KR20050057647A - 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의말초 신경 선택적 억제제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물 및 그의 제조 방법이 개시된다:
I
상기 식에서, X는 CH2, O 또는 S이고, n은 1, 2 또는 3이고, 단, X가 CH2인 경우 n은 1이 아니다. 상기 화합물은 고혈압 및 만성 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 매우 유용한 약학적 특성을 갖는다.

Description

이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제로서의 용도{Imidazole derivatives and their use as peripherally-selective inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase}
본 발명은 도파민-β-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
최근에, 도파민-β-하이드록실라제(DβH) 억제제의 개발에 대한 관심은 고혈압 또는 만성 심부전과 같은 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에 있어서 효소를 억제하면 현저한 임상학적 개선을 제공할 수 있다는 이론에 집중되어 왔다. DβH 억제제 사용의 원리는 도파민의 효소적 하이드록실화 반응을 통해 달성되는 노르아드레날린의 생합성을 억제하는 능력에 근거한다. 체액성 신경계, 주로 교감 신경계의 활성은 울혈성 심부전의 주요한 임상적 징후이다(Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18:440-445, 1995). 울혈성 심부전 환자는 상승된 농도의 혈장 노르아드레날린(Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), 증가된 중추 교감 유출(Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) 및 증가된 심혈관 노르아드레날린 분비(Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966)를 갖는다. 심근이 노르아드레날린에 오랜 기간 동안 과다 노출되면 심장 β1-아드레노셉터의 전사 조절, 좌심실의 변형, 부정맥 및 괴사를 야기할 수 있으며, 이들 모두 심장의 기능을 감소시킬 수 있다. 노르아드레날린의 높은 혈장 농도를 갖는 울혈성 심부전 환자는 또한 가장 바람직하지 않은 장기간의 예후를 갖는다(Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). 가장 중요한 것은 혈장 노르아드레날린 농도가 명백한 심부전을 갖지 않는 비교감 환자에서 이미 증가되어 있다는 것과 그를 이용해 미래의 사망률 및 발병률을 예측할 수 있다는 것이다(Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). 상기 사실은 활성화된 교감 드라이브는 울혈성 심부전의 임상적 표시일 뿐만 아니라, 시간이 지남에 따라 질병이 심각해지는 것에 기여할 수 있다는 것을 암시한다.
아드레노셉터 길항제를 이용해 교감 신경 기능을 억제하는 것은 유력한 접근법처럼 보이지만, 상당수의 환자는 β-차단제 치료를 수반하는 직접적인 혈류역학적 악화(immediate haemodynamic deterioration)를 겪지 않는다(Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996). 교감 신경 기능을 직접적으로 조절하기 위한 다른 전략은 교감 신경에서 도파민을 노르아드레날린으로 전환시키는 역할을 하는 효소인 DβH의 억제를 통해 노르아드레날린의 생합성을 감소시키는 것이다. 상기 접근법은 교감계의 급격한 억제와는 반대의 점진적인 조절 및 신장 혈관 확장, 이뇨 및 나트륨이뇨와 같은 신장 기능을 개선시킬 수 있는 도파민의 증가된 방출의 야기를 포함하는 다수의 장점을 갖는다. 따라서 DβH의 억제제는 통상적인 β-차단제에 비해 현저한 장점을 제공할 수 있다.
