WO2017029258A1 - Kombinationspräparat umfassend finerenone und valsartan - Google Patents

Kombinationspräparat umfassend finerenone und valsartan Download PDF

Info

Publication number
WO2017029258A1
WO2017029258A1 PCT/EP2016/069333 EP2016069333W WO2017029258A1 WO 2017029258 A1 WO2017029258 A1 WO 2017029258A1 EP 2016069333 W EP2016069333 W EP 2016069333W WO 2017029258 A1 WO2017029258 A1 WO 2017029258A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diseases
treatment
prophylaxis
preparation according
combination preparation
Prior art date
Application number
PCT/EP2016/069333
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Kolkhof
Peter Sandner
Christina NOWACK
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2017029258A1 publication Critical patent/WO2017029258A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to the use of the mineralocorticoid receptor antagonist Finerenone in combination with valsartan, an angiotensin AII antagonist, for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, renal diseases, lung diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases.
  • renin-angiotensin-aldosterone system RAAS
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone
  • Renin cleaves the liver-formed angiotensinogen into angiotensin I, while the angiotensin-converting enzyme (ACE) converts angiotensin I into angiotensin II.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • Angiotensin II has potent vasoconstrictive and thus hypertensive effects and stimulates the formation of the steroid hormone aldosterone in the adrenal cortex. Aldosterone promotes the recovery of sodium from the urine into the blood, increasing blood volume.
  • angiotensin II The specific effects of angiotensin II are mediated through corresponding extracellular receptors (angiotensin receptor, AT-R) expressed on target cells of the cardiovascular system.
  • AT-R extracellular receptors
  • aldosterone the specific effects of aldosterone are mediated via an intracellular receptor, the aldosterone or mineralocorticoid receptor (MR).
  • MR mineralocorticoid receptor
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the known members of this family can be divided into structural groups as well as the type of ligands in two groups: the particulate, by so-called natriuretic peptides stimulable guanylate cyclases (pGC) and the soluble, stimulable by NO guanylate cyclases (sGC).
  • the particulate membranous guanylate cyclases consist of the cytosolic catalytic domain, a transmembrane region and the extracellular ligand-binding domain.
  • the binding of natriuretic peptides to the extracellular ligand-binding domain leads to the activation of the catalytic domain and the biosynthesis of cGMP from GTP.
  • the enzyme neprilysin inactivates natriuretic peptides by proteolytic cleavage and consequently has an inhibitory effect on the particulate guanylate cyclase.
  • Natriuretic peptides such as e.g.
  • natriuretic peptides function functionally as antagonists of RAAS.
  • Aldosterone and angiotensin II form a classic, feed-forward 'regulatory circuit: in addition to potassium, angiotensin II is the main stimulus for the release of aldosterone from the adrenal glands, and conversely, aldosterone in cardiac and vascular tissues stimulates the production of ACE, the precursor enzyme - angiotensin which generates angiotensin II.
  • MR antagonists such as the steroidal compounds spironolactone, canrenone / canrenoate and eplerenone, as well as newer non-steroidal MR antagonists such as MT-3995, CS-3150, LY2623091, PF-03882845 and finerenone (BAY 94-8862)), aldosterone-mediated sodium retention in the kidneys (natriuretic effect).
  • MR antagonists lead to increased sodium excretion, which is a proven therapeutic concept in hypertensive patients and / or in patients with heart failure and / or renal insufficiency.
  • MR antagonists can exert their natriuretic effect only in the kidney segments, in which aldosterone is also physiologically effective via MR. These are v. A. the late distal tubule and cane sections, which are involved in only a limited amount of sodium reabsorption, while the majority of sodium secretion and reabsorption in proximal tubule sections occurs.
  • LCZ696 is an ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitor) and thus a dual agent consisting of the AT-R antagonist valsartan and the neprilysin inhibitor sacubitril.
  • neprilysin inhibition one achieves a diminished degradation of natriuretic peptides.
  • diuretic and natriuretic through its vasodilator effect on pre-glomerular vessels.
  • they may also inhibit sodium reabsorption in proximal tubule sections.
  • AT-R blockade and neprilysin inhibition by LCZ696 have recently been evaluated in clinical trials (Phase III) in patients with heart failure and resulted in a reduction in death and hospitalization risks (McMurray et al 2014 NEJM).
  • Phase III clinical trials
  • NEJM NEP inhibitor sacubitril
  • compensatory increases in renin and angiotensin were measured with LCZ696 both in healthy volunteers and in hypertensive patients. Concerning. however, additional compensatory, feed-back or feed-forward regulations would require long-term data.
  • the invention provides a combination preparation that combines Finerenone with Valsartan.
  • Combination preparation shows under acute and especially chronic use, positive effects on sodium excretion, end-organ protection of the heart and kidneys and reduction of morbidity and morality under experimental conditions.
  • These experimental conditions consist on the one hand of healthy animals or animals with hypertension, cardiac and / or renal insufficiency (eg transgenic renin rats).
  • the simultaneous blockade of the binding of aldosterone to MR and the blockade of the binding of angiotensin to AT-R by the combination preparation according to the invention leads to over-additive effects with respect to sodium excretion, end organ protection and reduction of morbidity and mortality.
  • non-steroidal MR antagonist Finerenone in combination with the angiotensin AII antagonist valsartan for the treatment of cardiovascular diseases such as e.g. Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction, treatment and / or prophylaxis of atrial fibrillation, stroke or atherosclerosis, renal diseases, e.g. chronic renal failure or diabetic nephropathy, lung diseases, central nervous system disorders, for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders, as well as other pathologies (e.g., end-organ damage affecting the brain, kidney or heart).
