TR201815850T4 - Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri. - Google Patents

Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201815850T4
TR201815850T4 TR2018/15850T TR201815850T TR201815850T4 TR 201815850 T4 TR201815850 T4 TR 201815850T4 TR 2018/15850 T TR2018/15850 T TR 2018/15850T TR 201815850 T TR201815850 T TR 201815850T TR 201815850 T4 TR201815850 T4 TR 201815850T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
formula
thion
dihydroimidazole
use according
Prior art date
Application number
TR2018/15850T
Other languages
English (en)
Inventor
Manuel Vieira Araújo Soares Da Silva Patrício
João Macedo Da Silva Bonifácio Maria
Original Assignee
Bial Portela & Ca Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bial Portela & Ca Sa filed Critical Bial Portela & Ca Sa
Publication of TR201815850T4 publication Critical patent/TR201815850T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Bu buluş pulmoner arteryel hipertansiyonun ve ilişkili rahatsızlıkların tedavisinde kullanım için formül I'in bileşiklerine; ve tek tek (R)- ve (S)-enantiyomerlerine veya enantiyomerlerinin karışımlarına ve bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarına ilişkin olup, burada R1, R2 ve R3 aynı veya farklıdır ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil, -alkilaril veya -alkilheteroarili belirtir; X CH2, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; n 1, 2 veya 3?ür, ancak n 1 olduğunda, X CH2 değildir.

Description

TARIFNAME PULMONER ARTERYEL HIPERTANSIYONUN VE AKCIGER HASARININ TEDAVISINDE KULLANIM IÇIN l,3-DIHIDROIMIDAZOL-2-TION TÜREVLERI Açiklama Bu bulus asagidaki formül I bilesikleri sinifini ve bunun tek tek (R)- ve (S)- enantiyomerlerini veya enantiyomerlerinin karisimlarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren yeni terapötik uygulamalara iliskindir: R2 `// X H )n burada Ri, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil, -alkilaril veya -alkilheteroarili belirtir; X CH2, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; n 1, 2 veya 3,tür, ancak n 1 oldugunda X CH2 degildir.
Bu bulusun bir ilk yönüne göre, pulmoner arteryel hipertansiyonun (PAH) tedavisinde kullaniin için formül Pin bir bilesigi sunulmaktadir: burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil, -alkilaril veya-alkilheteroarili belirtir; X CHZ, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; n 1, 2 veya 3,tür, ancak 11 l oldugunda X CH; degildir; ve formül Fin bilesigi tek tek (R)- ve (S) enantiyomerlerini veya enantiyomerlerin karisimlarini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Forinül Pin bilesigi tek basina veya baska bir etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde kullanilabilir.
Bir düzenlemede, X O”dur.
Baska bir düzenlemede, R1, R2 ve R37ün en az biri Ilordur. Tereihen R1, R2 ve Ryfün en az ikisi Ilordur ve digeri hidrojendir.
Aksi belirtilmedikçe, bu tarifnamede alkil terimi (ister tek basina ister baska kisimlarla kombinasyon halinde kullanilsin), istege bagli olarak aril, alkoksi, halojen, alkoksikarbonil veya hidroksikarbonil gruplariyla sübstitüe edilen, bir ila alti karbon atomu içeren, düz veya dallanmis hidrokarbon Zincirlerini belirtmektedir; aril terimi (ister tek basina ister baska kisimlarla kombinasyon halinde kullanilsin), istege bagli olarak alkiloksi, halojen veya nitro grubuyla sübstitüe edilen bir fenil veya nattil grubunu belirtir; halojen terimi flor, klor, brom veya iyotu belirtir; ve heteroaril terimi, heteroatomlarin 0, N veya Ssden seçildigi heteroaromatik grubu belirtir. Ayrica, “alkoksi” ve “alkiloksi” terimleri aksi belirtilmedikçe alternatifli olarak kullanilmaktadir.
Tercihen, heteroaril grubu N, 0 veya S,den seçilen bir ila dört heteroatom içeren, en fazla atomlu istege bagli olarak sübstitüe edilen bir aromatik heterosiklik halka sistemiyle temsil edilir. Uygun bir sekilde, heteroaril bir heterofenil grubudur ve heterofenil 1 ila 4 heteroatom içerir, heteroatom veya her heteroatom bagimsiz bir sekilde 0, N veya S,den seçilir. Uygun bir sekilde, heteroaril bir heteronaftil grubudur ve heteronaftil 1 ila 4 heeroatoin içerir, heteroatom veya her heteroatom bagimsiz bir sekilde 0, N veya S,den seçilir. En fazla 10 atomu olan tercih edilen aromatik heterosikllerin örnekleri arasinda bütün izomerik konfigürasyonlariyla sinirlandirici olinamak kosuluyla benzimidazol, benzofuran, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, karbazol, sinolin, furan, imidazol, indol, indazol, izoindol, izokinolin, izoksazol, izotiazol, oksazol, oksadiazol, oksatiazol, oksatiazolidin, fenazin, fenotiazin, fenoksazin, ftalazin, pteridin, pürin, piran, pirazin, pirazol, piridazin, piridin, pirimidin, pirol, kinolin, kinoksalin, kinazolin, tetrazol, tiofen, tiadiazol, tiazol, tiopiran, triazin ve triazol yer alir. Bu heterosikller sübstitüe edilmemis olabilir. Alternatif olarak, bu heterosikller bir veya birkaç kez Ci-Cö-alkil, Cl-Cö-alkoksi, COOH, SO3H, CONHZ, SOgNHz, CONHZ, SOgNHz tiol, hidroksil, nitro, siyano, floro, kloro, bromo, iyodo, CF3 veya OCFfle sübstitüe edilebilir.
Bir düzenlemede, forinül I°in bilesigi formül IA”ya sahiptir: burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilainino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil veya -alkilaril grubunu belirtir; X CHZ, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; n 1, 2 veya 3°tür, ancak n 1 oldugunda X CHZ degildir. Dolayisiyla bu bulus pulmoner arteryel hipertansiyonun (PAH) tedavisinde kullanim için formül IA”nin bir bilesigini sunmakta olup, burada formül IA°nin bilesigi (R) veya (S) enantiyomerini veya (R) ve (S) enantiyomerlerinin bir karisimini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya esterlerini içerir.
Bir düzenlemede, X O”dur.
Bir düzenlemede, n 2 veya 3 ”tür, Baska bir düzenlemede, Ri, R2 ve R3,ün en az biri flordur.
Bir düzenlemede, formül IA”nin bilesigi, istege bagli olarak tuz formunda (R)-5-(2- aminoetil)-l-(6,8-diflor0kr0man-3-il)-l,3-dihidroimidazol-Z-tiondur (bilesik A). Bilesik A tion hidroklorürdür.
Bir düzenlemede, formül lsin bilesigi formül IB7ye sahiptir: burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojen, halojen, alkil, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 -alkil-aril veya -alkil-heteroarili belirtir; X CHZ, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; n 2 veya 37tür. Dolayisiyla bu bulus pulmoner arteryel hipertansiyonun (PAH) tedavisinde kullanim için formül IB,nin bir bilesigini sunmakta olup, burada formül lBlnin bilesigi (R) veya (S) enantiyomerini veya (R) ve (S) enantiyomerlerininin bir karisimini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya esterlerini içerir.
Tercih edilen bir düzenlemede 11 ?dir Tercih edilen baska bir düzenlemede X Oldur.
Tercihen R4 -CHg-aril veya -CHz-heteroarili belirtir.
Bir düzenlemede, Rjün aril grubu sübstitüe edilmemistir.
R4,ün aril grubu tercihen fenil olabilir.
Istenen bir sekilde R1, R2 ve Rfün biri hidrojendir ve digerleri tlordur.
Formül Isin bilesigi (R) veya (S) enantiyomeri olarak veya rasemat da dâhil olmak üzere herhangi bir oranda (R) veya (S) enantiyomerlerinin bir karisimi olarak sunulabilir. Formül Bilesik uygun bir sekilde hidroklorür tuzu formunda sunulabilir. Ancak, ikincil alifatik amino grubu düsünüldügünde, bu alanda uzman olanlar için, baska asit tuzlarinin yapilabilecegi ve talep edilen bulusun çerçevesi içinde oldugu açik olacaktir.
Bir düzenlemede, formül IB”nin bilesigi formül B7yi haizdir: Dolayisiyla bu bulus pulmoner arteryel hipertansiyonun (PAH) tedavisinde kullanim için formül B,nin bir bilesigini sunmakta olup, burada formül B°nin bilesigi (R) veya (S) enantiyomerini veya (R) ve (S) enantiyomerlerininin bir karisimini ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir.