따라서 여러 DβH 억제제가 이미 문헌에 보고되고 있다. 디설피람(Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) 및 디에틸디티오카바메이트(Lippmann, W. et a;l, Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) 또는 푸사르산(fusaric acid: Hidaka, H. Nature, 231, 1971) 및 방향성 또는 알킬 티오우레아스(thioureas: Johnson, G.A. et al, J.Pharmacol. Exp. Ther., 171:80, 1970)와 같은 초기의 1세대 및 2세대의 억제제는 억제 효능이 낮았고, DβH에 대한 선택도가 낮았으며, 유해한 부작용을 야기함이 판명되었다. 하지만, 초기 임상 시험까지 진행된 네피카스타트(RS-25560-197, IC50 9nM)(Stanley, W.C., et al., Br.J Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997)과 같은 DβH 억제제의 3세대는 전보다 우수한 효능을 가짐이 판명되었다. 상기 네피카스타트는 1세대 및 2세대 DβH 억제제와 관련된 일부 문제를 갖지 않았지만, 뇌 혈관 장벽(blood brain barrier: BBB)을 통과함으로써 말초 신경 뿐만 아니라 중추 신경계에 영향을 줄 수 있으며, 이러한 상황은 바람직하지 않고 잠재적으로 약물의 심각한 CNS 부작용을 야기할 수 있음이 판명되었다. 따라서 특정 심혈관 질환의 치료에 효능을 갖고, 비독성이고 말초 신경 선택적인 DβH 억제제의 임상적 필요성이 여전히 남아 있다. 네피카스타트와 유사하거나 그 이상의 효능을 갖지만 CNS 효과가 없는(BBB를 통과할 수 없는) DβH 억제제는 선행 기술에서 설명한 모든 DβH 억제제 화합물에 비해 현저한 개선점을 제공할 것이다.
도 1은 화합물 4 또는 네피카스타트 1을 100 mg/kg으로 경구 투여한 마우스의 좌심실에서 노르아드레날린 수준이 시간 의존적으로 감소함을 나타내는 그래프이다. 기호는 그룹 당 5개의 평균이고, 수직선 S.E.M을 나타낸다.
도 2는 화합물 4 또는 네피카스타트 1을 경구 투여한 후 9시간에서 마우스 좌심실 및 뇌 두정 피질에서의 노르아드레날린 수준을 나타내는 2개의 그래프이다. 기호는 그룹 당 5개의 평균이고, 수직선 S.E.M을 나타낸다.
도 3은 화합물 4 또는 네피카스타트 1을 경구 투여한 후 9시간에서 랫트 심장(좌실심 및 좌심방) 및 뇌(전두 및 두정 피질)에서의 노르아드레날린 수준을 나타내는 4개의 그래프이다. 기호는 그룹 당 5개의 평균이고, 수직선 S.E.M을 나타낸다.
놀랍게도 본 발명자들은 탄소고리 환에 특정 헤테로원자를 투입하고/투입하거나 네피카스타트 핵-구조의 아미노 알킬 측쇄를 연장시키면 DβH 억제에 대해 잠재적인 유효성의 현저하고 뚜렷한 효과를 갖는 일련의 화합물이 생성됨을 확인하였다. 상기 화합물들 중 다수는 강력한 효능 및 현저히 감소된 뇌 접근도를 갖고 있으며, 따라서 강력하고 말초 신경 선택적 DβH 억제제로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 식 I의 화합물, 그의 (R)-에난티오머, (S)-에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
I
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디아킬아미노기이고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기이고; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자이고; n은 1, 2 또는 3이고, 단 n이 인 경우 X는 CH2가 아니다.
다르게 언급하지 않는 한, 본 명세서에 있어서 알킬(그 자체로 사용되든지 다른 부위와 조합해서 사용되든지 간에)은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 하이드록시카르보닐기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 의미하고; 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미하고; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 다른 측면은 식 I의 화합물의 제조 방법이다. X가 메틸렌(CH2), 산소 또는 황인 식 II에 따른 일부 화합물은 문헌들에 공지되어 있고(Martinez, G.R. et a;l, 미국 특허 제 5,538,988호, Jul. 23, 1996; Eriksson, M., PCT 국제 출원 제 WO 9959988호 A1, 25 Nov 1999; Napoletano, M., PCT 국제 출원 제 WO 9608489호 A1, 21 March 1996; Sarda, N. et al., Tetrhedron Lett., 17:271-272, 1976; Neirabeyeh, M. al et al., Eur, J. Med. Chem., 26:497-504, 1991), 다른 것들은 당업자에 의해 제조될 수 있다. 식 II의 화합물은 키랄성이고(chiral), 따라서 광학적으로 순수한 (R)- 및 (S)-에난티오머 각각 및 에난티오머들의 혼합물을 포함한다.
