ES2693025T3 - Derivados de 1,3-dihidroimidazol-2-tiona para su uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y lesión pulmonar - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** para su uso en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 o 3, con la condición de que cuando n es 1, X no sea CH2; y los enantiómeros (R) y (S) individuales o mezclas de enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en combinación con al menos otro ingrediente farmacéutico activo.

Description

DESCRIPCION
Derivados de 1,3-dihidroimidazol-2-tiona para su uso en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar y lesion pulmonar
La presente invencion se refiere a nuevas aplicaciones terapeuticas que implican la siguiente clase de compuestos 5 de formula I:
imagen1
en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogenos, halogenos, grupos alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrogeno, alquilo, -alquilarilo o - alquilheteroarilo; X significa CH2, atomo de ox^geno o atomo de azufre; n es 1, 2 o 3, con la condicion de que cuando 10 n es 1, X no sea CH2; y los enantiomeros (R) y (S) individuales o mezclas de enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Segun un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula I:
imagen2
para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (PAH), en la que R1, R2 y R3 son iguales o 15 diferentes y significan hidrogenos, halogenos, grupos alquilo, alquilarilo, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrogeno, alquilo, -alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; n es 1, 2 o 3, con la condicion de que cuando n es 1, X no sea CH2; y el compuesto de formula I incluye sus enantiomeros (R) y (S) individuales o mezclas de enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. El compuesto de formula I se puede usar solo o en combinacion con otro ingrediente 20 farmaceutico activo.
En una realizacion, X es O.
En otra realizacion, al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor. Preferiblemente, al menos dos de R1, R2 y R3 son fluor y el otro es hidrogeno.
A menos que se indique lo contrario, en esta memoria descriptiva el termino alquilo (ya sea que se use solo o en 25 combinacion con otras unidades estructurales) significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, que contienen desde uno a seis atomos de carbono, opcionalmente sustituidas por grupos arilo, alcoxi, halogeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el termino arilo (ya sea usado solo o en combinacion con otros unidades estructurales) significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halogeno o nitro; el termino halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo; y el termino heteroarilo significa grupo heteroaromatico, en el 30 que los heteroatomos se seleccionan de O, N o S. Ademas, los terminos “alcoxi” y “alquiloxi” son intercambiables, a menos que se indique lo contrario.
Preferiblemente, el grupo heteroarilo esta representado por un sistema de anillo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido de hasta 10 atomos que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de N, O S. Adecuadamente, el heteroarilo es un grupo heterofenilo, y el heterofenilo incluye desde 1 a 4 heteroatomos, siendo el o cada heteroatomo seleccionado independientemente de O, N o S. Adecuadamente, el heteroarilo es un grupo 5 heteronaftilo, y el heteronaftilo incluye desde 1 a 4 heteroatomos, el o cada heteroatomo siendo seleccionado independientemente de O, N o S. Ejemplos de heterociclos aromaticos preferidos de hasta 10 atomos incluyen, pero no se limitan a, benzimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, cinolina, furano, imidazol, indol, indazol, isoindol, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, pteridina, purina, pirina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, 10 pirrol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, tetrazol, tiofeno, tiadiazol, tiazol, tiopirano, triazina y triazol en todas sus configuraciones isomeras. Estos heterociclos pueden estar no sustituidos. Alternativamente, estos heterociclos pueden estar sustituidos una o varias veces con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, COOH, SO3H, CONH2, SO2NH2, CONH2, SO2NH2tiol, hidroxilo, nitro, ciano, fluor, cloro, bromo, yodo, CF3 o OCF3.
En una realizacion, el compuesto de formula I tiene la formula IA,
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imagen3
en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogenos, halogenos, grupos alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrogeno, grupo alquilo o alquilario; X significa CH2, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; n es 1, 2 o 3, con la condicion de que cuando n es 1, X no sea CH2. De este modo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula IA para su uso en el 20 tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (PAH), en el que el compuesto de formula IA incluye su enantiomero (R) o (S), o una mezcla de enantiomeros (R) y (S), y las sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo.
En una realizacion, X es O.
En una realizacion, n es 2 o 3.
En otra realizacion, al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor.
25 En una realizacion, el compuesto de formula IA es (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol- 2-tiona (compuesto A) opcionalmente en forma de sal. El compuesto A es adecuadamente clorhidrato de (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.
En una realizacion, el compuesto de formula I tiene la formula IB
imagen4
30 en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogeno, halogeno, grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; X significa CH2, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; n es 2 o 3. De este modo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula IB para usar en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (PAH), en el que el compuesto de formula IA incluye su enantiomero (R) o (S), o una mezcla del enantiomero (R) y (S), y las sales o esteres 35 farmaceuticamente aceptables del mismo.
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En una realizacion preferida, n es 2.
En una realizacion preferida adicional, X es O.
Preferiblemente, R4 significa -CH2-arilo o -CH2-heteroarilo.
En una realizacion, el grupo arilo de R4 no esta sustituido.
El grupo arilo de R4 puede ser preferiblemente fenilo.
De manera deseable, uno de R1, R2 y R3 es hidrogeno, y los otros son fluor.
El compuesto de formula I se puede proporcionar como el enantiomero (R) o (S), o como una mezcla de los enantiomeros (R) y (S) en cualquier proporcion, incluyendo el racemato. El compuesto de formula IA y de formula IB consiste mas preferiblemente en el enantiomero (R).
El compuesto se puede proporcionar adecuadamente en forma de la sal clorhidrato. Sin embargo, dado el grupo amino alifatico secundario, sera obvio para el tecnico experto que se pueden preparar otras sales acidas y que estan dentro del alcance de la invencion reivindicada.