Formül B,nin bilesigi (R) veya (S) enantiyomeri olarak veya rasemat da dâhil olmak üzere herhangi bir oranda (R) veya (S) enantiyomerlerinin bir karisimi olarak sunulabilir. Forinül BSnin bilesigi tercihen (R)-enantiy0meri, (R)-B (bilesik B) olarak sunulur.
Formül B°nin (veya (R)B) bilesigi uygun bir sekilde hidroklorür tuzu olarak sunulur.
Ancak, ikincil alifatik amino grubu düsünüldügünde, bu alanda uzman olanlar için, baska asit tuzlarinin yapilabilecegi ve talep edilen bulusun çerçevesi içinde oldugu açik olacaktir. bilesik A,yi kapsayacak sekilde kullanildigi takdir edilecektir.
Pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için formül Pin spesifik bilesikleri arasinda asagidakiler yer alir: (R)-5-(2-amin0etil)- l-kroman-3-il- l ,3-dihidr0imidazol-2-ti0n; (R)-5-(2-amin0etil)-1-(6-met0ksikroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)-1-(8-met0ksikroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)- l -(6-Ilor0kr0man-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-2-tion; (R)-5-(2-amin0etil)- l-(8-flor0kr0man-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)- l-(6,7-ditlor0kr0man-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)-l -(6,8-diflor0kr0man-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)-l-(6-nitrokr0man-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)-1-(8-nitr0kroman-3-il)-1,3 -dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-aminometil-l-kroman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tion; (R)-5-amin0metil-1-(6-hidroksikr0man-3 -il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidr0ksi-7-benzilkroman-3-il)-1,3 -dihidroimidazol-Z-tion; 2-ti0n; (R)-5-(2-benzilaminoetil)-1-(6-met0ksikr0man-3-il)-l,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-benzilamin0etil)-l -(6-hidroksikr0man-3-il)-l ,3-dihidr0imidazol-Z-tion; (R)-l -(6-hidr0ksikr0man-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)- 1 -kroman-3-i1-5-(2-metilaminoetil)- 1 ,3-dihidroimidazol-2-tion; veya Yukaridaki bilesikler uygun bir sekilde farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, tercihen hidroklorür tuzu formunda sunulabilir.
Bir düzenlemede, pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için (R)-5-(2- l-(6,8-diflorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, tipik olarak hidroklorür tuzu sunulmaktadir. Tercihen, pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için (R)-5-(2-amin0etil)-1-(6,8-diflor0kroman-3-il)- dihidroimidazol-Z-tionun hidroklorür tuzu sunulmaktadir. (R)-5-(2-amin0etil)- l-(6,8- diflorokroman-3-il)-l ,3-dihidr0imidazol-Z-tion veya (R)-5-(2-aminoetil)-l -(6,8- ditlorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-ti0n veya bunun farinasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu asagida açiklandigi gibi bir veya daha fazla etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde kullanilabilir.
Bir düzenlemede, pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için (R)-5-(2- (benzilamin0)etil)-1-(6,8-diflorokroman-3-il)-`lH-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-diflor0kroman-3-il)-l,3-dihidroimidazol-2-ti0n veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu sunulmaktadir. Tercihen, pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için, (R)-5-(2-(benzi1amin0)etil)-1-(6,8-diflorokroman-3-il)-1 H- iinidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2-aminoetil)- l -(6,8-diflor0kroman-3-il)- l ,3- dihidroimidazol-Z-tion (hidroklorür) sunulmaktadir. (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- diflorokroman-3-il)-l,3-dihidroimidazol-Z-tion veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu asagida açiklandigi gibi bir veya daha fazla etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde kullanilabilir. açiklanmaktadir.
PAHHn tanimi, siniflandirilmasi ve patolojisi ve patobiyo lojik özelliklerine iliskin ayrintilar için “Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension”a Tipik olarak, pulmoner hipertansiyon, pulmoner vasküler dirençte, sag ventrikül yetmezligine ve erken ölüme yol açan ilerleyici bir artisla özellik kazanan bir hastaliklar grubudur. istirahat halinde 25mmHg,den yüksek bir ortalama pulmoner arter basinciyla tanimlanabilir.
PAH klinik olarak WHO tarafindan hastaligin nedenine göre 5 gruba ayrilmistir ve semptomlar hastaliga neden olan “gruba” bagli olarak degisebilir. Ancak, “ortak” semptomlar söyledir: - Nefes alma güçlügü veya nefes darligi (ana semptom) - Yorgunluk - Bas dönmesi ~ Ayak bileklerinde veya bacaklarda sisme (ödem) . Mavimsi dudaklar ve cilt (siyanoz) ° Gögüs agrisi PAHiin klinik bir sinitlandirmasi Simonneau G ve digerleri tarafindan “Updated clinical classification of pulmonary hypertension”, J Am Coll Cardiol 2009;54:S43-SS4”te yapilmakta ve bildirilmektedir. PAH asagidaki gibi siniflandirildi: Pulmoner artervel hipertansiyonun (PAH) klinik olarak siniflandirilmasi: 1.1. Idiyopatik 1.2. Kalitsal telanjiyektaziyle birlikte veya bu olmadan) 1.2.3. Bilinmeyen 1.3. ilaçlarin ve toksinlerin yol açtigi 1.4.2. HIV enfeksiyonu 1.4.3. Portal hipertansiyon 1.4.4. Konjenital kalp hastaligi 1.4.5. Sistomiyaz 1.4.6. Kronik hemolitik anemi 1.5. Yenidoganda inatçi pulmoner hipertansiyon WHO ayrica asagidaki islevsel degerlendirme siniflandirmasini sunmustur: Islevsel Semptomatik profil 1 Pulmoner hipertansiyonu olan, ama bunun fiziksel aktiviteyi sinirlandirmadigi hastalar. Normal fiziksel aktivite nefes darligina veya yorgunluk, gögüs agrisi veya presenkopa yol açmaz ll Fiziksel aktiviteyi biraz sinirlandiran pulmoner hipertansiyonu olan hastalar. Bu hastalar hareketsizken rahattir. Normal fiziksel aktivite asiri nefes darligina veya yorgunluk, gögüs agrisi veya presenkopa yol açar olan hastalar. Bu hastalar hareketsizken rahattir. Normalin altindaki aktivite asiri nefes darligina veya yorgunluk, gögüs agrisi veya presenkopa yol açar hipertansiyon hastalari. Bu hastalar sag kalp yetmezligi belirtileri gösterir.
Nefes darligi ve/veya yorgunluk istirahat halindeyken bile olabilir. Herhangi bir fiziksel aktiviteyle birlikte rahatsizlik artar Bir düzenlemede, bu bulus, PAH”in yukaridaki siniflarinin birinin veya daha fazlasinin tedavisinde kullanim için, tek basina veya bir veya daha fazla baska etken farmasötik bilesenle (APIller) kombinasyon halinde formül I°in bir bilesigine, özellikle (R)-5-(2- amino etil)- l -(6,8-diflorokroman-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tiona (hidroklorür) iliskindir.
PAH istirahat halinde 25mmHg°den yüksek bir ortalama pulmoner arter basinciyla özellik kazanabilir.
Bir düzenlemede, bu bulus, PAH`in yukaridaki siniflarinin birinin veya daha fazlasinin tedavisinde kullanim için, tek basina veya bir veya daha fazla baska etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde formül I`in bir bilesigine, özellikle (R)-5-(2- (benzilamino)etil)- l -(6,8-diflor0kroman-3-il)- lH-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2- aminoetil)-l-(6,8-dif`lorokroman-3-il)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tiona (hidroklorür) iliskindir.
PAH istirahat halinde 25mmHg5den yüksek ortalama pulmoner arter basinciyla özellik kazanabilir.
Burada, tedavi terimi ve “tedavi etmek” veya “tedavi etme” gibi formlari, bir insanin veya insan disi hayvanin yarar görebildigi herhangi bir usulü belirtmek için kullanilmaktadir.
Tedavi var olan bir rahatsizlik için olabilir veya profilaktik (önleyici tedavi) olabilir.
Tedavi sifa saglayici, hafifletici veya profilaktik etkileri içerebilir. Tedavi hastaligin altta yatan nedeni üzerinde etki yapmak yerine hastalikla iliskili semptomlarin iyilestirilmesi, hafifletilmesi veya önlenmesini de içerebilir. Baska bilesik siniflarinin biriyle kombinasyon halinde forinül Fin bir bilesigiyle tedavi iki veya daha fazla ilacin es zamanli ve ardisik uygulamasini içerir.