II
식 I의 화합물은 a) 식 II의 화합물(상기 식에서, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디아킬아미노기이다)을 식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
III
상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고; n이 1 또는 2인 경우 R4는 수소 또는 알킬기이고, R5는 하이드록실 보호기이고, R6는 아미노 보호기이고; n이 3인 경우 R5는 하이드록실 보호기이고, R4 및 R6는 함께 하나의 프탈이미도기이다; 및
b) 실질적으로 불활성인 용매 중의 유기산의 존재 하에서 수용성 티오시아네이트 염(thiocyanate salt)과 반응시키는 단계-상기 수용성 티오시아네티이트 염은 알칼리 금속 티오시아네이트 염 또는 테트라알킬암모늄 티오세아네이트 염이다-;에 의해 제조된다.
적절한 알칼리 금속 티오시아네이트염은 나트륨, 리튬 및 세슘 티오시아네이트를 포함하지만, 칼륨 티오시아네이트가 바람직하다.
n이 1인 식 III의 화합물은 공지이고(Wolf, E. et al., Can. J. Chem., 75:942-948, 1997), n이 2 또는 3인 식 III의 화합물은 당업자에 의해 제조될 수 있는 신규한 화합물이다(실시예 참조). 바람직한 하이드록실 보호기(R5)는 트리알킬실릴, 트리페닐실릴. 페닐디알킬실릴 또는 알킬디페닐실릴기와 같은 오가노실릴 화합물을 포함한다. tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기가 특히 바람직하다. 바람직한 아미노 보호기(R6)는 알킬 카바메이트와 같은 카바메이트를 포함하고, 특히 t-부틸 카바메이트(Boc)기 및 알킬아릴 카바메이트이다. 상기 반응은 약간 초과량의 식 III의 화합물 및 칼륨 티오시아네이트(바람직하게 1.1-1.3 당량)을 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 플루오르인 식 II의 화합물을 제공한다.
상기 반응은 실질적으로 불활성의 용매(바람직하게 에틸 아세테이트) 하의 상이한 온도(바람직하게 용매 환류 온도)에서 수행될 수 있다. 바람직한 유기산은 아세트산을 포함한다. n이 1인 식 III의 화합물이 사용되는 경우, 식 IV의 중간체가 적절한 용매 중에서 미네랄산으로 처리되어 Boc 아미노 보호기가 제거되고 식 I의 화합물 제공한다(개략도 1). 바람직한 미네랄산은 염산을 포함하고 바람직한 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다.
n이 2인 식 III의 화합물이 사용되고 R4가 수소인 경우, 식 V 및 VI의 중간체 산물의 혼합물은 에틸 아세테이트 중에서 염산과 반응하여 대응한 식 I의 단일 화합물을 생성한다(개략도 2). 상기에서 R4가 알킬(아릴에 의해 치환된 알킬 포함)인 경우, 식 V의 단일 중간체 산물이 에틸 아세테이트 중에서 염산과 반응하여 식 I의 화합물을 생성한다.
n이 3인 식 III의 화합물이 사용되는 경우, 식 VII의 중간체는 적절한 용매계 중에서 소듐 보로하이드리드로 처리되고, 이어서 아세트산으로 처리되어 프탈이미도 아미노 보호기가 제거되어(Osby et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(20), 2093-2096), 식 I의 화합물을 생성한다(개략도 3). 식 I의 화합물은 우수한 순도로 수득되지만, 바람직하게 적절한 용매로부터 재결정화될 수 있다.