En una realizacion, el compuesto de formula IB tiene la formula B:
imagen5
De este modo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula B para su uso en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar (PAH), en el que el compuesto de formula B incluye su enantiomero (R) o (S), una mezcla de sus enantiomeros (R) y (S) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
El compuesto de formula B se puede proporcionar como el enantiomero (R) o (S), o como una mezcla de los enantiomeros (R) y (S) en cualquier proporcion, incluido el racemato. Preferiblemente, el compuesto de formula B se proporciona como el enantiomero R, (R)-B (compuesto B):
imagen6
El compuesto de formula B (o (R)-B) se proporciona adecuadamente como la sal de clorhidrato. Sin embargo, dado el grupo amino alifatico secundario, sera obvio para el tecnico experto que se pueden preparar otras sales acidas y que estan dentro del alcance de la invencion reivindicada.
Se apreciara que el termino "compuestos de formula I", como se usa en este documento, abarca los compuestos de formula I, IA, IB, B and (R)-B, y el compuesto A.
Los compuestos particulares de formula I para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar incluyen: (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
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(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(S) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-bencilcroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R) -5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(S) -5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
(R)-1-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; o
(R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.
Los compuestos anteriores se pueden proporcionar adecuadamente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente la sal de hidrocloruro.
En una realizacion, se proporciona (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o (R)-5- (2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por lo general la sal de clorhidrato, para su uso en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar. Preferiblemente, se proporciona la sal de clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. El (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-
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2-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede usar en combinacion con uno o mas ingredientes farmaceuticos activos, como se describe a continuacion.
En una realizacion, se proporciona (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por lo general la sal de clorhidrato, para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. Preferiblemente, se proporciona (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)- 5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato) para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar. El (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede usar en combinacion con uno o mas ingredientes farmaceuticos activos, como se describe a continuacion.
La preparacion de compuestos de formula I se describe en los documentos WO2004/033447 y WO2008/136695.
Se hace referencia a las "Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension" (European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537) para obtener detalles sobre la definicion, clasificacion y patologfa y caractensticas patobiologicas de la PAH.
Por lo general, la hipertension pulmonar es un grupo de enfermedades caracterizadas por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que conduce a un fallo del ventnculo derecho y muerte prematura. Se puede definir por una media presion de la arteria pulmonar superior a 25 mmHg en reposo.
La PAH se ha clasificado clmicamente en 5 grupos, segun la causa de la enfermedad, y los smtomas pueden diferir, segun el "grupo" que causo la enfermedad. Sin embargo, los smtomas “comunes” son los siguientes:
• Dificultad para respirar o falta de aliento (smtoma principal)
• Fatiga
• Mareos
• Hinchazon en los tobillos o piernas (edema)
• Labios y piel azulados (cianosis).
• Dolor de pecho
• Pulso acelerado y palpitaciones.
Una clasificacion clmica de PAH ha sido realizada e informada por Simonneau G et al in "Updated clinical classification of pulmonary hypertension", J Am Coll Cardiol 2009;54:S43-S54. La PAH se clasifico de la siguiente manera:
Clasificacion clmica de la hipertension arterial pulmonar (PAH):
1.1 Idiopatica
1.2 Heredable
1.2.1 Receptor de protema morfogenetica osea tipo II (BMPR2)
1.2.2 Quinasa similar al receptor de activina 1 (ALK1), endoglina (con o sin telangiectasia hemorragica hereditaria)
1.2.3 Desconocido
1.3 Farmacos y toxinas inducidas.
1.4 Asociado con (PAH asociada, APAH)
1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo
1.4.2 Infeccion por HIV
5
10
15
20
25
30
1.4.3 Hipertension portal
1.4.4 Cardiopaffa congenita
1.4.5 Esquistosomiasis
1.4.6 Anemia hemolffica cronica
1.5 Hipertension pulmonar persistente del recien nacido.
La WHO tambien ha proporcionado la siguiente clasificacion de evaluacion funcional:
Clase Perfil sintomatico
funcional
I Pacientes con hipertension pulmonar pero sin limitacion resultante de la actividad ffsica. La actividad ffsica normal no causa disnea o fatiga, dolor en el pecho o cerca del smcope
II Pacientes con hipertension pulmonar que producen una ligera limitacion de la actividad ffsica. Se sienten comodos en reposo. La actividad ffsica normal provoca una disnea o fatiga indebidas, dolor en el pecho o cerca del smcope
III Pacientes con hipertension pulmonar que producen una marcada limitacion de la actividad ffsica. Se sienten comodos en reposo. La actividad menos que comun causa una disnea o fatiga indebidas, dolor en el pecho o cerca del smcope
IV Pacientes con hipertension pulmonar que no pueden realizar ninguna actividad ffsica sin smtomas. Estos pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardfaca derecha. Incluso puede haber disnea y/o fatiga en reposo. El malestar aumenta con cualquier actividad ffsica.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I en particular, (R)-5-(2-
(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-
1.3- dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea solo o en combinacion con uno o mas otros ingredientes
farmaceuticos activos (APIs), para usar en el tratamiento de una o mas de las clases anteriores de PAH. La PAH se puede caracterizar por una presion arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I en particular, (R)-5-(2-
(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-
1.3- dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea solo o en combinacion con uno o mas ingredientes farmaceuticos activos, para usar en el tratamiento de una o mas de las clases anteriores de PAH. La PAH se puede caracterizar por una presion arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo.
Como se usa en este documento, el termino tratamiento y variaciones tales como "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier regimen que pueda beneficiar a un animal humano o no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una condicion existente o puede ser profilactico (tratamiento preventivo). El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o profilacticos. El tratamiento tambien puede implicar curar, aliviar o prevenir los smtomas asociados con el trastorno en lugar de actuar sobre la causa subyacente del trastorno. El tratamiento con un compuesto de formula I en combinacion con una de las otras clases de compuestos incluye la administracion simultanea y secuencial de los dos o mas farmacos.