  • cardiovascular diseases such as e.g. Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction, treatment and / or prophylaxis of atrial fibrillation, stroke or atherosclerosis, renal diseases, e.g. chronic renal failure or diabetic nephropathy, lung diseases, central nervous
  • An object of the present invention is a combination preparation comprising valsartan.
  • an angiotensin AII antagonist (5) -N- (1-carboxy-2-methylprop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amine and the mineralocorticoid receptor selective antagonist Finerenone.
  • Finerenone is the non-steroidal mineralocorticoid receptor selective antagonist (5) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3 carboxamide of the formula (I)
  • Valsartan is the angiotensin all-antagonist (5) -N- (1-carboxy-2-methylprop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl-methyl] amine of the formula (II)
  • the components to be combined may be present as salts.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds to be combined. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds to be combined.
  • the molar ratio of finerenone to valsartan in the combination preparation according to the invention is for example 0.01-10: 1, preferably 0.05-5: 1 and most preferred is a molar ratio of 0.05-0.5: 1.
  • the combination preparation according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, such as, for example, Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction, treatment and / or prophylaxis of atrial fibrillation, stroke or atherosclerosis, renal diseases, e.g. chronic renal failure or diabetic nephropathy, lung diseases, central nervous system disorders, for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders, as well as other pathologies (e.g., end-organ damage affecting the brain, kidney or heart).
  • cardiovascular diseases such as, for example, Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction
  • atrial fibrillation such as, for example, Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced
  • the combination preparation according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular for the treatment and / or prophylaxis of a disease selected from the group consisting of hypertension, heart failure (acute and chronic), decompensated heart failure, left ventricular dysfunction , hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, supraventricular and ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter, harmful vascular remodeling, myocardial infarction and sequelae thereof, atherosclerosis, angina (unstable or stable), renal insufficiency (diabetic and nondiabetic), heart failure, angina pectoris, diabetes, secondary hyperaldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, proteinuria as a result of primary or secondary renal disease, renal vascular hypertension, diabetic or non-diabetic retinopathy,
  • Another object of the present invention is the use of the combination preparation of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the combination preparation according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active ingredients.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the combination preparation according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Hypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptors
  • Blockers beta-receptor blockers and rho-kinase inhibitors
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; ⁇ Fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, AC AT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as amrinone and milrinone
  • natriuretic peptides such as "atrial natriuretic peptide” (ANP, anaritide), "B-type natriuretic peptide” or “brain natriuretic peptide” (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide” (CNP) and urodilatin
  • ADP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • If-channel blockers such as by way of example and preferably ivabradine;
  • Myosin activators such as by way of example and preferably Omecamtiv mecarbil
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.
  • the combination preparation according to the invention is used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethi
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, rho-kinase inhibitors and diuretics.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the combination preparation according to the invention is used in combination with a beta-receptor blocker such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol
  • the combination preparation according to the invention is used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • Antithrombotic agents are preferably understood to mean compositions from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the combination preparation according to the invention is combined with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112 , YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112 , YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a vitamin K antagonist, such as, by way of example and by way of preference, coumarin.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the AC AT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol Abso tion inhibitors, polymeric Benklareadsorber, bile acid Reabso tion inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) understood antagonists.
  • CETP inhibitors thyroid receptor agonists
  • cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • the AC AT inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR gamma and / or PPAR delta agonists
  • cholesterol Abso tion inhibitors polymeric Benklareadsorber
  • bile acid Reabso tion inhibitors lipase inhibitors and the lipoprotein (
  • the combination preparation according to the invention is mixed with a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP-vaccine (Avant). administered.
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP-vaccine (Avant). administered.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the combination preparation according to the invention is administered with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the combination preparation according to the invention is administered with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the combination preparation according to the invention is administered with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the combination preparation according to the invention is administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Preferred forms of administration are tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers rapidly disintegrating in the oral cavity.
  • Parenteral administration can be done bypassing a ⁇ ⁇ (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral or parenteral administration with oral administration being more preferred.
  • oral administration by means of tablet form.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulf
  • the components may be administered together or sequentially or separately in a combined unit dosage form or in two separate unit dosage forms.
  • the unit dosage form may also be a fixed combination.
  • a therapeutically effective amount of each component of the combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially in any order.
  • the components may be in a so-called sustained-release formulation in which the release of the components according to the invention takes place at different times.
  • a tablet having delayed-dissolving coatings each containing one or more of the components according to the invention.
  • finerenones and valsartan may be provided as a capsule or tablet, for example.
  • the dosage of finerenone is about 1 to 100 mg od, preferably about 2.5 to 50 mg od and most preferably 10 to 20 mg od.
  • dosages of finerenone on oral administration of 1.25 mg od, 2.5 mg od, 5 mg od, 7.5 mg od, 15 mg od or 20 mg od.
  • the dosage of valsartan is about 1 to 1000 mg bid, preferably about 20 to 320 mg bid, and most preferably 25 to 160 mg bid.
  • the dosage of finerenone is about 1 to 100 mg od and the dosage of valsartan is about 1 to 1000 mg bid, preferably the dosage of finerenone is about 2.5 to 50 mg od and the dosage of valsartan about 20 to 320 mg bid, and most preferably the dosage of finerenone is about 10-20 mg od and the dosage of valsartan about 25 to 160 mg bid.
  • the invention also relates to the combination of separate pharmaceutical compositions in kit form.
  • kit form This is a kit comprising two separate entities: a pharmaceutical Finerenone composition and a pharmaceutical valsartan composition.
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising finerenones and valsartan and a pharmaceutical composition comprising valsartan.
  • the kit is particularly advantageous when the separate components have to be administered in different dosage forms or administered at different dose intervals.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • Finerenone Composition 2
  • Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium were mixed in a container or a fluidized bed granulator (premix).
  • the premix and the granule solution were granulated in the fluid-bed granulator.