개략도 1
개략도 2
개략도 3
식 I의 화합물의 약학적 조성물을 제조하기 위해서, 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체를 활성 화합물과 혼합한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말제, 정제, 분산 과립제 및 캡슐제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 고체 담체는 또한 캡슐화된 물질일 수 있다.
바람직하게 상기 약학적 제제는 단위 투여 제형, 예컨대 포장된 제제이고, 포장은 바이얼 또는 앰플 내에 포장된 정제, 캡슐제 및 분말제와 같은 분리된 양의 제제를 포함한다.
복용량은 환자의 필요량, 질병의 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 종류에 따라 다를 수 있다. 편의상, 1일 총 복용량은 나눠서 조금씩 하룻 동안 투여될 수 있다. 일일 1회 또는 2회 투여가 가장 적절할 것이라고 예상된다. 특정 상황에 있어서 적절한 복용량은 의학계의 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
물질 및 방법
시험관내(in vitro) 연구
상기에서 설명한 바와 같이 도파민을 노르아드레날린으로 β-하이드록실화시키는 능력에 의해 DβH 활성을 평가하였다(Kojima, K. Parvez, S. and Nagatsu T. 1993. Analysis of enzymes in catecholamine biosynthesis. In Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research, pp. 349-380: Elsiever Science Publishers). 인간 신경모세포종(neuroblastoma)에서 유래된 세포주인 SK-N-SH 세포(ATCC HTB-11)를 인간 DβH의 소스로서 사용하였다. SK-N-SH 세포를 24웰 플레이트에서 배양하고, 200 mM 아세트산나트륨, 30 mM N-에틸말레이미드, 5μM 황산구리, 0.5 mg/mL 촉매 수용액, 1 mM 파르길린(pargyline), 10 mM 푸마르산나트륨 및 20 mM 아스코르브산을 함유하는 반응 배지에서 20분 동안 전배양하였다. 다음으로, 도파민을 증가된 농도(0.5 내지 100 mM)로 첨가한 반응 배지에서 세포를 45분 동안 추가로 배양하였다. 상기 전배양 및 배양 동안에, 세포를 연속적으로 진탕하고 37℃로 유지시켰다. 0.2 M 과염소산을 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰다. 산성화된 샘플을 노르아드레날린 어세이를 위한 고압 액체 크로마토그래피에 주입하기 이전에 4℃에서 저장하였다. 효소 활성에 대한 신규 DβH 억제제의 효과를 연구하기 위한 목적으로 수행된 실험에 있어서 관심의 시험 화합물(0.3 내지 10,000 nM)을 전배양 및 배양 용액에 첨가하였고; 포화 실험에서 결정된 Km 수치에 대응하는 값의 2.5배의 도파민 농도(50 mM)의 존재 하에서 수행되었다.
생체내(in vivo) 연구
수컷 NMRI 마우스 또는 Wistar 랫트를 Harlan-Interfauna(Spain)로부터 구입하였고, 제어되는 환경 조건(12시간 빛/암흑 주기 및 실온 22±1℃) 하에서 우리 당 각각 10마리 및 5마리씩을 길렀다. 먹이와 수돗물은 마음대로 먹게 하였고 실험은 일광 시간 동안에 수행되었다.
0시에, 동물에게 정해진 복용량의 시험 화합물 또는 담체(물)를 위관(gavage)을 통해 경구로 투여하였다. 투여 후 2, 6, 9, 12, 18 및 24시간에, 동물의 목을 베어 희생시키고 심장(좌심방 및 좌심실) 및 뇌(전두 및 두정 피질)를 분리하고, 무게를 재고, 암흑 속에서 4℃에서 12시간 동안 0.2M 과염소산에서 저장하였다. 배양 후에, 배양물의 원심 여과(0.2 μM/10분/~5000 rpm, 4℃)에 의해 생성된 상층액을 회수하였다. 상층액을 분석시까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상등액 중의 도파민 및 노르아드레날린의 정량은 전기화학 검출법을 이용한 고압 액체 크로마토그래피에 의해 수행되었다.
결과
시험관내(in vitro) 연구
증가하는 농도의 도파민의 존재 하에서 SK-N-SH 세포를 배양하면 노르아드레날린이 농도 의존적으로 생성되고, Km(μM 단위) 및 Vmax(nmol mg protein-1 h-1) 수치가 각각 20.6±1.6 및 153.8±4.4이었다. 억제 연구에 사용하기 위해 상기 동적 파라미터로부터, 포화에 근접한 도파민 농도(50 mM)를 선택하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 19, 24, 26, 28 및 29는 DβH 활성을 현저하게 억제함이 판명되었다. 화합물 2, 3, 4 및 네피카스타트 1(참조 화합물)은 도파민의 β-하이드록실화를 농도 의존적으로 감소시켰고 인간 DβH 활성에 대해 낮은 nM 범위에서 IC50 값을 가졌다(표 2 참조). 본 발명의 일부로서 분자에 대해 수행된 구조의 변경이 관측되는 놀라울 정도로 현저히 개선된 생물학적 특성을 야기한다는 사실에 대한 결정적인 증거를 제공하기 위해서 네피카스타트 1과 가장 긴밀한 관련이 있는 화합물인 화합물 4를 추가적인 생체내(in vivo) 연구에 사용하기 위해 선택하였다.
표 1. SK-N-SH 세포에서 DβH 활성에 대한 선택된 화합물(5 μM)의 효과. 수치는 대조구의 %로서 표시하였다.
표 2. SK-N-SH 세포에서 DβH의 억제에 대한 IC50 값(nM 단위)
생체내(in vivo) 연구
마우스
심장에서 100 mg/kg 농도의 화합물 4 및 네피카스타트 1에 대한 시간 코스 실험은 상기 두 화합물 모두의 활성은 장기간 지속됨을 나타낸다. 상기 화합물들에 의한 노르아드레날린 조직 감소에 대한 최대 효과 시간(Tmax)은 복용 후 9시간인 것으로 보인다(도 1 참조). 이후에, 노르아드레날린 조직 수준은 24시간에 초기 조직 수준의 50%까지 회복하였다.
Tmax(투여 후 9시간)에서, 상기 화합물 4 및 네피카스타트 1은 좌심실에서 복용량 의존적인 방법으로 노르아드레날린 수준을 감소시켰다. 양 화합물 모두에 대해, 최대 억제 효과는 100 mg/kg의 복용량에서 달성되었다. 심장에서 발견된 것과는 대조적으로, 화합물 4는 뇌 두정 피질에서 노르아드레날린 조직 수준에 영향을 미치지 않은 반면, 네피카스타트 1은 상기 뇌의 동일한 부위에서 노르아드레날린 수준을 복용량 의존적으로 감소시켰다.
랫트
마우스에서 나타낸 바와 같이, 노르아드레날린에 대한 화합물 4 및 네피카스타트 1의 효과는 투여된 복용량에 의존적이었고 9시간에 그의 최대치에 도달했다(결과 미도시). 하지만, 도 3에 나타낸 바와 같이, 좌심방 및 좌심실 모두에서의 노르아드레날린 수준에 대한 화합물 4(100 mg/kg)의 억제 효과는 네피카스타트 1(100 mg/kg)에 의해 유도되는 것보다 현저하였다. 마우스에서 관측된 것과 마찬가지로, 화합물 4는 뇌 두정 피질 및 뇌 전두 피질에서 노르아드레날린 조직 수준에 영향을 미치지 않은 반면, 네피카스타트 1은 상기 뇌의 동일한 부위에서 노르아드레날린 수준을 현저히 감소시켰다.
결론적으로, 네피카스타트 1과는 완전히 대조적으로 화합물 4는 말초부에서 DβH에 대한 완전한 억제 효과를 나타내고, 뇌에서는 억제 효과를 갖지 않는다.
결론
식 1의 화합물 중 일부는 매우 강력한 도파민-β-하이드록실라제 억제제이고 고혈압 및 만성 심부전과 같은, 도파민의 노르아드레날린으로의 하이드록실화 반응의 감소가 치료학적 기작인 일부 심혈관 질환의 치료에 있어서 매우 유용한 약학적 특성을 갖는다. 화합물 4와 같은, 뇌(CNS)에 제한된 접근성을 갖고 활성이 장기간 지속되는 DβH 억제제를 사용하는 가능성은 효능 및 말초계에서의 DβH 억제의 선택도에 의한 고혈압 및 만성 심부전의 치료에 있어서 새로운 전망을 여는 것이다.
이하 본 발명 화합물의 제조에 관한 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로던지 한정하려는 의도는 아니다. 다른 경로 및 상동 구조가 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1
(R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 화합물 3, 표 1)
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.1mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.1mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 5.0mmol)의 교반 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각한 후, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.23 g)을 에틸 아세테이트 (2 ml)에 용해하고, 그 위에 에틸 아세테이트 중의 2M HCl 용액(2 mL, 4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 m.p. 192℃의 결정을 수득하였다(분해).
실시예 2-3
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 적당한 크로만-3-일아민 하이드로클로라이드를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 24, 표 1)
(R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 22, 표 1)
실시예 4
(R,S)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 6-히드록시티오크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.1mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.1mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 5.0mmol)의 교반 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각한 후, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.25 g)을 에틸 아세테이트 (2 ml)에 용해하고, 그 위에 에틸 아세테이트 중의 2M HCl 용액(2 mL, 4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 5
(3,4-디히드록시부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온에서 에탄올 (50 mL) 중의 4-아미노-1,2-프로판디올 (2.10 g, 20mmol) 교반 용액에 1부의 디-tert-부틸디카보네이트 (4.80 g, 22mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 증발하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
실시예 6-7
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 적당한 N-치환된 4-아미노-1,2-프로판디올을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(3,4-디히드록시부틸)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3,4-디히드록시부틸)벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 8
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온에서 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중의 (3,4-디히드록시부틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.60 g, 12.7mmol), 트리에틸아민 (2.03 mL, 14.50mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.05 g, 0.4mmol)의 교반 용액에 1부의 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.0 g, 13.17mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공에서 농축으로 오일을 수득하였으며, 이는 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
실시예 9-10
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 실시예 6 및 7 유래의 화합물을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 11
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온에서 무수 디클로로메탄 (35 mL) 중의 Dess-Martin 퍼요오디난 (5.0 g, 11.8mmol) 용액에 무수 디클로로메탄 중의 [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-히드록시부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.77 g, 11.8mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 초기 부피의 1/3로 진공에서 증발하고, 실리카로 팩킹된 칼럼에 적용하였다. 에틸 아세테이트-석유 에테르 용매 혼합물을 이용한 용출로 무색 오일을 수득하였다.
실시예 12-13
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 실시예 9 및 10 유래의 화합물을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르.
실시예 14
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드, 화합물 2, 표 1)
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드 (0.17 g, 0.79 mmol), [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.28 g, 0.87mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.085 g, 0.85 mmol), 물 (0.014 mL, 0.80mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.3mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.24 g)을 에틸 아세테이트 (2 ml)에 용해하고, 에틸 아세테이트 중의 2M HCl 용액(2 mL, 4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 15
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 적당한 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 20, 표 1)
실시예 16
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 4, 표 1)
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (1.68 g, 7.58mmol), [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.13 g, 9.85mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.96 g, 9.85mmol), 물 (0.18 mL, 10mmol) 및 아세트산 (3.0 mL, 50mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (2.15 g)을 에틸 아세테이트 (20 ml)에 용해하고, 에틸 아세테이트 중의 2M HCl 용액(20 mL, 40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 17-37
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 적당한 크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 및 [4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-옥소부틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 12, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 16, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 21, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 23, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 19, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 7, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 6, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 8, 표 1)
(S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 9, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 10, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 11, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 13, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 18, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 17, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 14, 표 1)
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 15, 표 1)
(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 25, 표 1)
(R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 26, 표 1)
(R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 27, 표 1)
(R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 28, 표 1)
(R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 29, 표 1)
실시예 38
(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 30, 표 1)
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 6-메톡시티오크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.50mmol), [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-옥소프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.17 g, 0.55mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.055 g, 0.55mmol), 물 (0.009 g, 0.50mmol) 및 아세트산 (0.2 mL, 3.3mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.12 g)을 에틸 아세테이트 (1 ml)에 용해하고, 에틸 아세테이트 중의 2M HCl 용액(1 mL, 2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 39
전술한 기술 및 당업자에게 공지된 관련된 절차의 적용 및 적당한 크로만-3-일아민 하이드로클로라이드를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 31, 표 1)
실시예 40
2-[3-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온
실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)프로필아민 (1.05 g, 6.60mmol) 및 카보에톡시프탈이미드 (1.45 g, 6.60 mmol)의 교반 용액에 1부의 트리에틸아민 (0.92mL, 6.60mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해하였다. 상기 용액을 염수, 10% 시트르산 용액 및 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공에서 농축으로 오일을 수득하였으며, 이는 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
실시예 41
2-(4,5-디히드록시펜틸)이소인돌-1,3-디온
실온에서 THF (20 mL) 중의 2-[3-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)프로필]이소인돌-1,3-디온 (1.65 g, 5.70mmol)의 교반 용액에 1부의 2N HCl 용액 (15 mL, 30mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 초기 부피의 반으로 진공에서 증발하였다. 잔류물을 NaCl로 포화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공에서 농축으로 무색 오일을 수득하였다.
실시예 42
실시예 8에 기재된 기술의 2-(4,5-디히드록시펜틸)이소인돌-1,3-디온에 적용에 의해, 하기 화합물을 제조하였다:
2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-히드록시펜틸]이소인돌-1,3-디온
실시예 43
실시예 11에 기재된 기술의 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-히드록시펜틸]이소인돌-1,3-디온에 적용에 의해, 하기 화합물을 제조하였다:
2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온
실시예 44
(S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 (화합물 5, 표 1)
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 (S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.38 g, 1.05mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.10mmol), 물 (0.18 g, 1.0mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 5.0mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.18 g)을 이소프로판올 (5 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합물에 용해하였다. 물 (0.8 mL) 및 소듐 보로히드리드 (0.066 g, 1.74mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.6ml, 10mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류한 후, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세톤내로 흡수하고, 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화하였다. 침전물을 모으고, 아세톤으로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 45
(R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 (1.5 mL) 중의 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (0.11 g, 0.50 mmol), 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.19 g, 0.55mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.055 g, 0.55mmol), 물 (0.009 g, 0.50mmol) 및 아세트산 (0.15 mL, 2.5mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.10 g)을 이소프로판올 (2.5 mL) 및 THF (1 mL)의 혼합물에 용해하였다. 물 (0.4 mL) 및 소듐 보로히드리드 (0.038 g, 1.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.3ml, 5mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류한 후, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세톤내로 흡수하고, 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화하였다. 침전물을 모으고, 아세톤으로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.
실시예 46
(R,S)-5-(3-아미노프로필)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 6-히드록시티오크로만-3-일아민 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.0 mmol), 2-[5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-4-옥소펜틸]이소인돌-1,3-디온 (0.38 g, 1.05mmol), 포타슘 티오시아네이트 (0.11 g, 1.10mmol), 물 (0.18 g, 1.0mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 5.0mmol)의 교반 혼합물을 7 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에테르 혼합물을 이용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일 (0.17 g)을 이소프로판올 (5 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합물에 용해하였다. 물 (0.8 mL) 및 소듐 보로히드리드 (0.066 g, 1.74mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.6ml, 10mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류한 후, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세톤내로 흡수하고, 고체를 여과하여 제거하고 여과액을 에틸 아세테이트 중의 2N HCl 용액으로 산성화하였다. 침전물을 모으고, 아세톤으로 세정하여 용융 없이 분해되는 결정을 수득하였다.

Claims (13)

  1. 식 I의 화합물, 그의 (R)-에난티오머, (S)-에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    I
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디아킬아미노기이고; R4는 수소, 알킬 또는 알킬아릴기이고; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자이고; n은 1, 2 또는 3이고, 단 n이 인 경우 X는 CH2가 아니고; 상기에서 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 하이드록시카르보닐기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 의미하고; 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미하고; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-하이드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-하이드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6-하이드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-하이드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-하이드록시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-하이드록시크로만-3-일)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-1-(6-하이드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 하이드로클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물, 그의 (R)-에난티오머, (S)-에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. a) 식 II의 화합물의 (R)-에난티오머, (S)-에난티오머 또는 에난티오머 혼합물을 식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    II
    상기 식에서, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 하이드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디아킬아미노기이고,
    III
    상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고; n이 1 또는 2인 경우 R4는 수소 또는 알킬기이고, R5는 하이드록실 보호기이고, R6는 아미노 보호기이고; n이 3인 경우 R5는 하이드록실 보호기이고, R4 및 R6는 함께 하나의 프탈이미도기이고,
    상기에서 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 하이드록시카르보닐기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 의미하고; 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미하고; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다;
    b) 실질적으로 불활성인 용매 중의 유기산의 존재 하에서 수용성 티오시아네이트 염(thiocyanate salt)과 반응시키는 단계-상기 수용성 티오시아네티이트 염은 알칼리 금속 티오시아네이트 염 또는 테트라알킬암모늄 티오세아네이트 염이다-; 및
    c) 중간 산물인 식 IV 내지 식 VII의 화합물로 연속적으로 탈보호시키는 단계;
    를 포함하는 제 1항의 식 I의 화합물의 (R)-에난티오머, (S)-에난티오머, 에난티오머 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  4. 치료학적 유효량의 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 및 약학적으로 유효한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 약제로서 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
  6. 제 5항에 있어서, 도파민의 노르아드레날린으로의 하이드록실화 반응의 감소가 치료학적 기작인 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제 5항에 있어서, 심혈관 질환에 걸린 대상을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
  8. 제 5항에 있어서, 고혈압 또는 만성 심부전(heart failure)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 5항에 있어서, 도파민-β-하이드록실라제의 억제에 사용하기 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물의 용도.
  10. 식 III의 화합물:
    III
    상기 식에서, n은 2이고, R4는 수소 또는 알킬기이고; R5는 하이드록실 보호기이고 R6는 아미노 보호기이고; 상기에서 하이드록실 보호기는 트리알킬실릴, 트리페닐실릴, 페닐디알킬실릴 또는 알킬디페닐실릴기이고, 아미노 보호기는 알킬 카바메이트 또는 알킬아릴 카바메이트기이고; 상기에서 알킬은 선택적으로 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 하이드록시카르보닐기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 의미하고, 아릴은 선택적으로 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로기로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미하고; 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
  11. 식 III의 화합물:
    III
    상기 식에서, n은 3이고, R5는 하이드록실 보호기이고, R4 및 R6는 함께 하나의 프탈이미도기이고; 상기에서 하이드록실 보호기는 트리알킬실릴, 트리페닐실릴, 페닐디알킬실릴 또는 알킬디페닐실릴기이다.
  12. 식 II의 화합물:
    II
    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 동일 또는 상이하고 플루오로 또는 수소이고, 단, 적어도 하나의 R1, R2 및 R3가 플루오르이고, X는 제 1항에서 정의한 것과 같다.
  13. (R)-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-아민.
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