Los efectos terapeuticos beneficiosos esperados de los compuestos de formula I en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-
1.3- dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato) en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar se han descrito anteriormente. Se apreciara que los compuestos de formula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2- tiona (clorhidrato) tambien puede mostrar efectos terapeuticos beneficiosos en el tratamiento de afecciones asociadas con PAH, por ejemplo, afecciones que muestran lesion pulmonar. Tales afecciones incluyen dificultad para respirar, falta de respiracion, fatiga, mareos, hinchazon de los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de pecho, pulso acelerado y palpitaciones. Tratamiento de tales afecciones con compuestos de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
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forma otro aspecto de la presente invencion. De este modo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de lesion pulmonar. Adecuadamente, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de una o mas de las siguientes afecciones: dificultad para respirar, falta de respiracion, fatiga, mareos, hinchazon de los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de pecho, pulso acelerado y palpitaciones.
Se pueden realizar ensayos clmicos para demostrar la eficacia terapeutica de un compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea solo o en combinacion con uno o mas otros ingredientes farmaceuticos activos, en el tratamiento de la PAH. Preferiblemente, el ensayo clmico es un ensayo controlado aleatorio; adecuadamente el juicio es un ensayo doble ciego.
El compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, adecuadamente para el uso como se describe anteriormente, se puede formular en una composicion farmaceutica, opcionalmente en combinacion con otra API tal como la que se detalla a continuacion.
Para la preparacion de composiciones farmaceuticas de compuestos de formula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-
1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), portadores inertes farmaceuticamente aceptables se mezclan con los compuestos activos. Los portadores farmaceuticamente aceptables pueden ser ya sea solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables y capsulas. Un portador solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes o agentes de desintegracion de comprimidos; tambien puede ser un material encapsulante.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica esta en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, composicion envasada, el paquete que contiene cantidades discretas de la composicion, tales como comprimidos, capsulas y polvos empacados en viales o ampollas. Las dosis pueden variar dependiendo del requerimiento del paciente, la gravedad de la enfermedad y el compuesto particular que se esta empleando. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante todo el dfa. Se espera que una o dos veces al dfa la administracion sea la mas apropiada.
Cuando el compuesto de formula I esta en forma del compuesto B ((R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman- 3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona), la dosis del compuesto B esta en el intervalo de aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 50 mg/dfa, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 mg/dfa a aproximadamente 45 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 40 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 25 mg/dfa a aproximadamente 35 mg/dfa, por lo general aproximadamente 30 mg/dfa. Preferiblemente, el compuesto B esta en forma de una dosis diaria unica. En este documento se divulga una composicion farmaceutica que comprende el compuesto B en la cantidad descrita anteriormente para su uso en el tratamiento de PAH. La PAH se puede caracterizar por una presion arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo.
La composicion puede comprender ademas otro ingrediente farmaceutico activo. Los ingredientes activos apropiados se describen en los documentos WO2007/081232 y WO2008/136695.
El compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)- tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se pueden usar junto con otro ingrediente farmaceutico activo, esto es, con una o mas clases de compuestos. El compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se pueden usar en administracion simultanea o secuencial. Para la administracion simultanea del compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol- 2-tiona (clorhidrato), se pueden incorporar en la misma composicion que un composicion de dosis fija, como se indico anteriormente, o se puede administrar como dos composiciones separadas. Los ingredientes activos apropiados se describen en los documentos WO2007/081232 y WO2008/136695.
Por lo general, el otro ingrediente activo se selecciona de una o mas de las siguientes clases: diureticos; antagonistas betaadrenergicos; agonistas alfa2-adrenergicos; antagonistas alfal-adrenergicos; antagonistas duales beta y alfa-adrenergicos; bloqueadores de los canales de calcio; activadores del canal de potasio; antiarntmicos; inhibidores de la ACE; antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, AT1); inhibidores de la renina; reductores de lfpidos, inhibidores de la vasopeptidasa; nitratos; antagonistas de endotelina/inhibidores del receptor
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de endotelina; inhibidores de la endopeptidasa neutra; vacunas contra la angiotensina; vasodilatadores; inhibidores de la fosfodiesterasa; glucosidos ca^acos; antagonistas de la serotonina; agentes que actuan en el CNS; sensibilizantes de calcio; inhibidores de la HMG CoA reductasa; antagonistas de la vasopresina; antagonistas del receptor de adenosina A1; agonistas del peptido natriuretico auricular (ANP); agentes quelantes; receptor del factor liberador de corticotropina; agonistas del peptido 1 similar al glucagon; inhibidores de sodio, potasio ATPasa; interruptores de enlace cruzado de productos finales de glicosilacion avanzada (AGE); inhibidores mixtos de la neprilisina/enzima convertidora de endotelina (NEP/ECE); agonistas del receptor de nociceptina (ORL-1) (por ejemplo, alprazolam); inhibidores de la xantina oxidasa; agonistas de benzodiazepina; activadores de la miosina cardfaca; inhibidores de la quimasa; potenciadores de la transcripcion endotelial oxido mtrico sintasa (ENOS); e inhibidores de endopeptidasa neutros tales como tiorfano, en particular antagonistas de los receptores de angiotensina, inhibidores de fosfodiesterasa e inhibidores del receptor de endotelina.
La invencion tambien contempla el uso de nepicastat con las clases de los compuestos descritos anteriormente.
El otro ingrediente activo se puede seleccionar de uno o mas de los siguientes: epoprostenol (por ejemplo, inyectado continuamente a traves de un cateter intravenoso (IV)), iloprost (por ejemplo inhalado), bosentan, ambrisentan, sitaxentan, sildenafilo, tadalafil, amlodipina, felodipina, diltiazem, nifedipina, nicardipina dinitrato de isosorbida, isosorbida-5-mononitrato, warfarina, captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, cilazapril, imidapril, losartan, candersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, acido etacrmico, torasemida (torsemida), azosemida (axosemida), piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, amilorida, triamterono, espironolactona, canrenona, canrenoato de potasio y eplerenona. Adecuadamente, uno de los otros ingredientes activos anteriores se combina con el compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol- 2-tiona (clorhidrato).
Otras APIs usadas en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar tambien se pueden combinar con el compuesto de formula I.
En una realizacion, el compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinacion con un antagonista de la endotelina. Adecuadamente, el antagonista de endotelina es bosentan, sitaxentan o ambrisentan.