  • the Lubricant Magnesium Stearate was added after the granules were dried and sieved. Thus, a press-ready mixture was prepared.
  • a homogeneous coating suspension was made from hypromellose, talc, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide and purified water. In a suitable coating device, the coating suspension was sprayed onto the tablets.
  • Titanium dioxide 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196
  • Granulation 80 mg valsartan, 54.00 mg microcrystalline cellulose / Avicel PH 102 (NF, Ph. Eur), 20 mg crospovidone (NF, Ph. Eur), 0.75 mg colloidal, anhydrous silica / colloidal silica / Aerosil 200 (Ph Eur / NF) and 2.5 mg magnesium stearate (NF, Ph. Eur).
  • Wistar rats 250-350 g body weight are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water.
  • the animals are given only salt-reduced food with a content of 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdi decisiven GmbH). D-59494 Soest).
  • the animals are kept individually for about 24 hours in suitable for rats of this weight category metabolic cages (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water.
  • the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage.
  • Control animals receive only solvents.
  • Controls and substance testing are done in parallel on the same day.
  • Control groups and substance dose groups each consist of 6 to 8 animals.
  • the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage.
  • the urine volume per unit of time is determined separately and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by standard flame photometric methods.
  • the measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval).
  • the coronary artery of the left ventricle (LAD) is punctured with a occlusion thread (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H) just below its origin (below the left atrium) and permanently ligated.
  • the occurrence of myocardial infarction is monitored by an ECG measurement (AD Instruments Power Lab 8/30).
  • the lungs are inflated by briefly disconnecting the exhalation tube. The thorax is closed again and the
  • the surgical suture is covered with silver powder (eg Fissan) and then the anesthesia is terminated.
  • a "sham" group in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed carried., 24 hours after the infarction, we withdrawn retroorbital blood (Li Hep plasma) for the Troponinbetician.
  • the substance treatment takes place once or twice daily for 8 weeks po 2 ml / kg (the first treatment is 24 hours after surgery), or by adding the test substances in the feed or drinking water.
  • the animals are again anesthetized (2% isoflurane) and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) for 2 minutes in the carotid artery and then introduced for 2 minutes in the left ventricle.
  • Heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt) and relaxation rate (tau) are recorded and evaluated using the Powerlab system (AD Instruments, Power Lab 3/80) and the Chart7 software , Subsequently, blood samples for analysis of certain parameters, e.g. BNP, angiotensin or aldosterone were removed and the animals were killed. Heart, lungs and kidney are removed and weighed. The tissue samples can be used for further histological examinations as well as for gene expression analyzes.
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • a high salt diet and unilateral renal clearance in the rat induces hypertension characterized by relatively low renin levels.
  • endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone), depending on the DOCA concentration chosen, cardiac hypertrophy and other end organ damage, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • test substances can thus be tested for the presence of antihypertrophic and endorphin protective effects.
  • Uninephrectomized SD rats receive P / O sodium chloride in the drinking water and a subcutaneous injection DOCA (company SIGMA, dissolved in sesame oil, high dose: 100 mg / kg / wk sc, normal dose: 30 mg / kg / wk sc) injected once weekly between the shoulder blades ,
  • the substances to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or by food (Ssniff, Germany).
  • the substances are administered once a day for 4-12 weeks by gavage or by food.
  • the placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.
  • Hemodynamic parameters blood pressure, heart rate, inotropy [dp / dt], relaxation time [tau], maximal left ventricular pressure, left ventricular enddiastolic pressure [LVEDP]
  • Biomarkers eg, ANP, atrial natriuretic peptides, and BNP, brain natriuretic peptides, angiotensin, and aldosterone
  • the transgenic renin rat, TGR (mRen2) 27 ' is a hypertensive rat line developed by Mullins and Ganten that overexpresses the mouse Ren-2 gene. Additional administration of the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME induces endothelial dysfunction, which increases morbidity and mortality in this model. Homozygous animals die of secondary complications, such as heart and kidney failure, or stroke, unless they undergo lifelong, antihypertensive therapy.
  • renin rats Male TGR (mRen2) Twenty-seven renin rats aged 10 to 20 weeks are randomized to various pharmacological treatment groups and a placebo group.
  • the nitric oxide synthase inhibitor, L-NAME is administered via the drinking water at a concentration of 30 to 100 mg / l.
  • the substances are administered daily for 4-10 weeks by gavage or by food.
  • the placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.
  • tail cuff systolic blood pressure is measured at regular intervals, as well as the determination of proteinuria and urinary electrolyte composition by urine collection in metabolic cages.
  • Hemodynamic parameters blood pressure, heart rate, inotropy [dp / dt], relaxation time [tau], maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure [LVEDP]
  • heart, kidney and lung weights are determined, protein excretion and biomarkers (eg ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin SpA, Italy, and Aldosterone, P2714 , DiaSorin SpA, Italy), as well as gene expression of biomarkers by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten Finerenone in Kombination mit Valsartan, einem Angiotensin AII-Antagonisten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.

Description

Kombinationspräparat umfassend Finerenone und Valsartan
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten Finerenone in Kombination mit Valsartan, einem Angiotensin AII-Antagonisten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.
