rysunki, na których:
Na fig. 1 przedstawiono wykres ilustrujący zależny od czasu spadek poziomów noradrenaliny w lewej komorze u myszy leczonych doustnie 100 mg/kg związku 4 lub nepikastatem 1. Symbole oznaczają średnie z 5 oznaczeń na grupę; linie pionowe oznaczają S.E.M.
Na fig. 2 przedstawiono dwa wykresy ilustrujące poziomy noradrenaliny w lewej komorze i w korze ciemieniowej mózgu u myszy po 9 godzinach po doustnym podaniu związku 4 lub nepikastatu 1. Symbole oznaczają średnie z 5 oznaczeń na grupę; linie pionowe oznaczają S.E.M.
Na fig. 3 przedstawiono cztery wykresy ilustrujące poziomy noradrenaliny w sercu (lewy przedsionek i lewa komora) i mózgu (kora czołowa i ciemieniowa) u szczura po 9 godzinach po doustnym podaniu związku 4 lub nepikastatu 1. Symbole oznaczają średnie z 5 oznaczeń na grupę; linie pionowe oznaczają S.E.M.; linie pionowe oznaczają S.E.M.
Wniosek
Niektóre związki o ogólnym wzorze I są bardzo silnymi inhibitorami β-hydroksylazy dopaminowej i mają potencjalnie cenne własności farmakologiczne do leczenia pewnych zaburzeń sercowonaczyniowych, w których korzyść terapeutyczną uzyskuje się przez zmniejszenie enzymatycznej hydroksylacji dopaminy do noradrenaliny, takich jak nadciśnienie i przewlekła niewydolność serca. Możliwość stosowania długotrwale działającego inhibitora D3H o ograniczonym dostępie do mózgu, takiego jak związek 4, otwiera nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia i przewlekłej niewydolności serca, z uwagi na lepsze działanie i selektywne hamowanie D3H w układzie obwodowym.
Ujawniony tu wynalazek zilustrowano następującymi przykładami wytwarzania, które jednakże nie ograniczają zakresu wynalazku. Alternatywne sposoby i analogiczne struktury będą oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie techniki.
Przykłady
Przykłady 14-39 i 44-46 stanowią przykłady praktycznej realizacji niniejszego wynalazku. Pozostałe przykłady 1 do 13 oraz 40 do 43 stanowią Przykłady Odniesienia zamieszczone jedynie dla lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu, związek 3, tabela 1)
Mieszaninę chlorowodorku (R)-6,8-difluorochroman-3-yloaminy (0,22 g, 1,00 mmola), estru tertbutylowego kwasu [3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-oksopropylo]karbaminowego (0,33 g, 1,1 mmola), tiocyjanianu potasu (0,11 g, 1,1 mmola) i kwasu octowego (0,3 ml, 5,0 mmola) w octanie etylu (3 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymany olej (0,23 g) rozpuszczono w octanie etylu (2 ml), po czym dodano 2M roztworu HCl w octanie etylu (2 ml, 4 mmole) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu i otrzymano kryształy o temperaturze topnienia 192°C (rozkład).
PL 218 537 B1
P r z y k ł a d y 2-3
Zgodnie z opisanym sposobem i stosując znane specjalistom odpowiednie procedury oraz odpowiednie chlorowodorki chroman-3-yloamin, wytworzono następujące związki:
Chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 24, tabela 1);
Chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 22, tabela 1).
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek (R,S)-5-aminometylo-1-(6-hydroksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu
Mieszaninę chlorowodorku 6-hydroksytiochroman-3-yloaminy (0,22 g, 1,0 mmola), estru tertbutylowego kwasu [3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-oksopropylo]karbaminowego (0,33 g, 1,1 mmola), tiocyjanianu potasu (0,11 g, 1,1 mmola) i kwasu octowego (0,3 ml, 5,0 mmola) w octanie etylu (3 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymany olej (0,25 g) rozpuszczono w octanie etylu (2 ml), po czym dodano 2M roztworu HCl w octanie etylu (2 ml, 4 mmole) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d 5
Ester tert-butylowy kwasu (3,4-dihydroksybutylo)karbaminowego
Do roztworu 4-amino-1,2-butanodiolu (2,10 g, 20 mmoli) w etanolu (50 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w jednej porcji dodano diwęglanu di-tert-butylu (4,80 g, 22 mmole). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, po czym odparowano pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego i otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 6-7
Stosując opisany sposób i odpowiednie znane specjalistom procedury, jak również odpowiednie N-podstawione 4-amino-1,2-butanodiole, wytworzono następujące związki:
Ester tert-butylowy kwasu (3,4-dihydroksybutylo)metylokarbaminowego,
Ester tert-butylowy kwasu (3,4-dihydroksybutylo)benzylokarbaminowego.