En una realizacion, el compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinacion con un analogo de la prostaciclina. Adecuadamente, el analogo de la prostaciclina se selecciona de epoprostenol (por ejemplo, inyectado continuamente a traves de un cateter intravenoso (IV)), iloprost (por ejemplo, inhalado), treprostinil y beraprost.
En una realizacion, el compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinacion con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). Adecuadamente, el inhibidor de PDE-5 se selecciona de sildenafilo y tadalafil.
En una realizacion, el compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinacion con un bloqueador de los canales de calcio (CCB). Adecuadamente, el CCB se selecciona de nifedipina, dilitiazem, amlodipina y felodipina.
En este documento se divulga una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente y un antagonista de endotelina. Adecuadamente, el antagonista de endotelina es bosentan. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
En este documento se divulga una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula IA o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente y un antagonista de endotelina. Preferiblemente, la combinacion comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona y un antagonista de endotelina. Mas preferiblemente, la combinacion comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y bosentan. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
En este documento se divulga una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula IB o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente y un antagonista de endotelina.
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Preferiblemente, el compuesto de formula IB es un compuesto de formula (R)-B. Mas preferiblemente, la combinacion comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y un antagonista de endotelina. Mas preferiblemente, la combinacion comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y bosentan. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica que comprende la combinacion del compuesto de formula I y el otro ingrediente farmaceutico activo esta en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo. composicion envasada, el paquete que contiene cantidades discretas de la composicion, tales como comprimidos, capsulas y polvos empacados en viales o ampollas. Preferiblemente, el compuesto de formula I en combinacion con el otro ingrediente farmaceutico activo esta en forma de una unica dosis diaria, esto es, una forma de dosificacion unitaria que se administra una vez al dfa.
Cuando el compuesto de formula IB esta en forma del compuesto B ((R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona), la dosis del compuesto B puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 50 mg/dfa, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 mg/dfa a aproximadamente 45 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 mg/dfa a aproximadamente 40 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 25 mg/dfa a aproximadamente 35 mg/dfa, por lo general aproximadamente 30 mg/dfa. Cuando el compuesto B se combina con bosentan, el bosentan puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 mg/dfa a aproximadamente 350 mg/dfa, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 75 mg/dfa a aproximadamente 325 mg/dfa.
La dosis de bosentan en la composicion farmaceutica que comprende una combinacion del compuesto B y bosentan puede estar en el intervalo de aproximadamente 80 mg/dfa a aproximadamente 120 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 90 mg/dfa a aproximadamente 110 mg/dfa por lo general aproximadamente 100 mg/dfa. De este modo, las dosis del compuesto B y bosentan pueden ser: compuesto B en el intervalo de aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 50 mg/dfa; y bosentan en el intervalo de aproximadamente 80 mg/dfa a aproximadamente 120 mg/dfa.
La dosis de bosentan en la composicion farmaceutica que comprende una combinacion del compuesto B y bosentan puede estar en el intervalo de aproximadamente 280 mg/dfa a aproximadamente 320 mg/dfa, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 290 mg/dfa a aproximadamente 310 mg/dfa por lo general alrededor de 300 mg/dfa. De este modo, las dosis del compuesto B y bosentan pueden ser: compuesto B en el intervalo de aproximadamente 10 mg/dfa a aproximadamente 50 mg/dfa; y bosentan en el intervalo de aproximadamente 280 mg/dfa a aproximadamente 320 mg/dfa.
Preferiblemente, el compuesto B y el bosentan estan en forma de una unica dosis diaria. En este documento se divulga una composicion farmaceutica que comprende el compuesto B y bosentan en las cantidades descritas anteriormente para su uso en el tratamiento de PAH. La PAH se puede caracterizar por una presion arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo.
En este documento se divulga una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente e inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). Adecuadamente, el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) es sildenafilo. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
En este documento se divulga una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula IA o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente y un antagonista de endotelina. Preferiblemente, la combinacion comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona e inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). Mas preferiblemente, la combinacion comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y sildenafilo. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
En este documento se divulga una combinacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula IB o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo como se describe anteriormente y un antagonista de endotelina. Preferiblemente, el compuesto de formula IB es un compuesto de formula (R)-B. Mas preferiblemente, la combinacion comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). Mas preferiblemente, la combinacion (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y sildenafilo. La combinacion farmaceutica tambien puede incluir uno o mas portadores inertes farmaceuticamente aceptables.
Se hace referencia ahora a las figuras adjuntas, en las que:
La figura 1 representa un esquema del estudio descrito a continuacion.
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Figura 2 - Curvas de supervivencia de Kaplan-Meyer desde el d^a de la administracion de MCT a partir de un n = 20 inicial de ratas en cada grupo de animales.
Figura 3 - Curvas de supervivencia de Kaplan-Meyer desde el dfa de la administracion de MCT a partir de un n = 20 inicial de ratas en cada grupo de animales, excepto el MCT + Bos300 (n = 10).
Figura 4: Proporciones entre el peso del corazon y el peso corporal (BW) (Figura 4a) y el mdice de Fulton (RV/LF + S) (Figura 4b) de ratas tratadas con MCT (•), MCT + Bos300 (■), MCT + Bos100 (▲), MCT + Compuesto B (▼), MCT + Compuesto B + Bos100 (♦), SIMULADO (o) y SIMULADO + Compuesto B (□) a los 28 dfas despues de la administracion de MCT o vehnculo (Simulado). Los datos representan las medias ± sem de n = 4-14. Significativamente diferente de MCT (* P <0,05) o de Simulado y Simulado + Compuesto B (# P <0,05).
Figura 5 - Proporciones entre el ventnculo derecho (RV) (Figura 5a) y el ventnculo izquierdo mas peso del septum (LV/s) sobre el peso corporal (BW) (Figura 5b) de ratas tratadas con MCT (•), MCT + Bos300 (■), MCT + Bos100 (▲), MCT + Compuesto B (▼), MCT + Compuesto B + Bos100 (♦), SIMULADO (o) y SIMULADO + Compuesto B (□) a los 28 dfas despues de la administracion de MCT o vetnculo (Simulado). Los datos representan las medias ± sem de n = 4-14. Significativamente diferente de MCT (* P <0,05) o de Simulado y Simulado + Compuesto B (# P <0,05).
MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS
Estudios in vivo
Uno de los modelos animales mas utilizados es el modelo de lesion pulmonar monocrotalina (MCT) de la hipertension arterial pulmonar. La administracion de MCT, que se metaboliza en el tngado al metabolito reactivo dehidromonocrotalina, produce un smdrome caracterizado por lesion pulmonar aguda, fibrosis pulmonar intersticial, arteritis pulmonar necrotizante, hipertension pulmonar, hipertrofia ventricular derecha (RV), miocarditis y enfermedad venooclusiva hepatica.
Procedimiento experimental
El modelo de lesion pulmonar por monocrotalina (MCT) de la hipertension arterial pulmonar establecido
El protocolo para usar es uno estandar (Curr. Protoc. Pharmacol. 46:5.56.1-5.56.11(2009) John Wiley & Sons Inc). A ratas, de 6-7 semanas de edad (150-200 g) se les administra MCT 60 mg/kg por via subcutanea, y la patologfa generalmente se desarrolla en el transcurso de las primeras 3 a 4 semanas con los animales que mueren dentro de las proximas 2 semanas (5a a 6a semana). Se cree que una disminucion del 50 % en el consumo de alimentos y agua es indicativo de un estado patologico lo suficientemente grave como para realizar ensayos.
Diseno experimental
Se llevaron a cabo dos estudios por separado y se realizo un analisis combinado en los dos estudios. Cada estudio consistio en el esquema representado en la figura 1.
El compuesto B se refiere a (R)-5-(2-bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (esto es, compuesto (R)-B como se muestra arriba). La estructura es la siguiente:
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Los grupos de tratamiento para cada estudio fueron los siguientes.
Grupo
Tratamiento
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G1
MCT + Vetnculo 10
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MCT + Bosentan 300 mg/kg 10
G3
MCT + Bosentan 100 mg/kg 10
G4
MCT + Compuesto B 30 mg/kg 10
G5
MCT + Compuesto B 30 mg/kg + Bosentan 100 mg/kg 10
G6
Vetnculo SIMULADO 6
G7
Compuesto B 30 mg/kg SIMULADO 6
El compuesto B se obtuvo de Bial - Portela & Ca., S.A. La monocrotalina se obtuvo de Sequoia Research Products Limited. Bosentan (numero CAS 157212-55-0) se obtuvo de APICHEM.
Abreviaturas:
a. Bos = Bosentan
b. Bos100 = Bosentan 100 mg/kg
c. Bos300 = Bosentan 300 mg/kg
d. LV+S = Ventnculo izquierdo + septum
e. MCT = Monocrotalina
f. RV = Ventnculo derecho
El diseno experimental de ambos estudios fue el mismo, con animales asignados al azar en siete grupos, cinco grupos de 10 animales cada uno (MCT, MCT + Bos300, MCT + Bos100, MCT + Compuesto B, MCT + Compuesto B + Bos100) y 2 grupos de 6 animales cada uno (SIMULADO y SIMULADO + Compuesto B).
Los detalles experimentales se describen con mas detalle a continuacion; en resumen, se administraron compuestos a ratas mezcladas con alimento de partida, el compuesto B (30 mg/kg/dfa) para los grupos MCT + Compuesto B y SIMULADO + Compuesto B, bosentan (300 mg/kgMa) para el grupo MCT + Bos300, bosentan (100 mg/kgMa) para el grupo MCT + Bos100, Compuesto B + bosentan (30 + 100 mg/kgMa) para el grupo McT + Compuesto B + Bos100, y ningun compuesto para los grupos MCT y SIMULADO. A los animales de los grupos MCT se les administro MCT y a los animales de los grupos SIMULADO se les administro el vetnculo. Veintiocho dfas despues, se sacrificaron los animales supervivientes, se recogieron los tejidos y se pesaron. Durante todo el penodo experimental se controlaron los alimentos, el consumo de agua y el peso del animal. Las proporciones de peso de organo a peso corporal (BW) se calcularon para evaluar la hipertrofia de organos. El mdice de RV/LV+S se calculo como un mdice de hipertrofia de RV. En cada estudio se usaron n = 10 animales para cada grupo de tratamiento de MCT, y se uso un n = 6 para los grupos que no recibieron MCT. Los animales del grupo MCT + Bos300 del estudio 1 no se consideraron para el analisis de supervivencia combinado, ya que estos inesperadamente presentaron un mayor efecto de mortalidad en comparacion con el grupo MCT. Sin embargo, los animales supervivientes de este grupo se consideraron para el analisis de remodelacion cardfaca.
Volumenes de administracion: 3 ml/kg para administracion subcutanea.
Condiciones de almacenamiento: Las sustancias se almacenaran segun las afecciones definidas en el respectivo certificado de analisis.
Adquisicion y analisis de datos
La adquisicion de datos sin procesar se realizo con Software Gilson UniPointTM System version 5.11. Todos los analisis de datos se realizaron usando el software Prism 5 para Windows, version 5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Analisis estadistico
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10
15
20
25
30
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45
50
Todos los datos se expresan como media ± sem (Error estandar de la media) a menos que se indique lo contrario. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se analizaron mediante ANOVA de una via y el ensayo de comparacion multiple post-hoc Newman-Keuls. P <0,05 fue considerado estadfsticamente significativo.
Las curvas de supervivencia se obtuvieron mediante el procedimiento de lfmite de producto de Kaplan and Meier, y se compararon usando el ensayo de logrank (Mantel Cox).