Die gesamte Κό εΓΑαηΜίοη von Mensch und Tier wird durch Regelkreisläufe kontrolliert und aufrechterhalten. Bestandteile dieser physiologischen Regelkreisläufe sind wiederum Kaskadensysteme körpereigener Hormone, Enzyme und Rezeptoren. Diese Regelkreisläufe sind miteinander verbunden und werden zentral gesteuert. Pathophysiologische Veränderungen innerhalb des Körpers, aber auch Einflüsse von außen wie z.B. Klima, Stress, Nahrungsbestandteile einschließlich Medikamente, haben direkte Einflüsse auf diese Regelkreisläufe. Dadurch verminderte oder überschießende Aktivitäten einzelner Komponenten dieser Kaskaden und Regelsysteme können durch Gegensteuerung mittels sogenannter Rückkopplungs- (,feed-back') oder auch Vorwärtskopp lungs- (,feed-forward') Mechanismen ausgeglichen werden. Eine kurzfristige Gegensteuerung, z.B. durch eine kompensatorische Freisetzung eines bestimmten körpereigenen Hormons ist somit für die Aufrechterhaltung der Κό εΓήιηΜοη in Notsituationen (z.B. bei Verletzungen) lebenswichtig. Allerdings kann auch eine permanente kompensatorische Gegenregulation langfristig fatale Folgen für den Gesamtorganismus haben.
Eines dieser essentiellen Regelsysteme ist das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Es ist ein zentrales Kaskadensystem von Hormonen und Enzymen, die den Salz- und
Wasserhaushalt und damit den Blutdruck des Körpers steuern. Durch Salz- und Flüssigkeitsmangel oder Blutdruckabfälle wird in speziellen Nierenzellen das Hormon Renin gebildet und ausgeschüttet. Renin spaltet das in der Leber gebildete Angiotensinogen in Angiotensin I, während das Angiotensin Conversions-Enzym (ACE) Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II besitzt potente gefäßverengende und damit blutdrucksteigernde Wirkungen und stimuliert die Bildung des Steroidhormons Aldosteron in der Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Rückaufnahme von Natrium aus dem Urin ins Blut, wodurch das Blutvolumen steigt.
Die spezifischen Effekte von Angiotensin II werden über entsprechende extrazelluläre Rezeptoren (Angiotensin-Rezeptor, AT-R) vermittelt, die auf Zielzellen des kardiovaskulären Systems exprimiert werden. Dagegen werden die spezifischen Effekte von Aldosteron über einen intrazellulären Rezeptor, dem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) vermittelt. Neben ihrer zentralen Bedeutung bei der Salz-, Wasser- und Blutdruckregulation besitzen sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron direkte pro-inflammatorische und -fibrotische Eigenschaften. Beide Hormone spielen insbesondere bei Umbauprozessen (,remodeling') in Herz, Nieren und Gefäßen, die z.B. durch einen Herzinfarkt oder ein akutes Nierenversagen induziert werden, eine wesentliche Rolle: So stimuliert z.B. Aldosteron die Einlagerung von Kollagenproteinen im Herzmuskel, was zu einer erhöhten Steifigkeit und damit langfristig zu einer verminderten Funktionalität führen kann.
Ein weiteres wichtiges Regelsystem ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP)- Stickstoffmonoxid (NO) System. cGMP/NO wirken gefäßdilatierend und damit blutdrucksenkend. Bestimmte Enzyme, sogenannte Guanylatzyklasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch sogenannte natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatzyklasen (pGC) und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatzyklasen (sGC). Die partikulären, membranständigen Guanylatzyklasen bestehen aus der zytosolischen katalytischen Domäne, einer Transmembranregion und der extrazellulären Liganden-bindenden Domäne. Die Bindung natriuretischer Peptide an die extrazelluläre Liganden-bindenden Domäne führt zur Aktivierung der katalytischen Domäne und die Biosynthese von cGMP aus GTP. Das Enzym Neprilysin inaktiviert natriuretische Peptide durch proteolytische Spaltung und wirkt folglich inhibierend auf die partikuläre Guanylatzyklase. Natriuretische Peptide wie z.B. das , Atrial Natriuretic Peptide' (ANP), das v.a. aus dem Vorhof (Atrium) des Herzens freigesetzt wird, wirken vasodilatorisch und führen in der Niere in sehr kurzer Zeit zu einer erhöhten Natriumausscheidung und wirken renal somit wie Aldosteron/Mineralocorticoid-Rezeptor -Antagonisten. Darüber hinaus vermindern sie die Bildung und/oder Freisetzung von Renin, Aldosteron und Vasopressin. Somit wirken natriuretische Peptide funktionell als Antagonisten des RAAS.
Aldosteron und Angiotensin II bilden einen klassischen ,feed-forward' Regelkreis: Neben Kalium ist Angiotensin II der wichtigste Stimulus zur Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere und umgekehrt stimuliert Aldosteron in Herzgewebe und Gefäßen die Produktion von ACE, also dem Enzym, das aus dem Vorläufer- Angiotensin das Angiotensin II generiert.
Die pathopysiologischen Wirkungen von Angiotensin II und Aldosteron können durch entsprechende Inhibitoren der ACE, des AT-R und des MR vermindert werden, jedoch unterliegen diese singulären Blockaden den o.g. ,feed-back' Kompensationsmechanismen, d.h. Blockade des Mineralocorticoid- Rezeptors führt zu einer kompensatorischen Freisetzung von Aldosteron, ähnlich wie AT-R Blockade zu einem Anstieg von Angiotensin II führt.
Langfristige Kompensationsmechanismen spielen beim klinisch bedeutsamen , Aldosterone Escape' Phänomen eine besondere Rolle: Da die Aldosteron-Freisetzung sozusagen der letzte Schritt in der RAAS-Kaskade darstellt, war man lange Zeit der Meinung, dass die Blockade der initialen RAAS- Schlüsselschritte wie der ACE-Aktivität oder des AT-Rs ausreichen, um auch den letzten Schritt, die Aldosteronbildung und -freisetzung in der Nebenniere zu verhindern. Allerdings zeigte die RESOLVD Studie (McKelvie et al., Circulation 1999;100;1056-1064), dass sowohl unter singulärer ACE oder AT-R Blockade, als auch unter dualer ACE/ AT-R Blockade die Aldosteron-Plasmaspiegel bei Patienten mit Herzinsuffizienz zwar innerhalb der ersten 17 Behandlungs-Wochen gegenüber dem Ausgangswert vermindert wird, allerdings nach 43 Wochen den Ausgangswert sogar übersteigt. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass eine Verhinderung der Bindung von Aldosteron an den Mineralocorticoid-Rezeptor zusätzlich zur Angiotensin Blockade klinisch enorm bedeutsam ist.
MR Antagonisten (wie z.B. die steroidalen Verbindungen Spironolactone, Canrenone/Canrenoat und Eplerenone, sowie neuere nicht-steroidale MR Antagonisten wie z.B. MT-3995, CS-3150, LY2623091, PF-03882845 und Finerenone (BAY 94-8862)) wirken der, durch Aldosteron vermittelten Natriurnretention in den Nieren entgegen (natriuretische Wirkung). Somit führen MR Antagonisten zu einer vermehrten Natriumausscheidung, was bei hypertensiven Patienten und/oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz ein bewährtes Therapiekonzept darstellt. Allerdings können MR Antagonisten ihre natriuretische Wirkung nur in den Nierensegmenten entfalten, in denen Aldosteron auch über den MR physiologisch wirksam ist. Das sind v.a. die spät distalen Tubulus- und Sammelrohrabschnitte, die nur zu einem begrenzten Teil an der Natriurnrückresorption beteiligt sind, während der Hauptanteil der Natriumsekretion und - rückresorption in proximalen Tubulusabschnitten abläuft.
LCZ696 ist ein ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) und somit ein dualer Wirkstoff, der aus dem AT-R Antagonisten Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril besteht. Durch die Neprilysin Inhibition erreicht man eine verminderte Degradation von natriuretischen Peptiden. Diese wirken v.a. diuretisch und natriuretisch durch ihre gefäßdilatierende Wirkung auf präglomeruläre Gefäße. Darüber hinaus können sie auch die Natriurnrückresorption in proximalen Tubulusabschnitten inhibieren.
Die Kombination von AT-R Blockade und Neprilysin Inhibition durch LCZ696 (einer Kombination des AT-R Antagonisten Valsartan und des NEP -Inhibitors Sacubitril) wurde kürzlich in der klinischen Erprobung (Phase III) bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht und führte zu einer Reduktion des Todes- und Hospitalisierungsrisikos (McMurray et al 2014 NEJM). Außer der gewünschten ANP- und cGMP-Erhöhung wurde unter LCZ696 Gabe sowohl in gesunden Probanden als auch in hypertensiven Patienten ein kompensatorischer Anstieg von Renin und Angiotensin gemessen. Bzgl. weiterer kompensatorischer ,feed-back' oder ,feed-forward' Regulationen müssten allerdings Langzeitdaten abgewartet werden.
Die Erfindung stellt ein Kombinationspräparat bereit, das Finerenone mit Valsartan kombiniert. Das
Kombinationspräparat zeigt unter akutem und insbesondere unter chronischem Einsatz, positive Effekte bzgl. Natriumausscheidung, Endorganschutz von Herzen und Nieren und Verminderung von Morbidität und Moralität unter experimentellen Bedingungen. Diese experimentellen Bedingungen bestehen zum einen aus gesunden Tieren oder auch Tieren mit Bluthochdruck, Herz- und/oder Niereninsuffizienz (z.B. transgene Renin-Ratten). Die gleichzeitige Blockade der Bindung von Aldosteron an MR und die Blockade der Bindung von Angiotensin an AT-R durch das erfindungsgemäße Kombinationspräparat, führt zu überadditiven Effekten bzgl. Natriumausscheidung, Endorgan-Schutz und Verminderung von Morbidität und Mortalität.
Hier beanspruchen wir die Anwendung des nicht-steroidalen MR Antagonisten Finerenone in Kombination mit dem Angiotensin AII-Antagonisten Valsartan zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, Lungenerkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere oder Herz betreffen).
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kombinationspräparat umfassend Valsartan. einen Angiotensin AII-Antagonisten (5)-N-(l-Carboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin und den Mineralocorticoid-Rezeptor selektiven Antagonisten Finerenone.
Finerenone ist der non-steroidale Mineralocorticoid-Rezeptor selektive Antagonist (5)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
Formel (I)
oder ein Salz, Solvat oder Solvat der Salze davon und ist in DE 10 2007009494 AI und WO 2008 104 306 A2 beschrieben.
Valsartan ist der Angiotensin All- Antagonist (5)-N-( 1 -Carboxy-2-methylprop- 1 -yl)-N-pentanoyl-N- [2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin der Formel (II)
Figure imgf000006_0001
Formel (II)
oder ein Salz, Solvat oder Solvat der Salze davon und ist in EP 0 443 983 A und US 5 399 578 A beschrieben.
Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können.
Das molare Verhältnis von Finerenone zu Valsartan in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat ist beispielsweise 0,01-10: 1, vorzugsweise 0,05-5: 1 und am meisten bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 0,05-0,5: 1.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ist geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, Lungenerkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere oder Herz betreffen).
Weiterhin ist das erfindungsgemäße Kombinationspräparat geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bluthochdruck, Herzinsuffizienz (akut und chronisch), dekompensierter Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion, hypertrophischer Kardiomyopathie, diabetischer Kardiomyopathie, supraventrikulären und ventrikulären Arrythmien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, schädlichem Gefäßumbau, Herzinfarkt und Folgeerscheinungen davon, Atherosklerose, Angina (instabil oder stabil), Niereninsuffizienz (diabetisch und nichtdiabetisch), Herzinsuffizienz, Angina pektoris, Diabetes, sekundärem Hyperaldosteronismus, primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie, Glomerulonephritis, Sklerodermie, glomulerärer Sklerose, Proteinurie als Folge einer primären oder nicht bisher aufgeführten sekundären Nierenkrankheit, renaler vaskulärer Hypertonie, diabetischer oder nicht diabetischer Retinopathie, Migräne, periphärer Gefäßkrankheit, Raynaud-Krankheit, luminaler Hyperplasie, kognitiver Dysfunktion, Glaukom und Schlaganfall.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend das erfindungsgemäße Kombinationspräparat und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-
Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibitoren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs-weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure- Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone; natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
If-Kanal-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Ivabradin;
Myosin Aktivatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Omecamtiv mecarbil
Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase und/oder NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO03/097063, WO03/09545, WO04/009589, WO03/004503, WO02/070462, WO2007/045366, WO2007/045369, WO2007/045370, WO2007/045433, WO2007/045367, WO2007/124854, WO2007/128454, WO2008/031513, WO2008/061657, WO2008/119457, WO2008/119458, WO2009/127338, WO2010/079120, WO2010/102717, WO2011/051165, WO2011/147809, WO2011/141409, WO2014/012935, WO2012/059549, WO2012/004259, WO2012/004258, WO2012/059548, WO2012/028647, WO2012/152630, WO 2012/076466, WO2014/068099, WO2014/068104, WO2012/143510, WO2012/139888, WO2012/152629, WO2013/004785, WO2013/104598, WO2013/104597, WO2013/030288, WO2013/104703, WO2013/131923, WO2013/174736, WO2014/012934, WO2014/068095, WO2014/195333, WO2014/128109, WO2014/131760, WO2014/131741, WO2015/018808, W02015/004105, WO2015/018814, W098/16223, WO98/16507, W098/23619, WO00/06569, WO01/19776, WO01/19780, WO01/19778, WO02/042299, WO02/092596, WO02/042300, WO02/042301, WO02/036120, WO02/042302, WO02/070459, WO02/070460, WO02/070461, WO02/070510, WO2012/165399, WO2014/084312, WO2011115804, WO2012003405, WO2012064559, WO2014/047111, WO2014/047325, WO2011/149921, WO2010/065275, WO2011/119518, WO 2015/08885, WO2015/08886, WO2014/144100 offenbarten Verbindungen und besonders bevorzugt:
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5-(4-mo holinyl)-4,6-pyrimidindiamin, offenbart als Beispiel 16 in WO 00/06569,
2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidin amin, offenbart als Beispiel 1 in WO 02/42301,
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridie-3-yl]-5-pyrimidinyl- (methyl)carbamat, offenbart als Beispiel 8 in WO 03/095451,
Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat, offenbart als Beispiel 5 in WO 03/095451
4-({(4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl) carbonsäure, offenbart als Beispiel 8a in WO 01/019780, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]pyrimidm yl}carbamat, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3- yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l -(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrirriidin-5-yl}(2,2,2-trifluorethyl)carbarriat, offenbart in WO 2011/147809, 5-Chloro-2-(5-chlorothiophene-2-sulfonylamino-N-(4-(morpholine-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid als Natriumsalz, offenbart in WO00/02851,
2- (4-Chloro-phenylsulfonylanlino)-4,5-dinlethoxy-N-(4-(thionlO holin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid, offenbart in WO00/02851,
l-{6-[5-Chloro-2-({4-trans-4-}trifluoromethyl)cyclohexyl]benzyl}oxy)phenyl]pyridin-2-yl}-5- (trifluoromethyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäure, offenbart in WO 2009/032249,
l-[6-(2-(2-Methyl-4-(4-trifluoromethoxyphenyl)benzyloxy)-phenyl)pyridin-2-yl]-5- trifluoromethyl-pyrazol-4-carbonsäure, offenbart in WO 2009/071504,
1 -[6-(3,4-dichlorophenyl)-2-pyridinyl-5-(trifluoromethyl)-lH-pyrazole-4-cabonsäure, offenbart in WO 2009/068652,
l-({2-[3-Chlor-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-niethyl-l,3-thiazol-4-yl}niethyl)-lH-pyrazol-4- carbonsäure, 4-({2-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-l,3-thiazol-4-yl}niethyl)benzoesäure und l-({2-[2- Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl}niethyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäure offenbart in WO 2009/123316,
4-Amino-2-[5-chloro-3(3,3,3-trifluoro ropyl)-lH-indazol-lyl]-5,5-dinlethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-2[5-chloro-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-indazol-lyl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3-(2,3,6- trifluorbenzyl)lH-thieno[3,4-c]pyrazol-l-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4- Amino-5,5-dimethyl-2-[3-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-thieno[2,3-d]pyrazol-l-yl]-5,5-dirnethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[7-(2,3,6- trifluorobenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyriniidin-6-on, 4-
Amino-2-[6-chloro-3-(2,3,6-trifluorobenzyle)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]]-5,5-din ethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-2-[6-fluoro-3-(2,3,6- trifluorobenzyl)iniidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]]-5,5-diniethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-2-[6-fluoro-3-(2,3,6-trifluorobenzyl)6-fluoroimidazo[ 1 ,5-a]pyridin- 1 - yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3-
(2,4,6-trifluorobenzyle)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-2-[3-(2-cyclopentylethyl)iniidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]-5,5-diniethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, offenbart in WO 2010/065275,
3- (4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorobenzyl)-l_/ -pyrazolo[3,4-Ä]pyridine bekannt als BAY 41-2272 offenbart als Beispiel 1 in WO 00/06568, 2- {5 1υοΓ-1-[(3-Αυο γΓίώη-2-γ1^6Λγ1]-1Η- γΓ Ζο1ο[3,4^] γΓΐώη-3-γ1} -5^6Λ^
Figure imgf000010_0001
offenbart als Beispiel 1 in WO 2014/131760
3- (4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- cyclopropylpropansäure offenbart als Beispiel 22 in WO 2012/139888.
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
· den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA- 1049, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Zusammensetzungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)- Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Abso tionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP- 529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem Cholesterin-Abso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Gallensäure-Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IB AT) -Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tabletten form (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines εβθ ΐίοηββοητίΐΐεβ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infosionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
In dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.
Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in j eder Reihenfolge verabreicht werden.
In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Komponenten enthält. Für den Fall, dass die Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination in getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, können Finerenone und Valsartan beispielsweise jeweils als Kapsel oder Tablette bereitgestellt werden.
Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 1 bis 100 mg od, vorzugsweise etwa 2,5 bis 50 mg od und ganz besonders bevorzugt 10 bis 20 mg od.
Besonders bevorzugt sind Dosierungen von Finerenone bei oraler Applikation von 1,25 mg od, 2,5 mg od, 5 mg od, 7,5 mg od, 15 mg od oder 20 mg od.
Die Dosierung von Valsartan beträgt etwa 1 bis 1000 mg bid, vorzugsweise etwa 20 bis 320 mg bid und ganz besonders bevorzugt 25 bis 160 mg bid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 1 bis 100 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 1 bis 1000 mg bid, vorzugsweise beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 2,5 bis 50 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 20 bis 320 mg bid und ganz besonders bevorzugt beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 10-20 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 25 bis 160 mg bid.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Dies ist ein Kit, der zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Finerenonezusammensetzung und eine pharmazeutische Valsartanzusammensetzung.
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kitform, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenone und Valsartan und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Valsartan.
Das Kit ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Finerenone Zusammensetzung 1 :
100 mg Finerenone, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Finerenone Zusammensetzung 2:
Es wurde eine Granulatlösung Finerenone in kristalliner Form und mikronisierter Form, Hypromellose 5 cP, Natriumlaurilsufat in gereinigtem Wasser hergestellt.
Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium wurden in einem Behälter oder einem fluidized bed granulator gemischt (premix).
Der premix und die Granulatlösung wurden in dem fluid-bed granulator granuliert.
Das Lubricant Magnesium Stearat wurde hinzugegeben, nachdem das Granulat getrocknet und gesiebt wurde. Damit wurde eine pressfertige Mischung hergestellt.
Unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse wurde die pressfertige Mischung zu Tabletten gepresst.
Eine homogene coating Suspension wurde aus hypromellose, talc, titanium dioxid, Eisenoxid gelb, Eisenoxid rot und gereinigten Wasser hergestellt. In einer geeigneten coating Vorrichtung wurde die coating Suspension auf die Tabletten gesprüht.
Zusammensetzung Ph IIb Ph llb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph llb Ph IIb
[mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg]
Finerenone 1.25 2.50 5.00 7.50 10.00 15.00 20.00
Excipients
Cellulose
73.80 72.50 69.90 67.30 64.70 62.00 59.30 microcrystalline
Croscarmellose
4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 sodium
Hypromellose 5 cP 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 Lactose
45.00 45.00 45.00 45.00 45.00 42.50 40.00 monohydrate
Magnesium stearate 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90
Sodium laurilsulfate 0.05 0.10 0.20 0.30 0.40 0.60 0.80
Gewicht
(unbeschichtete 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00
Tablette)
Film-coating
Hypromellose 5 cP 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336
Titanium dioxid 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196
Talcum 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072
Eisenoxid gelb 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324
Eisenoxid rot 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072
Gewicht (film-
6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 coating)
Gewicht
(beschichtete 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00
Tablette)
Beschichtete Tablette:
Valsartan Zusammensetzung:
Granulierang: 80 mg Valsartan, 54,00 mg Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 (NF, Ph. Eur), 20 mg Crospovidone (NF, Ph. Eur), 0,75 mg kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil200 (Ph. Eur/NF) und 2,5 mg Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur).
Mischung: 0,75 mg kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil200 (Ph. Eur/NF), 2,00 mg Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur)
Beschichtung : Gereinigtes Wasser (Entfernung während der Verarbeitung), 7 mg Diolack Pale Red 00F34899
Tablettengesamtgewicht 167 mg
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: 1.) In vivo-Test zum Nachweis von natriuretischer Wirksamkeit an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natrium-Chlorid (ssniff R/M-H, 10mm mit 0,02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für j edes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium- Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall).
2.) Chronisches Myokardinfarktmodell an der Ratte
Männliche Wistar Han Ratten (Charles River; 280-300g) werden mit Rompun 2%> und Ketavet 1:5 narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe pro min, 7 ml) angeschlossen und mit Druckluft/Sauerstoffgemisch 1:2 beatmet. Die Kö ertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg 1ml/kg (1 :10) subkutan Temgesic gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG Messung (AD Instruments Power Lab 8/30) überwacht. Die Lunge wird durch kurzes Abklemmen des Ausatemschlauches aufgeblasen. Der Thorax wird wieder geschlossen und die
Muskelschichten mit ETHIBOND excel 1 metric 5/0 6951H und die Oberhaut mit ETHIBOND excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Silberpuder bedeckt (z.B.Fissan) und anschließend die Narkose beendet. Als weitere Kontrolle wird eine„sham" Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. 24 Stunden nach dem Infarkt wir retroorbital Blut (Li Hep Plasma) für die Troponinbestimmung abgenommen. Die Tiere wurden bei der OP randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen, sowie in eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Die Substanzbehandlung erfolgt 1 oder 2 Mal täglich über 8 Wochen p.o. 2ml/kg (die erste Behandlung erfolgt 24h nach der OP), oder durch Zusatz der Testsubstanzen im Futter oder Trinkwasser.
Acht Wochen nach der Okklusion werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) für 2 Minuten in die A. carotis und dann für 2 Minuten in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, Power Lab 3/80) und der Chart7 Software erfasst und ausgewertet. Anschließend werden Blutproben für Analysen bestimmter Parameter, wie z.B. BNP, Angiotensin oder Aldosteron entnommen und die Tiere abgetötet. Herz, Lunge und die Niere werden entnommen und gewogen. Die Gewebeproben können für weitere histologische Untersuchungen, sowie für Genexpressionsanalysen herangezogen werden.
3.) DOCA/Salz-Modell
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung bei der Ratte induziert einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es, abhängig von der gewählten DOCA-Konzentration, zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorganschäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerosis charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und endorganschützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD-) Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere wird über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham operierte Tiere, denen keine
Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten P/o Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion DOCA (Firma SIGMA, gelöst in Sesamöl; Hochdosis: 100 mg/kg/wk s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/wk s.c.) zwischen die Schulterblätter gespritzt.
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n=10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-12 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Am Versuchsende werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunge bestimmt, Proteinausscheidung und Genexpression von Biomarkern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, Angiotensin und Aldosteron) mittels RIA, ELISA oder RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.
4.) L-NAME behandelte, transgene Renin-Ratte (TGR(mRen2)27)
Die transgene Renin-Ratte ,TGR(mRen2)27' ist eine, von Mullins und Ganten entwickelte hypertensive Rattenlinie, die das Ren-2-Gen der Maus überexprimiert. Durch zusätzliche Gabe des Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitors L-NAME induziert man eine endotheliale Dysfunktion, die Morbidität und Mortalität in diesem Modell erhöht. Homozygote Tiere versterben an sekundären Komplikationen wie Herz- und Niereninsuffizienz, oder Schlaganfall, sofern sie keiner lebenslangen, antihypertensiven Therapie unterzogen werden.
Männliche TGR(mRen2)27 Renin-Ratten im Alter von 10 bis 20 Wochen werden bzgl. verschiedenener pharmakologischer Behandlungsgruppen, sowie einer Plazebo-Gruppe randomisiert. Zusätzlich erfolgt die Gabe des Inhibitors der Stickstoffmonoxid-Synthase, L-NAME über das Trinkwasser in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/1. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden täglich 4-10 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Während des Versuchs erfolgt in regelmäßigen Abständen die Bestimmung des systolischen Blutdrucks per Schwanzmanschette (tail cuff), sowie die Bestimmung von Proteinurie und Urinelektrolytzusammensetzung durch Urinsammlung in metabolischen Käfigen. Am Versuchsende werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunge bestimmt, Proteinausscheidung und Biomarker (z.B. ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA- 1533, DiaSorin S.p.A., Italy, und Aldosterone, P2714, DiaSorin S.p.A., Italy), sowie Genexpression von Biomarkern mittels RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.

Claims

- 20 -Patentansprüche
1. Kombinationspräparat umfassend:
Finerenone und Valsartan, sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon.
2. Das Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
3. Das Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.
4. Das Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem das molare Verhältnis von Finerenone zu Valsartan 0,01-10: 1 ist.
5. Verwendung eines Kombinationspräparats gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.
6. Arzneimittel enthaltend ein Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Arzneimittel enthaltend ein Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, If-Kanal-Blocker (
Ivabradin), Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium- Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.
9. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung eines Kombinationspräparats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, oder eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8.
10. Das Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei Finerenone einmal täglich verabreicht wird und Valsartan zweimal täglich verabreicht wird. - 21 -
11. Das Kombinationspräparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 1-100 mg Finerenone und 1-1000 mg Valsartan verabreicht werden.
12. Ein Kit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenone und Valsartan und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Valsartan.
PCT/EP2016/069333 2015-08-19 2016-08-15 Kombinationspräparat umfassend finerenone und valsartan WO2017029258A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15181582 2015-08-19
EP15181582.6 2015-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017029258A1 true WO2017029258A1 (de) 2017-02-23

Family

ID=53879435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2016/069333 WO2017029258A1 (de) 2015-08-19 2016-08-15 Kombinationspräparat umfassend finerenone und valsartan

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017029258A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005039637A2 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Novartis Ag Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005039637A2 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Novartis Ag Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU LICETTE C Y ET AL: "Finerenone: third-generation mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of heart failure and diabetic kidney disease", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 24, no. 8, 20 June 2015 (2015-06-20), pages 1123 - 1135, XP009192239 *
SUZUKI JUN ET AL: "Eplerenone with valsartan effectively reduces atherosclerotic lesion by attenuation of oxidative stress and inflammation", ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, vol. 26, no. 4, April 2006 (2006-04-01), pages 917 - 921, XP055313744, ISSN: 1079-5642 *
TAKUYA OKADA ET AL: "Combined Treatment With Valsartan and Spironolactone Prevents Cardiovascular Remodeling in Renovascular Hypertensive Rats", INTERNATIONAL HEART JOURNAL, vol. 47, no. 5, 1 September 2006 (2006-09-01), pages 783 - 793, XP055117421, ISSN: 1349-2365, DOI: 10.1536/ihj.47.783 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3525779B1 (de) Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
US11331308B2 (en) Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
EP3325013B1 (de) Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
WO2017029261A1 (de) Kombinationspräparat umfassend finerenone und einen nep-inhibitor (sacubitril)
CA3120775A1 (en) Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy
US20110178137A1 (en) Diaryl urea for treating heart failure
WO2017029258A1 (de) Kombinationspräparat umfassend finerenone und valsartan
WO2018153899A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
DE102017008472A1 (de) Kombination enthaltend PDE5 Inhibitoren und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten
WO2018153898A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153897A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153895A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
DE102012200351A1 (de) Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16756989

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16756989

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1