P r z y k ł a d 8
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-hydroksybutylo]karbaminowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (3,4-dihydroksybutylo)karbaminowego (2,60 g, 12,7 mmola), trietyloaminy (2,03 ml, 14,50 mmola) i 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,05 g, 0,4 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (40 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w jednej porcji dodano tert-butylodimetylochlorosilanu (2,0 g, 13,17 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego, i otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 9-10
Stosując opisany sposób i odpowiednie znane specjalistom procedury oraz związki z przykładów 6 i 7, wytworzono następujące związki:
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-hydroksybutylo]metylokarbaminowego,
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-hydroksybutylo]benzylokarbaminowego.
P r z y k ł a d 11
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]karbaminowego
Do roztworu nadjodynianu Dess-Martina (5,0 g, 11,8 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (35 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztworu estru tert-butylowego kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-hydroksybutylo]karbaminowego (3,77 g, 11,8 mmola) w bezwodnym dichlorometanie. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, odparowano pod
PL 218 537 B1 próżnią do jednej trzeciej początkowej objętości i wprowadzono na kolumnę z krzemionką. Po eluowaniu mieszaniną rozpuszczalników octan etylu-eter naftowy otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 12-13
Stosując opisany sposób i odpowiednie znane specjalistom procedury oraz związki z przykładów 9 i 10, wytworzono następujące związki:
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]metylokarbaminowego.
Ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]benzylokarbaminowego.
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 2, tabela 1)
Mieszaninę chlorowodorku (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (0,17 g, 0,79 mmola), estru tert-butylowego kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]karbaminowego (0,28 g, 0,87 mmola), tiocyjanianu potasu (0,085 g, 0,85 mmola), wody (0,014 ml, 0,80 mmola) i kwasu octowego (0,2 ml, 3,3 mmola) w octanie etylu (2 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (0,24 g) rozpuszczono w octanie etylu (2 ml), dodano 2M roztworu HCl w octanie etylu (2 ml, 4 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu i otrzymano kryształy, który rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d 15
Stosując opisany sposób i odpowiednie procedury znane specjalistom w tej dziedzinie techniki oraz odpowiednie chlorowodorki 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloamin, wytworzono następujący związek:
Chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 20, tabela 1).
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 4, tabela 1)
Mieszaninę chlorowodorku (R)-6,8-difluorochroman-3-yloaminy (1,68 g, 7,58 mmola), estru tertbutylowego kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]karbaminowego (3,13 g, 9,85 mmola), tiocyjanianu potasu (0,96 g, 9,85 mmola), wody (0,18 ml, 10 mmola) i kwasu octowego (3,0 ml, 50 mmoli) w octanie etylu (30 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (2,15 g) rozpuszczono w octanie etylu (20 ml), dodano 2M roztworu HCl w octanie etylu (20 ml, 40 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d y 17-37
Stosując opisany sposób i odpowiednie procedury znane specjalistom w tej dziedzinie techniki oraz odpowiednie chlorowodorki chroman-3-yloaminy i estry tert-butylowe kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]karbaminowego, wytworzono następujące związki:
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 12, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 16, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 21, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 23, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 19, tabela 1)
PL 218 537 B1
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 7, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 6, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 8, tabela 1)
Chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 9, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7,8-trifluoro-chroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 10, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-chloro-8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 11, t tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksy-8-chlorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 13, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-nitrochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 18, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-nitrochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 17, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-[6-(acetyloamino)-chroman-3-ylo]-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 14, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksy-7-benzylochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 15, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-metoksy-chroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 25, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-hydroksy-chroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 26, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 27, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 28, tabela 1)
Chlorowodorek (R)-1-chroman-3-ylo-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 29, tabela 1).
P r z y k ł a d 38
Chlorowodorek (R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 30, tabela 1)
Mieszaninę chlorowodorku 6-metoksytionchroman-3-yloaminy (0,12 g, 0,50 mmola), estru tertbutylowego kwasu [3-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-2-oksopropylo]karbaminowego (0,17 g, 0,55 mmola), tiocyjanianu potasu (0,055 g, 0,55 mmola), wody (0,009 g, 0,50 mmola) i kwasu octowego (0,2 ml, 3,3 mmola) w octanie etylu (2 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (0,12 g) rozpuszczono w octanie etylu (1 ml), dodano 2M roztworu HCl w octanie etylu (1 ml, 2 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto octanem etylu i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d 39
Stosując opisany sposób i odpowiednie procedury znane specjalistom w tej dziedzinie techniki oraz odpowiednie chlorowodorki chroman-3-yloaminy, wytworzono następujący związek:
(R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 31, tabela 1).
P r z y k ł a d 40
2-[3-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylo)propylo]izoindolo-1,3-dionu
Do roztworu 3-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-propyloaminy (1,05 g, 6,60 mmola) i karboetoksyftalimidu (1,45 g, 6,60 mmola) w acetonitrylu (10 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w jednej porcji dodano trietyloaminy (0,92 ml, 6,60 mmola) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym odparowano pod próżnią i pozostałość rozpuszPL 218 537 B1 czono w octanie etylu (50 ml). Roztwór przemyto solanką, 10% kwasem cytrynowym i solanką, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 41
2-(4,5-dihydroksypentylo)izoindolo-1,3-dion
Do roztworu 2-[3-(2,2-dimetylo[1,3]dioksolan-4-ylo)-propylo]izoindolo-1,3-dionu (1,65 g, 5,70 mmola) w THF (20 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w jednej porcji dodano 2N roztworu HCl (15 ml, 30 mmoli) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, a następnie odparowano pod próżnią do połowy początkowej objętości. Pozostałość nasycono NaCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano bezbarwny olej.
P r z y k ł a d 42
Stosując sposób opisany w przykładzie 8 w odniesieniu do 2-(4,5-dihydroksypentylo)izoindolo1,3-dionu, wytworzono następujący związek:
2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-hydroksy-pentylo]izoindolo-1,3-dion.
P r z y k ł a d 43
Stosując sposób opisany w przykładzie 8 w odniesieniu do 2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-hydroksypentylo]izoindolo-1,3-dionu, wytworzono następujący związek:
2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-oksopentylo]-izoindolo-1,3-dion.
P r z y k ł a d 44
Chlorowodorek (S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu (związek 5, tabela 1)
Mieszaninę chlorowodorku (S)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yloaminy (0,22 g, 1,0 mmola), 2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-oksopentylo]izoindolo-1,3-dionu (0,38 g, 1,05 mmola), tiocyjanianu potasu (0,11 g, 1,10 mmola), wody (0,18 g, 1,0 mmola) i kwasu octowego (0,3 ml, 5,0 mmola) w octanie etylu (3 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (0,18 g) rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (5 ml) i THF (2 ml). W temperaturze pokojowej dodano wody (0,8 ml) i borowodorku sodu (0,066 g, 1,74 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kwasu octowego (0,6 ml, 10 mmoli) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, po czym odparowano do suchości. Pozostałość pochłonięto w acetonie, substancję stałą odsączono i przesącz zakwaszono 2N roztworem HCl w octanie etylu. Osad zebrano, przemyto acetonem i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d 45
Chlorowodorek (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu
Mieszaninę chlorowodorku (R)-6,8-difluorochroman-3-yloaminy (0,11 g, 0,50 mmola), 2-[5-(tertbutylodimetylosilanyloksy)-4-oksopentylo]izoindolo-1,3-dionu (0,19 g, 0,55 mmola), tiocyjanianu potasu (0,055 g, 0,55 mmola), wody (0,009 g, 0,50 mmola) i kwasu octowego (0,15 ml, 2,5 mmola) w octanie etylu (1,5 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (0,10 g) rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (2,5 ml) i THF (1 ml). W temperaturze pokojowej dodano wody (0,4 ml) i borowodorku sodu (0,038 g, 1,0 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kwasu octowego (0,3 ml, 5 mmoli) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, po czym odparowano pod próżnią do suchości. Pozostałość pochłonięto w acetonie, substancję stałą odsączono i przesącz zakwaszono 2N roztworem HCl w octanie etylu. Osad zebrano, przemyto acetonem i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
P r z y k ł a d 46
Chlorowodorek (R,S)-5-(3-aminopropylo)-1-(6-hydroksy-tiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu
PL 218 537 B1
