JPH05213913A - 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPH05213913A JPH05213913A JP4220377A JP22037792A JPH05213913A JP H05213913 A JPH05213913 A JP H05213913A JP 4220377 A JP4220377 A JP 4220377A JP 22037792 A JP22037792 A JP 22037792A JP H05213913 A JPH05213913 A JP H05213913A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）で示される２，４−チアゾリジ
ンジオン化合物、これらの化合物の製造方法およびこれ
らの化合物を含有する医薬組成物： 【化１】 式中、ＲはたとえばＡ２，Ｃ，Ｅ，Ｊ３の式で表わされ
る基である。 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシである） 【効果】 この化合物は、インシュリン非依存性糖尿病
疾患の処置において血糖値を良好にコントロールするこ
とができ、また、相対的インシュリン過剰症を防止する
ことができる。
ンジオン化合物、これらの化合物の製造方法およびこれ
らの化合物を含有する医薬組成物： 【化１】 式中、ＲはたとえばＡ２，Ｃ，Ｅ，Ｊ３の式で表わされ
る基である。 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシである） 【効果】 この化合物は、インシュリン非依存性糖尿病
疾患の処置において血糖値を良好にコントロールするこ
とができ、また、相対的インシュリン過剰症を防止する
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な２，４−チアゾリ
ジンジオン化合物、これらの化合物の製造方法およびこ
れらの化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
ジンジオン化合物、これらの化合物の製造方法およびこ
れらの化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】従来技術において、多数の２，４−チア
ゾリジンジオン化合物が抗糖尿病剤として開示されてい
る。この中には、特に特許ＥＰ００８２０３、ＷＯ８６
０７０５６、ＥＰ２０７５８１またはＷＯ８５０４１７
１に記載されている化合物がある。
ゾリジンジオン化合物が抗糖尿病剤として開示されてい
る。この中には、特に特許ＥＰ００８２０３、ＷＯ８６
０７０５６、ＥＰ２０７５８１またはＷＯ８５０４１７
１に記載されている化合物がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】インシュリン耐性およ
びインシュリン分泌不全は非−インシュリン依存性糖尿
病を患う患者に見い出されるグルコース不耐性の要因で
あることは確かなことである。現在利用できる治療は末
梢組織（筋肉、脂肪組織）のインシュリンに対する感受
性の改善を必ずしも改善することなく、インシュリン分
泌不全を実質的に改善することができる。
びインシュリン分泌不全は非−インシュリン依存性糖尿
病を患う患者に見い出されるグルコース不耐性の要因で
あることは確かなことである。現在利用できる治療は末
梢組織（筋肉、脂肪組織）のインシュリンに対する感受
性の改善を必ずしも改善することなく、インシュリン分
泌不全を実質的に改善することができる。
【０００４】２，４−チアゾリジンジオン構造を有する
化合物は、血糖値の減少を生じさせることができ、イン
シュリン分泌の増加を生じさせることなく、非インシュ
リン依存性糖尿病モデルにおけるグルコース耐性を改善
することができる。
化合物は、血糖値の減少を生じさせることができ、イン
シュリン分泌の増加を生じさせることなく、非インシュ
リン依存性糖尿病モデルにおけるグルコース耐性を改善
することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、新規
化合物であることに加えて、それらの薬理学的性質の強
さの点で他の２，４−チアゾリジンジオン化合物と異な
っている。本発明の化合物は特に強力であるという利点
を有し、さらに特に、この化学構造を有する対照化合物
であり、その効力が低いシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａ
ｚｏｎｅ）に比較して強力である。
化合物であることに加えて、それらの薬理学的性質の強
さの点で他の２，４−チアゾリジンジオン化合物と異な
っている。本発明の化合物は特に強力であるという利点
を有し、さらに特に、この化学構造を有する対照化合物
であり、その効力が低いシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａ
ｚｏｎｅ）に比較して強力である。
【０００６】従って、本発明の化合物によって非インシ
ュリン減少性（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｏｐｅｎｉｃ）
糖尿病症患の処置に使用することができ、血糖値の良好
なコントロールを得ることができ、かつまた循環系内の
インシュリンレベルを減少させることができる。この相
対的インシュリン過剰症の防止は、これらの化合物の作
用の下における循環系中のトリグリセライド類の減少と
組合されて、巨大血管症（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔ
ｈｙ）の危険の減少に関与することができる。
ュリン減少性（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｏｐｅｎｉｃ）
糖尿病症患の処置に使用することができ、血糖値の良好
なコントロールを得ることができ、かつまた循環系内の
インシュリンレベルを減少させることができる。この相
対的インシュリン過剰症の防止は、これらの化合物の作
用の下における循環系中のトリグリセライド類の減少と
組合されて、巨大血管症（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔ
ｈｙ）の危険の減少に関与することができる。
【０００７】本発明の化合物はまた、他の代謝障害とと
もに、または代謝障害のない、インシュリン耐性を示す
老齢者における高血圧症の処置に使用される。
もに、または代謝障害のない、インシュリン耐性を示す
老齢者における高血圧症の処置に使用される。
【０００８】
【発明の構成】さらに詳細に言えば、本発明は下記式
（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびにそれらの医薬
的に許容される酸による付加塩に関する：
（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマー、ならびにそれらの医薬
的に許容される酸による付加塩に関する：
【化９】
【０００９】式（Ｉ）において、点線は二重結合の存在
または不存在を示し、Ｒは下記の基のいずれか一つを表
わす：
または不存在を示し、Ｒは下記の基のいずれか一つを表
わす：
【化１０】 式Ａ1 〜Ａ4 において、Ｘは硫黄原子、酸素原子または
非置換の、あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル基により置換されているＮＨ基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子あるいは直鎖状また
は分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ 6 ）アルキル、直鎖状または分枝
鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、トリフルオロメチルま
たはシアノ基を表わし、そしてｎは１、２または３に等
しい；
非置換の、あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル基により置換されているＮＨ基を表わ
し、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子あるいは直鎖状また
は分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ 6 ）アルキル、直鎖状または分枝
鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、トリフルオロメチルま
たはシアノ基を表わし、そしてｎは１、２または３に等
しい；
【００１０】
【化１１】 式Ｂにおいて、Ａは５員または６員の、不飽和、部分的
飽和または完全飽和の環を表わす、
飽和または完全飽和の環を表わす、
【００１１】
【化１２】 式Ｄにおいて、Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わし、そ
してＲ2 およびＲ3 は同一または異なり、水素原子、ハ
ロゲン原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ 6 ）アル
キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルコキシ基を表わし、あるいはＲ2 およびＲ3 は、これ
らが結合している炭素原子と一緒になって、１個または
２個の酸素原子を含有していてもよい５員または６員の
飽和環を形成している、
してＲ2 およびＲ3 は同一または異なり、水素原子、ハ
ロゲン原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ 6 ）アル
キル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルコキシ基を表わし、あるいはＲ2 およびＲ3 は、これ
らが結合している炭素原子と一緒になって、１個または
２個の酸素原子を含有していてもよい５員または６員の
飽和環を形成している、
【００１２】
【化１３】 式Ｅにおいて、Ｒ2 およびＲ3 は上記定義のとおりであ
る、
る、
【００１３】
【化１４】 式Ｆにおいて、Ｒ4 は水素原子あるいは非置換のまたは
フェニル基により置換されている直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす、
フェニル基により置換されている直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす、
【００１４】
【化１５】 式Ｈにおいて、Ｒ5 は水素原子あるいは直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす、
枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす、
【００１５】
【化１６】
【００１６】医薬的に許容される酸の中では、これらに
制限する意図はなく、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン
酸、フマール酸、メタンスルホン酸および樟脳酸などを
あげることができる。
制限する意図はなく、塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン
酸、フマール酸、メタンスルホン酸および樟脳酸などを
あげることができる。
【００１７】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法を包含し、この方法は下記の方法からなる： （ａ）式Ｉにおいて、Ｒが基Ａ〜Ｆのいずれか一つおよ
びＨから選ばれる基Ｒ' を表わす化合物を得ようとする
場合には、ラセミ形態またはエナンチオマー形態の式
（ＩＩ） Ｒ' −ＯＨ （ＩＩ） （式中、Ｒ' は基Ａ〜Ｆのいずれか一つの基を表わす）
で示されるアルコールを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕにより開
示された方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１）に
従い、下記式（ＩＩＩ）で示されるパラ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと反応させ：
の製造方法を包含し、この方法は下記の方法からなる： （ａ）式Ｉにおいて、Ｒが基Ａ〜Ｆのいずれか一つおよ
びＨから選ばれる基Ｒ' を表わす化合物を得ようとする
場合には、ラセミ形態またはエナンチオマー形態の式
（ＩＩ） Ｒ' −ＯＨ （ＩＩ） （式中、Ｒ' は基Ａ〜Ｆのいずれか一つの基を表わす）
で示されるアルコールを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕにより開
示された方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１）に
従い、下記式（ＩＩＩ）で示されるパラ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと反応させ：
【化１７】 下記式（ＩＶ）で示される化合物を生成させ：
【化１８】 （式中、Ｒ' は上記と同一の意味を有する）
【００１８】この式（ＩＶ）で示される化合物に、ピペ
リジンなどの塩基の存在の下に、下記式（Ｖ）で示され
る２，４−チアゾリジンジオンを作用させ：
リジンなどの塩基の存在の下に、下記式（Ｖ）で示され
る２，４−チアゾリジンジオンを作用させ：
【化１９】 式（Ｉ）で示される化合物の特定の例に相当する、下記
式（Ｉ／ａ）で示される化合物を生成させる：
式（Ｉ／ａ）で示される化合物を生成させる：
【化２０】 （式中、Ｒ' は上記と同一の意味を有する）、
【００１９】この式（Ｉ／ａ）で示される化合物は所望
により、炭素上の１０％パラジウムの存在の下に接触水
素添加させることにより、式（Ｉ）で示される化合物の
特定の例に相当する下記式（Ｉ／ｂ）で示される化合物
を生成させる：
により、炭素上の１０％パラジウムの存在の下に接触水
素添加させることにより、式（Ｉ）で示される化合物の
特定の例に相当する下記式（Ｉ／ｂ）で示される化合物
を生成させる：
【化２１】 （式中、Ｒ' は上記と同一の意味を有する）、
【００２０】あるいは（ｂ） 式（Ｉ）において、Ｒが
基Ｒ″＝Ｇを表わす化合物を得ようとする場合には、下
記式（ＶＩ）で示されるアミン化合物を過剰のホスゲン
により処理し：
基Ｒ″＝Ｇを表わす化合物を得ようとする場合には、下
記式（ＶＩ）で示されるアミン化合物を過剰のホスゲン
により処理し：
【化２２】 下記式（ＶＩＩ）で示される相当するイソシアネートを
生成させ：
生成させ：
【化２３】
【００２１】この式（ＶＩＩ）で示されるイソシアネー
ト化合物を、ＫＡＷＡＭＡＴＳＵ等により開示された
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２、３５８
０）、下記式（ＶＩＩＩ）で示される２，４−チアゾリ
ジンジオンと反応させ：
ト化合物を、ＫＡＷＡＭＡＴＳＵ等により開示された
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２、３５８
０）、下記式（ＶＩＩＩ）で示される２，４−チアゾリ
ジンジオンと反応させ：
【化２４】 式（Ｉ）で示される化合物の特定の例に相当する下記式
（Ｉ／ｃ）で示される化合物を生成させる：
（Ｉ／ｃ）で示される化合物を生成させる：
【化２５】 （式中、Ｒ″は上記と同一の意味を有する）、
【００２２】あるいは（ｃ） 式（Ｉ）において、Ｒが
Ｒ''' 基を表わし、そしてＲ''' が基Ｊ1 、Ｊ 2 または
Ｊ3 のいずれか一つから選ばれる化合物を得ようとする
場合には、特許ＥＰ０３４５５９３に記載の方法により
得られる下記式（ＩＸ）で示される化合物を水素化ナト
リウムにより処理し、次いで４−フルオロニトロベンゼ
ンにより処理し：
Ｒ''' 基を表わし、そしてＲ''' が基Ｊ1 、Ｊ 2 または
Ｊ3 のいずれか一つから選ばれる化合物を得ようとする
場合には、特許ＥＰ０３４５５９３に記載の方法により
得られる下記式（ＩＸ）で示される化合物を水素化ナト
リウムにより処理し、次いで４−フルオロニトロベンゼ
ンにより処理し：
【化２６】 下記式（Ｘａ）、（Ｘｂ）および（Ｘｃ）で示される化
合物を混合物の形態で生成させる：
合物を混合物の形態で生成させる：
【化２７】
【００２３】上記混合物はシリカカラムにおけるクロマ
トグラフィによる精製に付すことによって、（Ｘａ）／
（Ｘｂ）混合物から式（Ｘｃ）で示される化合物を分離
することができ、化合物（Ｘａ）／（Ｘｂ）の混合物は
次いで接触水素添加に付し、下記式（ＸＩａ）／（ＸＩ
ｂ）で示される化合物の混合物を生成させ、次いでこれ
らの化合物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィに
より分離し：
トグラフィによる精製に付すことによって、（Ｘａ）／
（Ｘｂ）混合物から式（Ｘｃ）で示される化合物を分離
することができ、化合物（Ｘａ）／（Ｘｂ）の混合物は
次いで接触水素添加に付し、下記式（ＸＩａ）／（ＸＩ
ｂ）で示される化合物の混合物を生成させ、次いでこれ
らの化合物をシリカカラムにおけるクロマトグラフィに
より分離し：
【化２８】
【００２４】式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）で示され
る化合物は亜硝酸ナトリウムの存在の下に臭化水素酸と
反応させ、次いで酸化銅（Ｉ）の存在の下にメチルアク
リレートと反応させることによって、下記式（ＸＩＩ
ａ）および式（ＸＩＩｂ）で示される化合物をそれぞれ
生成させる：
る化合物は亜硝酸ナトリウムの存在の下に臭化水素酸と
反応させ、次いで酸化銅（Ｉ）の存在の下にメチルアク
リレートと反応させることによって、下記式（ＸＩＩ
ａ）および式（ＸＩＩｂ）で示される化合物をそれぞれ
生成させる：
【化２９】
【００２５】これらの化合物を次いで、酢酸ナトリウム
の存在の下にチオ尿素と反応させ、下記式（ＸＩＩＩ
ａ）および式（ＸＩＩＩｂ）で示される化合物をそれぞ
れ生成させ：
の存在の下にチオ尿素と反応させ、下記式（ＸＩＩＩ
ａ）および式（ＸＩＩＩｂ）で示される化合物をそれぞ
れ生成させ：
【化３０】
【００２６】これらの化合物をアルコール溶媒中で酸加
水分解に付し、式（Ｉ）で示される化合物の特定の例に
相当する式（Ｉ／ｄ1 ）および式（Ｉ／ｄ2 ）で示され
る化合物をそれぞれ生成させる：
水分解に付し、式（Ｉ）で示される化合物の特定の例に
相当する式（Ｉ／ｄ1 ）および式（Ｉ／ｄ2 ）で示され
る化合物をそれぞれ生成させる：
【化３１】
【００２７】上記式（Ｘｃ）で示される化合物を接触水
素添加に付すと、下記式（ＸＩｃ）で示される化合物が
得られる：
素添加に付すと、下記式（ＸＩｃ）で示される化合物が
得られる：
【化３２】
【００２８】この式（ＸＩｃ）で示される化合物を亜硝
酸ナトリウムの存在の下に臭化水素酸と反応させ、次い
で酸化銅（Ｉ）の存在の下にメチルアクリレートと反応
させると、下記式（ＸＩＩｃ）で示される化合物が生成
される：
酸ナトリウムの存在の下に臭化水素酸と反応させ、次い
で酸化銅（Ｉ）の存在の下にメチルアクリレートと反応
させると、下記式（ＸＩＩｃ）で示される化合物が生成
される：
【化３３】
【００２９】この式（ＸＩＩｃ）で示される化合物を酢
酸ナトリウムの存在の下にチオ尿素と反応させると、下
記式（ＸＩＩＩｃ）で示される化合物が生成される：
酸ナトリウムの存在の下にチオ尿素と反応させると、下
記式（ＸＩＩＩｃ）で示される化合物が生成される：
【化３４】
【００３０】この式（ＸＩＩＩｃ）で示される化合物を
アルコール性溶媒中で酸加水分解に付し、式（Ｉ）で示
される化合物の特定の例に相当する式（Ｉ／ｄ3 ）で示
される化合物を生成させる：
アルコール性溶媒中で酸加水分解に付し、式（Ｉ）で示
される化合物の特定の例に相当する式（Ｉ／ｄ3 ）で示
される化合物を生成させる：
【化３５】
【００３１】必要に応じて、式（Ｉ／ａ），（Ｉ／
ｂ），（Ｉ／ｃ）（Ｉ／ｄ1 ），（Ｉ／ｄ2 ）または
（Ｉ／ｄ3 ）で示される化合物は、慣用の精製技術によ
って精製し、所望により、その異性体を慣用の分離技術
によって分離し、そしてまた必要に応じて、医薬的に許
容される酸によりそれらの付加塩に変換する。
ｂ），（Ｉ／ｃ）（Ｉ／ｄ1 ），（Ｉ／ｄ2 ）または
（Ｉ／ｄ3 ）で示される化合物は、慣用の精製技術によ
って精製し、所望により、その異性体を慣用の分離技術
によって分離し、そしてまた必要に応じて、医薬的に許
容される酸によりそれらの付加塩に変換する。
【００３２】式（Ｉ）で示される化合物は非常に有用な
薬理学的性質を有する。チアゾリジンジオン化合物は一
般に、インビトロおよびグルコース耐性障害を示さない
正常血糖の動物において不活性である。従って、本発明
による化合物の薬理学的試験は非インシュリン依存性糖
尿病モデル（ＮＩＤＤＭ）：ｏｂ／ｏｂマウスを用い
て、およびまたインシュリン過剰血症および脂肪過剰血
症を付随する減少したグルコース耐性を示すモデルをＺ
ｕｃｋｅｒ ＦａＦａラットを用いて行なう。これらの
試験によって得られた結果は、本発明の化合物が血糖値
を制御することができ、かつまた循環系中のインシュリ
ンおよびトリグリセライド類のレベルを減少させること
を示す。
薬理学的性質を有する。チアゾリジンジオン化合物は一
般に、インビトロおよびグルコース耐性障害を示さない
正常血糖の動物において不活性である。従って、本発明
による化合物の薬理学的試験は非インシュリン依存性糖
尿病モデル（ＮＩＤＤＭ）：ｏｂ／ｏｂマウスを用い
て、およびまたインシュリン過剰血症および脂肪過剰血
症を付随する減少したグルコース耐性を示すモデルをＺ
ｕｃｋｅｒ ＦａＦａラットを用いて行なう。これらの
試験によって得られた結果は、本発明の化合物が血糖値
を制御することができ、かつまた循環系中のインシュリ
ンおよびトリグリセライド類のレベルを減少させること
を示す。
【００３３】これらのインシュリン過剰に関連する薬理
学的性質に加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、内在
性血圧降下活性には欠けているが、インシュリン耐性患
者の血圧を降下させ、従って、インシュリン耐性状態に
付随する高血圧症およびその他の代謝障害、たとえば肥
満症、異常脂肪血症、インシュリン過剰血症などの重大
な心臓血管系危険因子（冠状血管系疾患、巨大血管疾患
など）を構成する障害の処置に、治療として使用するこ
とができる。
学的性質に加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、内在
性血圧降下活性には欠けているが、インシュリン耐性患
者の血圧を降下させ、従って、インシュリン耐性状態に
付随する高血圧症およびその他の代謝障害、たとえば肥
満症、異常脂肪血症、インシュリン過剰血症などの重大
な心臓血管系危険因子（冠状血管系疾患、巨大血管疾患
など）を構成する障害の処置に、治療として使用するこ
とができる。
【００３４】従って、本発明の主題はまた、活性成分と
して、一般式（Ｉ）で示される化合物またはこれらの医
薬的に許容される酸による付加塩の１種の中の少なくと
も１種を、単独で、あるいは１種または２種以上の不活
性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合せて含有する
医薬組成物にある。
して、一般式（Ｉ）で示される化合物またはこれらの医
薬的に許容される酸による付加塩の１種の中の少なくと
も１種を、単独で、あるいは１種または２種以上の不活
性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合せて含有する
医薬組成物にある。
【００３５】本発明に係る医薬組成物の中では、特に経
口、非経口または鼻投与に適するもの、通常錠剤または
糖衣錠剤、口腔内用錠剤、サシエ剤、パケット剤、ゼラ
チンカプセル剤、坐薬、クリーム、軟膏、スキンゲルな
どをあげることができる。
口、非経口または鼻投与に適するもの、通常錠剤または
糖衣錠剤、口腔内用錠剤、サシエ剤、パケット剤、ゼラ
チンカプセル剤、坐薬、クリーム、軟膏、スキンゲルな
どをあげることができる。
【００３６】有効薬用量は患者の年令および体重、疾患
の種類および重篤度、ならびに投与経路によって変わ
る。投与経路は経口、鼻、直腸または非経口投与である
ことができる。一般に単位用量は２４時間あたりで１〜
３回の処置を使用して、５０〜１０００ｍｇの範囲であ
る。
の種類および重篤度、ならびに投与経路によって変わ
る。投与経路は経口、鼻、直腸または非経口投与である
ことができる。一般に単位用量は２４時間あたりで１〜
３回の処置を使用して、５０〜１０００ｍｇの範囲であ
る。
【００３７】
【実施例】次例は本発明を説明するものであり、いずれ
の点でも本発明を制限しようとするものではない。 例１ （−）−５−｛４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−
（２Ｓ）−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン
の点でも本発明を制限しようとするものではない。 例１ （−）−５−｛４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−
（２Ｓ）−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン
【００３８】工程Ａ：（Ｓ）−１−（ベンゾチアゾリ
ル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン （Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール１５ｇを、
炭酸カリウム２０．５ｇおよび２−クロロベンゾチアゾ
ール２５ｇの存在の下に、無水アセトニトリル１００ｍ
ｌ中に室温で入れる。この混合物を１５時間還流させ、
次いで濾過し、この溶液を次いで減圧の下に蒸発させ
る。この残留物を２Ｎ塩酸２００ｍｌ中に取り、得られ
た溶液をエーテルで洗浄する。この酸性相から沈殿した
残留物を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させ
る。次いで、水に溶解し、この溶液のｐＨを濃水酸化ナ
トリウムによって１２に調整する。塩化メチレンにより
抽出し、乾燥させ、次いで溶剤を蒸発させた後に、所望
の生成物が得られる。 融点：１１０℃
ル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン （Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール１５ｇを、
炭酸カリウム２０．５ｇおよび２−クロロベンゾチアゾ
ール２５ｇの存在の下に、無水アセトニトリル１００ｍ
ｌ中に室温で入れる。この混合物を１５時間還流させ、
次いで濾過し、この溶液を次いで減圧の下に蒸発させ
る。この残留物を２Ｎ塩酸２００ｍｌ中に取り、得られ
た溶液をエーテルで洗浄する。この酸性相から沈殿した
残留物を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させ
る。次いで、水に溶解し、この溶液のｐＨを濃水酸化ナ
トリウムによって１２に調整する。塩化メチレンにより
抽出し、乾燥させ、次いで溶剤を蒸発させた後に、所望
の生成物が得られる。 融点：１１０℃
【００３９】工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾ
リル）−２−（４−ホルミル−フェノキシメチル）ピロ
リジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．５リットル中に溶解
したトリフェニルホスフィン１９０ｇに、１５℃におい
て、エチルアゾジカルボキシレート１１９ｇを滴下して
加える。室温で５分後に、ＴＨＦ１．５リットル中のパ
ラ−ヒドロキシベンズアルデヒド４４ｇを室温で迅速に
滴下して加え、次いでＴＨＦ１．５リットルに溶解した
工程Ａに記載の生成物８５ｇを加える。
リル）−２−（４−ホルミル−フェノキシメチル）ピロ
リジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．５リットル中に溶解
したトリフェニルホスフィン１９０ｇに、１５℃におい
て、エチルアゾジカルボキシレート１１９ｇを滴下して
加える。室温で５分後に、ＴＨＦ１．５リットル中のパ
ラ−ヒドロキシベンズアルデヒド４４ｇを室温で迅速に
滴下して加え、次いでＴＨＦ１．５リットルに溶解した
工程Ａに記載の生成物８５ｇを加える。
【００４０】室温で一夜にわたり放置した後に、溶媒を
蒸発させる。この残留物をエーテルとすりまぜると、生
成されたトリフェニルホスフィンオキシドの一部分が晶
出する。この溶液を濃縮し、次いでシリカゲルにおいて
溶出剤としてエーテル／シクロヘキサン混合物：８０／
２０を用いるクロマトグラフィによって精製する。得ら
れた固形化合物を濾別し、エーテルにより充分に洗浄す
る。この濾液を乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の生成
物を油状物の形態で得る。
蒸発させる。この残留物をエーテルとすりまぜると、生
成されたトリフェニルホスフィンオキシドの一部分が晶
出する。この溶液を濃縮し、次いでシリカゲルにおいて
溶出剤としてエーテル／シクロヘキサン混合物：８０／
２０を用いるクロマトグラフィによって精製する。得ら
れた固形化合物を濾別し、エーテルにより充分に洗浄す
る。この濾液を乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の生成
物を油状物の形態で得る。
【００４１】工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（２
−ベンゾチアゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕
メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン Ｂ工程で得られた化合物３０ｇを、チアゾリジンジオン
１０．３ｇおよびピペリジン６ｍｌの存在の下に、エタ
ノール６５０ｍｌ中に室温で入れる。この混合物を２４
時間還流させる。冷却すると、所望の生成物が沈殿す
る。この沈殿を濾別し、次いでイソプロパノールおよび
エーテルで洗浄する。 融点：１９２〜１９４℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．３９ ４．３８ ９．６０ １４．６６ 実測値 ６０．３８ ４．３３ ９．６２ １３．６６ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１４１．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
−ベンゾチアゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕
メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン Ｂ工程で得られた化合物３０ｇを、チアゾリジンジオン
１０．３ｇおよびピペリジン６ｍｌの存在の下に、エタ
ノール６５０ｍｌ中に室温で入れる。この混合物を２４
時間還流させる。冷却すると、所望の生成物が沈殿す
る。この沈殿を濾別し、次いでイソプロパノールおよび
エーテルで洗浄する。 融点：１９２〜１９４℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．３９ ４．３８ ９．６０ １４．６６ 実測値 ６０．３８ ４．３３ ９．６２ １３．６６ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１４１．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００４２】例２ （＋）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）
−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデ
ン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）−２−
ヒドロキシメチル−ピロリジン 例１の工程Ａと同一の方法を行なうが、（Ｓ）−（＋）
−２−ピロリジンメタノールの代りに、Ｒ−（−）−２
−ピロリジンメタノールを使用し、所望の生成物を得
る。 融点：１１０℃
−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデ
ン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）−２−
ヒドロキシメチル−ピロリジン 例１の工程Ａと同一の方法を行なうが、（Ｓ）−（＋）
−２−ピロリジンメタノールの代りに、Ｒ−（−）−２
−ピロリジンメタノールを使用し、所望の生成物を得
る。 融点：１１０℃
【００４３】工程Ｂ：（Ｒ）−１−（２−ベンゾチアゾ
リル）−２−（４−ホルミルフェノキシメチル）−ピロ
リジン この工程は例１の工程Ｂと同一である。
リル）−２−（４−ホルミルフェノキシメチル）−ピロ
リジン この工程は例１の工程Ｂと同一である。
【００４４】工程Ｃ：（＋）−５−｛４−〔〔１−（２
−ベンゾチアゾリル）−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕
メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２１４−２１５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．３９ ４．３８ ９．６０ １４．６６ 実測値 ６０．０２ ４．３４ ９．７６ １４．５７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝＋１３５．９°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
−ベンゾチアゾリル）−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕
メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２１４−２１５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．３９ ４．３８ ９．６０ １４．６６ 実測値 ６０．０２ ４．３４ ９．７６ １４．５７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝＋１３５．９°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００４５】例３ （−）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンズオキサゾリ
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
リデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−ベンズオキサゾリル）−２
−ヒドロキシメチルピロリジン 例１の工程Ａと同様の方法を行なうが、２−クロロベン
ゾチアゾールの代りに２−クロロベンズオキサゾールを
使用して、所望の生成物を得る。
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
リデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−ベンズオキサゾリル）−２
−ヒドロキシメチルピロリジン 例１の工程Ａと同様の方法を行なうが、２−クロロベン
ゾチアゾールの代りに２−クロロベンズオキサゾールを
使用して、所望の生成物を得る。
【００４６】工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−ベンズオキサ
ゾリル）−２−（４−ホルミル−フェノキシメチル）−
ピロリジン この工程は例１の工程Ｂと同一である。
ゾリル）−２−（４−ホルミル−フェノキシメチル）−
ピロリジン この工程は例１の工程Ｂと同一である。
【００４７】工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（２
−ベンズオキサゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２１４℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６９ ４．６９ １０．２１ ７．６１ 実測値 ６２．６９ ４．７５ １０．２１ ７．４７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１５６．２°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
−ベンズオキサゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２１４℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６９ ４．６９ １０．２１ ７．６１ 実測値 ６２．６９ ４．７５ １０．２１ ７．４７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１５６．２°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００４８】例４ ５−｛４−〔（２−ベンゾジオキサニル）メトキシ〕ベ
ンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシメチル）ベンゾ
ジオキサン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａで得
られた生成物の代りに、２−ヒドロキシメチルベンゾジ
オキサンを使用して、所望の生成物を得る。 融点：６７℃
ンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシメチル）ベンゾ
ジオキサン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａで得
られた生成物の代りに、２−ヒドロキシメチルベンゾジ
オキサンを使用して、所望の生成物を得る。 融点：６７℃
【００４９】工程Ｂ：５−｛４−〔（２−ベンゾジオキ
サニル）メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２２７−２２８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．７８ ４．０９ ３．７９ ８．６８ 実測値 ６１．７１ ４．２８ ４．００ ８．８３
サニル）メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２２７−２２８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．７８ ４．０９ ３．７９ ８．６８ 実測値 ６１．７１ ４．２８ ４．００ ８．８３
【００５０】例５ ５−〔４−〔（１−ベンゾシクロブタニル）−メトキ
シ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）ベンゾ
シクロブタン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−ベンゾシ
クロブタンを使用する。 融点：５２℃
シ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）ベンゾ
シクロブタン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−ベンゾシ
クロブタンを使用する。 融点：５２℃
【００５１】工程Ｂ：５−〔４−〔（１−ベンゾシクロ
ブタニル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾ
リジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一にする。 融点：１９５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．６４ ４．４８ ４．１５ ９．５０ 実測値 ６７．３２ ４．６５ ４．３９ ９．５２
ブタニル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾ
リジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一にする。 融点：１９５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．６４ ４．４８ ４．１５ ９．５０ 実測値 ６７．３２ ４．６５ ４．３９ ９．５２
【００５２】例６ ５−〔４−〔（４，５−メチレンジオキシベンゾシクロ
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４
−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−メチレンジオキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−４，５−
メチレンジオキシベンゾシクロブタンを使用して、所望
の生成物を得る。 融点：
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４
−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−メチレンジオキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−４，５−
メチレンジオキシベンゾシクロブタンを使用して、所望
の生成物を得る。 融点：
【００５３】工程Ｂ：５−〔４−〔（４，５−メチレン
ジオキシベンゾシクロブタン−１−イル）メトキシ〕ベ
ンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２０５−２０８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．９８ ３．９６ ３．６７ ８．４１ 実測値 ６３．４０ ４．１０ ３．７９ ８．３８
ジオキシベンゾシクロブタン−１−イル）メトキシ〕ベ
ンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２０５−２０８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．９８ ３．９６ ３．６７ ８．４１ 実測値 ６３．４０ ４．１０ ３．７９ ８．３８
【００５４】例７ ５−〔４−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンジリ
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）ナフタ
レン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、２−ナフタレンエタノールを使用
して、所望の生成物を得る。 融点：６４−６５℃
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）ナフタ
レン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、２−ナフタレンエタノールを使用
して、所望の生成物を得る。 融点：６４−６５℃
【００５５】工程Ｂ：５−〔４−〔２−（２−ナフチ
ル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：１７１−１７３℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．３８ ４．５６ ３．７３ ８．５４ 実測値 ７０．１５ ４．６３ ４．０２ ７．９３
ル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：１７１−１７３℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．３８ ４．５６ ３．７３ ８．５４ 実測値 ７０．１５ ４．６３ ４．０２ ７．９３
【００５６】例８ ５−〔４−〔２−（１−ナフチル）エトキシ〕ベンジリ
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシエチル）ナフタ
レン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ナフタレンエタノールを使用
して、所望の生成物を得る。
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシエチル）ナフタ
レン 例１の工程Ｂと同一の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ナフタレンエタノールを使用
して、所望の生成物を得る。
【００５７】工程Ｂ：５−〔４−〔２−（１−ナフチ
ル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２２９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．３８ ４．５６ ３．７３ ８．５４ 実測値 ７０．５９ ４．６６ ３．８２ ８．２４
ル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 融点：２２９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．３８ ４．５６ ３．７３ ８．５４ 実測値 ７０．５９ ４．６６ ３．８２ ８．２４
【００５８】例９ ５−〔４−〔２−（２−キノリル）エトキシ〕ベンジリ
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）キノリ
ン 工程Ｂ：５−〔４−〔２−（２−キノリル）エトキシ〕
ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）キノリ
ン 工程Ｂ：５−〔４−〔２−（２−キノリル）エトキシ〕
ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン
【００５９】例１０ ５−〔４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノ
ール−２−イル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−
チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン 工程Ｂ：５−〔４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドルキノール−２−イル）エトキシ〕ベンジリデン〕−
２，４−チアゾリジンジオン
ール−２−イル）エトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−
チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（４−ホルミルフェノキシエチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン 工程Ｂ：５−〔４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドルキノール−２−イル）エトキシ〕ベンジリデン〕−
２，４−チアゾリジンジオン
【００６０】例１１ （−）−５−｛４−〔〔１−（６−クロロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メト
キシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾチアゾール−
２−イル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン 工程Ｂ：（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾチアゾール−
２−イル）−２−（４−ホルミルフェノキシメチル）ピ
ロリジン 工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（６−クロロベン
ゾチアゾール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン
ジオン
ール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メト
キシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾチアゾール−
２−イル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン 工程Ｂ：（Ｓ）−１−（６−クロロベンゾチアゾール−
２−イル）−２−（４−ホルミルフェノキシメチル）ピ
ロリジン 工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（６−クロロベン
ゾチアゾール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニ
ル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジン
ジオン
【００６１】例１２ （−）−５−｛４−〔〔１−（２−チアゾリル）−（２
Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン 工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−（４−
ホルミルフエノキシメチル）ピロリジン 工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（２−チアゾリ
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
リデン｝−２，４−チアゾリジンジオン
Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン 工程Ｂ：（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−（４−
ホルミルフエノキシメチル）ピロリジン 工程Ｃ：（−）−５−｛４−〔〔１−（２−チアゾリ
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
リデン｝−２，４−チアゾリジンジオン
【００６２】例１３ ５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−ピ
ロリジニル〕オキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾ
リジンジオン 工程Ａ：１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−ヒドロキ
シピロリジン 工程Ｂ：１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−（４−ホ
ルミルフエノキシ）ピロリジン 工程Ｃ：５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）
−３−ピロリジニル〕オキシ〕ベンジリデン｝−２，４
−チアゾリジンジオン
ロリジニル〕オキシ〕ベンジリデン｝−２，４−チアゾ
リジンジオン 工程Ａ：１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−ヒドロキ
シピロリジン 工程Ｂ：１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−（４−ホ
ルミルフエノキシ）ピロリジン 工程Ｃ：５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）
−３−ピロリジニル〕オキシ〕ベンジリデン｝−２，４
−チアゾリジンジオン
【００６３】例１４ ５−｛４−〔〔２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−（メトキシ）エチルアミノ〕エトキシ〕ベン
ジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン
ル）−２−（メトキシ）エチルアミノ〕エトキシ〕ベン
ジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン
【００６４】例１５ （−）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）
−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン 例１に記載の化合物を、１０％パラジウム含有炭素の存
在の下に、ジオキサン中で８０〜１００℃で６０〜８０
ｋｇにおいて、２４時間水素添加する。出発物質が消失
するまで、反応を続ける。触媒を濾別した後に、所望の
生成物が得られる。 融点：９５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．１２ ４．８２ ９．５６ １４．５９ 実測値 ５９．３４ ５．１５ ９．４３ １４．１７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−９９．０°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン 例１に記載の化合物を、１０％パラジウム含有炭素の存
在の下に、ジオキサン中で８０〜１００℃で６０〜８０
ｋｇにおいて、２４時間水素添加する。出発物質が消失
するまで、反応を続ける。触媒を濾別した後に、所望の
生成物が得られる。 融点：９５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．１２ ４．８２ ９．５６ １４．５９ 実測値 ５９．３４ ５．１５ ９．４３ １４．１７ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−９９．０°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００６５】例１６ （＋）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）
−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法と同一の方法を行なうが、例２に記
載の化合物を水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：９４．６℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．１２ ４．８２ ９．５６ １４．５９ 実測値 ６０．７９ ４．９１ ９．５６ １３．９４ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝＋１０５．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
−（２Ｒ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法と同一の方法を行なうが、例２に記
載の化合物を水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：９４．６℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６０．１２ ４．８２ ９．５６ １４．５９ 実測値 ６０．７９ ４．９１ ９．５６ １３．９４ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝＋１０５．４°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００６６】例１７ （−）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンズオキサゾリ
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法と同一の方法を行なうが、例３に記
載の化合物を水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：９５−１０７℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ ％ Ｓ％ 計算値 ６２．４０ ５．００ ９．９２ ７．５７ 実測値 ６２．４４ ５．３１ １０．０４ ７．３６ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１１６．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
ル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法と同一の方法を行なうが、例３に記
載の化合物を水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：９５−１０７℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ ％ Ｓ％ 計算値 ６２．４０ ５．００ ９．９２ ７．５７ 実測値 ６２．４４ ５．３１ １０．０４ ７．３６ 比旋光度 ：〔α〕D 20＝−１１６．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ，ＤＭＳＯ）
【００６７】例１８ ５−〔４−（ベンゾジオキサニル）メトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法を行なうが、例４に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１５７−１５９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．４４ ４．６１ ３．７７ ８．６３ 実測値 ６１．１２ ４．７９ ４．１７ ８．４８
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例１５に記載の方法を行なうが、例４に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１５７−１５９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．４４ ４．６１ ３．７７ ８．６３ 実測値 ６１．１２ ４．７９ ４．１７ ８．４８
【００６８】例１９ ５−〔４−（１−ベンゾシクロブタニル）メトキシ〕ベ
ンジル−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例５に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１０１−１０２℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．２４ ５．０５ ４．１３ ９．４５ 実測値 ６７．０１ ５．２４ ４．３３ ９．３０
ンジル−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例５に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１０１−１０２℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６７．２４ ５．０５ ４．１３ ９．４５ 実測値 ６７．０１ ５．２４ ４．３３ ９．３０
【００６９】例２０ ５−〔４−〔（４，５−メチレンジオキシベンゾシクロ
ブタン）−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−
チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例６に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１３４−１３８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６５ ４．４７ ３．６５ ８．３６ 実測値 ６２．９１ ４．７１ ３．７３ ８．３０
ブタン）−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−
チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例６に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１３４−１３８℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．６５ ４．４７ ３．６５ ８．３６ 実測値 ６２．９１ ４．７１ ３．７３ ８．３０
【００７０】例２１ ５−〔４−〔２−（ナフチル）エトキシ〕ベンジル〕−
２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例７に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１１１℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．０１ ５．０７ ３．７１ ８．４９ 実測値 ６９．５５ ５．２４ ３．９６ ８．６４
２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例７に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１１１℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．０１ ５．０７ ３．７１ ８．４９ 実測値 ６９．５５ ５．２４ ３．９６ ８．６４
【００７１】例２２ ５−〔４−〔２−（１−ナフチル）エトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジン ジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例８に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１２１−１２２℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．０１ ５．０７ ３．７１ ８．４９ 実測値 ７０．５０ ５．４８ ３．７８ ８．１９
ル〕−２，４−チアゾリジン ジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例８に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。 融点：１２１−１２２℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ７０．０１ ５．０７ ３．７１ ８．４９ 実測値 ７０．５０ ５．４８ ３．７８ ８．１９
【００７２】例２３ ５−〔４−〔２−（２−キノリル）エトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例９に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例９に記載の化合物を
水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７３】例２４ ５−〔４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノ
ール−２−イル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１０に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
ール−２−イル）エトキシ〕ベンジル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１０に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７４】例２５ （−）−５−｛４−〔〔１−（６−クロロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メト
キシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１１に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
ール−２−イル）−（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メト
キシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１１に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７５】例２６ （−）−５−｛４−〔〔１−（２−チアゾリル）−（２
Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１２に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１２に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７６】例２７ ５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−３−ピ
ロリジニル〕オキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１３に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
ロリジニル〕オキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジ
ンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１３に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７７】例２８ ５−｛４−〔〔２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−（メトキシ）エチルアミノ〕エトキシ〕ベン
ジル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１４に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
ル）−２−（メトキシ）エチルアミノ〕エトキシ〕ベン
ジル｝−２，４−チアゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例１４に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。
【００７８】例２９ ５−〔４−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−２−（メトキシ）エチルアミノカルボニルオキシ〕ベ
ンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−（メトキシ）エチルイソシアネート トルエン１０ｍｌの溶液中に２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−（メトキシ）エチルアミン１ｇを
含有する溶液を、５〜１０℃において、トルエン１０ｍ
ｌ中にホスゲン２．３ｇを含有する溶液に加える。この
混合物を１時間還流させる。所望の生成物が無色油状物
の形態で得られる。この生成物を蒸留によって精製す
る。 沸点：１２０〜１３０℃（ｐ＝１５ｍｍ／Ｈｇ）
−２−（メトキシ）エチルアミノカルボニルオキシ〕ベ
ンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２
−（メトキシ）エチルイソシアネート トルエン１０ｍｌの溶液中に２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−（メトキシ）エチルアミン１ｇを
含有する溶液を、５〜１０℃において、トルエン１０ｍ
ｌ中にホスゲン２．３ｇを含有する溶液に加える。この
混合物を１時間還流させる。所望の生成物が無色油状物
の形態で得られる。この生成物を蒸留によって精製す
る。 沸点：１２０〜１３０℃（ｐ＝１５ｍｍ／Ｈｇ）
【００７９】工程Ｂ：５−〔４−〔２−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−２−（メトキシ）エチルアミノ
カルボニルオキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 工程Ａで製造された化合物１．５ｇをベンゼン１０ｍｌ
中に含有する溶液を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に５
−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン１．４ｇを含有する溶液に加える。こ
の混合物を一夜にわたり還流させる。溶媒を蒸発させた
後に、残留物をエーテルとすりまぜ、所望の生成物を導
く。 融点：５８〜６０℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５３．９６ ３．８８ ５．９９ ６．８６ 実測値 ５３．８９ ４．０４ ６．１４ ６．５５
オロメチルフェニル）−２−（メトキシ）エチルアミノ
カルボニルオキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジン
ジオン 工程Ａで製造された化合物１．５ｇをベンゼン１０ｍｌ
中に含有する溶液を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に５
−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン１．４ｇを含有する溶液に加える。こ
の混合物を一夜にわたり還流させる。溶媒を蒸発させた
後に、残留物をエーテルとすりまぜ、所望の生成物を導
く。 融点：５８〜６０℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５３．９６ ３．８８ ５．９９ ６．８６ 実測値 ５３．８９ ４．０４ ６．１４ ６．５５
【００８０】例３０ ５−〔４−〔（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン
−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−ジメトキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−４，５−
ジメトキシベンゾシクロブタンを使用して、所望の生成
物を得る。
−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チア
ゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−ジメトキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、１−ヒドロキシメチル−４，５−
ジメトキシベンゾシクロブタンを使用して、所望の生成
物を得る。
【００８１】工程：５−〔４−〔（４，５−ジメトキシ
ベンゾシクロブタン−１−イル）−メトキシ〕ベンジリ
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．４６ ４．８２ ３．５２ ８．０７ 実測値 ６２．７８ ５．２８ ３．５４ ７．６９
ベンゾシクロブタン−１−イル）−メトキシ〕ベンジリ
デン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．４６ ４．８２ ３．５２ ８．０７ 実測値 ６２．７８ ５．２８ ３．５４ ７．６９
【００８２】例３１ ５−〔４−〔（４，５−エチレンジオキシベンゾシクロ
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４
−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−エチレンジオキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに１−ヒドロキシメチル−４，５−エ
チレンジオキシベンゾシクロブタンを使用して、所望の
生成物を得る。
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４
−チアゾリジンジオン 工程Ａ：１−（４−ホルミルフェノキシメチル）−４，
５−エチレンジオキシベンゾシクロブタン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに１−ヒドロキシメチル−４，５−エ
チレンジオキシベンゾシクロブタンを使用して、所望の
生成物を得る。
【００８３】工程Ｂ：５−〔４−〔（４，５−エチレン
ジオキシベンゾシクロブタン−１−イル）メトキシ〕ベ
ンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．７９ ４．３３ ３．５４ ８．１１ 実測値 ６４．４５ ４．８０ ３．５９ ７．８５
ジオキシベンゾシクロブタン−１−イル）メトキシ〕ベ
ンジリデン〕−２，４−チアゾリジンジオン この工程は例１の工程Ｃと同一である。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．７９ ４．３３ ３．５４ ８．１１ 実測値 ６４．４５ ４．８０ ３．５９ ７．８５
【００８４】例３２ ５−〔４−〔（４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン
−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例３０に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．１４ ５．３０ ３．５１ ８．０３ 実測値 ６２．６９ ５．４６ ３．５６ ７．５４
−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例３０に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．１４ ５．３０ ３．５１ ８．０３ 実測値 ６２．６９ ５．４６ ３．５６ ７．５４
【００８５】例３３ ５−〔４−〔（４，５−エチレンジオキシベンゾシクロ
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例３１に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．４６ ４．８２ ３．５２ ８．０７ 実測値 ６３．８９ ５．２４ ３．６８ ８．３９
ブタン−１−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン 例１５と同様の方法を行なうが、例３１に記載の化合物
を水素添加して、所望の生成物を得る。 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．４６ ４．８２ ３．５２ ８．０７ 実測値 ６３．８９ ５．２４ ３．６８ ８．３９
【００８６】例３４ ５−〔４−〔（６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，
２−ジメチルキノール−４−イル）メトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩 工程Ａ：４−（４−ホルミルフェノキシメチル）−６−
エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリ
ン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、４−ヒドロキシメチル−６−エト
キシ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリンを
使用して、所望の生成物を得る。
２−ジメチルキノール−４−イル）メトキシ〕ベンジ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩 工程Ａ：４−（４−ホルミルフェノキシメチル）−６−
エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリ
ン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、その工程Ａに記
載の生成物の代りに、４−ヒドロキシメチル−６−エト
キシ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリンを
使用して、所望の生成物を得る。
【００８７】工程Ｂ：５−〔４−〔（６−エトキシ−
１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノール−４−イ
ル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン、塩酸塩。 この工程は例１の工程Ｃと同一である。
１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノール−４−イ
ル）メトキシ〕ベンジリデン〕−２，４−チアゾリジン
ジオン、塩酸塩。 この工程は例１の工程Ｃと同一である。
【００８８】工程Ｃ：５−〔４−〔（６−エトキシ−
１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノール−４−イ
ル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン、塩酸塩。 出発物質として工程Ｂで得られた化合物を使用して、例
１５と同様の方法を行ない、次いでエーテル性塩酸を用
いて塩酸塩に変換することによって、所望の生成物を得
る。 融点：１５５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ６０．６９ ５．７３ ５．９０ ６．７５ ７．４６ 実測値 ６０．９７ ６．０６ ６．０１ ６．５２ ７．４３
１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノール−４−イ
ル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン、塩酸塩。 出発物質として工程Ｂで得られた化合物を使用して、例
１５と同様の方法を行ない、次いでエーテル性塩酸を用
いて塩酸塩に変換することによって、所望の生成物を得
る。 融点：１５５℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％ 計算値 ６０．６９ ５．７３ ５．９０ ６．７５ ７．４６ 実測値 ６０．９７ ６．０６ ６．０１ ６．５２ ７．４３
【００８９】例３５、３６および３７ 例３５： ５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イ
ル〕オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例３６： ５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−
イル）オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン 例３７： ５−｛４−〔〔２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テ
トラメチル−５−（４−（（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イル）メチル）フェノキシ）−２−ベンゾフラ
ニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン
２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イ
ル〕オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 例３６： ５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−
イル）オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン 例３７： ５−｛４−〔〔２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テ
トラメチル−５−（４−（（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イル）メチル）フェノキシ）−２−ベンゾフラ
ニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン
【００９０】製造例Ａは例３５、３６および３７の化合
物の同一の製造方法である。製造例ＢおよびＢ' は例３
５、３６および３７の化合物の合成に有用な中間体化合
物を導く。
物の同一の製造方法である。製造例ＢおよびＢ' は例３
５、３６および３７の化合物の合成に有用な中間体化合
物を導く。
【００９１】製造例Ａ
【化３６】
【００９２】特許ＥＰ０，３４５，５９３に記載の方法
にしたがって製造される２，３−ジヒドロ−２，４，
６，７−テトラメチル−２−ヒドロキシメチル−５−ア
セトキシベンゾフラン５１ミリモルをジメチルホルムア
ミド２００ｍｌに溶解する。次いで、パラ−フルオロニ
トロベンゼン５１ミリモルを加え、この混合物を不活性
雰囲気の下に１℃まで冷却する。水素化ナトリウム１．
４２ｇをゆっくり加える。この混合物を５℃で３０分間
放置し、次いで室温において２時間放置する。
にしたがって製造される２，３−ジヒドロ−２，４，
６，７−テトラメチル−２−ヒドロキシメチル−５−ア
セトキシベンゾフラン５１ミリモルをジメチルホルムア
ミド２００ｍｌに溶解する。次いで、パラ−フルオロニ
トロベンゼン５１ミリモルを加え、この混合物を不活性
雰囲気の下に１℃まで冷却する。水素化ナトリウム１．
４２ｇをゆっくり加える。この混合物を５℃で３０分間
放置し、次いで室温において２時間放置する。
【００９３】溶媒を蒸発させた後に、残留物を酢酸エチ
ル６００ｍｌ中に取り、この有機相を水、０．５Ｎ塩
酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により、順次洗浄す
る。乾燥させ、蒸発させた後、生成物Ａ，ＢおよびＣの
混合物を含有する粗製残留物をシリカカラムにおいて溶
出剤としてジクロロメタン／ペンタン混合物（１／
１）、次いでジクロロメタン／ペンタン混合物（７／
３）を用いるクロマトグラフィによって精製する。この
精製はまた、化合物Ａと化合物Ｂとの混合物（８．８
ｇ）から化合物Ｃ（２．８ｇ）を分離することができ
る。
ル６００ｍｌ中に取り、この有機相を水、０．５Ｎ塩
酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により、順次洗浄す
る。乾燥させ、蒸発させた後、生成物Ａ，ＢおよびＣの
混合物を含有する粗製残留物をシリカカラムにおいて溶
出剤としてジクロロメタン／ペンタン混合物（１／
１）、次いでジクロロメタン／ペンタン混合物（７／
３）を用いるクロマトグラフィによって精製する。この
精製はまた、化合物Ａと化合物Ｂとの混合物（８．８
ｇ）から化合物Ｃ（２．８ｇ）を分離することができ
る。
【００９４】製造例Ｂ
【化３７】
【００９５】前記工程で得られた化合物Ａと化合物Ｂと
の混合物を酢酸エチル／メタノール混合物（５／２）中
に溶解し、触媒としてパラジウム／ｃを使用し、大気圧
の下で５時間３０分間、水素添加分解する。触媒を濾別
し、次いで蒸発させた後に、残留する油状物をシリカカ
ラムにおいて溶出剤として酢酸ブチル／シクロヘキサン
混合物（１／３、次いで１／２）を用いるクロマトグラ
フィによって精製する。この精製は化合物Ｂ' から化合
物Ａ' を分離することができる。
の混合物を酢酸エチル／メタノール混合物（５／２）中
に溶解し、触媒としてパラジウム／ｃを使用し、大気圧
の下で５時間３０分間、水素添加分解する。触媒を濾別
し、次いで蒸発させた後に、残留する油状物をシリカカ
ラムにおいて溶出剤として酢酸ブチル／シクロヘキサン
混合物（１／３、次いで１／２）を用いるクロマトグラ
フィによって精製する。この精製は化合物Ｂ' から化合
物Ａ' を分離することができる。
【００９６】製造例Ｂ'
【化３８】 製造例Ｂに記載の方法と同一の条件の下に水素添加分解
を行なうことによって、化合物Ｃ' を分離することがで
きる。
を行なうことによって、化合物Ｃ' を分離することがで
きる。
【００９７】例３５ ５−〔４−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２，
４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メ
トキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：
４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メ
トキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン 工程Ａ：
【化３９】
【００９８】臭化水素酸の４５％水溶液７．７ｍｌを、
５℃において、アセトン１５ｍｌおよびメタノール１５
ｍｌ中に、製造例Ｂで得られる化合物Ａ' １５ミリモル
を含有する溶液に加え、次いで亜硝酸ナトリウム１．１
８ｇを含有する水溶液３ｍｌを滴下して加える。０℃で
１５分間攪拌し、次いでメチルアクリレートを加えた後
に、この混合物を４０℃の浴中に入れる。次いで、酸化
銅（Ｉ）３４３ｍｇを加え、温度を４０℃に８０分間、
維持する。
５℃において、アセトン１５ｍｌおよびメタノール１５
ｍｌ中に、製造例Ｂで得られる化合物Ａ' １５ミリモル
を含有する溶液に加え、次いで亜硝酸ナトリウム１．１
８ｇを含有する水溶液３ｍｌを滴下して加える。０℃で
１５分間攪拌し、次いでメチルアクリレートを加えた後
に、この混合物を４０℃の浴中に入れる。次いで、酸化
銅（Ｉ）３４３ｍｇを加え、温度を４０℃に８０分間、
維持する。
【００９９】蒸発後に、残留物を水で稀釈する。この水
性相を濃水酸化アンモニウムによりｐＨ＝１０にアルカ
リ性化する。酢酸エチルにより抽出し、次いで蒸発後
に、シリカカラムにおいて、溶剤としてペンタン／酢酸
エチル混合物（８５／１５）を用いるクロマトグラフィ
によって精製する。
性相を濃水酸化アンモニウムによりｐＨ＝１０にアルカ
リ性化する。酢酸エチルにより抽出し、次いで蒸発後
に、シリカカラムにおいて、溶剤としてペンタン／酢酸
エチル混合物（８５／１５）を用いるクロマトグラフィ
によって精製する。
【０１００】工程Ｂ：５−〔４〔（２，３−ジヒドロ−
５−アセトキシ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾ
フラン−２−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２−イミノ
−２，４−チアゾリジンジオン 前工程で得られた化合物６．１４ミリモル、チオ尿素
６．１４ミリモルおよび無水酢酸ナトリウム６．１４ミ
リモルをエタノール６０ｍｌ中で１３時間還流させる。
蒸発させた後に、残留物を酢酸エチル中に取り入れる。
この有機相を洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望
の生成物を導く。 融点：２２０℃
５−アセトキシ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾ
フラン−２−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２−イミノ
−２，４−チアゾリジンジオン 前工程で得られた化合物６．１４ミリモル、チオ尿素
６．１４ミリモルおよび無水酢酸ナトリウム６．１４ミ
リモルをエタノール６０ｍｌ中で１３時間還流させる。
蒸発させた後に、残留物を酢酸エチル中に取り入れる。
この有機相を洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望
の生成物を導く。 融点：２２０℃
【０１０１】工程Ｃ：５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチルベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−
チアゾリジンジオン 前工程で得られた化合物５．５ミリモルを、エタノール
２５ｍｌおよび２Ｎ塩酸２５ｍｌを含有する混合物中に
溶解する。この混合物を１３時間還流させ、蒸発乾燥さ
せ、次いで酢酸エチル中に取る。この有機相を洗浄し、
乾燥させ、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲルにおい
て、溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物
（９５／５）を用いるクロマトグラフィによって精製
し、所望の生成物を得る。 融点：１３４〜１３６℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．６２ ５．８９ ３．２８ ７．５０ 実測値 ６４．００ ６．２１ ３．３０ ６．５４
−５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチルベン
ゾフラン−２−イル）メトキシ〕ベンジル〕−２，４−
チアゾリジンジオン 前工程で得られた化合物５．５ミリモルを、エタノール
２５ｍｌおよび２Ｎ塩酸２５ｍｌを含有する混合物中に
溶解する。この混合物を１３時間還流させ、蒸発乾燥さ
せ、次いで酢酸エチル中に取る。この有機相を洗浄し、
乾燥させ、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲルにおい
て、溶出剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物
（９５／５）を用いるクロマトグラフィによって精製
し、所望の生成物を得る。 融点：１３４〜１３６℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．６２ ５．８９ ３．２８ ７．５０ 実測値 ６４．００ ６．２１ ３．３０ ６．５４
【０１０２】例３６ ５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−
イル〕オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン 出発物質として、製造例Ｂに記載の化合物Ｂ' を使用
し、例３５に記載の方法と同一の方法にしたがい、所望
の生成物を得る。 融点：１７８〜１７９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．６２ ５．８９ ３．２８ ７．５０ 実測値 ６４．６０ ６．００ ３．５２ ７．３１
ル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−
イル〕オキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオ
ン 出発物質として、製造例Ｂに記載の化合物Ｂ' を使用
し、例３５に記載の方法と同一の方法にしたがい、所望
の生成物を得る。 融点：１７８〜１７９℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６４．６２ ５．８９ ３．２８ ７．５０ 実測値 ６４．６０ ６．００ ３．５２ ７．３１
【０１０３】例３７ ５−｛４−〔（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テ
トラメチル−５−（４−（（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イル）メチル）フェノキシ）−２−ベンゾフラ
ニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン 出発物質として製造例Ｂ' に記載の化合物Ｃ' を使用
し、例３５に記載の方法と同一の方法にしたがい、所望
の生成物を得た。 融点：２１１〜２１３℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６２．６４ ５．１０ ４．４３ １０．１３ 実測値 ６２．４０ ５．３４ ４．６６ ９．９９
トラメチル−５−（４−（（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イル）メチル）フェノキシ）−２−ベンゾフラ
ニル〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジ
オン 出発物質として製造例Ｂ' に記載の化合物Ｃ' を使用
し、例３５に記載の方法と同一の方法にしたがい、所望
の生成物を得た。 融点：２１１〜２１３℃ 元素微分析： Ｃ ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ ％ 計算値 ６２．６４ ５．１０ ４．４３ １０．１３ 実測値 ６２．４０ ５．３４ ４．６６ ９．９９
【０１０４】
本発明の化合物の薬理学的試験 例３８ 非インシュリン依存性糖尿病モデル（ＮＩＤＤＭ）を使
用する、本発明の化合物の活性の試験 動物（ｏｂ／ｏｂマウス）に、セネガル（ｓｅｎｅｇａ
ｌ）ガム２０％含有溶液中の懸濁液として、本発明の化
合物を４日間毎日、経口投与することによって処置す
る。５日目に、眼窩洞の穿刺によって採血し、血糖値を
測定する。対照化合物として、シグリタゾン（ｃｉｇｌ
ｉｔａｚｏｎｅ）および化合物ＣＳ０４５（Ｓａｎｋｙ
ｏ）を使用する。
用する、本発明の化合物の活性の試験 動物（ｏｂ／ｏｂマウス）に、セネガル（ｓｅｎｅｇａ
ｌ）ガム２０％含有溶液中の懸濁液として、本発明の化
合物を４日間毎日、経口投与することによって処置す
る。５日目に、眼窩洞の穿刺によって採血し、血糖値を
測定する。対照化合物として、シグリタゾン（ｃｉｇｌ
ｉｔａｚｏｎｅ）および化合物ＣＳ０４５（Ｓａｎｋｙ
ｏ）を使用する。
【０１０５】これらの条件の下に、本発明の化合物は、
シグリタゾンに比較して５〜２０倍高く、そしてまた化
合物ＣＳ０４５に比較して２〜１０倍高い血糖低下効力
を有する。本発明の化合物および対照化合物に関して、
同一の血糖低下効果を生じさせる薬用量を次表に示す。
シグリタゾンに比較して５〜２０倍高く、そしてまた化
合物ＣＳ０４５に比較して２〜１０倍高い血糖低下効力
を有する。本発明の化合物および対照化合物に関して、
同一の血糖低下効果を生じさせる薬用量を次表に示す。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】例３９ インシュリン過剰血症および脂肪過剰血症とともに、グ
ルコース耐性の減少を示すモデルを使用する本発明の化
合物の活性の試験 動物（雄のＺｕｃｋｅｒ Ｆａ／Ｆａラット）に、セネ
ガルガム２０％含有溶液中の懸濁液として、本発明の化
合物を５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０日間、毎日経口投
与することによって、処置する。１１日目に、動物を犠
牲にし、採血し、血糖値、血漿トリグリセライド値、お
よび免疫反応性インシュリン値を測定する。さらにま
た、処置の前および後に、動物の体重を測定する。
ルコース耐性の減少を示すモデルを使用する本発明の化
合物の活性の試験 動物（雄のＺｕｃｋｅｒ Ｆａ／Ｆａラット）に、セネ
ガルガム２０％含有溶液中の懸濁液として、本発明の化
合物を５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０日間、毎日経口投
与することによって、処置する。１１日目に、動物を犠
牲にし、採血し、血糖値、血漿トリグリセライド値、お
よび免疫反応性インシュリン値を測定する。さらにま
た、処置の前および後に、動物の体重を測定する。
【０１０８】これらの条件の下に、本発明の化合物は循
環系中のグルコースのレベルには作用を及ぼさないが、
血漿トリグリセライドのレベルを減少させ、およびまた
免疫反応性インシュリンのレベルを減少させる。この活
性は、別種の対照チアゾリジンジオン化合物の活性に等
しいか、またはこれらの化合物の活性より大きい。
環系中のグルコースのレベルには作用を及ぼさないが、
血漿トリグリセライドのレベルを減少させ、およびまた
免疫反応性インシュリンのレベルを減少させる。この活
性は、別種の対照チアゾリジンジオン化合物の活性に等
しいか、またはこれらの化合物の活性より大きい。
【０１０９】医薬組成物 例４０ 錠剤：５０ｍｇ用量を含有する錠剤１，０００個に係る
調剤組成 （−）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロ リジン〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジン ジオン ５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
調剤組成 （−）−５−｛４−〔〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−（２Ｓ）−２−ピロ リジン〕メトキシ〕ベンジル｝−２，４−チアゾリジン ジオン ５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ３１９ 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 デニ ラヴェル フランス国イグニ，リュ ドゥ リヴェッ ト 32 (72)発明者 ヨランド エルヴ フランス国プトゥ，リュ アイシャンベル ジェ 16
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される化合物、これら
のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、
ならびにそれらの医薬的に許容される酸による付加塩： 【化１】 式中、 点線は二重結合の存在または不存在を表わし、Ｒは下記
の基の中のいずれか一つを表わす： 【化２】 上記式Ａ1 〜Ａ4 において、Ｘは硫黄原子、酸素原子あ
るいは非置換の、または直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキル基により置換されているＮＨ基を表わ
し；Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子あるいは直鎖状また
は分枝鎖状（Ｃ 1 〜Ｃ6 ）アルキル基、直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基またはシアノ基を表わし、そしてｎは１，２または
３に等しい； 【化３】 上記式Ｂにおいて、Ａは５員または６員の不飽和、部分
的飽和または完全飽和の環を表わす； 【化４】 上記式Ｄにおいて、Ｙは窒素原子またはＣＨ基を表わ
し、そしてＲ2 およびＲ 3 は同一または異なり、水素原
子、ハロゲン原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1〜
Ｃ6 ）アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルコキシ基を表わし、あるいはＲ2 およびＲ
3 はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、１
個または２個の酸素原子を含有していてもよい、５員ま
たは６員の飽和環を形成している； 【化５】 上記式Ｅにおいて、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義のとおり
である； 【化６】 上記式Ｆにおいて、Ｒ4 は水素原子あるいは非置換の、
またはフェニル基により置換されている、直鎖状または
分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす； 【化７】 上記式Ｈにおいて、Ｒ5 は水素原子あるいは直鎖状また
は分枝鎖状の（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基を表わす； 【化８】 - 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒが置換されている
かまたは非置換の〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−２
−ピロリジニル〕メチル基を表わす化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、ならびに
その医薬的に許容される酸による付加塩である、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒが置換されている
か、または非置換の〔１−（２−ベンズオキサゾリル）
−２−ピロリジニル〕メチル基を表わす化合物、そのエ
ナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、なら
びにその医薬的に許容される酸による付加塩である、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｒが２−（２−ナフ
チル）エチル基を表わす化合物およびそのエナンチオマ
ーである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）において、Ｒが（１−ベンゾシ
クロブタニル）メチル基を表わす化合物、そのエナンチ
オマー、ジアステレオマーおよびエピマーである、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）において、Ｒが置換されていて
もよい（１，２−ジヒドロ−２，２，−ジメチルキノー
ル−４−イル）メチル基を表わす化合物、そのエナンチ
オマー、およびその医薬的に許容される酸による付加塩
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）において、Ｒが（２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチル
ベンゾフラン−２−イル）メチル基を表わす化合物、そ
のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマーで
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 ５−〔４−〔（６−エトキシ−１，２−
ジヒドロ−２，２−ジメチルキノール−４−イル）メト
キシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾリジンジオン、塩酸
塩、そのエナンチオマーならびにその医薬的に許容され
る酸による付加塩である、請求項１または６のいずれか
一項に記載の化合物。 - 【請求項９】 ５−〔４−〔（２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラ
ン−２−イル〕メトキシ〕ベンジル〕−２，４−チアゾ
リジンジオン、そのエナンチオマー、ジアステレオマー
およびエピマーである、請求項１または７のいずれか一
項に記載の化合物。 - 【請求項１０】 ５−｛４−〔〔２，３−ジヒドロ−
２，４，６，７−テトラメチル−５−（４−（（２，４
−チアゾリジンジオン−５−イル）メチル）フェノキ
シ）−２−ベンゾフラニル〕メトキシ〕ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン、そのエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよびエピマーである、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１１】 活性成分として、請求項１〜１０のい
ずれか一項に記載の化合物の少なくとも一種を単独で、
あるいは１種または２種以上の医薬的に許容される不活
性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合せて含有す
る、高血圧症を付随するか、または付随しない、非イン
シュリン減少性糖尿病の処置に有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9110430A FR2680512B1 (fr) | 1991-08-20 | 1991-08-20 | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9110430 | 1991-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213913A true JPH05213913A (ja) | 1993-08-24 |
| JPH0730055B2 JPH0730055B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9416269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4220377A Expired - Lifetime JPH0730055B2 (ja) | 1991-08-20 | 1992-08-19 | 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5266582A (ja) |
| EP (1) | EP0528734B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730055B2 (ja) |
| AT (1) | ATE144503T1 (ja) |
| AU (1) | AU645709B2 (ja) |
| CA (1) | CA2076444A1 (ja) |
| DE (1) | DE69214755T2 (ja) |
| DK (1) | DK0528734T3 (ja) |
| ES (1) | ES2095432T3 (ja) |
| FR (1) | FR2680512B1 (ja) |
| GR (1) | GR3022116T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ244021A (ja) |
| ZA (1) | ZA926276B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038428A1 (fr) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| US6562849B1 (en) | 1999-04-07 | 2003-05-13 | Sankyo Company, Limited | Amine derivative compounds |
| JP2005514452A (ja) * | 2002-01-15 | 2005-05-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 |
| JP2016512824A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005119252A2 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr35 for the treatment of metabolic-related disorders |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| CZ181493A3 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-16 | Lilly Co Eli | The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease |
| US5466610A (en) * | 1993-09-07 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | Immunoassays for insulin sensitivity enhancers, insulin sensitivity enhancer antibodies, and non-thiazolidinedione insulin sensitivity enhancer compositions |
| CN1103590C (zh) * | 1993-09-15 | 2003-03-26 | 三共株式会社 | 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作 |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| NO303782B1 (no) * | 1994-03-23 | 1998-08-31 | Sankyo Co | Tiazolidin- og oksazolidinderivater og farmas°ytiske preparater inneholdende slike, samt deres anvendelse til fremstilling av medikamenter |
| CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| CA2159938A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| JPH09136877A (ja) * | 1995-06-16 | 1997-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及び用途 |
| TR199800157T1 (xx) * | 1995-07-31 | 1998-06-22 | Shionogi & Co.,Ltd. | Fosfolipaz A2 inhibit�r� aktivitesi olan pirolidin t�revleri. |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CZ298812B6 (cs) | 1996-07-01 | 2008-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí |
| USRE39266E1 (en) | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CN1221417A (zh) * | 1996-07-26 | 1999-06-30 | 雷迪博士研究基金会 | 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物 |
| TW577875B (en) * | 1997-01-31 | 2004-03-01 | Shionogi & Co | Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2 |
| WO1997041121A1 (en) * | 1997-05-02 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1997041119A1 (en) * | 1997-05-02 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU7684798A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Texas Biotechnology Corporation | Compounds that inhibit the binding of vascular endothelial growth factor to its receptors |
| NZ501163A (en) | 1997-06-18 | 2002-02-01 | Smithkline Beecham P | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide |
| WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| EA007610B1 (ru) | 1998-11-12 | 2006-12-29 | Смитклайн Бичам Плс | Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение |
| GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| AR023699A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| EP1148054B1 (en) * | 2000-04-21 | 2005-11-23 | Pfizer Products Inc. | Thyroid receptor ligands |
| US6620830B2 (en) | 2000-04-21 | 2003-09-16 | Pfizer, Inc. | Thyroid receptor ligands |
| WO2001081328A2 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Aryx Therapeutics | Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes |
| US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6768008B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-07-27 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6784199B2 (en) * | 2000-09-21 | 2004-08-31 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
| CA2654098A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| PE20221914A1 (es) | 2011-12-28 | 2022-12-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido |
| EP2797597B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-02-26 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| AU2014237330A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| KR101971385B1 (ko) | 2013-03-15 | 2019-04-22 | 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. | 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도 |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| AU2015214182B2 (en) | 2014-02-07 | 2020-04-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS625980A (ja) * | 1985-02-26 | 1987-01-12 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004170A1 (en) * | 1984-03-21 | 1985-09-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
-
1991
- 1991-08-20 FR FR9110430A patent/FR2680512B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-14 US US07/930,001 patent/US5266582A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-19 JP JP4220377A patent/JPH0730055B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 NZ NZ244021A patent/NZ244021A/xx unknown
- 1992-08-19 AU AU21108/92A patent/AU645709B2/en not_active Ceased
- 1992-08-19 CA CA002076444A patent/CA2076444A1/fr not_active Abandoned
- 1992-08-20 ZA ZA926276A patent/ZA926276B/xx unknown
- 1992-08-20 DE DE69214755T patent/DE69214755T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-20 ES ES92402308T patent/ES2095432T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 AT AT92402308T patent/ATE144503T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 DK DK92402308.8T patent/DK0528734T3/da active
- 1992-08-20 EP EP92402308A patent/EP0528734B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-29 US US08/011,268 patent/US5296605A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-29 US US08/011,162 patent/US5330999A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-19 GR GR960403550T patent/GR3022116T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS625980A (ja) * | 1985-02-26 | 1987-01-12 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038428A1 (fr) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production |
| AU698896B2 (en) * | 1995-06-02 | 1998-11-12 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| US6030990A (en) * | 1995-06-02 | 2000-02-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| US6562849B1 (en) | 1999-04-07 | 2003-05-13 | Sankyo Company, Limited | Amine derivative compounds |
| JP2005514452A (ja) * | 2002-01-15 | 2005-05-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 |
| JP2016512824A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2110892A (en) | 1993-02-25 |
| EP0528734B1 (fr) | 1996-10-23 |
| ZA926276B (en) | 1993-03-02 |
| EP0528734A1 (fr) | 1993-02-24 |
| FR2680512A1 (fr) | 1993-02-26 |
| DE69214755D1 (de) | 1996-11-28 |
| AU645709B2 (en) | 1994-01-20 |
| GR3022116T3 (en) | 1997-03-31 |
| US5330999A (en) | 1994-07-19 |
| NZ244021A (en) | 1995-01-27 |
| DE69214755T2 (de) | 1997-05-07 |
| FR2680512B1 (fr) | 1995-01-20 |
| US5296605A (en) | 1994-03-22 |
| ATE144503T1 (de) | 1996-11-15 |
| ES2095432T3 (es) | 1997-02-16 |
| CA2076444A1 (fr) | 1993-02-21 |
| JPH0730055B2 (ja) | 1995-04-05 |
| DK0528734T3 (da) | 1997-04-07 |
| US5266582A (en) | 1993-11-30 |
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