Formül Pin bilesiklerinin, Özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)eti1)-l-(6,8-diflorokroman-3-il)- dihidroimidazol-Z-tionun (hidroklorür) pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde beklenen yararli terapötik etkileri yukarida açiklandi. Formül Pin bilesiklerinin, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-l-(6,8-diflorokr0man-3-il)-1H-iinidazol-2(3H)-tion veya (R)- -(2-aminoetil)- l -(6,8-diflor0kroman-3-il)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tionun (hidroklorür) PAH,la iliskili rahatsizliklarin, örnegin akciger hasari gösteren rahatsizliklarin tedavisinde de yararli terapötik etkiler gösterebilecegi takdir edilecektir. Bu rahatsizliklar arasinda nefes alma güçlükleri, nefes darligi, yorgunluk, bas dönmesi, ayak bilekleri veya bacaklarda sisme (ödem), mavimsi dudaklar ve cilt (siyanoz), gögüs agrisi, hizli nabiz ve çarpintilar yer alir. Bu rahatsizliklarin formül Iiin bilesikleriyle, özellikle (R)-5-(2- amino eti1)- 1 -(6,8-diflorokroman-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tionla veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla tedavisi bu bulusun baska bir yönünü olusturur. Dolayisiyla bu bulus, akciger hasarinin tedavisinde kullanim için Formül I”in bir bilesigini, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-ditlor0kr0man-3-il)-lH-iinidazol- tionu veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sunmaktadir. Uygun bir sekilde, bu bulus asagidaki rahatsizliklarin birinin veya daha fazlasinin tedavisinde kullanim için formül l°in bir bilesigini, özellikle (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)-l -(6,8- diflorokroman-3-il)- 1 H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2-aminoetil)-l -(6,8- diflorokroman-3-i1)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tionu veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sunmaktadir: nefes alma güçlükleri, nefes darligi, yorgunluk, bas dönmesi, ayak bilekleri ve bacaklarda sisme (ödem), mavimsi dudaklar ve cilt (siyanoz), gögüs agrisi, hizli nabiz ve çarpintilar.10 PAHiin tedavisinde tek basina veya bir veya daha fazla baska etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde formül Pin bir bilesiginin, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1- diflorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tionun (hidroklorür) terapötik etkinligini göstermek için klinik çalismalar yapilabilir. Tercihen, klinik çalisma bir randomize kontrollü çalismadir; uygun bir sekilde çalisma çift kör bir çalismadir.
Uygun bir sekilde yukarida açiklandigi gibi kullanim için formül Fin bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-l-(6,8-diflorokroman-3-il)-l H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)- -(2-aminoetil)-l-(6,8-diflor0kroman-3-il)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tion veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, istege bagli olarak asagida sözü edilen baska bir API ile koinbinasyon halinde, farmasötik bir bilesim olarak formüle edilebilir.
Formül Pin bilesiklerinin, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-l-(6,8-diflorokroman-3-il)- dihidroimidazol-Z-tionun (hidroklorür) farmasötik bilesimlerinin hazirlanmasi için, etkisiz, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar etken bilesiklerle karistirilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar kati veya sivi olabilir. Kati formdaki terkipler arasinda tozlar, tabletler, dagilabilen granüller ve kapsüller yer alir. Bir kati tasiyici ayni zamanda seyrelticiler, tat verici maddeler, çözündürücüler, kayganlastiricilar, süspansiyon maddeleri, baglayicilar veya tablet parçalayici maddeler olarak da islev görebilen bir veya daha fazla madde olabilir; kapsülleyici bir malzeme de olabilir.
Tercihen farmasötik bilesim birim dozaj formunda, örnegin ambalajli bilesim olabilir, ambalaj paketlenmis tabletler kapsüller ve flakonlar veya ampuller içindeki tozlar gibi bilesimin ayri miktarlarini içerir. Dozaj lar hastanin ihtiyacina, hastaligin siddetine ve kullanilan spesifik bilesige bagli olarak degisebilir. Kolaylik açisindan, toplam günlük dozaj bölünebilir ve gün boyunca porsiyonlar halinde uygulanabilir. Günde bir veya iki kez uygulamanin en uygun olmasi beklenmektedir.
Formül Iain bilesigi Bilesik B ((R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8-dif10rokroman-3-il)-1H- imidazol-2(3H)-tion) formunda oldugunda, Bilesik B dozu yaklasik 10 mg/gün ila yaklasik 50 mg/gün araliginda, tercihen yaklasik 15 mg/gün ila yaklasik 45 mg/gün araliginda, daha tercihen yaklasik 20 mg/ gün ila yaklasik 40 mg/ gün araliginda, en çok tercih edilen durumda yaklasik 25 mg/ gün ila yaklasik 35 mg/gün araliginda, tipik olarak yaklasik 30 mg/ gündür. Tercihen Bilesik B tek bir günlük dozaj formundadir. Burada, PAH tedavisinde kullanim için yukarida açiklanan miktarda Bilesik B içeren bir farinasötik bilesim açiklanmaktadir. PAH istirahat halinde 25mmHg”den yüksek bir ortalama pulmoner arter basinciyla tanimlanabilir.
Bilesim ayrica baska bir etken farmasötik bilesen içerebilir. Uygun etken bilesenler Formül Iain bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)- l-(6,8-diflor0kroman-3-il)- lH- dihidroimidazol-Z-tion (hidroklorür) baska bir etken farmasötik bilesenle, yani baska bilesik siniflarinin biri veya daha fazlasiyla birlikte kullanilabilir. Formül Isin bilesigi, veya (R)-5-(2-amin0etil)- l -(6, 8-ditlorokr0man-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion (hidroklorür) es zamanli veya ardisik uygulamada kullanilabilir. Es zamanli uygulama için, formül I”iri bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)- l-(6,8-diflorokr0man-3-il)- IH- dihidroimidazol-Z-tion (hidroklorür) yukarida açiklandigi gibi sabit dozlu bir bilesim olarak ayni bilesime dâhil edilebilir veya iki ayri bilesim olarak uygulanabilir. Uygun Tipik olarak diger etken bilesen asagidaki siniflarin birinden veya daha fazlasindan seçilir: diüretikler; beta-adrenerjik antagonistleri; alfaZ-adrenerjik agonistleri; alfal-adrenerjik antagonistleri; ikili beta- ve alfa-adrenerjik antagonistleri; kalsiyum kanal blokerleri; potasyum kanal aktivatörleri; antiaritmikler; ACE inhibitörleri; anjiyotensin (örnegin ATl) reseptörü antagonistleri; renin inhibitörleri; lipit azalticilar, vazopeptidaz inhibitörleri; nitratlar; endotelin antagonistleri/endotelin reseptörü inhibitörleri; nötr endopeptidaz inhibitörleri; antianjiyotensin asilar; vazodilatörler; fosfodiesteraz inhibitörleri; kardiyak glikozitler; serotonin antagonistleri; CNS (merkezi sinir sistemi) üzerinde etki yapan maddeler; kalsiyuma duyarlilastirici maddeler; HMG CoA redüktaz inhibitörleri; vazopresin antagonistleri; adenozin A1 reseptörü antagonistleri; atriyal natriüretik peptit (ANP) agonistleri; selatlama maddeleri; kortikotrofin serbest birakici faktör reseptörü; glukagona benzer peptit-l agonistleri; sodyum, potasyum ATPase inhibitörleri; ileri glikosilasyon uç ürünleri (AGB) çapraz bag kirieilari; karma neprilizin/endotelin dönüstürücü enzim (NEP/ECE) inhibitörleri; nosiseptin reseptörü (ORL-l) agonistleri (örnegin alprazolam); ksantin oksidaz inhibitörleri; benzodiazepin agonistleri; kardiyak miyozin aktivatörleri; kimaz inhibitörleri; endotelyal nitrik oksit sentaz (ENOS) transkripsiyon arttiricilar; ve nötr endopeptidaz inhibitörleri, örnegin tiorfan, özellikle anjiyotensin reseptot antagonistleri, fosfodiesteraz inhibitörleri ve endotelin reseptörü inhibitörleri.
Bulus ayrica nepikastatin yukarida açiklanan bilesik siniflariyla birlikte kullanimini kapsamaktadir.
Diger etken bilesen asagidakilerin biri veya daha fazlasindan seçilebilir: epoprostenol (örnegin bir intravenöz (IV) kateterle sürekli olarak enjekte edilir), iloprost (örnegin solukla içeri çekilir), bosentan, ambrisentan, sitaksentan, sildenatîl, tadalafil, amlodipin, felodipin, diltiazem, nifedipin, nikardipin izosorbit dinitrat, izosorbit-S-mononitrat, varfarin, kaptopril, enalapril, lizinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, kinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, silazapril, imidapril, losartan, kandersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, asetazolamid, diklorfenamid, metazolamid, furosemid, etakrinik asit, torasemid (torsemid), azosemid (aksosemid), piretanit, tripamid, hidroklorotiazit, klorotiazit, bendroflumetiazit, metiklotiazit, politiazit, triklormetiazit, klortalidon, indapamid, metolazon, kinetazon, amilorit, triamteren, spironolakton, kanrenon, potasyum kanrenoat ve eplerenon. Uygun bir sekilde, yukaridaki diger etken bilesenleri biri Formül I7in bilesigiyle, özellikle (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)- l-(6,8- ditlorokroman-3-il)- l H-imidazol-2(3H)-ti0n veya (R)-5-(2-aminoetil)- 1 -(6,8- ditlorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tionla (hidroklorür) kombine edilir.
Pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanilan diger APl”ler de formül I'in bilesigiyle kombine edilebilir.
Bir düzenlemede, formül Ilin bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-l-(6,8- ditlorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tion (hidroklorür) bir endotelin antagonistiyle kombinasyon halinde kullanilir. Uygun bir sekilde, endotelin antagonisti bosentan, sitaksentan veya ambrisentandir.
Bir düzenlemede, formül [iin bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzi1amino)etil)-1-(6,8- diflorokroman-3-il)- 1 H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2-amin0etil)-l -(6,8- diflorokroman-3-i1)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tion (hidroklorür) bir prostasiklin analoguyla kombinasyon halinde kullanilir. Uygun bir sekilde prostasiklin analogu epoprostenol (örnegin bir intravenöz (IV) kateterle sürekli olarak enjekte edilir), iloprost (örnegin solukla içeri çekilir), treprostinil ve beraprost arasindan seçilir.
Bir düzenlemede, formül I”in bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamino)etil)-1-(6,8- diflorokroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- diflorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tion (hidroklorür) bir fosfodiesteraz tip-5 (PDE- ) inhibitörüyle kombinasyon halinde kullanilir. Uygun bir sekilde, PDE-5 inhibitörü sildenafil ve tadalafil arasindan seçilir.
Bir düzenlemede, formül Fin bilesigi, özellikle (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)-1-(6,8- diflorokroman-3-il)- l H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2-aminoetiI)-l -(6,8- diflorokroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tion (hidroklorür) bir kalsiyum kanal blokeriyle (CCB) kombinasyon halinde kullanilir. Uygun bir sekilde, CCB nifedipin, dilitiazem, amlodipin ve felodipin arasindan seçilir.
Burada yukarida açiklandigi gibi, formül Pin bir bilesigini, özellikle (R)-5-(2- aminoetil)-l-(6,8-diflor0kr0man-3-il)-l ,3-dihidr0imidazol-2-ti0n veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir endotelin antagonistini içeren bir farmasötik bilesim açiklanmaktadir. Uygun bir sekilde, endotelin antagonisti bosentandir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da içerebilir.
Burada yukarida açiklandigi gibi formül IAsnin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir endotelin antagonistini içeren bir farmasötik kombinasyon açiklanmaktadir. Tercihen kombinasyon (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6,8-diflor0kroman-3-il)- l,3-dihidroimidazol-Z-tion hidroklorür ve bir endotelin antagonisti içerir. Daha tercihen kombinasyon (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-diflorokroman-3-il)-1,3 -dihidroimidazo l-2-tion hidroklorür ve bosentan içerir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da içerebilir.
Burada yukarida açiklandigi gibi formül IB,nin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir endotelin antagonistini içeren bir farmasötik kombinasyon açiklanmaktadir. Tercihen formül IB”nin bilesigi formül (R)-B,nin bir bilesigidir. Daha tercihen kombinasyon (R)-5-(2-(benzi1amino)etil)-1 -(6,8-diflorokr0man-3-i])- 1 H- imidazol-2(3H)-ti0n ve bir endotelin antagonisti içerir. En çok tercih edilen durumda tion ve bosentan içerir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da Içerebilir.
Tercihen formül I°in bilesiginin ve diger etken farmasötik bilesenin kombinasyonunu içeren farmasötik bilesim birim dozaj formundadir, örnegin ambalajlanmis bilesim formundadir, ambalaj paketlenmis tabletler, kapsüller ve flakonlar veya ampuller içindeki tozlar gibi bilesimin ayri miktarlarini içerir. Tercihen diger etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde formül Fin bilesigi tek bir günlük dozaj formundadir, yani günde bir kez uygulanacak bir birim dozaj formundadir.
Formül IBlnin bilesigi Bilesik B ((R)-5-(2-(benziIamino)etil)-1-(6,8-diflorokroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tion) formunda oldugunda, Bilesik B dozu yaklasik 10 mg/ gün ila yaklasik 50 mg/gün araliginda, tercihen yaklasik 15 mg/gün ila yaklasik 45 mg/gün araliginda, daha tercihen yaklasik 20 mg/ gün ila yaklasik 40 mg/gün araliginda, en çok tercih edilen durumda yaklasik 25 mg/ gün ila yaklasik 35 mg/gün araliginda, tipik olarak yaklasik 30 mg/gün olabilir. Bilesik B bosentanla kombine edildiginde, bosentan yaklasik 50 mg/gün ila yaklasik 350 mg/gün araliginda, tercihen yaklasik 75 mg/gün ila yaklasik 325 mg/gün araliginda olabilir.
Bir Bilesik B ve bosentan kombinasyonu içeren farmasötik bilesimdeki bosentan dozu yaklasik 80 mg/ gün ila yaklasik 120 mg/ gün araliginda, en çok tercih edilen durumda yaklasik 90 mg/gün ila yaklasik 110 mg/gün araliginda, tipik olarak 100 mg/gün olabilir.
Dolayisiyla Bilesik B ve bosentan dozajlari söyle olabilir: Bilesik B yaklasik 10 mg/gün ila yaklasik 50 mg/gün araliginda; ve bosentan yaklasik 80 mg/gün ila yaklasik 120 mg/gün araliginda.
Bir bilesik B ve bosentan kombinasyonu içeren farmasötik bilesimdeki bosentan dozu yaklasik 280 mg/ gün ila yaklasik 320 mg/ gün araliginda, en çok tercih edilen durumda yaklasik 290 mg/ gün ila yaklasik 310 mg/ gün araliginda, tipik olarak 300 mg/gün olabilir.
Dolayisiyla Bilesik B ve bosentan dozajlari söyle olabilir: Bilesik B yaklasik 10 mg/gün ila yaklasik 50 mg/ gün araliginda; ve bosentan yaklasik 280 mg/ gün ila yaklasik 320 mg/gün araliginda.
Tercihen Bilesik B ve bosentan tek bir günlük dozaj formundadir. Burada PAH tedavisinde kullaniin için yukarida açiklanan miktarlarda Bilesik B ve bosentan içeren bir farmasötik bilesim açiklanmaktadir. PAH istirahat halinde 25mmHg°den yüksek bir ortalama pulmoner arter basinciyla tanimlanabilir.10 Burada yukarida açiklandigi gibi formül liin bir bilesigini, özellikle (R)-5-(2- (benzilamino)etil)-l -(6,8-diflorokroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tion veya (R)-5-(2- aminoetil)-l-(6,8-ditlor0kr0man-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve fosfodiesteraz tip-5 (PDE-5) inhibitörü içeren bir farmasötik bilesim açiklanmaktadir. Uygun bir sekilde, fosfodiesteraz tip-5 (PDE-5) inhibitörü sildenafildir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da içerebilir.
Burada yukarida açiklandigi gibi formül [A,nin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik kombinasyon açiklanmaktadir. Tercihen hidroklorür ve fosfodiesteraz tip-5 (PDE-S) inhibitörü içerir. Daha tercihen kombinasyon (R)-5-(2-amin0etil)-1-(6,8-ditlorokroman-3-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion hidroklorür ve sildenafil içerir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da içerebilir.