Estudio 1 - detalles adicionales
A los animales se les dio alimento en polvo durante un penodo de adaptacion de 3-5 dfas antes del inicio del tratamiento. Los compuestos se administraron a ratas mezcladas con alimentos (dieta en polvo) a partir del dfa -2. Cuarenta y ocho horas mas tarde, a los animales del dfa cero de los grupos G1 a G5 se les administro MCT por via subcutanea (60 mg/kg) mientras que a los grupos restantes (G6 y G7) se les dio vehnculo en lugar de MCT. El tratamiento se prolongo durante 28 dfas. Los alimentos, el consumo de agua y el peso del animal se controlaron durante toda la duracion del experimento.
El dfa 28 se sacrificaron los animales supervivientes y se recogieron y pesaron los siguientes tejidos/organos: hngado, rinon, pulmon, corazon y bazo. Los femures fueron removidos y medidos. El corazon se disecciono en ventnculo derecho, ventnculo izquierdo + septum y tambien se pesaron. Se calculo la proporcion organo a peso corporal (BW), asf como la proporcion peso corporal a longitud del femur. El mdice de RV/LV+S es un mdice de hipertrofia de RV. Las catecolaminas se evaluaron solo en el ventnculo derecho y el ventnculo izquierdo + septum.
Se obtuvieron ratas Wistar macho de seis semanas (151-187 g) de Harlan (Espana). Las ratas se mantuvieron 5 por jaula, bajo condiciones ambientales controladas (ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y temperatura ambiente de 22±1 °C).
Todos los grupos de animales recibieron alimentos en polvo, MCT (G1, n = 10) y SIMULADO (G6, n = 6) recibieron alimentos normales y todos los otros grupos recibieron alimentos mezclados con los compuestos: MCT-Bos300 (G2, n = 10) recibieron alimento con 300 mg/kg/dfa de bosentan, MCT-Bos100 (G3, n = 10) recibieron alimento con 100 mg/kg/dfa de bosentan, MCT-1058 (G4, n = 10) recibieron alimento con 30 mg/kg/dfa de BIA 5-1058, MCT-1058- Bos100 (G5, n = 10) recibieron alimento con 100 mg/kg/dfa de bosentan mas 30 mg/kg/dfa de BIA 5-1058 y SIMULaDo-1058 (G7, n = 6) recibieron alimento con 30 mg/kgMa de BIA 5-1058.
Cuarenta y ocho horas mas tarde, a los grupos de animales 1 a 5 se les administro MCT (60 mg/kg) y a los grupos 6 y 7 se les administro el vehmulo por via subcutanea en un volumen de 3 ml/kg.
Se preparo MCT disolviendo a 300 mg/kg en HCl 1 M, neutralizando con NaOH 1 M y diluyendo a 20 mg/ml con agua esteril.
El consumo de agua y alimentos para cada jaula y los pesos de los animales individuales se midieron dos veces por semana.
Los animales se mantuvieron en tratamiento durante 28 dfas despues de la administracion de MCT. Los animales que sobrevivieron fueron, en ese momento, anestesiados con pentobarbital 60 mg/kg administrados por via intraperitoneal, y sometidos a recoleccion de tejidos y organos.
Se extirparon, limpiaron y pesaron bazo completo, Imgado completo, rinon izquierdo y pulmones. Se extrajo el corazon, se limpio de las auriculas y el tejido vascular y se peso. El ventnculo derecho se disecciono luego del resto del corazon (ventnculo izquierdo + septum) y ambos se pesaron y se colocaron en tubos que conteman PCA 0,2 M. Se retiraron los femures, se limpiaron y se midio la longitud con un calibrador.
Se calcularon las proporciones peso del organo a peso corporal y peso del organo a la longitud del femur, asf como la proporcion del peso del ventnculo derecho al peso del ventnculo izquierdo + septum.
Los tejidos se dejaron en PCA 0,2 M (acido perclorico) durante 24 h en la oscuridad a 4 °C y luego se congelaron a - 80 °C. Las catecolaminas se midieron en el ventnculo derecho y el ventnculo izquierdo + septum.
Cuantificacion de catecolaminas.
Reactivos y materiales: todos los reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich. Las columnas SPE Sep-Pak® Vac Alumina A cartucho de 1cc/100mg 50-300im 100/box se obtuvieron de Waters.
Tejidos: los tejidos congelados en PCA 0,2 M se descongelaron, la fase lfquida se elimino y se filtraron a traves de filtros Spin-X de 0,22 |im (Corning Costar) mediante centrifugacion en microcentnfuga durante 10 minutos a -5000 rpm, 4 °C. La noradrenalina y la dopamina se cuantificaron en filtrados mediante cromatograffa lfquida de alta presion con deteccion electroqmmica (HPLC-ED).
5
10
15
20
25
30
Sistema de ensayo: Gilson HPLC-ED 142
Procedimiento de ensayo: las condiciones cromatograficas fueron:
Caudal:
1 ml/min
Columna analttica: Temperatura:
Volumen de inyeccion: Fase movil:
Spheri-5 RP18 5 |im, 4,6X250 mm, serie Perkin Elmer # 28918, lote # 07H8-1318806
ambiente
50 |il
EDTA 0,15 mM, acetato sodico 0,1 M, monohidrato de acido cftrico 0,1 M, sulfato de octilo 1 mM, Dibutilamina 1,0 mM, 10 % de metanol, pH 3,5 con PCA
Detector configurado Modo Amperometrico en:
Potencial de 0,75 V Sensibilidad 2 nA
Estudio 2 - detalles adicionales
A los animales se les dio alimento en polvo durante un periodo de adaptacion de 3-5 dfas antes del inicio del tratamiento. Los compuestos se administraron a ratas mezcladas con alimento (dieta en polvo) a partir del dfa 2. Cuarenta y ocho horas mas tarde, a los animales del dfa cero de los grupos G1 a G5 se les administro MCT por via subcutanea (60 mg/kg) mientras que los grupos restantes (G6 y G7) se les dio vehfculo en lugar de MCT. El peso del animal, el consumo de alimentos y agua se evaluaron dos veces por semana y los animales se observaron regularmente para detectar signos de enfermedad. Se registro la mortalidad y el dfa 28 se sacrificaron los animales supervivientes, se pesaron los organos seleccionados y se extrajeron y midieron los femures.
Los organos pesados fueron: hrigado, rinon, pulmon, corazon y bazo. El corazon se disecciono en ventriculo derecho, ventnculo izquierdo + septum y tambien se pesaron. Se calculo la proporcion organo a peso corporal (BW), asf como la proporcion peso corporal a longitud del femur. El mdice de RV/LV+S es un mdice de hipertrofia de Rv.
Las ratas se alojaron en grupos de 5 en jaulas de macrolon en litera de madera con acceso libre a la dieta de comida en polvo (Codigo 113 - SAFE, 89290 Augy, Francia) y agua del grifo. La casa de los animales se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (0700 a 1900 horas) a una temperatura ambiente controlada de 22 ± 1 °C.
El tratamiento con compuesto en alimentos comenzo el dfa -2: para los grupos G4 y G7 BIA 5-1058 (30 mg/kg/dfa), para el grupo G2 bosentan (300 mg/kg/dfa), para el grupo 3 bosentan (100 mg/kg/dfa), para el grupo 5 BIA 5-1058 + bosentan (30 + 100 mg/kg/dfa). A los animales restantes (grupos G1 y G6) se les dio alimento de comida de rata normal. Cuarenta y ocho horas mas tarde, en el dfa cero, a los animales de los grupos G1 a G5 se les administro MCT por via subcutanea (60 mg/kg/3 ml). Los grupos G6 y G7 recibieron vehmulo en lugar de MCT. El tratamiento se prolongo durante 4 semanas.
El MCT se disolvio a 300 mg/kg en HCl 1 N, se neutralizo con NaOH 1 N y se diluyo a 20 mg/ml con agua esteril.
Se controlo el consumo de alimentos, agua y peso de los animales durante todo el experimento. El consumo de agua y alimentos se midio para cada jaula dos veces por semana. Los pesos de los animales individuales se determinaron dos veces por semana.
Los animales se mantuvieron en tratamiento durante 28 dfas despues de la administracion de MCT. Los animales que sobrevivieron fueron, en ese momento, anestesiados con pentobarbital 60 mg/kg administrados por via intraperitoneal, y sometidos a recoleccion de tejidos y organos.
Se extirparon, limpiaron y pesaron bazo entero, hrigado completo, rinones y pulmones. Se extrajo el corazon, se limpio de las auriculas y el tejido vascular y se peso. El ventriculo derecho se disecciono luego del resto del corazon (ventriculo izquierdo + septum) y se pesaron ambos. Se retiraron los femures, se limpiaron y se midio la longitud con un calibrador.
Se calcularon las proporciones entre el peso del organo con el peso corporal y el peso del organo con la longitud del femur, asf como la proporcion entre el peso del ventnculo derecho con el peso del ventnculo izquierdo + septum.
Ensayo de Irwin
El ensayo de Irwin (Irwin S. Psycopharmacologia 1968:13;222-57) es un procedimiento sistematico de observacion 5 para evaluar y calificar el estado fisiologico y de comportamiento de los roedores. Los animales se observan segun una batena de observacion estandarizada para detectar signos neuroconductales, neurovegetativos o psicotropicos o efectos neurotoxicos. Un total de 30 parametros se califican usando un procedimiento estandarizado basado en el descrito por Irwin, 1968. Estos parametros se distribuyen de la siguiente manera: 16 elementos para el perfil de comportamiento, 9 elementos para el perfil neurologico y 5 elementos para el perfil autonomico como se representa 10 en la tabla 1 a continuacion:
Tabla 1
Actividad locomotora
Comportamiento
Actividad espontanea locomocion espacial
comportamiento estereotipado
contorsiones
(continuacion)
Comportamiento
Respuestas motorafectivas transferencia de excitacion (apariencia)
respuesta tactil
Mordedura provocada
vocalizacion
facil de manejo/pasividad
Respuestas sensoromotoras
reflejo de colocacion visual
respuesta al dolor (pellizco cola)
respuesta al dolor (pellizco del dedo del pie)
respuesta de sobresalto
Postura
straub de la cola
posicion anormal de la extremidad
transporte anormal del cuerpo (postura)
Neurologico
Tono muscular tono corporal
tono abdominal
tono muscular de las extremidades
5
10
15
20
25
fuerza de agarre
reflejo de enderezamiento
Equilibrio y marcha marcha anormal
catalepsia
Excitabilidad del CNS temblores/contracciones/sacudidas
convulsiones
Ojos ptosis
Secreciones lagrimeo
Autonomico
Salivacion
General hipotermia
piloereccion
Resultados
Las curvas de supervivencia (veanse las figuras 2 y 3) muestran claramente que la combinacion del compuesto B (30 mg/kgMa) mas bosentan (100 mg/kgMa) aumento significativamente (P <0,05) el numero de animales que sobrevivio el penodo de observacion de 28 d^as en comparacion con el grupo de MCT. Tambien se observo un ligero aumento en la supervivencia para el grupo MCT + Compuesto B traducido por un cambio a la derecha en la curva de supervivencia. No se observo un beneficio claro con los tratamientos con bosentan, 300 o 100 mg/kg/dfa en comparacion con el grupo de MCT.
De este modo, el uso del compuesto B solo dio como resultado mayores tasas de supervivencia en comparacion con el uso de bosentan solo. Ademas, el uso combinado del compuesto B y bosentan dio como resultado un efecto sinergico en las tasas de supervivencia.
Ningun animal murio en los grupos SIMULADO.
Como se muestra en las figuras 4a, 4b, 5a y 5b, el compuesto B solo o en combinacion con bosentan redujo significativamente el corazon, el RV y el mdice de Fulton (donde el fndice de Fulton = la proporcion del peso del ventnculo derecho al ventnculo izquierdo mas el septum, esto es, RV/LV+S) en comparacion con el grupo MCT; la magnitud de la disminucion fue mayor con la combinacion del compuesto B + Bos100 que con los otros tratamientos. Bosentan 300 mg/kg/dfa redujo significativamente el mdice de RV y Fulton en comparacion con el grupo de MCT.
Todos los grupos administrados con MCT tuvieron un aumento significativo del corazon, RV, LV+S e mdice de Fulton en comparacion con los grupos SIMULADO y SIMULADO + Compuesto B.
Con respecto a la remodelacion cardfaca, se observo una disminucion marcada y estadfsticamente significativa en la hipertrofia ventricular derecha en el grupo MCT + Compuesto B + Bos100 en comparacion con el grupo MCT, de manera similar a lo observado en el grupo MCT + Bos300. Tambien se observo una disminucion significativa de la hipertrofia ventricular derecha en los grupos MCT + Bos100 y MCT + Compuesto B.
De este modo, el compuesto B, ya sea usado solo o en combinacion con bosentan, presenta efectos beneficiosos en proporcion con la lesion pulmonar, en particular la hipertension arterial pulmonar.
Ejemplos de smtesis
Ejemplo 1
Clorhidrato de (R)-5-aminometil-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona
Una mezcla agitada de clorhidrato de (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina (0,22 g, 1,0 mmol), ester tert-butilico del acido [3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-oxopropil] carbamico (0,33). g, 1,1 mmol), tiocianato de potasio (0,11 g, 1,1
16
mmol) y acido acetico (0,3 ml, 5,0 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se calento a reflujo durante 2 horas, se enfrio a temperature ambiente y luego se lavo con solucion de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice usando acetato de etilo - mezcla de eter de petroleo como eluyente. El aceite resultante (0,23 g) se disolvio en acetato de 5 etilo (2 ml), despues de lo cual se anadio una solucion de HCl 2 M en acetato de etilo (2 ml, 4 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se elimino por filtracion y se lavo con acetato de etilo para dar cristales de p.f. 192 °C (descomp.).
Ejemplo 2
(R)-5-(2-(bencilamino) etil) -1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2 (3H) -tiona.
10 Se anadio a (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (2,36 g, 7,58 mmol) y benzaldehfdo (0,85 ml, 8,34 mmol) en una mezcla de metanol (15 ml) y diclorometano (15 ml) cianoborohidruro de sodio (0,67 g, 10,66 mmol) en porciones a 20-25 °C. La mezcla se agito durante 64 h, se inactivo con HCl 1 N (12 ml) con agitacion, seguido de NaOH 3 N (12 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 ml), la fase organica se lavo con salmuera (50 ml), se seco (MgSO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico en una columna de gel de 15 sflice con acetato de etilo y una mezcla de acetato de etilo con metanol (9: 1) como eluyentes. Las fracciones que conternan el producto se recogieron, se evaporaron a presion reducida hasta aproximadamente 20 ml y luego se enfriaron en hielo. El precipitado se recogio, se lavo con mezcla de acetato de etilo - eter de petroleo (1: 1), se seco al aire. El rendimiento fue de 1,25 g (41 %), teniendo el producto un p.f. de 188-90 °C (2-propanol-DCM).
Se apreciara que la invencion se puede modificar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
20

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    para su uso en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y 5 significan hidrogenos, halogenos, grupos alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrogeno, alquilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, atomo de ox^geno o atomo de azufre; n es 1, 2 o 3, con la condicion de que cuando n es 1, X no sea CH2; y los enantiomeros (R) y (S) individuales o mezclas de enantiomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente farmaceutico activo.
    10 2. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula I tiene la formula IA
    imagen2
    en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogenos, halogenos, grupos alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrogeno, grupo alquilo o alquilario; X significa CH2, atomo de oxfgeno o atomo de azufre; y n es 1, 2 o 3, con la condicion de que cuando n es 15 1, X no sea CH2.
  2. 3. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula I tiene la formula IB
    imagen3
    en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrogeno, halogeno, grupo alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; X significa CH2, atomo 20 de oxfgeno o atomo de azufre; y n es 2 o 3.
  3. 4. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1,2 o 3, en el que X es O.
  4. 5. Un compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en el que n es 2 o 3.
  5. 6. Un compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  6. 7. Un compuesto para su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en el que el compuesto de formula I se proporciona como el enantiomero (R) o (S).
  7. 8. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto de formula I se proporciona como el enantiomero (R).
  8. 9. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula I se selecciona de: (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (S) -5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-bencilcroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R) -5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (S) -5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-1-croman-3-il
    19
    5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona;
    (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 10. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 8, en el que el compuesto de formula I se proporciona en 5 forma de sal de clorhidrato.
  10. 11. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto de formula I es (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 12. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que el compuesto de formula I es la sal clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.
    10 13. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1 o 3, en el que R4 significa -CH2-arilo o -CH2-heteroarilo.
  12. 14. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 13, en el que R4 es bencilo.
  13. 15. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula I tiene la formula X:
    imagen4
  14. 16. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1 o 3, en el que el compuesto de formula I es (R)-5-(2- 15 (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo.
  15. 17. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 15, en el que el compuesto de formula I es (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.
  16. 18. Un compuesto para su su uso segun cualquier reivindicacion precedente, en el que al menos otro ingrediente 20 farmaceutico activo es uno o mas seleccionados de la siguiente lista: epoprostenol, iloprost, bosentan, ambrisentan,
    sitaxentan, sildenafilo, tadalafil, amlodipina, felodipina, diltiazem, nifedipina, nicardipina dinitrato de isosorbida, isosorbida-5-mononitrato, warfarina, captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, cilazapril, imidapril, losartan, candersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, acido etacrmico, torasemida 25 (torsemida), azosemida (axosemida), piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, amilorida, triamtereno, espironolactona, canrenona, canrenoato de potasio y eplerenona
  17. 19. Un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun cualquier reivindicacion precedente para su uso en el tratamiento de lesiones pulmonares que incluyen una o mas de las siguientes
    30 afecciones: dificultad para respirar, falta de aire al respirar, fatiga, mareos, hinchazon en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de pecho, pulso acelerado y palpitaciones, opcionalmente en combinacion con al menos otro ingrediente farmaceutico activo.
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