Mieszaninę chlorowodorku 6-hydroksytiochroman-3-yloaminy (0,22 g, 1,0 mmola), 2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-4-oksopentylo]izoindolo-1,3-dionu (0,38 g, 1,05 mmola), tiocyjanianu potasu (0,11 g, 1,10 mmola), woda (0,18 g, 1,0 mmola) i kwasu octowego (0,3 ml, 5,0 mmola) w octanie etylu (3 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego. Wytworzony olej (0,17 g) rozpuszczono w mieszaninie izopropanolu (5 ml) i THF (2 ml). W temperaturze pokojowej dodano wody (0,8 ml) i borowodorku sodu (0,066 g, 1,74 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Dodano kwasu octowego (0,6 ml, 10 mmoli) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, po czym pod próżnią do suchości. Pozostałość pochłonięto w acetonie, substancję stałą odsączono i przesącz zakwaszono 2N roztworem HCl w octanie etylu. Osad zebrano, przemyto acetonem i otrzymano kryształy, które rozkładają się bez topienia.
Claims (35)
1. Pochodna chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu o wzorze I :
w którym R1, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru, atomy halogenów, grupę alkilową, alkiloksylową, hydroksylową, nitrową, aminową, alkilokarbonyloaminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową; R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkiloarylową; X oznacza CH2, atom tlenu lub atom siarki; n oznacza 2 lub 3; oraz jego pojedyncze enancjomery (R) i (S) lub mieszaniny enancjomerów i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole; przy czym określenie alkil oznacza łańcuchy węglowodorowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawione przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkiloksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
(2) a wówczas, gdy n oznacza 3, R5 oznacza grupę ogranosililową, a NR4R6 oznaczają grupę ftalimidową;
a grupą ochronną dla grupy aminowej jest grupa alkilokarbaminianowa lub alkiloarylokarbaminianowa, z rozpuszczalną w wodzie solą tiocyjanianową, w obecności organicznego kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie odblokowanie przejściowych produktów o wzorze IV-VII:
przy czym jako rozpuszczalną w wodzie sól tiocyjanianową stosuje się tiocyjanian metalu alkalicznego lub tiocyjanian tetraalkiloamoniowy, zaś określenie alkil oznacza łańcuchy węglowodorowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawione
PL 218 537 B1 przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkiloksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
2. Pochodna według zastrz. 1, którą jest:
Chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-fluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,7,8-trifluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-chloro-8-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksy-8--chlorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-nitro-chroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
PL 218 537 B1 chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(8-nitrochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-[6-(acetyloamino)chroman-3-ylo]-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-chroman-3-ylo-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksy-7-benzylochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-aminometylo-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu; chlorowodorek (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek droimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek
-tionu;
chlorowodorek
-tionu;
(S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihy(R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-hydroksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2(R,S)-5-(2-aminoetylo)-1-(6-metoksytiochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-metoksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-5-(2-benzyloaminoetylo)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-1-(6-hydroksychroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu;
chlorowodorek (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo2-tionu; lub chlorowodorek (R)-1-chroman-3-ylo-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
3. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
5. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (S)-5-(2-aminoetylo)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
7. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (R)-5-(2-aminoetylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
9. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
10. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (R)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-5-(2-metyloaminoetylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
11. Pochodna według zastrz. 1, którą jest ((S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
12. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek ((S)-5-(3-aminopropylo)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
13. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tion lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (R)-5-(3-aminopropylo)-1-(6,8-difluorochroman-3-ylo)-1,3-dihydroimidazolo-2-tionu.
15. Sposób wytwarzania pojedynczych enancjomerów (R) lub (S) albo mieszanin enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu o wzorze I określonej w zastrz. 1,
PL 218 537 B1 w którym R1, R2, R3, R4 oraz n mają takie same znaczenia jak zdefiniowane w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję pojedynczych enancjomerów (R) lub (S) lub mieszanin enancjomerów związku o wzorze II w którym X oznacza CH2, tlen lub siarkę; R1, R2 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowane w zastrz. 1 ze związkiem o wzorze III, w którym (1) wówczas, gdy n oznacza 2 R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub grupę alkiloarylową, R5 oznacza grupę organosililową, a R6 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej;
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako grupę organosililową stosuje się grupy trialkilosililową, trifenylosililową, fenylodialkilosililową, tert-butylodimetylosililową lub alkilodifenylosililową.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że jako R6 grupę ochronną dla grupy aminowej stosuje się karbaminian t-butylu.
18. Sposób według zastrz. 15, 16 albo 17, znamienny tym, że X oznacza atom tlenu.
19. Sposób według zastrz. 15, 16 albo 17, znamienny tym, że X oznacza atom siarki.
20. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu określonej w zastrz. 1 do 14.
21. Związek jak określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 14 do stosowania jako lek.
22. Zastosowanie pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu określonej w dowolnym spośród zastrz. 1 do 14 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń, w których terapeutyczną korzyść uzyskuje się przez zmniejszenie hydroksylacji dopaminy do noradrenaliny.
23. Zastosowanie pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu określonej w dowolnym spośród zastrz. 1 do 14 do wytwarzania leku do leczenia pacjenta z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi.
24. Zastosowanie pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu określonej w dowolnym spośród zastrz. 1 do 14 do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia lub przewlekłej niewydolności serca.
25. Zastosowanie pochodnej chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu określonej w dowolnym spośród zastrz. 1 do 14 do wytwarzania leku do stosowania do hamowania β-hydroksylazy dopaminowej.
26. Związek o wzorze III w którym wówczas, gdy n oznacza 2 R4 oznacza wodór, grupę alkilową lub grupę alkiloarylową, R5 oznacza grupę organosililową, a R6 oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej; albo a wówczas, gdy n oznacza 3, R5 oznacza grupę organosililową, a R4 i R6 razem z atomem azotu oznaczają grupę ftalimidową; a grupą ochronną dla grupy aminowej jest grupa alkilokarbaminianowa lub alkiloarylokarbaminianowa; zaś określenie alkil oznacza łańcuchy węglowodorowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawione przez grupę arylową, alkoksylową, halogen, grupę alkoksykarbonylową lub hydroksykarbonylową; określenie aryl oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną przez grupę alkiloksylową, halogen lub grupę nitrową; a określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
27. Związek według zastrz. 26, w którym grupą organosililową jest grupa trialkilosililowa, trifenylosililowa, fenylodialkilosililowa, tert-butylodimetylosililowa lub alkilodifenylosililowa.
28. Związek według zastrz. 26 albo 27, w którym grupa ochronna dla grupy aminowej R6 oznacza karbaminian t-butylu.
29. Związek według zastrz. 26, którym jest 2-[5-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-oksopentylo]izoindolo-1,3-dion.
30. Związek według zastrz. 26, którym jest ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]benzylokarbaminowego.
31. Związek według zastrz. 26, którym jest ester tert-butylowy kwasu [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-3-oksobutylo]metylokarbaminowego.
PL 218 537 B1
32. Związek o wzorze II w którym R1 R2 i R3 mogą być takie same lub różne i oznaczają fluor lub wodór, pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród R1, R2 i R3 oznacza fluor i X oznacza tlen lub siarkę.
33. Związek według zastrz. 32, w której X oznacza atom tlenu.
34. Związek według zastrz. 32, w której X oznacza atom siarki.
35. Związek według zastrz. 32, którą jest (R)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-3-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0223719A GB2393958A (en) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase |
| GB0224306A GB2394223B (en) | 2002-10-11 | 2002-10-18 | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376224A1 PL376224A1 (pl) | 2005-12-27 |
| PL218537B1 true PL218537B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=32031889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376224A PL218537B1 (pl) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Pochodna chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu, sposób wytwarzania jej pojedynczych enancjomerów (R) i (S) albo mieszanin tych enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i związków pośrednich, zawierająca ją kompozycja oraz zastosowanie tej pochodnej |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7125904B2 (pl) |
| EP (5) | EP1908760B1 (pl) |
| JP (1) | JP4620464B2 (pl) |
| KR (1) | KR101155159B1 (pl) |
| AU (1) | AU2003271945B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0315143B8 (pl) |
| CA (1) | CA2501819C (pl) |
| GB (2) | GB2432158B (pl) |
| MX (1) | MXPA05003847A (pl) |
| PL (1) | PL218537B1 (pl) |
| PT (1) | PT103029B (pl) |
| RU (1) | RU2332416C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004033447A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0600709D0 (en) * | 2006-01-13 | 2006-02-22 | Portela & Ca Sa | Drug combinations |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| RU2009126571A (ru) | 2006-12-12 | 2011-01-20 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. (Pt) | Каталитический способ асимметричной гидрогенизации |
| GB0700635D0 (en) * | 2007-01-12 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Therapy |
| GB0701965D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Portela & Ca Sa | Process |
| US20100093817A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-04-15 | Bial - Portela & Ca S.A. | Compounds |
| GB0701966D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Portela & Ca Sa | Process |
| WO2008115706A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Emory University | Methods and compositions for treatment of drug addiction |
| GB0708818D0 (en) * | 2007-05-08 | 2007-06-13 | Portela & Ca Sa | Compounds |
| GB0709695D0 (en) * | 2007-05-21 | 2007-06-27 | Portela & Ca Sa | Process |
| TW200927740A (en) * | 2007-11-13 | 2009-07-01 | Bial Portela & Ca Sa | Process |
| WO2009072915A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Bial - Portela & Ca., S.A. | New salts and crystal forms |
| AR070841A1 (es) * | 2008-03-13 | 2010-05-05 | Bial Portela & Ca Sa | Proceso de hidrogenacion catalitica asimetrica |
| KR20110015412A (ko) | 2008-03-19 | 2011-02-15 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | 촉매적 비대칭 수소화 |
| US8313984B2 (en) * | 2008-03-19 | 2012-11-20 | Ati Technologies Ulc | Die substrate with reinforcement structure |
| AR071632A1 (es) | 2008-05-06 | 2010-06-30 | Bial Portela & Ca Sa | Proceso catalitico para hidrogenacion asimetrica en la sintesis de inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa" |
| EP3238738B1 (en) * | 2008-11-10 | 2020-09-23 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
| JP5574480B2 (ja) * | 2009-03-12 | 2014-08-20 | 国立大学法人高知大学 | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 |
| CN104698749B (zh) * | 2010-01-25 | 2019-11-19 | 罗门哈斯电子材料有限公司 | 包含含氮化合物的光致抗蚀剂 |
| BR112013015864B1 (pt) * | 2010-12-22 | 2021-11-09 | Bial - Portela & C.A., S.A. | Processo para purificar um composto de forma cristalina a de (r)-5-(2-benzilamino)etil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1h-imidazol-2(3h)-tiona |
| EP2726454B1 (en) | 2011-06-29 | 2018-01-24 | Bial-Portela & CA, S.A. | Process |
| PT2822936T (pt) | 2012-03-07 | 2021-12-02 | Univ Of Delhi | Derivados da aminoquinolina e suas utilizações |
| TR201815850T4 (tr) * | 2012-11-14 | 2018-11-21 | Bial Portela & Ca Sa | Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri. |
| GB201316410D0 (en) | 2013-09-13 | 2013-10-30 | Bial Portela & Ca Sa | Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein |
| JOP20190050A1 (ar) * | 2016-09-23 | 2019-03-20 | Bial Portela & C? S A | مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز تخترق حاجز المخ الدموي |
| US11434242B2 (en) | 2017-12-04 | 2022-09-06 | Bial—Portela & Ca, S.A. | Dopamine-b-hydroxylase inhibitors |
| GB201810395D0 (en) | 2018-06-25 | 2018-08-08 | Bial Portela & Ca Sa | Formulations comprising dopamine-beta-hydroxylase inhibitors and methods for their preparation |
| WO2020123699A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds and compositions that cause mycn and/or cmyc degradation and methods of use thereof |
| GB201908044D0 (en) | 2019-06-05 | 2019-07-17 | Bial Portela & Ca Sa | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH22522A (en) | 1985-09-03 | 1988-10-17 | Ciba Geigy Ag | 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds |
| EP0295401A3 (de) * | 1987-04-30 | 1990-03-21 | Wacker-Chemie Gmbh | Verfahren zur Polymerisation von polaren Verbindungen |
| FR2619113B2 (fr) | 1987-05-26 | 1991-06-28 | Exsymol Sa | Nouveaux produits de condensation de silanols, leurs preparation et application |
| US4868210A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US5013854A (en) | 1989-02-02 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Process for preparing acid halides |
| SE8904361D0 (sv) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
| ES2130135T3 (es) * | 1990-01-11 | 1999-07-01 | Upjohn Co | Nuevos compuestos heterociclicos de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-benz(e)indol con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
| IT1241988B (it) | 1990-06-15 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2- amminotetraline-6, 7-sostituite attive come immunomodulanti e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DD297249A5 (de) | 1990-08-07 | 1992-01-02 | Veb Mineralwollewerk Flechtingen Bereich F/E Mineralwolle,De | Verfahren zur automatischen ueberwachung des aushaertegrades an materialbahnen |
| US5438150A (en) * | 1994-04-26 | 1995-08-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 1-benzocycloalkyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives |
| US5538988A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-23 | Martinez; Gregory R. | Benzocycloalkylazolethione derivatives |
| DE69531102T2 (de) * | 1994-04-26 | 2004-04-29 | Roche Palo Alto Llc, Palo Alto | Benzocyclohexylimidazolthion-derivate |
| GB2290790A (en) | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Merck & Co Inc | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| IT1271009B (it) | 1994-09-13 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare |
| JPH08259572A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 |
| IT1278045B1 (it) | 1995-03-09 | 1997-11-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di |
| IT1294931B1 (it) | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
| SE9801726D0 (sv) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Astra Ab | New process |
| CA2338328A1 (en) | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Thomas Jefferson University | Small molecule inhibitors of bcl-2 proteins |
| ES2224483T3 (es) | 1999-04-19 | 2005-03-01 | General Electric Company | Aminas terciarias bis-sililicas. |
| US20010039343A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-11-08 | Mulvihill Mark Joseph | Process to intermediates for biologically active compounds |
| DZ3415A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
| WO2002055112A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
-
2003
- 2003-10-08 US US10/681,578 patent/US7125904B2/en active Active
- 2003-10-10 BR BRPI0315143A patent/BRPI0315143B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 AU AU2003271945A patent/AU2003271945B2/en not_active Ceased
- 2003-10-10 EP EP07076125A patent/EP1908760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 PL PL376224A patent/PL218537B1/pl unknown
- 2003-10-10 EP EP07076123A patent/EP1908759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 CA CA2501819A patent/CA2501819C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 PT PT103029A patent/PT103029B/pt active IP Right Grant
- 2003-10-10 RU RU2005114021/04A patent/RU2332416C2/ru active
- 2003-10-10 EP EP07076124A patent/EP1911757B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 MX MXPA05003847A patent/MXPA05003847A/es active IP Right Grant
- 2003-10-10 KR KR1020057006221A patent/KR101155159B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-10 EP EP07076122A patent/EP1914233B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 EP EP03256420A patent/EP1408038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 WO PCT/GB2003/004430 patent/WO2004033447A1/en active Application Filing
- 2003-10-10 JP JP2004542666A patent/JP4620464B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-20 US US11/533,462 patent/US7259271B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-15 GB GB0702981A patent/GB2432158B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-15 GB GB0702982A patent/GB2432159B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL218537B1 (pl) | Pochodna chromanylu, tiochromanylu lub naftalenylu, sposób wytwarzania jej pojedynczych enancjomerów (R) i (S) albo mieszanin tych enancjomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i związków pośrednich, zawierająca ją kompozycja oraz zastosowanie tej pochodnej | |
| HU198479B (en) | Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| ES2384118T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidro-3-amino-2H-1-benzopirano y -benzotiopirano como inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa y métodos para su preparación | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US20100286219A1 (en) | 1, 3-Dihydroimidazoles for Treating Cardiovascular Disorders | |
| CN113651767A (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| SK121494A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethylpiridines, method of their preparation, pharmaceutical agents on their base and method of their production | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |