RU2332416C2 - Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения - Google Patents
Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2332416C2 RU2332416C2 RU2005114021/04A RU2005114021A RU2332416C2 RU 2332416 C2 RU2332416 C2 RU 2332416C2 RU 2005114021/04 A RU2005114021/04 A RU 2005114021/04A RU 2005114021 A RU2005114021 A RU 2005114021A RU 2332416 C2 RU2332416 C2 RU 2332416C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thion
- dihydroimidazol
- aminoethyl
- hydrochloride
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 23
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 26
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 26
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- SBNRSSIBWSGTQB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-oxopentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 SBNRSSIBWSGTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 2-[3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-2-sulfanylidene-1h-imidazol-4-yl]ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CKRDOSZCFINPAD-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- CKRDOSZCFINPAD-MERQFXBCSA-N 2-[3-[(3s)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-2-sulfanylidene-1h-imidazol-4-yl]ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CKRDOSZCFINPAD-MERQFXBCSA-N 0.000 claims description 2
- FGICZIJAFQLUJS-BTQNPOSSSA-N 3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 FGICZIJAFQLUJS-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 2
- IHRYQXILNBXHMP-UTONKHPSSA-N 3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 IHRYQXILNBXHMP-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- DUDJLPLMIBIIOO-UTONKHPSSA-N 3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 DUDJLPLMIBIIOO-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- SJYQDZZUZFMHOF-ZOWNYOTGSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 SJYQDZZUZFMHOF-ZOWNYOTGSA-N 0.000 claims description 2
- RYPWUVWGANPBMN-MERQFXBCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 RYPWUVWGANPBMN-MERQFXBCSA-N 0.000 claims description 2
- HDZCKHMHIHCKOM-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 HDZCKHMHIHCKOM-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- BDAUNQXFURAABM-SBSPUUFOSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=C(F)C(F)=C2F)=C2OC1 BDAUNQXFURAABM-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims description 2
- QEHRHASQBOJVBG-HNCPQSOCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=C(F)C=C2OC1 QEHRHASQBOJVBG-HNCPQSOCSA-N 0.000 claims description 2
- UZHQRDFVHWLRFT-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-chloro-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC=3C=C(Cl)C=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S UZHQRDFVHWLRFT-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- LAAZUZBSMIIFBU-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC=C2OC1 LAAZUZBSMIIFBU-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- RLTDDJMELMLUDK-RFVHGSKJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 RLTDDJMELMLUDK-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- GOXSZHISLWJZSM-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S GOXSZHISLWJZSM-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- QAAZHAZNGACYRT-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC1 QAAZHAZNGACYRT-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- ACWBKKDYNFMQTI-GMUIIQOCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-7-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 ACWBKKDYNFMQTI-GMUIIQOCSA-N 0.000 claims description 2
- VDHPXPZKQOBXQW-RFVHGSKJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-chloro-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2COC3=C(Cl)C=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S VDHPXPZKQOBXQW-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- DAZQLRNBGWRINL-RFVHGSKJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(F)=C2OC1 DAZQLRNBGWRINL-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- SPGXQXQDFKESBD-RFVHGSKJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2OC1 SPGXQXQDFKESBD-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- PTEWRUHJUIPYKI-UTONKHPSSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC=3C=CC=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S PTEWRUHJUIPYKI-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- HVLBPQNUSRCVPE-RFVHGSKJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2OC1 HVLBPQNUSRCVPE-RFVHGSKJSA-N 0.000 claims description 2
- QQVUNODKINFUFG-YDALLXLXSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 QQVUNODKINFUFG-YDALLXLXSA-N 0.000 claims description 2
- DGZPGLUBYFNEGF-UTONKHPSSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 DGZPGLUBYFNEGF-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- PLKACVVZXFBTBO-GMUIIQOCSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)O)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 PLKACVVZXFBTBO-GMUIIQOCSA-N 0.000 claims description 2
- RQHUCPLXLAYCDM-FSRHSHDFSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 RQHUCPLXLAYCDM-FSRHSHDFSA-N 0.000 claims description 2
- UHXIPTNNPFPIRW-UHFFFAOYSA-N [4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(=O)CCNC(O)=O UHXIPTNNPFPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- ZCUORLRUJMTFOL-PFEQFJNWSA-N n-[(3r)-3-[4-(2-aminoethyl)-2-sulfanylidene-1h-imidazol-3-yl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)NC(=O)C)C(CCN)=CNC1=S ZCUORLRUJMTFOL-PFEQFJNWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPHHYMDSSCDMPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C MPHHYMDSSCDMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XESORRKVRNORPM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 1
- CIZSXHJFJOUTBA-CYBMUJFWSA-N 3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 CIZSXHJFJOUTBA-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 GFTROSXKPGWDQY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- FDILNPIPLDMEKH-GFCCVEGCSA-N 3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-[2-(methylamino)ethyl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound CNCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 FDILNPIPLDMEKH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2CC1 MZPCOQPJUIUTMR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YSSVPAMNOKPAQE-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- VHYPBFDDZNKESQ-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 VHYPBFDDZNKESQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- JBMQYQOWXZAPDM-SECBINFHSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=C(F)C(F)=C2F)=C2OC1 JBMQYQOWXZAPDM-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- DZRNOQCTKOBUAK-SNVBAGLBSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=C(F)C=C2OC1 DZRNOQCTKOBUAK-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- IACPBROODVYPRT-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-chloro-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C=C(Cl)C=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S IACPBROODVYPRT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- ZVNPVFPANOYSGK-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC=C2OC1 ZVNPVFPANOYSGK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- LYOMOBDZZKIPDC-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 LYOMOBDZZKIPDC-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- RUDRRZIQZRQSRL-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S RUDRRZIQZRQSRL-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- RWBYHVOPHRDVAI-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-6-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2OC1 RWBYHVOPHRDVAI-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- GYMJLUMPHLFEKV-GOSISDBHSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-7-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GYMJLUMPHLFEKV-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- ZLRRWMLDYDBHEB-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-chloro-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound N1([C@H]2COC3=C(Cl)C=C(C=C3C2)OC)C(CCN)=CNC1=S ZLRRWMLDYDBHEB-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- XRNOJLDIRCCQPD-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(F)=C2OC1 XRNOJLDIRCCQPD-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- TXJFZUNUABXLTG-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2OC1 TXJFZUNUABXLTG-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- MIUACEHSFFFAPE-GFCCVEGCSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C=CC=C(C=3OC2)OC)C(CCN)=CNC1=S MIUACEHSFFFAPE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- FNPSIDQPVWLMAI-LLVKDONJSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3r)-8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2OC1 FNPSIDQPVWLMAI-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- CWWWTTYMUOYSQA-NSHDSACASA-N 4-(2-aminoethyl)-3-[(3s)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCC1=CNC(=S)N1[C@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 CWWWTTYMUOYSQA-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 MALOQXFHAFIUDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 4-(3-aminopropyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound NCCCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 BGRINSVHCOCNJR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- INYLGVJSDTUSNC-GOSISDBHSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)O)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 INYLGVJSDTUSNC-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- AMHOPCZYGXZAKW-LJQANCHMSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]-3-[(3r)-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione Chemical compound C=1NC(=S)N([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)OC)C=1CCNCC1=CC=CC=C1 AMHOPCZYGXZAKW-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- SIHRNZKSJPIRJH-CQSZACIVSA-N n-[(3r)-3-[4-(2-aminoethyl)-2-sulfanylidene-1h-imidazol-3-yl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetamide Chemical compound N1([C@H]2COC3=CC=C(C=C3C2)NC(=O)C)C(CCN)=CNC1=S SIHRNZKSJPIRJH-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N nepicastat Chemical compound NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2CC1 YZZVIKDAOTXDEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229950005868 nepicastat Drugs 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N (3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)COC2=C1F XPEYBHVMUUQGFT-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FSXUXANZPDLESG-QRPNPIFTSA-N (2s)-5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C[C@@H](N)CCC2=C1F FSXUXANZPDLESG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- ORZARNAUQITFMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydroxypentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(O)CO)C(=O)C2=C1 ORZARNAUQITFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTDJHQHGCTWGGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1C(C)(C)OCC1CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BTDJHQHGCTWGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKBZTOHYQPXKX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-hydroxypentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 FHKBZTOHYQPXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVWDNDQOXZHBRM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)COC2=C1 SVWDNDQOXZHBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSKMXVOFYNWASL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C MSKMXVOFYNWASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZUZWSSIQZIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C PPZUZWSSIQZIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- GBBSNHIEYJAWAP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)propan-1-amine Chemical compound CC1(C)OCC(CCCN)O1 GBBSNHIEYJAWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LFVFBTRRYZLHCG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-2h-thiochromen-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2CC(N)CSC2=C1 LFVFBTRRYZLHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYPTLHAQMSWLZ-HNCPQSOCSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC=CC=C2OC1 PEYPTLHAQMSWLZ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- GCBXQHCQBIPUBN-SBSPUUFOSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-6,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(F)=CC(F)=C2OC1 GCBXQHCQBIPUBN-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- BNYCCLXEDIXUBA-SBSPUUFOSA-N 4-(aminomethyl)-3-[(3r)-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-1h-imidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CNC(=S)N1[C@@H]1CC2=CC(O)=CC=C2OC1 BNYCCLXEDIXUBA-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJKHFIBLLNHHY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-thiochromen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(N)CC2=CC(OC)=CC=C21 GAJKHFIBLLNHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M cesium;thiocyanate Chemical class [Cs+].[S-]C#N QUPYHCHUQVNFJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHJDCCKWDPTBEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4-dihydroxybutyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(O)CO KHJDCCKWDPTBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMUTXDSTVMYQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4-dihydroxybutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)CO REMUTXDSTVMYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCWVDDNSMMEGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C GPCWVDDNSMMEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMRXISPZIDVEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C WAMRXISPZIDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRNTZFFXFDLKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-(3,4-dihydroxybutyl)carbamate Chemical compound OCC(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HKRNTZFFXFDLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDHLRUHQUWLHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 JDDHLRUHQUWLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAIZPWUFCAANQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 HLAIZPWUFCAANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил, алкилокси, гидрокси, нитро, амино, алкилкарбониламино, алкиламино или диалкиламиногруппу; R4 представляет собой водород, алкил или алкиларилгруппу; Х представляет собой СН2, атом кислорода или атом серы; n представляет собой 2 или 3, и индивидуальным (R)- и (S)-энантиомерам или смеси энантиомеров и его фармацевтически приемлемым солям; термин алкил означает прямые или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилоксигруппой, галогеном или нитрогруппой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Соединения обладают ценными фармакологическими свойствами и перспективны для лечения кардиоваскулярных расстройств, таких как гипертензия и хроническая сердечная недостаточность. Также описываются способ получения индивидуальных (R)- и (S)-энантиомеров или смесей энантиомеров и фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей дофамин-β-гидролазу активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I, различные варианты применения соединения формулы I и промежуточные соединения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к периферически-селективным ингибиторам дофамин-β-гидролазы и способу их получения.
В последние годы интерес в разработке ингибиторов дофамин-β-гидролазы (DβH) опирался на гипотезу, заключающуюся в том, что ингибирование данного фермента может привести к значительным клиническим улучшениям у пациентов, страдающих кардиоваскулярными расстройствами, такими как гипертензия или хроническая сердечная недостаточность. Главная причина применения ингибиторов DβH основана на их способности ингибировать биосинтез норадреналина, который осуществляется через ферментативное гидроксилирование дофамина. Активация медиаторных систем, особенно симпатической нервной системы, представляет собой принципиальное клиническое проявление застойной сердечной недостаточности (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью характерны повышенные концентрации норадреналина в плазме (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49; 1659-1666, 1982), увеличенный центральный симпатический отток (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) и нарастающий кардиоренальный избыток норадреналина (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73: 615-621, 1966). Пролонгированное и избыточное воздействие норадреналина на миокард может привести к снижению регуляторных функций кардиальных β1-адренорецепторов, изменению левого желудочка, аритмии и некрозу и все указанные эффекты могут уменьшить функциональную целостность сердца. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, в плазме которых содержатся высокие концентрации норадреналина, также имеют самый неблагоприятный отдаленный прогноз (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311: 819-823, 1984). Более важным является наблюдение, что концентрации плазменного норадреналина уже повышены у бессимптомных пациентов с отсутствием явных признаков сердечной недостаточности и могут быть использованы для прогноза последующей заболеваемости и летальности (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94: 690-697, 1996). Приведенные сведения означают, что активированный симпатический эффект не является единственным клиническим маркером застойной сердечной недостаточности, но может вносить вклад в прогрессирующее ухудшение заболевания.
Ингибирование симпатической нервной функции адренорецепторными антагонистами оказалось перспективным методом, однако значительная часть пациентов не переносит непосредственного гемодинамического ухудшения, которое сопровождает β-блокаторное лечение (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334: 1396-7, 1996). Альтернативная стратегия для прямого модулирования симпатической нервной функции состоит в снижении биосинтеза норадреналина через ингибирование DβH, фермента, ответственного за превращение дофамина в норадреналин в симпатических нервах. Данный подход имеет значительные достоинства, включающие постепенное модулирование в отличие от прерывистого ингибирования симпатической системы и вызывающие повышенное высвобождение дофамина, что может улучшить функцию почек, такую как почечная вазодилатация, диурез и натрийурез. Поэтому ингибиторы DβH могут обладать значительными преимуществами в сравнении с обычными β-блокаторами.
В литературе сообщено пока о нескольких ингибиторах DβH. Было установлено, что самая первая и вторая генерации соединений, таких как дисульфирам (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3: 763, 1964) и диэтилдитиокарбамат (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) или фузаровая кислота (Hidaka, H., Nature, 231, 1971) и ароматические или алкилтиомочевины (Johnson, G.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) обладали низкой эффективностью, проявляли слабую селективность для DβH и вызывали токсические эффекты. Третья генерация ингибиторов DβH обладала, однако, более высокой эффективностью, такой как, например, у непикастата (RS-25560-197, IC50 9нМ) (Stanley, W.C. et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), который был разработан в ранних клинических опытах. Несмотря на устранение некоторых проблем, связанных с ингибиторами DβH первой и второй генерации, было сделано важное открытие, состоящее в том, что непикастат пересекает гематоэнцефалический барьер (ВВВ) и в результате способен вызывать центральные, а также и периферические эффекты, ситуацию, которая могла бы привести к нежелательным и потенциально серьезным побочным эффектам для ЦНС (CNS) от лекарственных средств. Следовательно, еще остается невыполненным клиническое требование для потенциального, нетоксичного и периферически-селективного ингибитора DβH, который можно было бы использовать для лечения определенных кардиоваскулярных расстройств. Ингибитор DβH с подобной или с более высокой эффективностью, чем непикастат, но не воздействующий на ЦНС (неспособный пересекать ВВВ), должен обладать значительными преимуществами по сравнению с соединениями-ингибиторами DβH, описанными ранее в данной области.
Заявители неожиданно установили, что включение некоторых гетероатомов в карбоциклическое кольцо и/или удлиннение аминоалкильной боковой цепи в каркасной структуре непикастата приводит к ряду соединений, проявляющих значительные или резко выраженные эффекты, потенциально применимые для ингибирования DβH. Многие из данных соединений наделены большей эффективностью и значительно сниженным доступом к мозгу и являются сильными и периферически-селективными ингибиторами DβH. Таким образом, данное изобретение относится к соединениям общей формулы I
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил, алкиларил, алкилокси, гидрокси, нитро, амино, алкилкарбониламино, алкиламино или диалкиламиногруппу; R4 представляет собой водород, алкил или алкиларилгруппу; Х представляет собой СН2, атом кислорода или атом серы; n представляет собой 1, 2 или 3 с условием, что при n, равном 1, Х не означает СН2,
и к индивидуальным (R)- и (S)-энантиомерам или их смесям; к их фармацевтически приемлемым солям.
Если не оговорено особо, то в описании данного изобретения термин алкил (примененный отдельно или в комбинации с другими группами) означает прямые или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил (примененный отдельно или в комбинации с другими группами) означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилокси, галогеном или нитрогруппой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы I. Некоторые соединения формулы I, где Х означает метилен (СН2), кислород или серу, известны (Martinez, G.R. et al., US Patent 5538988, Jul. 23, 1996; Eriksson, M., PCT Int. Appl. WO 9959988A1, 25 Nov. 1999; Napoletano, M., PCT Int. Appl. WO 9608489A1, 21 March 1996; Sarda, N. et al., Tetrahedron Lett., 17: 271-272, 1976; Neirabeyeh, M.A. et al., Eur. J. Med. Chem., 26: 497-504, 1991) в литературе, а другие могут быть получены специалистами в данной области. Соединения формулы II являются хиральными и поэтому формула II должна соответствовать изображению как оптически чистых индивидуальных (R)- и (S)-энантиомеров, так и смесей энантиомеров
Соединения формулы I получены взаимодействием соединения формулы II, в которой Х представляет собой СН2, кислород или серу; R1, R2 и R3 одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил, алкиларил, алкилокси, гидрокси, нитро, алкилкарбониламино, алкиламино или диалкиламиногруппу,
с соединением формулы III
где n представляет собой 1, 2 или 3, R4 представляет собой водород, алкил или алкиларильную группу; R5 представляет собой гидроксилзащитную группу и R6 представляет собой аминозащитную группу; когда n равно 3, R5 принимает значения, указанные выше, но R4 и R6 вместе представляют собой фталимидогруппу,
и с водорастворимой тиоцианатной солью в инертном органическом растворителе и в присутствии органической кислоты, где водорастворимая тиоцианатная соль представляет собой тиоцианат щелочного металла или тиоцианат тетраалкиламмония.
Подходящие тиоцианатные соли щелочных металлов включают тиоцианаты натрия, лития и цезия, но предпочтительно тиоцианат калия.
Соединение формулы III, где n равно 1, известно (Wolf, E. et al., Can. J. Chem., 75: 942-948, 1997) и соединения формулы III, где n равно 2 или 3, представляют собой новые соединения, которые могут быть получены специалистами в данной области. Предпочтительные гидроксилзащитные группы (R5) включают силилорганические соединения, выбранные из триалкилсилильной, трифенилсилильной, фенилдиалкилсилильной или алкилдифенилсилильной групп. Особенно предпочтительна трет-бутилдиметилсилильная группа (TBDMS). Предпочтительные аминозащитные группы (R6) включают карбаматы, такие как алкилкарбаматы, в частности трет-бутилкарбаматную группу, и алкиларилкарбаматы. Реакция может быть проведена с небольшим избытком соединения формулы III и тиоцианатом калия (предпочтительно 1,1-1,3 эквивалента).
Данное изобретение относится также к соединениям формулы II, где, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 представляет собой фтор.
Реакция может быть проведена в основном в инертном растворителе (предпочтительно в этилацетате) и при различных температурах (предпочтительно при температуре кипения растворителя). Предпочтительные органические кислоты включают уксусную кислоту. При применении соединений формулы III, в которой n равно 1, промежуточный продукт формулы IV затем обрабатывают минеральной кислотой в подходящем растворителе для удаления Вос-аминозащитной группы с получением соединения формулы I (схема 1). Предпочтительные минеральные кислоты включают хлористоводородную кислоту и предпочтительные растворители включают этилацетат.
При использовании соединений формулы III, в которой n равно 2 и R4 представляет собой водород, смесь промежуточных продуктов формулы V и VI подвергают взаимодействию с хлористоводородной кислотой в этилацетате с получением соответствующих определенных соединений формулы I (схема 2); при R4, представляющем собой алкил (включающий алкил, замещенный арилом), единственный промежуточный продукт формулы V подвергают взаимодействию с хлористоводородной кислотой в этилацетате для получения соединений формулы I.
При использовании соединений формулы III, в которой n равно 3, промежуточный продукт формулы VII затем обрабатывают борогидридом натрия в подходящей системе растворителей с последующей обработкой уксусной кислотой для удаления фталимидо-аминозащитной группы, как описано в литературе (Osby et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25(20), 2093-2096) с получением соединений формулы I (схема 3). Соединения формулы I получены с хорошей степенью чистоты, но, если требуется, то могут быть перекристаллизованы из подходящего растворителя.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Для приготовления фармацевтических композиций соединений формулы I смешивают инертные фармацевтически приемлемые наполнители с активными соединениями. Фармацевтически приемлемые наполнители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы и капсулы. Твердый наполнитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут быть разбавителями, ароматизаторами, растворителями, лубрикантами, суспендирующими средствами, связующими веществами или таблеточными диспергирующими средствами; наполнитель может быть также капсулирующим веществом.
Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой стандартную лекарственную форму, например упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата в виде таблеток, капсул и порошков в баночках или ампулах.
Дозировка может быть изменена в зависимости от потребностей пациента, тяжести заболевания и применяемого конкретного соединения. Для удобства общая дневная дозировка может быть разделена и введена порциями в течение дня. Предполагается, что одноразовое или двухразовое введение в течение дня будет самым подходящим. Определение правильной дозировки в конкретной ситуации находится в компетенции специалистов-медиков.
Материалы и методы
Исследования in vitro
Активность DβH оценивали по ее способности β-гидроксилировать дофамин до норадреналина по методике, описанной ранее (Kojima, K., Parvez, S. and Nagatsu T. 1993. Analysis of enzymes in catecholamine biosynthesis. In Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research, pp. 349-380: Elsiever Science Publishers). SK-N-SH клетки (АТСС НТВ-11), клеточная линия из нейробластомы человека, применяли в качестве источника человеческой DβH. SK-N-SH клетки, культивируемые в 24-луночных планшетах, предварительно инкубировали в течение 20 мин в реакционной среде, содержащей 200 мМ ацетата натрия, 30 мМ N-этилимида малеиновой кислоты, 5 мкМ сульфата меди, 0,5 мг/мл каталазы в виде водного раствора, 1 мМ паргилина, 10 мМ фумарата натрия и 20 мМ аскорбиновой кислоты. Затем клетки инкубировали дополнительно в течение 45 мин в реакционной среде с добавлением повышающихся концентраций дофамина (от 0,5 до 100 мМ). В течение предварительной и последующей инкубаций клетки непрерывно встряхивали и выдерживали при 37°С. Реакцию завершали добавлением 0,2 М перхлорной кислоты. Подкисленные образцы хранили при 4°С перед инъекцией в жидкостной хроматограф высокого давления для количественного определения норадреналина. В опытах, проводимых с целью исследования действия новых ингибиторов DβH на активность фермента, выделившиеся перспективные соединения (от 0,3 до 10000 нМ) добавляли к растворам для предварительной и последующей инкубации; инкубацию проводили в присутствии концентрации (50 мМ) дофамина, большей в 2,5 раза, чем соответствующая Кm величина, как определено в экспериментах по насыщению.
Исследования in vivo
NMRI мыши-самцы или крысы Wistar были получены от Harlan-Interfauna (Испания) и содержались в клетке по 10 и 5 особей соответственно при контролируемых условиях окружающей среды (12 ч цикл чередования света и темноты и комнатная температура 22 ± 1°С). Пища и вода были предоставлены неограниченно и опыты были проведены в светлое время дня.
В момент времени, равный 0 ч, животным вводили либо тестируемые соединения в данной дозе, либо растворитель (вода) орально с помощью желудочного зонда. Через 2, 6, 9, 12, 18 и 24 часа после введения дозы животных обезглавливали и извлекали сердце (левое предсердие и левый желудочек) и мозг (фронтальный и париетальный кортекс), образцы взвешивали и хранили в емкости с 0,2 М перхлорной кислотой в течение 12 ч при 4°С в темноте. После инкубации образовавшиеся супернатанты, собирали фильтрацией инкубатов с помощью центрифуги (0,2 мкМ/10 мин/~5000 оборотов в минуту, 4°С). Супернатанты до анализа хранили замороженными при -80°С. Определение количества дофамина и норадреналина в супернатантах проводили с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с электрохимическим детектированием.
Результаты
Исследования in vitro
Инкубация SK-N-SH клеток в присутствии возрастающих концентраций дофамина приводила к зависимому от концентрации образованию норадреналина и величинам Кm (в мкМ) и Vmax (в нмоль мг протеин-1 ч-1), равным соответственно 20,6±1,6 и 153,8±4,4. По данным кинетическим параметрам была выбрана концентрация дофамина, приближающаяся к насыщению (50 мМ), для применения в опытах по ингибированию. Было установлено, что перечисленные в таблице 1 соединения 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 19, 24, 26, 28 и 29 значительно ингибируют активность DβH. Соединения 2, 3, 4 и непикастат 1 (эталонное соединение) вызывали зависимое от концентрации снижение β-гидроксилирования дофамина и характеризовались величинами IC50 c низким значением нМ в сравнении с активностью на человеческой DβH (смотри таблицу 2). Соединение 4 было выбрано для дальнейших исследований in vivo, причем даное соединение наибольшим образом родственно непикастату 1, что позволяет сделать заключение о том, что структурные модификации, предпринятые в ходе настоящего изобретения, ответствены за наблюдаемые заметно улучшенные биологические свойства.
| Таблица 1 Действие отобранных соединений (5 мкМ) на активность DβH в SK-N-SH клетках. Величины указаны в % к контролю |
|||
| Номер соединения | Среднее значение ± средне-квадратичная ошибка (SEM) | Номер соединения | Среднее значение ± средне-квадратичная ошибка (SEM) |
| 1 | 0,0±0,3 | 24 | 0,0±1,9 |
| 2 | 1,6±0,3 | 25 | 66,0±4,5 |
| 3 | 4,1±0,6 | 26 | 4,5+1,9 |
| 4 | 3,3±0,3 | 27 | 15,5±5,8 |
| 5 | 8,1±0,3 | 28 | 2,6±1,6 |
| 6 | 6,9±0,6 | 29 | 2,2±2,5 |
| 7 | 8,0+0,1 | 30 | 99,4±2,8 |
| 8 | 9,4±0,7 | 31 | 27,3±0,4 |
| 9 | 50,2±1,9 | ||
| 10 | 8,2±0,7 | ||
| 11 | 36,7±4,4 | ||
| 12 | 3,0±0,5 | ||
| 13 | 94,0±3,1 | ||
| 14 | 77,9±2,2 | ||
| 15 | 86,1±2,7 | ||
| 16 | 0,0±0,6 | ||
| 17 | 53,2±3,9 | ||
| 18 | 94,8±1,2 | ||
| 19 | 6,9±0,5 | ||
| 20 | 16,8±4,8 | ||
| 21 | 124,8±6,5 | ||
| 22 | 17,8±2,1 | ||
| 23 | 54,5±9,9 | ||
| Таблица 2 Величины IC50 (в нМ) по ингибированию DβH в SK-N-SH клетках |
|
| Соединение | IC50 (в нМ) |
| 2 | 60 (14, 250) |
| 3 | 91 (56, 147) |
| 4 | 105 (69, 161) |
| Непикастат 1 | 36 (28, 46) |
Исследования in vivo
Мышь
Длительное проведение экспериментов с соединением 4 и непикастатом (1) на сердце при 100 мг/кг основывается на предположении, что оба соединения являются пролонгированного действия. Оказывается, максимальный эффект (Tmax) по снижению норадреналина в ткани под воздействием 4 и 1 проявляется через 9 ч после введения дозы (см. фиг.1). Затем уровни норадреналина в ткани восстанавливаются, достигая 50% от начальных уровней в тканях через 24 ч.
При Тmax (9 ч после введения) как 4, так и 1 снижали уровни норадреналина в левом желудочке дозозависимым образом. Максимальный ингибирующий эффект для обоих соединений, 4 и 1, был достигнут при дозе 100 мг/кг. В противоположность данным, установленным на сердце, соединение 4 оказывало слабое действие на тканевые уровни норадреналина в мозговом париетальном кортексе, в то время как 1 вызывало дозозависимое снижение уровней норадреналина в указанной области мозга (см. фиг.2).
Крыса
Как показано на мыши, воздействия обоих соединений, 4 и 1, на норадреналин зависели от введенной дозы и достигали максимума за 9 ч (данные не приведены). Однако, как показано на фиг.3, ингибирующие эффекты соединения 4 (100 мг/кг) на уровни норадреналина в левом предсердии и в левом желудочке были более выражены, чем эффекты, проявленные соединением 1 (100 мг/кг). Напротив, как показано на мыши, соединение 4 оказывало слабое действие на тканевые уровни норадреналина в мозговом париетальном кортексе и в мозговом фронтальном кортексе, в то время как соединение 1 производило заметное снижение уровней норадреналина в указанных областях мозга.
Сделан вывод о том, что соединение 4, резко отличаясь от непикастата 1, проявляет свой ингибирующий эффект на DβH исключительно периферийно, причем не обладает ингибирующим действием на мозг.
Ниже даны уточнения к приведенным чертежам, где фиг.1 представляет собой графическое изображение дозозависимого снижения уровней норадреналина в левых желудочках мышей, получивших орально 100 мг/мг соединения 4 или непикастата 1. Обозначения относятся к 5 определениям на группу; вертикальные линии указывают среднеквадратичную ошибку, SEM.
Фиг.2 представляет собой два графика, показывающих уровни норадреналина в левом желудочке мыши и в мозговом париетальном кортексе за 9 ч после орального введения соединения 4 или непикастата 1. Обозначения относятся к 5 определениям на группу; вертикальные линии указывают среднеквадратичную ошибку, SEM.
Фигура 3 представляет собой два графика, показывающих уровни норадреналина в сердце крысы (левое предсердие и левый желудочек) и в мозге (фронтальный и париетальный кортекс) за 9 ч после орального введения соединения 4 или непикастата 1. Обозначения относятся к 5 определениям на группу; вертикальные линии указывают среднеквадратичную ошибку, SEM.
Заключение
Некоторые соединения общей формулы I являются перспективными ингибиторами дофамин-β-гидроксилазы и обладают потенциально ценными фармацевтическими свойствами в лечении некоторых кардиоваскулярных нарушений, где снижение ферментативного гидроксилирования дофамина до норадреналина может привести к терапевтическому улучшению, в таких случаях как гипертензия и хроническая сердечная недостаточность. Возможность применения ингибиторов DβH пролонгированного действия с ограниченным доступом к мозгу (ЦНС), таких как соединение 4, открывает новые перспективы в лечении гипертензии и хронической сердечной недостаточности путем более эффективного и селективного ингибирования DβH на периферии.
Изобретение, раскрываемое ниже, представлено последующими примерами синтеза, которые не следует воспринимать как ограничивающие объем данного изобретения. Альтернативные направления и аналогичные структуры могут быть очевидными для специалистов в данной области.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
(R)-5-Аминометил-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 3, таблица 1)
Перемешиваемую смесь гидрохлорида (R)-6,8-дифторхроман-3-иламина (0,22 г, 1,0 ммоль), трет-бутилового эфира [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (0,33 г, 1,1 ммоль), тиоцианата калия (0,11 г, 1,1 ммоль) и уксусной кислоты (0,3 мл, 5,0 ммоль) в этилацетате (3 мл) кипятили с обратным холодильником 2 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,23 г) растворяли в этилацетате (2 мл), после чего добавляли 2 М раствор HCl в этилацетате (2 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом, получая кристаллы с т. пл. 192°С (разл.).
Примеры 2-3
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием гидрохлоридов соответствующих хроман-3-иламинов получали следующие соединения:
(R)-5-аминометил-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 24, таблица 1),
(R)-5-аминометил-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 22, таблица 1).
Пример 4
(R,S)-5-Аминометил-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-гидрокситиохроман-3-иламина (0,22 г, 1,0 ммоль), трет-бутилового эфира [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (0,33 г, 1,1 ммоль), тиоцианата калия (0,11 г, 1,1 ммоль) и уксусной кислоты (0,3 мл, 5,0 ммоль) в этилацетате (3 мл) кипятили с обратным холодильником 2 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,25 г) растворяли в этилацетате (2 мл), после чего добавляли 2 М раствор HCl в этилацетате (2 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом, получая кристаллы, которые разлалались без плавления.
Пример 5
трет-Бутиловый эфир (3,4-дигидроксибутил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-амино-1,2-пропандиола (2,10 г, 20 ммоль) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли порцию ди-трет-бутилдикарбоната (4,80 г, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре два часа, затем упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир, что приводило к образованию бесцветного масла.
Примеры 6-7
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием соответствующих N-замещенных 4-амино-1,2-пропандиолов получали следующие соединения:
трет-бутиловый эфир (3,4-дигидроксибутил)метилкарбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир (3,4-дигидроксибутил)бензилкарбаминовой кислоты.
Пример 8
трет-Бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксибутил]карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (3,4-дигидроксибутил)карбаминовой кислоты (2,60 г, 12,7 ммоль), триэтиламина (2,03 мл, 14,50 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,05 г, 0,4 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре добавляли порцию трет-бутилдиметилхлорсилана (2,0 г, 13,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов, промывали водой, соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования фильтрата в вакууме получали масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир, что приводило к образованию бесцветного масла.
Примеры 9-10
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием соединений из примеров 6 и 7 получали следующие соединения:
трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксибутил]метилкарбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксибутил]бензилкарбаминовой кислоты.
Пример 11
трет-Бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]карбаминовой кислоты
К раствору периодинана (periodinane) Dess-Martin (5,0 г, 11,8 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл) при комнатной температуре добавляли раствор трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксибутил]карбаминовой кислоты (3,77 г, 11,8 ммоль) в безводном дихлорметане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре один час, упаривали в вакууме до одной трети от начального объема и попускали через колонку с силикагелем. Элюирование смесью растворителей этилацетат-петролейный эфир приводило к получению бесцветного масла.
Примеры 12-13
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием соединений из примеров 9 и 10 получали следующие соединения:
трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]метилкарбаминовой кислоты,
трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]бензилкарбаминовой кислоты.
Пример 14
(S)-5-(2-Аминоэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 2, таблица 1)
Перемешиваемую смесь гидрохлорида (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (0,17 г, 0,79 ммоль), трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]карбаминовой кислоты (0,28 г, 0,87 ммоль), тиоцианата калия (0,085 г, 0,85 ммоль), воды (0,014 мл, 0,80 ммоль) и уксусной кислоты (0,2 мл, 3,3 ммоль) в этилацетате (2 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,24 г) растворяли в этилацетате (2 мл), после чего добавляли 2 М раствор HCl в этилацетате (2 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Пример 15
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием гидрохлорида соответствующего 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина получали следующее соединение:
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 20, таблица 1).
Пример 16
(R)-5-(2-Аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 4, таблица 1)
Перемешиваемую смесь гидрохлорида (R)-6,8-дифторхроман-3-иламина (1,68 г, 7,58 ммоль), трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]карбаминовой кислоты (3,13 г, 9,85 ммоль), тиоцианата калия (0,96 г, 9,85 ммоль), воды (0,18 мл, 10 ммоль) и уксусной кислоты (3,0 мл, 50 ммоль) в этилацетате (30 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (2,15 г) растворяли в этилацетате (20 мл), после чего добавляли 2 М раствор HCl в этилацетате (20 мл, 40 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Примеры 17-37
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием соответствующих гидрохлоридов хроман-3-иламинов и трет-бутиловых эфиров [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]карбаминовой кислоты получали следующие соединения:
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 12, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 16, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 21, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 23, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 19, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 7, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 6, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 8, таблица 1),
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 9, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7,8-трифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 10, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-хлор-8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 11, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокси-8-хлорхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 13, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 18, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 17, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-[6-(ацетиламино)хроман-3-ил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 14, таблица 1),
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокси-7-бензилхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 15, таблица 1),
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 25, таблица 1),
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 26, таблица 1),
(R)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 27, таблица 1),
(R)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 28, таблица 1),
(R)-1-хроман-3-ил-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 29, таблица 1).
Пример 38
(R,S)-5-(2-Аминоэтил)-1-(6-метокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 30, таблица 1)
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-метокситиохроман-3-иламина (0,12 г, 0,50 ммоль), трет-бутилового эфира [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (0,17 г, 0,55 ммоль), тиоцианата калия (0,055 г, 0,55 ммоль), воды (0,009 г, 0,50 ммоль) и уксусной кислоты (0,2 мл, 3,3 ммоль) в этилацетате (2 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,12 г) растворяли в этилацетате (1 мл), после чего добавляли 2 М раствор HCl в этилацетате (1 мл, 2 ммоль) и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Пример 39
Применением вышеописанной методики и родственных процедур, известных специалистам в данной области, с использованием гидрохлоридов соответствующих хроман-3-иламинов получали следующее соединение:
(R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 31, таблица 1).
Пример 40
2-[3-(2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-ил)пропил]изоиндол-1,3-дион
К перемешиваемому раствору 3-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)пропиламина (1,05 г, 6,60 ммоль) и карбоэтоксифталимида (1,45 г, 6,60 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре порцией добавляли триэтиламин (0,92 мл, 6,60 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов, упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Раствор промывали соляным раствором, 10% раствором лимонной кислоты, снова соляным раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования фильтрата в вакууме получали масло, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир, что приводило к образованию бесцветного масла.
Пример 41
2-(4,5-Дигидроксипентил)изоиндол-1,3-дион
К перемешиваемому раствору 2-[3-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)пропил]изоиндол-1,3-диона (1,65 г, 5,70 ммоль) в ТГФ (THF) (20 мл) при комнатной температуре порцией добавляли 2 н. раствор HCl (15 мл, 30 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре два часа, затем упаривали в вакууме до половины от первоначального объема. Остаток насыщали NaCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования фильтрата в вакууме получали бесцветное масло.
Пример 42
Применением методики, описанной в примере 8, к 2-(4,5-дигидроксипентил)изоиндол-1,3-диону получали следующее соединение:
2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-гидроксипентил]изоиндол-1,3-дион.
Пример 43
Применением методики, описанной в примере 11, к 2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-гидроксипентил]изоиндол-1,3-диону получали следующее соединение:
2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-оксопентил]изоиндол-1,3-дион.
Пример 44
(S)-5-(3-Аминопропил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид (соединение 5, таблица 1)
Перемешиваемую смесь гидрохлорида (S)-5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламина (0,22 г, 1,0 ммоль), 2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-оксопентил]изоиндол-1,3-диона (0,38 г, 1,05 ммоль), тиоцианата калия (0,11 г, 1,10 ммоль), воды (0,18 г, 1,0 ммоль) и уксусной кислоты (0,3 мл, 5,0 ммоль) в этилацетате (3 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,18 г) растворяли в смеси изопропанола (5 мл) и ТГФ (2 мл). К раствору при комнатной температуре добавляли воду (0,8 мл) и борогидрид натрия (0,066 г, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали 1,5 часа. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (0,6 мл, 10 ммоль), раствор кипятили с обратным холодильником два часа и упаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали ацетоном, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат подкисляли 2 н. HCl раствором в этилацетате. Осадок отделяли и промывали ацетоном, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Пример 45
(R)-5-(3-Аминопропил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид
Перемешиваемую смесь гидрохлорида (R)-6,8-дифторхроман-3-иламина (0,11 г, 0,50 ммоль), 2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-оксопентил]изоиндол-1,3-диона (0,19 г, 0,55 ммоль), тиоцианата калия (0,055 г, 0,55 ммоль), воды (0,009 г, 0,50 ммоль) и уксусной кислоты (0,15 мл, 2,5 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,10 г) растворяли в смеси изопропанола (2,5 мл) и ТГФ (1 мл). К раствору при комнатной температуре добавляли воду (0,4 мл) и борогидрид натрия (0,038 г, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали 1,5 часа. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (0,3 мл, 5 ммоль), раствор кипятили с обратным холодильником два часа и упаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали ацетоном, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат подкисляли 2 н. HCl раствором в этилацетате. Осадок отделяли и промывали ацетоном, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Пример 46
(R,S)-5-(3-Аминопропил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-гидрокситиохроман-3-иламина (0,22 г, 1,0 ммоль), 2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-оксопентил]изоиндол-1,3-диона (0,38 г, 1,05 ммоль), тиоцианата калия (0,11 г, 1,10 ммоль), воды (0,18 г, 1,0 ммоль) и уксусной кислоты (0,3 мл, 5,0 ммоль) в этилацетате (3 мл) кипятили с обратным холодильником 7 часов, охлаждали до комнатной температуры, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат-петролейный эфир. Полученное масло (0,17 г) растворяли в смеси изопропанола (5 мл) и ТГФ (2 мл). К раствору при комнатной температуре добавляли воду (0,8 мл) и борогидрид натрия (0,066 г, 1,74 ммоль) и смесь перемешивали 1,5 часа. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (0,6 мл, 10 ммоль), раствор кипятили с обратным холодильником два часа и упаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали ацетоном, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат подкисляли 2 н. HCl раствором в этилацетате. Осадок отделяли и промывали ацетоном, получая кристаллы, которые разлагались без плавления.
Claims (23)
1. Соединение формулы I
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил, алкилокси, гидрокси, нитро, амино, алкилкарбониламино, алкиламино или диалкиламиногруппу; R4 представляет собой водород, алкил или алкиларилгруппу; Х представляет собой СН2, атом кислорода или атом серы; n представляет собой 2 или 3, и индивидуальные (R)- и (S)-энантиомеры или смеси энантиомеров и его фармацевтически приемлемые соли; где термин алкил означает прямые или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилоксигруппой, галогеном или нитрогруппой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
2. Соединение по п.1, включающее
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7,8-трифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-хлор-8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокси-8-хлорхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-[6-(ацетиламино)хроман-3-ил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокси-7-бензилхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(3-аминопропил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(S)-5-(3-аминопропил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион;
(R)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион
или (R)-1-хроман-3-ил-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1, включающее
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-хроман-3-ил-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-фторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6,7,8-трифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-хлор-8-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокси-8-хлорхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(8-нитрохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-[6-(ацетиламино)хроман-3-ил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокси-7-бензилхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(3-аминопропил)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(S)-5-(3-аминопропил)-1-(5,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-гидрокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R,S)-5-(2-аминоэтил)-1-(6-метокситиохроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-метоксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-5-(2-бензиламиноэтил)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-1-(6-гидроксихроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид;
(R)-1-(6,8-дифторхроман-3-ил)-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид
или (R)-1-хроман-3-ил-5-(2-метиламиноэтил)-1,3-дигидроимидазол-2-тион гидрохлорид.
4. Способ получения индивидуальных (R)- и (S)-энантиомеров или смесей энантиомеров и фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I по п.1, который включает взаимодействие индивидуальных (R)-и (S)-энантиомеров или смесей энантиомеров соединения формулы II
в которой Х представляет собой СН2, кислород или серу; R1, R2 и R3 одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил, алкилокси, гидрокси, нитро, алкилкарбониламино, алкиламино или диалкиламиногруппу; с соединением формулы III
где n представляет собой 2 или 3; при n, равном 2, R4 представляет собой водород, алкильную группу; R5 представляет собой гидроксилзащитную группу и R6 представляет собой аминозащитную группу; когда n равно 3, R5 принимает значения, указанные выше, но R4 и R6 вместе представляют собой фталимидную группу; и с водорастворимой тиоцианатной солью в присутствии органической кислоты в инертном органическом растворителе с последующим удалением защиты в промежуточных продуктах IV-VII
где водорастворимая тиоцианатная соль представляет собой тиоцианат щелочного металла или тиоцианат тетраалкиламмония и где термин алкил означает прямые или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилоксигруппой, галогеном или нитрогруппой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей дофамин-β-гидролазу активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1, 2 или 3, в комбинации с фармацевтически эффективным наполнителем.
6. Соединение по пп.1, 2 или 3 пригодное в качестве лекарственного средства для ингибирования дофамин-β-гидролазы.
7. Применение соединения по пп.1, 2 или 3 в производстве лекарственного средства для лечения расстройств, где снижение гидроксилирования дофамина до норадреналина является терапевтически полезным.
8. Применение соединения по пп.1, 2 или 3 в производстве лекарственного средства для лечения пациента с кардиоваскулярными расстройствами.
9. Применение соединения по пп.1, 2 или 3 в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии или хронической сердечной недостаточности.
10. Применение соединения по пп.1, 2 или 3 в производстве лекарственного средства, пригодного для ингибирования дофамин-β-гидролазы.
11. Соединение формулы II
где R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой фтор или водород при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 представляет собой фтор, и где Х представляет собой атом кислорода или серы.
12. Соединение по п.11, где Х представляет собой атом кислорода.
13. Соединение по п.11, где Х представляет собой атом серы.
14. (R)-6,8-Дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-амин.
15. Соединение формулы III
где n равно 2; R4 представляет собой водород, алкильную группу или аралкильную группу; R5 представляет собой гидроксилзащитную группу и R6 представляет собой аминозащитную группу; или
где n равно 3; R5 представляет собой гидроксилзащитную группу; R4 и R6 вместе представляют собой фталимидогруппу, где гидроксилзащитная группа представляет собой органосилильную группу; и аминозащитная группа представляет собой алкилкарбаматную или алкиларилкарбаматную группу, и где термин алкил означает прямые или разветвленные углеводородные цепи, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные арильной, алкоксигруппами, галогеном, алкоксикарбонильной или гидроксикарбонильной группами; термин арил означает фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную алкилоксигруппой, галоген или нитрогруппой; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
16. Соединение по п.15, где органосилильная группа представляет собой триалкилсилильную, трифенилсилильную, фенилдиалкилсилильную или алкилдифенилсилильную группу.
17. Соединение по п.15 или 16, где аминозащитная группа К6 представляет собой трет-бутилкарбаматную группу.
18. Соединение по п.15, представляющее собой 2-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-оксопентил]-изоиндол-1,3-диона.
19. Соединение по п.15, представляющее собой трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]бензилкарбаминовой кислоты.
20. Соединение по п.15, представляющее собой трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]метилкарбаминовой кислоты.
21. Соединение по п.15, представляющее собой трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-оксобутил]карбаминовой кислоты.
Приоритет по пунктам:
11.10.2002 по пп.1-21;
18.10.2002 пп.1-21.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0223719A GB2393958A (en) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase |
| GB0223719.6 | 2002-10-11 | ||
| GB0224306A GB2394223B (en) | 2002-10-11 | 2002-10-18 | Peripherally-selective inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase and method of their preparation |
| GB0224306.1 | 2002-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005114021A RU2005114021A (ru) | 2005-11-10 |
| RU2332416C2 true RU2332416C2 (ru) | 2008-08-27 |
Family
ID=32031889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005114021/04A RU2332416C2 (ru) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7125904B2 (ru) |
| EP (5) | EP1908760B1 (ru) |
| JP (1) | JP4620464B2 (ru) |
| KR (1) | KR101155159B1 (ru) |
| AU (1) | AU2003271945B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0315143B8 (ru) |
| CA (1) | CA2501819C (ru) |
| GB (2) | GB2432159B (ru) |
| MX (1) | MXPA05003847A (ru) |
| PL (1) | PL218537B1 (ru) |
| PT (1) | PT103029B (ru) |
| RU (1) | RU2332416C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004033447A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2604734C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2016-12-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Кристаллическая форма и способ ее очистки |
| US10308640B2 (en) | 2012-11-14 | 2019-06-04 | Bial-Portela & Ca, S.A. | 1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives for use in the treatment of pulmonary arterial hypertension and lung injury |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0600709D0 (en) * | 2006-01-13 | 2006-02-22 | Portela & Ca Sa | Drug combinations |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| KR20090091326A (ko) | 2006-12-12 | 2009-08-27 | 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 | 촉매적 비대칭 수소화 방법 |
| GB0700635D0 (en) * | 2007-01-12 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Therapy |
| GB0701966D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Portela & Ca Sa | Process |
| EP2121668A2 (en) * | 2007-02-01 | 2009-11-25 | BIAL - Portela & Ca., S.A. | 6,8-dichlorchroman-3-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives and their use for the treatment of cardiovascular disorders |
| GB0701965D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Portela & Ca Sa | Process |
| US20100105748A1 (en) * | 2007-03-16 | 2010-04-29 | David Weinshenker | Methods and compositions for treatment of drug addiction |
| GB0708818D0 (en) * | 2007-05-08 | 2007-06-13 | Portela & Ca Sa | Compounds |
| GB0709695D0 (en) * | 2007-05-21 | 2007-06-27 | Portela & Ca Sa | Process |
| TW200927740A (en) * | 2007-11-13 | 2009-07-01 | Bial Portela & Ca Sa | Process |
| JP2011506315A (ja) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | 新たな塩、及び結晶形 |
| AR070841A1 (es) * | 2008-03-13 | 2010-05-05 | Bial Portela & Ca Sa | Proceso de hidrogenacion catalitica asimetrica |
| US8313984B2 (en) * | 2008-03-19 | 2012-11-20 | Ati Technologies Ulc | Die substrate with reinforcement structure |
| CN102056846A (zh) * | 2008-03-19 | 2011-05-11 | 比亚尔-坡特拉有限公司 | 催化不对称氢化 |
| AR071632A1 (es) * | 2008-05-06 | 2010-06-30 | Bial Portela & Ca Sa | Proceso catalitico para hidrogenacion asimetrica en la sintesis de inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa" |
| CN105709229B (zh) | 2008-11-10 | 2020-07-28 | 阿布特斯生物制药公司 | 用于递送治疗剂的新型脂质和组合物 |
| JP5574480B2 (ja) * | 2009-03-12 | 2014-08-20 | 国立大学法人高知大学 | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 |
| US8927190B2 (en) * | 2010-01-25 | 2015-01-06 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Photoresist comprising nitrogen-containing compound |
| US9346751B2 (en) | 2011-06-29 | 2016-05-24 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Process for preparing 1, 3-Dihydroimidazole-2-Thione Derivatives |
| IN2012DE00661A (ru) | 2012-03-07 | 2015-08-21 | Univ Delhi | |
| GB201316410D0 (en) | 2013-09-13 | 2013-10-30 | Bial Portela & Ca Sa | Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein |
| JOP20190049A1 (ar) | 2016-09-23 | 2019-03-20 | Bial Portela & C? S A | مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز |
| EP3720856A1 (en) * | 2017-12-04 | 2020-10-14 | BIAL - PORTELA & Cª, S.A. | Dopamine-& x392;-hydroxylase inhibitors |
| GB201810395D0 (en) | 2018-06-25 | 2018-08-08 | Bial Portela & Ca Sa | Formulations comprising dopamine-beta-hydroxylase inhibitors and methods for their preparation |
| WO2020123699A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds and compositions that cause mycn and/or cmyc degradation and methods of use thereof |
| GB201908044D0 (en) | 2019-06-05 | 2019-07-17 | Bial Portela & Ca Sa | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222996B1 (de) | 1985-09-03 | 1991-05-22 | Ciba-Geigy Ag | 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane |
| JPS63286408A (ja) * | 1987-04-30 | 1988-11-24 | ワツカー−ケミー・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 極性化合物の重合法 |
| FR2619113B2 (fr) | 1987-05-26 | 1991-06-28 | Exsymol Sa | Nouveaux produits de condensation de silanols, leurs preparation et application |
| US4868210A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US5013854A (en) | 1989-02-02 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Process for preparing acid halides |
| SE8904361D0 (sv) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
| CA2073340C (en) * | 1990-01-11 | 1997-05-20 | Hakan Vilhelm Wikstrom | Centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics |
| IT1241988B (it) | 1990-06-15 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2- amminotetraline-6, 7-sostituite attive come immunomodulanti e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DD297249A5 (de) | 1990-08-07 | 1992-01-02 | Veb Mineralwollewerk Flechtingen Bereich F/E Mineralwolle,De | Verfahren zur automatischen ueberwachung des aushaertegrades an materialbahnen |
| US5438150A (en) * | 1994-04-26 | 1995-08-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 1-benzocycloalkyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives |
| US5538988A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-23 | Martinez; Gregory R. | Benzocycloalkylazolethione derivatives |
| IL113480A (en) * | 1994-04-26 | 2000-06-29 | Syntex Inc | Benzocycloalkyl-azolethione derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2290790A (en) | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Merck & Co Inc | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| IT1271009B (it) | 1994-09-13 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare |
| JPH08259572A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 |
| IT1278045B1 (it) | 1995-03-09 | 1997-11-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di 2-amminotetraline-6,7-sostituite per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dello shock, e di |
| IT1294931B1 (it) | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
| SE9801726D0 (sv) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Astra Ab | New process |
| WO2000004901A1 (en) | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Thomas Jefferson University | Small molecule inhibitors of bcl-2 proteins |
| EP1046646B1 (en) | 1999-04-19 | 2004-06-23 | General Electric Company | Bis-silyl tertiary amines |
| US20010039343A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-11-08 | Mulvihill Mark Joseph | Process to intermediates for biologically active compounds |
| DZ3415A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
| WO2002055112A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
-
2003
- 2003-10-08 US US10/681,578 patent/US7125904B2/en active Active
- 2003-10-10 EP EP07076125A patent/EP1908760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 AU AU2003271945A patent/AU2003271945B2/en not_active Ceased
- 2003-10-10 MX MXPA05003847A patent/MXPA05003847A/es active IP Right Grant
- 2003-10-10 PL PL376224A patent/PL218537B1/pl unknown
- 2003-10-10 EP EP07076122A patent/EP1914233B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 EP EP07076123A patent/EP1908759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 PT PT103029A patent/PT103029B/pt active IP Right Grant
- 2003-10-10 EP EP07076124A patent/EP1911757B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 EP EP03256420A patent/EP1408038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 JP JP2004542666A patent/JP4620464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-10 KR KR1020057006221A patent/KR101155159B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-10 BR BRPI0315143A patent/BRPI0315143B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 RU RU2005114021/04A patent/RU2332416C2/ru active
- 2003-10-10 WO PCT/GB2003/004430 patent/WO2004033447A1/en active Application Filing
- 2003-10-10 CA CA2501819A patent/CA2501819C/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-20 US US11/533,462 patent/US7259271B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-15 GB GB0702982A patent/GB2432159B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-15 GB GB0702981A patent/GB2432158B/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2604734C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2016-12-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Кристаллическая форма и способ ее очистки |
| US10308640B2 (en) | 2012-11-14 | 2019-06-04 | Bial-Portela & Ca, S.A. | 1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives for use in the treatment of pulmonary arterial hypertension and lung injury |
| RU2718055C2 (ru) * | 2012-11-14 | 2020-03-30 | Биал - Портела и Кa, С.А. | Производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона для применения в лечении легочной артериальной гипертензии и повреждения легкого |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2332416C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве периферически-селективных ингибиторов дофамин-бета-гидролазы и промежуточные соединения | |
| JPH05213913A (ja) | 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| CA2227235C (fr) | Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP1638943B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES D&rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
| KR101350741B1 (ko) | 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제로서의 용도 | |
| JPH02184686A (ja) | 新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体 | |
| EP0718290A1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| US20100286219A1 (en) | 1, 3-Dihydroimidazoles for Treating Cardiovascular Disorders |