Burada yukarida açiklandigi gibi formül lBinin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir endotelin antagonisti içeren bir farmasötik kombinasyon açiklanmaktadir. Tercihen formül IB”nin bilesigi formül (R)-B”nin bir bilesigidir. Daha tercihen, kombinasyon (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)- l-(6,8-diflorokr0man-3-il)- 1 H- imidazol- inhibitörü içerir. En çok tercih edilen durumda, kombinasyon (R)-5-(2-(benzilamin0)etil)- l-(6,8-diIlor0kr0man-3-il)- lH- imidazol-2(3H)-ti0n ve sildenafil içerir. Farmasötik kombinasyon bir veya daha fazla etkisiz farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici da içerebilir.
Simde ilisikteki Sekillere referansta bulunulacaktir. Bu sekillerde: Sekil 1 - asagida açiklanan çalismanin bir semasini temsil etmektedir.
Sekil 2 - Her hayvan grubunda baslangiçtaki n=20`den MCT uygulamasi gününden itibaren Kaplan-Meyer hayatta kalim egrileridir.
Sekil 3 - MCT+Bos300 (n=10) disinda, her hayvan grubunda baslangiçtaki n=207den MCT uygulamasi gününden itibaren Kaplan-Meyer hayatta kalim egrileridir.
Sekil 4 - MCT veya tasiyici (Sham) uygulamasindan 28 gün sonra MCT (o), (O), SHAM (O) ve SHAM+ Bilesik B (B) ile tedavi edilen siçanlarda kalp agirliginin vücut agirligina (BW) oranlari (Sekil 4a) ve Fulton indeksi (RV/LF+S) (Sekil 4b). Veriler n= veya Sham ve Sham+Bilesik B”den anlamli olarak farkli (# P<0.05).
Sekil 5 - MCT veya tasiyici (Sham) uygulamasindan 28 gün sonra MCT (o), (O), SHAM (o) ve SHAM+ Bilesik B (:1) ile tedavi edilen siçanlarda sag ventrikül (RV) (Sekil 5a) ve sol venri'kül arti septum (LV/S) agirliginin Vücut agirligina (BW) (Sekil 5b) oranlari. Veriler n= veya Sham ve Sham+Bilesik B”den anlamli olarak farkli (# P<0.05).
MALZEMELER VE USULLER In vi'vo çalismalar En çok kullanilan hayvan modellerinin biri Pulmoner Arteryel Hipertansiyonun Monokrotalin (MCT) akciger hasari modelidir. Karacigerde reaktif metabolit dehidromonokrotaline metabolize olan MCT”nin uygulanmasia akut akciger hasari, interstisyel pulmoner tibroz, nekrotizan pulmoner arterit, pulmoner hipertansiyon, sag ventrikül (RV) hipertrofisi, miyokardit ve hepatik venooklüzif hastalikla özellik kazanan bir sendromla sonuçlanir.
DENEY PROSEDÜRÜ Pulmoner Arteryel Hipertansiyon yapisinin Monokrotalin (MCT) akciger hasari modeli Kullanilacak protokol standart bir protokoldür (Curr. Protoc. Pharmacol. 46:5.56.1- olarak MCT 60 mg/kg uygulanir ve patoloji genellikle ilk 3 ila 4 haftada gelisir ve hayvanlar sonraki 2 haftada (5.-6. hafta) ölür. Gida ve su tüketiminde %50 azalmanin, testler için yeterince siddetli patolojik durumu gösterdigi düsünülmektedir.
Deney tasarimi Iki çalisma ayri ayri yürütüldü ve iki çalisma üzerinde bir kombinasyon analizi yapildi. Her çalisma Sekil l°de gösterilen semaya dayaniyordu.
Bilesik B (R)-5-(2-benzilamino)etil)-1-(6,8-ditlorokroman-3-il)- lH-imidazol-2(3H)-ti0nu (yani yukarida gösterildigi gibi bilesik (R)-B') temsil eder. Yapi asagidaki gibidir: ll"\h_f\ ßßßßßßßß ..in (R)-B = Bilesik B Her çalisma için tedavi gruplari asagidaki gibiydi.
Grup Tedavi 11 G] MCT + Tasiyici 10 GS MCT + Bilesik B 30 ing/kg + Bosentan 100 mg/kg 10 G6 Tasiyici SHAM 6 G7 Bilesik B 30 mg/kg SHAM 6 Bilesik B Bial-Portela & Ca., S.A.,dan elde edildi. Monokrotalin Sequoia Research Kisaltmalar: a. Bos : Bosentan d. LV+S = Sol ventrikül + septum e. MCT = Monokrotalin f. RV = Sag ventrikül Her iki çalismanin deneysel tasarimi benzerdi, hayvanlar yedi gruba randomize edildi: her MCT+ Bilesik B+B08100) ve her biri 6 hayvandan olusan 2 gmp (SHAM ve SHAM+ Bilesim B).
Deney ayrintilari asagida daha ayrintili olarak açiklanmaktadir; kisaca MCT+Bilesik B ve SHAM+Bilesik B gruplari için Bilesik B (30 mg/kg/gün), MCT+Bos300 grubu için bosentan (, baslanarak ve MCT ve SHAM gruplari için bilesik olmadan mamayla karistirilarak siçanlara uygulandi. MCT gruplarindaki hayvanlara ve SHAM gruplarindaki hayvanlara tasiyici uygulandi. Yirini sekiz gün sonra, hayatta kalan hayvanlar öldürüldü, dokular alindi ve tartildi. Bütün deney dönemi sirasinda, mama, su tüketimi ve hayvan agirligi izlendi. Organ agirliginin vücut agirligina (BW) oranlari organ hipertrofisini degerlendirmek için hesaplandi. RV/LV+S indeksi bir RV hipertrofi indeksi olarak hesaplandi. Her çalismada her MCT tedavi grubu için n = 10 hayvan kullanildi ve MCT verilmeyen gruplar için n = 6 hayvan kullanildi. Çalisma liden MCT+Bos300 grubundan hayvanlar kombine hayatta kalim analizi için dikkate alinmadi, çünkü bunlar beklenmedik bir sekilde MCT grubuyla karsilastirildiginda daha yüksek ölüm orani gösterdi. Yine de bu gruptan hayatta kalan hayvanlar kardiyak yeniden modelleme analizi için dikkate alindi.
Uygulama hacimleri: subkütanöz uygulama için 3 ml/kg.
Depolama kosullari: Maddeler iliskili analiz sertifikasinda tanimlanan kosullara göre depolanacaktir.
Veri toplama ve analiz islenmemis veri toplama Gilson UniPointTM Sistem Yaziliini versiyon 5.1 lale yapildi.
Bütün veri analizi Windows için Prism 5 yazilimi, versiyon 5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) kullanilarak yapildi.
Istatistiksel analiz Bütün veriler aksi belirtilmedikçe ortalama ± sem (Ortalamanin Standart Hatasi) olarak belirtildi. Tedavi gruplari arasindaki farklar tek yönlü ANOVA ve post-hoc Newman- Keuls çoklu karsilastirma testiyle analiz edildi. P<0.05 istatistiksal olarak anlamli kabul Hayatta kalim egrileri Kaplan ve Meier”in sinir çarpim usulüyle elde edildi ve log-sira (Mantel Cox) testi kullanilarak karsilastirildi. Çalisma 1 - diger ayrintilar Tedavinin baslamasindan Önce 3-5 günlük bir adaptasyon dönemi boyunca hayvanlara toz mama verildi. Bilesikler siçanlara -2. günden itibaren mamayla (toz halinde) karistirilmis olarak verildi. Kirk sekiz saat sonra, sifirinci gün G] ila G5 gruplarindan hayvanlara subkütanöz olarak MCT (60 mg/kg) uygulandi, diger gruplara (G6 ve G7) ise MCT yerine tasiyici verildi. Tedavi 28 gün sürdürüldü. Mama, su tüketimi ve hayvan agirligi bütün deney boyunca izlendi. 28. gün hayatta kalan hayvanlar öldürüldü ve asagidaki dokular/organlar toplandi ve tartildi: karaciger, böbrek, akciger, kalp ve dalak. Kalça kemikleri çikarildi ve ölçüldü.
Kalp sag ventrikül, sol ventrikül+setum olarak ayrildi ve bunlar da tartildi. Organin vücut agirligina (BW) oraninin yani sira organ agirliginin kalça kemigi uzunluguna orani da hesaplandi. RV/ LV+S indeksi bir RV hipertrofi indeksidir. Katekolaminler sadece sag ventrikül ve sol ventrikül+septum üzerinde degerlendirildi.
Alti haftalik Wistar siçanlari (151-187 g) Harlan”dan (Ispanya) elde edildi. Siçanlar kontrollü çevre kosullari (12 saat aydinlik/karanlik döngüsü ve oda sicakligi 22±1°C) altinda beserli gruplar halinde kafeslerde tutuldu.
Bütün hayvan gruplari toz mamayla beslendi, MCT (Gl, n=10) ve SHAM (G6, n=6) gruplarina normal mama verildi ve bütün diger gruplara bilesiklerle karistirilmis mama verildi: MCT-Bos grubu mamayi 300 mg/kg/gün bosentan ile birlikte aldi, MCT- grubu mamayi 100 mg/kg/gün bosentan ile birlikte aldi, MCT- ile birlikte aldi ve SHAM- grubu mamayi 30 mg/kg/ gün BIA 5-1058 ile birlikte aldi.
Kirk sekiz saat sonra hayvan gruplari 1 ila 57e MCT (60 m g/kg) uygulandi ve grup 6 ve 77ye 3 ml/kg hacimde tasiyici subkütanöz olarak uygulandi.
MCT, 300 ing/kg lM HC] içinde eritilerek, IM NaOH ile nötralize edilerek ve steril suyla mg/ml”ye seyreltilerek hazirlandi.
Her kafes için su ve mama tüketimi ve tek tek hayvanlarin agirliklari haftada iki kez Hayvanlar MCT uygulamasindan sonra 28 gün tedavide tutuldu. Bundan sonra hayatta kalanlara intraperitonal olarak uygulanan pentobarbital 60 mg/kg”yle anestezi yapildi ve doku ve organ toplama islemi uygulandi.
Tam dalak, tam karaciger, sol böbrek ve akcigerler çikarildi, temizlendi ve tartildi. Kalp çikarildi, kulakçik ve vasküler dokudan temizlendi ve tartildi. Daha sonra sag ventrikül kalbin geri kalanindan (sol ventrikül + septum) ayrildi ve ikisi de tartildi ve 0.2 M PCA içeren tüplere konuldu. Kalça kemikleri çikarildi, temizlendi ve bir kumpasla uzunluklari Organ agirliginin vücut agirligina orani ve organ agirliginin kalça kemigi uzunluguna oraninin yani sira, sag ventrikül agirliginin sol ventrikül + septum agirligina orani hesaplandi.
Dokular 24 saat karanlikta 4°C,de içinde tutuldu ve sonra -80°C'de donduruldu. Sag ventrikül ve sol ventrikül+septumdaki katekolaminler ölçüldü.
Katekolaminlerin miktar tayini Tepkime Maddeleri ve Malzemeler: Bütün tepkime maddeleri Sigma-Aldrichîen alindi.
Dokular: 0.2 M PCA içindeki dondurulmus dokular çözdürüldü, sivi faz çikarildi ve 10 dakika -5000 devir/dakikada, 4°C°de mikrofüjde santriiüjle 0.22 um Spin-X filtrelerden (Corning Costar) geçirildi. F iltratlardaki noradrenalin ve dopamin miktari elektrokimyasal saptainayla yüksek basinçli sivi kromatografisiyle (HPLC-ED) belirlendi.
Test sistemi: Gilson HPLC-ED 142 Test Usulü: Kromatografik kosullar söyleydi: Akis hizi: 1 ml/dakika Sicaklik: Çevre Enjeksiyon hacmi: 50 ul Hareketli faz: 0.15 mM EDTA, 0.1M Sodyum asetat, 0. IM Sitrik asit monohidrat, 1 mM Oktil sülfat, 1.0 mM Dibütilamin, %10 Metanol, pH 3,5 PCA ile Detektör ayari: Amperometrik mod 0.75 V potansiyel 2 nA duyarlilik Çalisma 2 - diger avrintilar Tedavinin baslamasindan önce 3-5 günlük bir adaptasyon dönemi boyunca hayvanlara toz mama verildi. Bilesikler siçanlara -2. günden itibaren mamayla (toz halinde) karistirilmis olarak verildi. Kirk sekiz saat sonra, sifirinci gün Gl ila G5 gruplarindan hayvanlara subkütanöz olarak MCT (60 mg/kg) uygulandi, diger gruplara (G6 ve G7) ise MCT yerine tasiyici verildi. Hayvan agirligi, mama ve su tüketimi haftada iki kez degerlendirildi ve hayvanlar hastalik belirtileri açisindan düzenli olarak gözlemlendi. Ölüm orani kaydedildi ve 28. gün hayatta kalan hayvanlar öldürüldü, seçilmis organlar tartildi ve kalça kemikleri çikarildi ve ölçüldü.
Taitilan organlar karaciger, böbrek, akciger, kalp ve dalakti. Kalp sag ventrikül, sol ventrikül+septum olarak ayrildi ve bunlar da tartildi. Organ agirliginin vücut agirligina (BW) oraninin yani sira, organ agirliginin kalça kemigi uzunluguna orani da hesaplandi.
RV/LV+S indeksi bir RV hipertrofî indeksidir.
Siçanlar, toz mamaya (Kod ve musluk suyuna serbestçe erisebilir halde zemininde odun talasi olan makrolon kafeslerde beserli gruplar halinde tutuldu. Hayvan barinagi kontrollü bir çevre sicakliginda (22 ± 1°C) 12 saat aydinlik/karanlik döngüsünde (saat 07:00 ile 19:00 arasi) tutuldu. mg/kg/gün), G2 grubu için bosentan (300 ing/kg/gün), grup 3 için bosentan (100 hayvanlara (grup G] ve G6) normal siçan mamasi verildi. Kirk sekiz saat sonra, sifirinci gün, G1 ila GS grubundan hayvanlara subkütanöz olarak MCT uygulandi (60 mg/kg/3 ml).
Grup G6 ve G7”ye MCT yerine tasiyici verildi. Tedavi 4 hatta sürdürüldü.
MCT 1 N HCI içinde 300 mg/kg”de eritildi, 1 N NaOH ile nötralize edildi ve steril suyla ing/rnl'ye seyreltildi.
Mama, su tüketimi ve hayvan agirligi bütün deney boyunca izlendi. Su ve mama tüketimi her kafes için haftada iki kez ölçüldü. Tek tek hayvanlarin agirliklari haftada iki kez Hayvanlar MCT uygulamasindan sonra 28 gün tedavide tutuldu. Bunun sonucunda hayatta kalan hayvanlara intraperitonal yolla uygulanan pentobarbital 60 mg/kg ile anestezi yapildi ve doku ve organ toplama islemi uygulandi.
Tam dalak, tam karaciger, böbrekler ve akcigerler çikarildi, temizlendi ve tartildi. Kalp çikarildi, kulakçiklardan ve vasküler dokudan temizlendi ve tartildi. Daha sonra sag ventrikül kalbin geri kalanindan (sol ventrikül + septum) temizlendi ve ikisi de tartildi.
Kalça kemikleri çikarildi, temizlendi ve bir kumpasla uzunluklari ölçüldü.
Organ agirliginin vücut agirligina orani ve organ agirliginin kalça kemigi uzunluguna oraninin yani sira sag ventrikül agirliginin sol ventrikül + septum agirligina orani hesaplandi. tizyo lojik durumunu degerlendirmek ve puanlandirmak için sistematik bir gözlem prosedürüdür. Hayvanlar nörodavranissal, nörovejetatif veya psikotropik isaretleri veya nörotoksik etkileri saptamak için standardize bir gözlem dizisine göre gözlemlenir. Irwin (1968) tarafindan açiklanana dayanan standardize bir prosedür kullanilarak toplam 30 parametre puanlandirilir. Bu parametreler su sekilde dagilir: asagidaki Tablo lide gösterildigi gibi davranis profili için 16 madde, nörolojik profil için 9 madde ve otonomik profil için 5 madde: Davranissal Spontan aktivite lokomotor aktivite mekansal hareket yetenegi stereotipik davranis kivranma Motor-afektif yanitlar aktarimsal uyarilma (görünüm) dokunma yaniti Kiskirtilan isirma vokalizasyon tutma kolayligi/pasiflik Sensoro-motor yanitlar görsel yerlestirme refleksi aci yaniti (kuyruk kistirma) aci yaniti (ayak parmagi sikma) ürkme yaniti straub kuyruk anormal uzuv pozisyonu anormal Vücut durusu (durus) Nörolojik Kas tonusu beden tonusu abdominal tonus uzuv kasi tonusu kavrama gücü Denge ve yürüyüs dogrultma refleksi anormal yürüyüs katalepsi CNSlnin kolayca uyarilabilmesi titremeler/segirmeler/kasilmalar çirpinmalar Otonomik Gözler Salgilar gözyasi salgilanmasi tükürük salgilanmasi hipotermi tüylerin diken diken olmasi Sonuçlar Hayatta kalim egrileri (Sekil 2 ve 3°e bakiniz) Bilesik B (30 mg/kg/gün) arti bosentan (100 mg/kg/gün) kombinasyonunun, MCT grubuyla karsilastirildiginda 28 günlük gözlem döneminde hayatta kalan hayvan sayisini anlamli bir sekilde (P<0.05) arttirdigini açikça göstermektedir. MCT+Bilesik B grubu için de hayatta kalimda küçük bir artis gözlemlendi, hayatta kalim egrisinde saga dogru bir kayma oldu. MCT grubuyla karsilastirildiginda iki bosentan tedavisiyle de (300 veya 100 mg/kg/gün) hiçbir yarar gözlemlenmedi.
Dolayisiyla, tek basina Bilesik B,nin kullanilmasi, tek basina bosentan kullanimiyla karsilastirildiginda daha yüksek hayatta kalim oranlariyla sonuçlandi. Ayrica Bilesik B ve bosentanin kombine kullanimi hayatta kalim oranlarinda sinerjistik bir etkiye yol açti.
SHAM gruplarinda hiçbir hayvan ölmedi.
Sekil 4a, 4b, 5a ve 5b,de gösterildigi gibi, tek basina veya bosentanla kombinasyon halinde Bilesik B, MCT grubuyla karsilastirildiginda kalp, RV ve Fulton Indeksini (burada Fulton Indeksi : sag ventrikül agirliginin sol ventrikül arti septuin agirligina orani, yani RV/LV+S) anlamli bir sekilde azaltti; azalma miktari Bilesik B+BoslOO kombinasyonuyla diger tedavilere göre daha yüksekti. Bosentan 300 mg/kg/ gün RV ve Fulton Indeksini, MCT grubuyla karsilastirildiginda anlamli bir sekilde azaltti.
MCT uygulanan bütün gruplarda, kalp, RV, LV+S ve Fulton Indeksi, SHAM ve SHAM+Bilesik B gruplariyla karsilastirildiginda anlamli bir sekilde artti.
Kardiyak yeniden modellemeye iliskin olarak, MCT+Bos300 grubunda gözleinlenene benzer bir sekilde, MCT grubuyla karsilastirildiginda MCT+Bilesik B+Bos100 grubunda sag ventrikül hipertrofisinde belirgin ve istatistiksel olarak anlamli bir azalma gözlemlendi.
MCT+B03100 ve MCT+Bilesik B gruplarinda da sag ventrikül hipertrofisinde anlamli bir azalma gözlemlendi.
Dolayisiyla Bilesik B, ister tek basina ister bosentanla kombinasyon halinde kullanilsin, akciger hasarinda, özellikle pulmoner arteryel hipertansiyonda yararli etkiler yapmaktadir.
SENTETIK ÖRNEKLER (R)-5-amin0metil-1-(6,8-diflorokroman-3-il)-1,3-dihidr0imidazol-Z-tion hidroklorür g, 1.0 mmol), [3-(ter-bütildimetilsilaniloks)-2-oksopr0pil]karbamit asit ter-bütil ester (0.33 g, 1.1 mmol), potasyum tiosiyanat (0.11 g, 1.1 mmol) ve asetik asit ( karisimi 2 saat geri akitildi, oda sicakligina sogutulduktan sonra sodyum bikarbonat çözeltisiyle yikandi, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutuldu ve vakumda buharlastirildi. Toitu elüsyon maddesi olarak etil asetat - petrol eter karisimi kullanilarak silis jel üzerinde kolon kromatografisiyle satlastirildi. Elde edilen yag (0.23 g) etil asetat (2 ml) içinde eritildi, etil asetat içinde ZM HCI çözeltisi (2 mL, 4 mmol) ilave edildi ve karisim 2 saat oda sicakliginda karistirildi. Çökelti filtrasyonla çikarildi ve etil asetatla yikanarak erime noktasi 192°C (bozunma) olan kristaller elde edildi. halinde ilave edildi. Karisim 64 saat karistirildi, karistirilarak lN BG] (12 ml) ardindan 3N NaOH (12 m1) ile söndürüldü. Karisim DCM`yle (100 ml) ekstrakte edildi, organik faz tuzlu suyla (50 ml) yikandi, kurutuldu (MgSO4) ve kuruyana kadar buharlastirildi. Tortu elüsyon maddeleri olarak etil asetatla ve etil asetatin metanolle bir karisimiyla (9: 1) bir silis jel kolonunda saflastirildi. Ürünü içeren fraksiyonlar toplandi, aza'ltilmis basinç altinda yaklasik 20 mFye kadar buharlastirildiktan sonra buz üzerinde sogutuldu. Çökelti topandi, etil asetat - petrol eter (lzl) karisimiyla yikandi, havada kurutuldu. Verim 1.25 g,ydi (%41), ürünün erime noktasi .
Bulusun ilisikteki istemlerin çerçevesi içinde modifiye edilebilecegi takdir edilecektir.

Claims (19)

ISTEMLER
1. Pulmoner arteryel hipertansiyonun tedavisinde kullanim için, istege bagli olarak en az bir baska etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde formül I°in bir bilesigi ve tek tek (R)- ve (S)-enantiyomerleri veya enantiyomerlerin karisimlari ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olup, burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil, -alkilaril veya -alkilheteroarili belirtir; X CH2, oksijen atomu veya kükürt atoinunu belirtir; n 1, 2 veya 3 ,tür, su kosulla ki n 1 oldugunda X CH2 degildir.
2. Istem l”e uygun kullanim içn bir bilesik olup, burada formül Ilin bilesigi formül IA”ya sahiptir Fê_// **1 FLHM` n burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojenler, halojenler, alkil, alkilaril, alkiloksi, hidroksi, nitro, amino, alkilkarbonilainino, alkilamino veya dialkilainino grubunu belirtir; R4 hidrojen, alkil veya -alkilaril grubunu belirtir; X CH2, oksijen atomu veya kükürt atomunu belirtir; ve n 1, 2 veya 33tür, ancak 11 1 oldugunda, X CH2 degildir.
3. Istem l'e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül I°in bilesigi formül IB°ye sahiptir, R 2 .x Rif-EH burada R1, R2 ve R3 ayni veya farklidir ve hidrojen, halojen, alkil, nitro, amino, alkilkarbonilamino, alkilamino veya dialkilamino grubunu belirtir; R4 -alkil-aril veya -alkil-heteroarili belirtir; X CHz, oksijen atomu veya kükürt atoinunu belirtir; ve n 2 veya 3stür.
4. Istem 1, 2 veya ?Ve uygun kullanim için bir bilesik olup, burada X O,dur.
5. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun kullanim için bir bilesik olup, burada n 2 veya 3 ,tür.
6. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun kullanim için bir bilesik olup, burada R1, R2 ve R37ün en az biri Ilordur.
7. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül l°in bilesigi (R) veya (S) enantiyomer olarak saglanir.
8. Istem 7Sye uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül I,in bilesigi (R)- enantiyomer olarak saglanir.
9. Istem 1`e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül I7in bilesigi asagidakiler arasindan seçilir: (S)-5-(2-ainin0etil)- l -( l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)- l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-amin0etil)-l -kroman-3-il-l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-aminoetil)- l -(8-hidroksikroman-3 -il)- l ,3-dihidroimidazol-2-tion; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoksikroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoksikr0man-3-il)-l ,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-florokroman-3-il)-l,3-dihidroimidazol-Z-tion;10 (R)-5-aminometil-1-kr0man-3-il-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; 2-ti0n; (R, S)-5-(2-aminoetil)- 1 -(6-hidr0ksiti0kroman-3 -il)- l ,3 -dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-ben2ilaminoetil)-l-(6-met0ksikr0man-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; (R)-5-(2-benzilaminoetil)- l -(6-hidr0ksikr0man-3-il)-l ,3-dihidr0imidazol-Z-tion; (R)-l-(6-hidr0ksikr0man-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidr0imidazol-Z-tion; (R)-1-kroman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-Z-tion; bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
10. Istem 8,e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül Fin bilesigi hidroklorür tuzu formunda saglanir.
11. Istem 1 veya 2'ye uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül Fin bilesigi (R)- farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
12. Istem llie uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül l'in bilesigi (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difl0r0kr0man-3-il)-1,3-dihidroimidazol-Z-tionun hidroklorür tuzudur.
13. Istem 1 veya 3,6 uygun kullanim için bir bilesik olup, burada R4 -CHg-aril veya -CHZ- heteroarili belirtir.
14. Istem 13°e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada R4 benzildir.
15. Istem lle uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül I°in bilesigi formül X7a sahiptir:
16. Istem 1 veya 3,e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül l'in bilesigi (R)-5- farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
17. Istam 153e uygun kullanim için bir bilesik olup, burada formül I°in bilesigi (R)-5-(2- (benzilamin0)etil)-1-(6,8-ditlorokr0man-3 -il)- `l H-imidazol-2(3H)-ti0ndur.
18. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun kullanim için bir bilesik olup, burada en az bir baska etken farmasötik bilesen asagidaki listeden seçilen bir veya daha fazla bilesendir: epoprostenol, iloprost, bosentan, ambrisentan, sitaksentan, sildenafil, tadalafil, amlodipin, felodipin, diltiazem, nifedipin, nikardipin izosorbit dinitrat, izosorbit-S- mononitrat, varfarin, kaptopril, enalapril, lizinopril, benazepril, fozinopril, trandolapril, kinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, silazapril, imidapril, losartan, kandersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, asetazolamid, diklorfenainid, metazolamid, furosemid, etakrinik asit, torasemid (torsemid), azosemid (aksosemid), piretanid, tripamid, hidroklorotiazit, klorotiazit, bendroflumetiazit, metiklotiazit, politiazit, triklormetiazit, klortalidon, indapamid, metolazon, kinetazon, amilorit, triamteren, spironolakton, kanrenon, potasyum kanrenoat ve eplerenon.
19. Nefes alma güçlükleri, nefes darligi, yorgunluk, bas dönmesi, ayak bileklerinde veya bacaklarda sisme (ödem), mavimsi dudaklar ve cilt (siyanoz), gögüs agrisi, hizli nabiz ve çarpintilarin biri veya daha fazlasini içeren akciger hasarinin tedavisinde istege bagli olarak en az bir baska etken farmasötik bilesenle kombinasyon halinde kullanim için yukaridaki istemlerin herhangi birinde tanimlandigi gibi formül I”in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
TR2018/15850T 2012-11-14 2013-11-14 Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri. TR201815850T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261726119P 2012-11-14 2012-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815850T4 true TR201815850T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=49759506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15850T TR201815850T4 (tr) 2012-11-14 2013-11-14 Pulmoner arteryel hipertansiyonun ve akciğer hasarının tedavisinde kullanım için 1,3-dihidroimidazol-2-tion türevleri.

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9604970B2 (tr)
EP (1) EP2919780B1 (tr)
JP (1) JP6373275B2 (tr)
KR (1) KR102259938B1 (tr)
CN (1) CN105025895B (tr)
AU (1) AU2013345494B2 (tr)
BR (1) BR112015010969B1 (tr)
CA (1) CA2890920C (tr)
CY (1) CY1120953T1 (tr)
DK (1) DK2919780T3 (tr)
ES (1) ES2693025T3 (tr)
HK (1) HK1215393A1 (tr)
HR (1) HRP20181651T1 (tr)
IN (1) IN2015DN04089A (tr)
LT (1) LT2919780T (tr)
MX (1) MX355422B (tr)
PL (1) PL2919780T3 (tr)
PT (1) PT2919780T (tr)
RS (1) RS57874B1 (tr)
RU (1) RU2718055C2 (tr)
SI (1) SI2919780T1 (tr)
TR (1) TR201815850T4 (tr)
WO (1) WO2014077715A1 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2890920C (en) 2012-11-14 2020-12-15 Bial - Portela & Ca, S.A. 1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives for use in the treatment of pulmonary arterial hypertension and lung injury
GB201810395D0 (en) * 2018-06-25 2018-08-08 Bial Portela & Ca Sa Formulations comprising dopamine-beta-hydroxylase inhibitors and methods for their preparation
WO2021005623A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. A vaccine formulation for protection against enterotoxigenic e. coli (etec) and cholera

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0623107B2 (ja) * 1990-11-16 1994-03-30 帝人株式会社 プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物
WO1995029165A2 (en) * 1994-04-26 1995-11-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzocycloalkylaz0lethione derivatives as dopamin beta-hydroxylase inhibitors
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
US20040102361A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0600709D0 (en) 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
GB0610804D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Portela & Ca Sa New crystal forms
GB0700635D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Portela & Ca Sa Therapy
EP2146707A2 (en) * 2007-05-03 2010-01-27 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
GB0708818D0 (en) * 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
EP2231648A1 (en) * 2007-12-05 2010-09-29 BIAL - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms
EP2224927B1 (en) 2008-01-03 2014-08-20 BioMarin Pharmaceutical Inc. Pterin analog for treating bh4 responsive condition
AR070841A1 (es) * 2008-03-13 2010-05-05 Bial Portela & Ca Sa Proceso de hidrogenacion catalitica asimetrica
AR071632A1 (es) * 2008-05-06 2010-06-30 Bial Portela & Ca Sa Proceso catalitico para hidrogenacion asimetrica en la sintesis de inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa"
DE102008054205A1 (de) * 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
PT2655363T (pt) * 2010-12-22 2017-07-13 Bial-Portela & Ca S A Formas cristalinas e processos para a sua preparação
CA2890920C (en) 2012-11-14 2020-12-15 Bial - Portela & Ca, S.A. 1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives for use in the treatment of pulmonary arterial hypertension and lung injury

Also Published As

Publication number Publication date
US20190241545A1 (en) 2019-08-08
MX355422B (es) 2018-04-18
AU2013345494B2 (en) 2018-03-22
KR102259938B1 (ko) 2021-06-03
HK1215393A1 (zh) 2016-08-26
BR112015010969B1 (pt) 2020-05-26
EP2919780A1 (en) 2015-09-23
WO2014077715A1 (en) 2014-05-22
CN105025895B (zh) 2019-02-26
CA2890920A1 (en) 2014-05-22
RS57874B1 (sr) 2018-12-31
AU2013345494A1 (en) 2015-05-14
JP2016504286A (ja) 2016-02-12
US20170369477A1 (en) 2017-12-28
DK2919780T3 (en) 2018-11-26
SI2919780T1 (sl) 2018-12-31
US10308640B2 (en) 2019-06-04
PL2919780T3 (pl) 2019-01-31
CA2890920C (en) 2020-12-15
US20150299172A1 (en) 2015-10-22
IN2015DN04089A (tr) 2015-10-09
PT2919780T (pt) 2018-11-13
CN105025895A (zh) 2015-11-04
EP2919780B1 (en) 2018-08-01
BR112015010969A2 (pt) 2017-08-22
JP6373275B2 (ja) 2018-08-15
CY1120953T1 (el) 2020-05-29
KR20150084022A (ko) 2015-07-21
MX2015005910A (es) 2015-08-10
US9604970B2 (en) 2017-03-28
RU2718055C2 (ru) 2020-03-30
RU2015120164A (ru) 2017-01-10
LT2919780T (lt) 2018-11-12
HRP20181651T1 (hr) 2018-12-14
ES2693025T3 (es) 2018-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3883205B2 (ja) アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
CA2645058C (en) Pharmaceutical composition for external use
JP7404235B2 (ja) ４－ピリミジンスルファミド誘導体のｓｇｌｔ－２阻害剤との、エンドセリン関連疾患治療用の合剤
US20060292213A1 (en) Enoximone formulations and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
CN101890166A (zh) 有机化合物组合
JP2005533023A5 (tr)
US20190241545A1 (en) 1,3-Dihydroimidazole-2-Thione Derivatives for Use in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension and Lung Injury
CN101102755A (zh) 肾素抑制剂在预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭中的用途
JPH11508894A (ja) Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法
KR20160008239A (ko) 모발 성장을 위한 조성물 및 방법
EP3025711B1 (en) Medicine for preventing or treating hypertension
WO2012154340A1 (en) Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating heart failure and arrhythmia in post-myocardial infarction patients
US20090281083A1 (en) Combination Product
CN103037861A (zh) 黄嘌呤氧化酶抑制剂与血管紧张素ii受体拮抗剂的组合及其用途
EA045981B1 (ru) Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином