EA045981B1 - Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином - Google Patents
Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином Download PDFInfo
- Publication number
- EA045981B1 EA045981B1 EA202091324 EA045981B1 EA 045981 B1 EA045981 B1 EA 045981B1 EA 202091324 EA202091324 EA 202091324 EA 045981 B1 EA045981 B1 EA 045981B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- aprocitentan
- combination
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 134
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 36
- DKULOVKANLVDEA-UHFFFAOYSA-N ACT-132577 Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)N)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 DKULOVKANLVDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 133
- 229940070148 aprocitentan Drugs 0.000 claims description 122
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 105
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 94
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 69
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 64
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 62
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 62
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 59
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 50
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 claims description 47
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 claims description 47
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 claims description 47
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 37
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims description 27
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 27
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 25
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims description 21
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims description 21
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 18
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 18
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 14
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 13
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 13
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 11
- 229940103447 exforge hct Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 8
- 229940090233 exforge Drugs 0.000 claims description 8
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 5
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 claims description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 76
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 46
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 39
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 27
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 26
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 26
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 26
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 25
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 16
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 15
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 15
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 14
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 13
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 13
- -1 tricri nafen Chemical compound 0.000 description 13
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 12
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 12
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 12
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 11
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 10
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 10
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 9
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 9
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 8
- HYTPDMFFHVZBOR-VNXMGFANSA-N (1r,2s,3s,4r,5r)-5-[4-chloro-3-[(4-ethoxy-3-fluorophenyl)methyl]phenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@]23O[C@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl HYTPDMFFHVZBOR-VNXMGFANSA-N 0.000 description 7
- BTCRKOKVYTVOLU-SJSRKZJXSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[[4-(2-cyclopropyloxyethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(OCCOC3CC3)=CC=2)=C1 BTCRKOKVYTVOLU-SJSRKZJXSA-N 0.000 description 7
- MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N Ertugliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 7
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 7
- 229950011524 avosentan Drugs 0.000 description 7
- 229950003611 bexagliflozin Drugs 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 7
- 229950006535 ertugliflozin Drugs 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 7
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 7
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 6
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 5
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 5
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 5
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 5
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 5
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 5
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 4
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 4
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 4
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 4
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 4
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 4
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- BUXGTLNOWLNUKF-SOVHRIKKSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]thiophen-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=CS1 BUXGTLNOWLNUKF-SOVHRIKKSA-N 0.000 description 3
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100040611 Endothelin receptor type B Human genes 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 229950002400 atigliflozin Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 3
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 3-o-methyl 5-o-[(e)-3-phenylprop-2-enyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 2
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 2
- 101800001904 NT-proBNP Proteins 0.000 description 2
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 2
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 2
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 2
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 2
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 229960003597 clevidipine Drugs 0.000 description 2
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 2
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 2
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 2
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 2
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 2
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 2
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 2
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 2
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 2
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 2
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 2
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 208000038000 non-diabetic chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229950004891 pranidipine Drugs 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 2
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 2
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 2
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 2
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 2
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 2
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-(azepane-1-carbonylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1-formylindol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2N(C=O)C=1)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)N1CCCCCC1 QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N (2s,3r,4s)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@H](CC(C)(C)CCC)N(CC(=O)N(CCCC)CCCC)C[C@@H]1C(C=C1OC)=CC2=C1OCO2 OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-5-ylmethoxy)-4,5-dihydrobenzo[g]indazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(CC)N2C=3C4=CC=C(OCC=5C=NC=NC=5)C=C4CCC=3C(C(O)=O)=N2)=C1 GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBJAACRWDJARI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-4-[2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethoxy]-6-fluoropyrimidine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NC=NC1F)OCCOC1=NC=C(C=N1)Br VTBJAACRWDJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRGSRRZKSJHOE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-1-naphthalenesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C MJRGSRRZKSJHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940123715 Chloride channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 239000005475 Fimasartan Substances 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KWVQRJCTLONBSV-UHFFFAOYSA-N [O-2].[Fe+].[Fe+] Chemical compound [O-2].[Fe+].[Fe+] KWVQRJCTLONBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001597 anti-proteinuria Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000007016 complementary pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 230000002918 effect on proteinuria Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960003489 fimasartan Drugs 0.000 description 1
- AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N fimasartan Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(CC(=S)N(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000015345 genetic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)Cl)C=CS1 YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGUZUROJOJEMI-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2OC=CN=2)=C1C LJGUZUROJOJEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJRYNKVKJAJPY-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)N(C)CC1=CC(C=2OC=CN=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C ORJRYNKVKJAJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013126 network meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- MZWCHWWQSPPZRH-UHFFFAOYSA-M potassium;4-(7-ethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,1-dioxo-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound [K+].C=1C=2OCOC=2C(CC)=CC=1C(C1=CC=CC=C1S1(=O)=O)=C(C([O-])=O)N1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MZWCHWWQSPPZRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229950011348 sitaxentan sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121377 sodium-glucose co-transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-[2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophen-3-yl]sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=NOC([N-]S(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013300 spontaneous hypertensive rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000035433 tubuloglomerular feedback Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к соединению апроцитентан и к его применению в качестве анта гониста рецепторов эндотелина в комбинации с другими активными веществами или терапевтическими средствами, включающими ингибитор котранспортера 2 глюкозы натрия (SGLT-2), для профилактики или лечения некоторых заболеваний, связанных с эндотелином. Изобретение также относится к фарма цевтическим композициям, содержащим апроцитентан в комбинации с указанными другими активными веществами или терапевтическими средствами. Кроме того, изобретение относится к таким фармацевти ческим композициям, содержащим новые кристаллические формы апроцитентана; к фармацевтическим композициям, полученным из таких кристаллических форм, и к применению таких кристаллических форм в комбинации с указанными другими активными веществами или терапевтическими средствами для профилактики или лечения указанных заболеваний, связанных с эндотелином.
Апроцитентан, {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4ил}сульфамид (в дальнейшем также упоминается как соединение), имеет формулу I,
Формула I
Соединение формулы I, также известное под названием, и упоминаемое как АСТ-132577, является антагонистом рецепторов эндотелина. Соединение формулы I является членом структурного семейства, которое в общих чертах было раскрыто ранее в WO 02/053557. В частности, соединение формулы I, хотя и показывает антагонистическую активность в отношении рецепторов эндотелина, in vivo проявляет значительно более длительный период полураспада и значительно более короткий клиренс по сравнению с соответствующими алкилированными производными. Это делает соединение формулы I особенно пригодным для фармацевтических композиций длительного действия, как описано в WO 2009/024906.
Благодаря своей способности ингибировать связывание эндотелина, соединение формулы I может быть использовано для лечения связанных с эндотелином заболеваний, которые ассоциируются с увеличением вазоконстрикции, пролиферации или воспаления вследствие эндотелина, встречающихся при многих сердечно-почечно-метаболических заболеваниях. Примерами таких связанных с эндотелином заболеваний являются гипертензия, в том числе особенно трудно поддающаяся лечению/резистентная гипертензия; легочная гипертензия; коронарные заболевания; сердечная недостаточность; почечная и миокардиальная ишемия; хроническая болезнь почек (ХБП) (в особенности ХБП 1-4 стадий, как определено в клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно ХБП 3 стадии), и в частности ХБП (особенно на этих стадиях), вызванная/связанная с гипертензией или диабетом (диабетическая болезнь почек (ДБП), включая ДБП, которая, вдобавок связана с гипертензией); диабет и связанные с диабетом заболевания, такие как диабетическая артериопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, или диабетическая васкулопатия; снижение риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как сердечная недостаточность (СН), инфаркт миокарда, инсульт или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечно-сосудистым фактором риска (таким как гипертензия, дислипидемия, феномен тромбоза); терапия и профилактика диабетических осложнений; (острая и хроническая) почечная недостаточность; гломерулонефрит; заболевания соединительной ткани; атеросклероз; заболевание периферических артерий, включая хроническую периферическую (облитерирующую) артериопатию; дигитальные язвы; диабетические язвы стопы и/или снижение риска ампутаций нижних конечностей/конечностей у пациентов с диабетом, или курильщиков, или с атеросклерозом; сердечная недостаточность (СН), определенная как включающая в себя особенно хроническую СН, включая в частности систолическую СН/СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) (т.е. фракция выброса <около 40%), и диастолическую СН/СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) (т.е. фракция выброса >около 50%); снижение риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как сердечная недостаточность (СН), инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечнососудистым причинам) у пациентов с сердечно-сосудистым риском (таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и/или пациенты, которые продемонстрировали клинические признаки застойной сердечной недостаточности); стенокардия; и диастолическая дисфункция. Соединение формулы I также можно использовать в лечении или профилактике церебральной ишемии; слабоумия; мигрени; субарахноидального кровоизлияния; синдрома Рейно; портальной гипертензией; рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики; воспаления; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; рака; меланомы; рака простаты; гипертрофии предстательной железы; эрек
- 1 045981 тильной дисфункции; эклампсии; потери слуха; слепоты; хронического бронхита; астмы; легочного фиброза; грамотрицательной септицемии; шока, серповидноклеточной анемии; почечной колики; глаукомы; осложнений после сосудистой или сердечной хирургии или после трансплантации органов; осложнений лечения циклоспорином или эквивалентных методов лечения, показывающих нефротоксический профиль; боли; дислипидемии; а также других заболеваний, известных в настоящее время как связанные с эндотелином.
Клинические исследования показали, что антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) могут оказывать значительный лечебный эффект у пациентов, страдающих от гипертензии и/или почечных заболеваний, независимо от того, связаны они с диабетом или нет. Вероятно, эндотелии 1 (ЕТ-1) играет роль в патогенных механизмах хронической диабетической артериопатии из-за его влияния на опосредованное образование бляшек, тромбоз, вазоконстрикцию и сосудистую гипертрофию и потому, что он усиливает действие других систем, в частности ренин-ангиотензиновую и симпатическую системы и/или инсулиновые сигналы. Таким образом, АРЭ может быть благоприятным при лечении облитерирующих заболеваний периферических артерий, включая диабетическую артериопатию, при наличии острого (периферическое расширение сосудов) и хронического (расширение сосудов, улучшение структуры сосудов и модуляция симпатической активности, антитромботических, противовоспалительных) эффектов. В метаанализе клинической сети исследований, проведенных у взрослых с диабетом и ХБП (157 исследований, включающих 43256 пациентов), АРЭ были оценены как наиболее эффективные средства для профилактики терминальной стадии заболевания почек (S.C. Palmer и соавт., Lancet (2015), 385 (9982):2047-2056). Тем не менее терапевтическую пользу необходимо сопоставлять с потенциальными побочными эффектами, такими как потенциальный риск тератогенной активности, обычно связанной с АРЭ. Кроме того, и, что более важно, как селективные антагонисты ETA, так и двойные антагонисты обоих рецепторов ETA и ETB, могут вызывать задержку жидкости, что является распространенным побочным эффектом, связанным со многими ранее изученными АРЭ и иногда (например, если не поддается лечению диуретиками), приводя к чрезмерно серьезным неблагоприятным сердечным явлениям, таким как сердечная недостаточность или смерть. Принимая во внимание, что соотношение риск-польза в большинстве случаев благоприятствует лечению с помощью АРЭ для таких показаний, как легочная гипертензия (как это отражалось в прошлом с помощью последовательных продажных одобрений, например, для АРЭ двойных антагонистов бозентан и мацитентан, и селективного антагониста ETA амбрисентан), АРЭ не играют никакой роли в лечении первичной гипертензии (Laffin и соавт., Seminars in Nephrology, 2015, 35, 168-175), и побочные эффекты, такие как задержка жидкости, могут оставаться проблемой, при рассмотрении потенциального лечения трудно поддающейся лечению резистентной гипертензии (рГТ), хронической болезни почек (ХБП), независимо от того, связаны ли они с диабетом и/или гипертензией, или других связанных с гипертензией заболеваний с помощью АРЭ.
ETA-селективный антагонист рецепторов эндотелина дарусентан был разработан для лечения резистентной гипертензии (рГТ) (Bakris и соавт., Hypertension, 2010, 56,824-830, см. также WO 2007/098390). В 14-недельном исследовании 3 фазы на пациентах с рГТ, он продемонстрировал эффективность по снижению амбулаторного артериального давления, но не проявил значительного лечебного эффекта на первичную конечную точку систолического артериального давления. Пациенты имели право участвовать, если у них была резистентная к лечению артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 140 мм рт.ст.), несмотря на лечение тремя или более антигипертензивными препаратами из разных классов препаратов, включая мочегонное средство, в оптимизированных дозах. Требовалась минимальная доза гидрохлоротиазида в 25 мг в сутки (или его эквивалента для других тиазидных диуретических лекарственных средств). Даже несмотря на то, что во время испытания диуретическая терапия могла быть усилена по усмотрению исследователей, чтобы контролировать задержку жидкости, наиболее частый побочный эффект, связанный с дарусентаном, представлял собой задержку жидкости/отек на уровне 28% по сравнению с 12% в каждой из других групп. Большое количество пациентов отказались от приема дарусентана из-за его побочных эффектов по сравнению с плацебо.
ETA-селективный АРЭ авосентат, в исследовании, в котором исследовали воздействия авосентана на прогрессию клинической диабетической нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа, показал значительный лечебный эффект, связанный со значительно возросшим прекращением приема экспериментальных лекарственных средств из-за побочных эффектов, преимущественно связанных с перегрузкой жидкостью и застойной сердечной недостаточностью (Mann и соавт., Avosentan for Overt Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21(3):527-535.). Совокупным первичным результатом было время удвоения креатинина сыворотки, ТСПН или смерти. Вторичные результаты включали изменения в соотношении альбумин-креатинин (ACR) и сердечно-сосудистые результаты. Исследование не выявило различий в частоте первичного результата между группами. Авосентан значительно снижал ACR. Исследование было прекращено преждевременно после медианного наблюдения в течение 4 месяцев (максимум 16 месяцев) из-за избытка сердечно-сосудистых явлений с авосентаном, и авторы пришли к выводу, что в дозировке от 25 до 50 мг авосентан может быть менее селективным в отношении рецепторов ETA и, таким образом, вызывает задержку натрия и воды и периферическое расширение сосудов с возможным смещением жидкости из внутрисосудистого в экстраваскулярное пространство. Воздействие на альбу- 2 045981 минурию считали вероятным из-за ингибирования почечного рецептора ETA, потому что ранее было обнаружено, что антагонисты рецепторов ETAB смешанного типа оказывают более слабое воздействие или не влияют на протеинурию. По мнению авторов, предположение о блокаде рецептора ETB более высокими дозами авосентана дополнительно подтверждается данными, которые показали натрийуретический эффект блокады селективного ETA рецептора, у людей, которых лечили ингибиторами АПФ. Таким образом, натрийуретический эффект/задержка жидкости, которые, возможно, в конечном итоге приводят к прекращению исследования, объясняются двойной блокадой рецепторов ETA и ETB, что препятствует использованию АРЭ двойного действия в таких клинических условиях.
Дополнительные доклинические данные показали, что синергетический эффект на кровяное давление ETA-селективного АРЭ в комбинации с ингибитором АПФ эналаприлом был отменен одновременной блокадой рецептора ЕТВ (Goddard и соавт., J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2601-2610), поэтому не рекомендуется использовать АРЭ двойного действия в клинических условиях, где ингибиторы АПФ могут потребоваться в качестве фоновой терапии.
В обзоре Endothelin antagonists for diabetic and non-diabetic chronic kidney disease (Br. J. Clin. Pharmacol. (2012), 76:4, 573-579), D. E.Kohan и соавт. утверждают, что в целом, преобладающее мнение заключается в том, что ETa, в отличие от комбинированных ETAB, антагонисты рецепторов являются предпочтительными для лечения ХБП. Три года спустя Kohan и соавт. сделали вывод в отношении исследования, опубликованного в Clin. J. Am. Soc. Nephrol. (2015), 10:1568-1574, что удерживающий жидкость эффект АРЭ, скорее всего, связан с прямым воздействием на транспорт натрия в почечных канальцах, тогда как антипротеинурический эффект АРЭ, вероятно, связан с воздействием на сосудистую сеть и/или клубочек. Наконец, можно ожидать, что смягчение АРЭ протеинурии само по себе будет способствовать выведению почечной жидкости, однако АРЭ все еще может способствовать задержке жидкости через отдельное воздействие на реабсорбцию натрия и воды в канальцах.
В заявке WO 2016/073846 предоставлено исчерпывающее описание АРЭ, протестированных по различным показаниям, включая диабетическую и недиабетическую ХБП и рГТ. В WO 2016/073846 представлены дополнительные примеры, в которых задержка жидкости могла привести к усилению побочных эффектов для АРЭ бозентан, тезосентан, амбрисентан и атрасентан. В WO 2016/073 846 делается вывод о предложении способа лечения ХБП с помощью АРЭ, в особенности с помощью ETA-селективного АРЭ атрасентан, с использованием прогностических факторов задержки жидкости; указанный способ, включающий в себя определение риска задержки жидкости, если АРЭ вводили субъекту; и введение АРЭ субъекту, если риск находится на приемлемом уровне. Был опубликован подробный протокол клинического исследования фазы 3 (SONAR), в котором оценивали воздействия исследуемого соединения атрасентана - при добавлении к стандартному лечению - на прогрессирование заболевания почек у пациентов с хронической болезнью почек 2-4 стадий и диабетом 2 типа, в Heerspink и соавт., Diabetes Obes. Metab. 2018, 1-8. Протокол отражает важность, придаваемую оптимизации дозы и одновременному контролю удержания натрия/удержания жидкости в дизайне исследования, что приводит к разработке плана, который требует отбора индивидуумов с высоким риском заболевания (прогностическое обогащение), которые также демонстрируют хорошую ответную реакцию на исследовательское лечение (прогностическое обогащение). Однако 1 декабря 2017 г., AbbVie объявила о своем стратегическом решении закрыть исследование SONAR. В пресс-релизе говорится, что постоянный мониторинг почечных явлений, наблюдаемых в исследовании, выявил значительно меньшее число конечных точек, чем ожидалось к этому времени, что, вероятно, повлияет на способность проверить гипотезу исследования SONAR. Поэтому AbbVie определила, что не может оправдать продолжение участия пациентов в исследовании. Решение досрочно закрыть исследование SONAR не было связано с какими-либо проблемами безопасности.
Вопреки выводам, сделанным в ходе исследования авосентана, доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что ETA-селективные антагонисты ситаксентан и амбрисентан представляют больший риск задержки жидкости, чем двойные АРЭ бозентан и мацитентан (Vercauteren и соавт., JPET, 2017, 361, 322-333). Авторы утверждают, что их выводы указывают на то, что у крыс стимуляция неблокированных рецепторов ETB в присутствии антагониста рецептора ETA, но не функционального антагонизма рецептора ETA как такового, может быть вредной, и что блокада обоих рецепторов является менее вероятной, чтобы вызывать задержку воды, чем одиночную рецепторную блокаду и продолжают предполагать, что увеличение объема плазмы в сочетании с повышенной проницаемостью сосудов может объяснить наблюдения, полученные с помощью ETA-селективных антагонистов. Авторы приходят к выводу, что несколько клинических исследований с ETA-селективными антагонистами привели к увеличению смертности в связи с проблемами удержания жидкости, тогда как этого не наблюдали с двойными АРЭ. Тем не менее двойные АРЭ в условиях существовавшей ранее задержки жидкости или повышения аргинин-вазопрессина (AVP), таких как хроническая сердечная недостаточность или хроническая почечная недостаточность, вызвали значительную задержку жидкости.
В фазе 2 клинических испытаний было показано, что апроцитентан, АРЭ, приводящий к эффективной двойной блокаде рецепторов эндотелина, может обеспечивать эффективный контроль артериального давления у субъектов, с эссенциальной гипертензией (апроцитентан вводили в виде монотерапии, т.е. без фоновой противогипертонической терапии) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, пресс-релиз 22 мая 2017 г.).
- 3 045981
Даже при том, что наблюдали некоторые признаки потенциального удержания жидкости (например, увеличение массы тела при более высоких дозах, связанное с дозой снижение концентрации гемоглобина, четыре случая периферического отека при более высоких дозах), общая частота побочных эффектов была аналогична тем, которые наблюдали в группе плацебо. Таким образом, в отличие от способов, описанных в WO 2016/073846, для апроцитентана может не потребоваться оценка риска и/или снижение дозы для смягчения побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости, при использовании для лечения заболеваний, связанных с гипертензией, в особенности резистентной гипертензии. Таким образом, апроцитентан может иметь другой фармакологический профиль, чем преимущественно ETA-селективные антагонисты, которые до сих пор тестировали на резистентную гипертензию или хроническую болезнь почек у пациентов с диабетом и без диабета.
Кроме того, на крысиных моделях гипертензии было обнаружено, что апроцитентан может оказывать синергетический фармакологический эффект в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) валсартаном, синергетический фармакологический эффект в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприлом и синергетический фармакологический эффект в комбинации с блокатором кальциевых каналов (БКК) амлодипином, по сравнению с действием только соответствующих активных веществ. БРА, ингибиторы АПФ и БКК являются стандартным лечением в соответствии с нормативными требованиями, обычно назначаемыми пациентам с гипертонической болезнью отдельно или в комбинации, часто в сочетании с диуретиками, в особенности с диуретиками класса тиазидов, такими как гидрохлоротиазид.
Ингибиторы SGLT-2 блокируют реабсорбцию глюкозы в почках, повышают экскрецию глюкозы и снижают концентрацию глюкозы в крови. В дополнение к этому хорошо охарактеризованному способу действия ингибиторы SGLT-2 снижают артериальное давление, уменьшают жесткость сосудов, улучшают функцию эндотелия и обладают противовоспалительными и антифиброзными свойствами, напоминающими свойства АРЭ (H.J. Heerspink и соавт., Circulation (2016), 134(10):752-772). Этот уникальный механизм действия привел к разработке и одобрению на рынке нескольких ингибиторов SGLT-2, включающих канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин, которые все показаны для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, эмпаглифлозин к тому же показан для уменьшения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Сообщали, что сотаглифлозин, двойной ингибитор SGLT-1 и SGLT-2, проходит клинические испытания для лечения диабета 1 типа.
В заявке WO 2010/138535 заявлен способ лечения диабета 2 типа у пациента-млекопитающего, которого ранее лечили одним или несколькими пероральными противодиабетическими средствами и/или одним или несколькими инъецируемыми противодиабетическими средствами, который ранее не проходил лечение, причем способ включает введение указанному пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT2, в особенности дапаглифлозина. В заявке WO 2010/138535, среди множества других предполагаемых комбинаций, также раскрыт такой способ с использованием ингибитора SGLT2, такого как дапаглифлозин в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными средствами, которые представляют собой, например, бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и/или Т-типа; например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора AT-I (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан, атрасентан и соединения, раскрытые в патентах США № 5612359 и 6043265), двойные антагонисты ET/AII, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) или нитраты. Нет данных, подтверждающих комбинацию с антигипертензивным средством по сравнению с другими предлагаемыми комбинациями, а также данных, подтверждающих какую-либо конкретную комбинированную терапию среди различных антигипертензивных средств. Аналогичным образом, Kissei Pharmaceuticals Ltd раскрыла в нескольких патентных заявках ингибиторы SGLT-1 и/или SGLT-2, применимые для лечения гипергликемии, такой как диабет, диабетические осложнения или ожирение (см., например, US 7732596, US 7989424), которые среди множества других предполагаемых комбинаций раскрыты как пригодные в сочетании с антагонистами рецепторов эндотелина, такими как L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, ситаксентан натрия, BMS-193884, дарусентан, ТВС-3711, бозентан, тезосентан натрия, J-104132, YM598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, АВТ-546, энлазентан, BMS-207940 или им подобные.
Диабет часто совпадает с сердечной недостаточностью (СН) и может способствовать ее развитию. Ингибиторы SGLT-2, такие как эмпаглифлозин, могут быть пригодны для лечения хронической СН, включая, в частности, также HFpEF, где варианты лечения очень ограничены. В испытании EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа) рандомизи
- 4 045981 ровали пациентов с диабетом II типа с высоким сердечно-сосудистым риском для эмпаглилфлозина или стандартной медицинской помощи. Результаты свидетельствовали об улучшении показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализации по поводу СН и смертности от любой другой причины. В ходе апостериорного исследования, в котором исследовали пациентов с диагнозом СН на исходном уровне, было предложено значительно снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу СН и другим причинам (D.H. Kim и соавт., Pharmacologic Management for Heart Failure and Emerging Therapies, Curr. Cardiol. Rep. (2017), 19:94). Механизм действия SGLT-2 приводит к одновременному ингибированию поглощения глюкозы и натрия в проксимальных канальцах нефрона, что, как полагают, приводит к сбросу тубуло-гломерулярной обратной связи, предположительно вызывающей явление клубочковой гиперфильтрации. Считается, что эффективность ингибиторов SGLT-2 снижается при более низких уровнях глюкозы в плазме или снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), поэтому ингибиторам SGLT2 присущ низкий риск развития гипогликемии. Как следствие, свойства ингибиторов SGLT-2 могут открыть путь к лечению СН, включая HFpEF даже у пациентов без д (P. Martens и соавт., Promise of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure: Diabetes and Beyond, Curr. Treat. Options. Cardio Med. (2017), 19:23).
Побочным эффектом, связанным с фармакологическим действием ингибиторов SGLT-2, является уменьшение объема межклеточной жидкости/сокращение внутрисосудистого объема, что может привести к дегидратации, гиповолемии, ортостатической гипотензии или гипотонии. Таким образом, ингибиторы SGLT-2 обычно вызывают увеличение гематокрита (Hct), маркера гемоконцентрации и повышенной вязкости крови, предполагаемой причины повреждения сосудов в контексте заболевания периферических сосудов. В двух больших исследованиях, оценивающих ингибитор SGLT-2 канаглифлозин у пациентов с диабетом 2 типа (CANVAS и CANVAS-R), наблюдали повышенный риск ампутаций нижних конечностей. Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) оценило эти результаты (EMA/PRAC/637349/2016) с точки зрения потенциального классового эффекта, связанного с уменьшением объема и нарушением перфузии тканей в нижней конечности, так что у пациентов с уже нарушенной перфузией, вероятно, будут развиваться состояния, приводящие к ампутациям. ЕМА пришло к выводу, что классовый эффект не может быть ни доказан, ни опровергнут.
Кроме того, данные крупных клинических испытаний позволяют предположить, что ингибиторы SGLT2 могут вызывать острое повреждение почек и нарушение функции почек, в особенности у пациентов, предрасположенных к острому повреждению почек, где следует учитывать гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие лекарственные средства (диуретики, ингибиторы АПФ, БРА и НПВП). Фармакологическое действие ингибиторов SGLT-2 на почки включает повышение уровня креатинина в сыворотке и снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации.
Таким образом, апроцитентан, АРЭ, приводящий к эффективной двойной блокаде рецепторов эндотелина, может быть особенно подходящим для лечения заболеваний, связанных с эндотелином, когда его назначают в сочетании с ингибиторами SGLT-2, такими как атиглифлозин, бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, хенаглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, ремоглифлозин, сотаглифлозин, тианаглифлозин или тофоглифлозин (в особенности канаглифлозин, дапаглифлозин или эмпаглифлозин; в частности канаглифлозин). Использование двойного АРЭ апроцитентана в сочетании с ингибитором SGLT-2 может привести к особенно выгодному взаимодополняющему фармакологическому действию двух способов действия, как с точки зрения комплементарного, аддитивного или даже синергетического эффекта лечения, так и дополнительного облегчения соответствующих побочных эффектов от каждого активного вещества такой комбинированной терапии.
При сочетании АРЭ с ингибитором SGLT-2 диуретический эффект такого ингибитора SGLT-2 и его потенциальное фармакологическое действие в снижении риска сердечной недостаточности могут быть подходящими для смягчения наиболее выраженных побочных эффектов, обычно связанных с АРЭ, таких как задержка жидкости и потенциально связанный повышенный риск сердечной недостаточности. В частности, апроцитентан, продемонстрировавший особенно благоприятный профиль безопасности в исследовании II фазы у пациентов с (эссенциальной) гипертензией, может быть пригоден для такого сочетания. Подобное комбинированное лечение может приводить к фармакологическому действию в отношении раскрытых заболеваний, связанных с эндотелином, при сохранении неопасного профиля побочных эффектов даже при оптимальных эффективных дозах апроцитентана, потенциально даже при увеличенных дозах апроцитентана по сравнению с максимально переносимыми дозами одного апроцитентана, или апроцитентана в сочетании, например, со стандартными диуретиками, такими как тиазидоподобные диуретики, включая гидрохлортиазид и/или антагонисты альдостерона. Увеличенные дозы апроцитентана, которые могут стать доступными, например, из-за смягченных побочных эффектов, если апроцитентан применяют в комбинации с ингибитором SGLT-2, могут усилить воздействие на заболевания, вызванные вредным воздействием паракринной системы эндотелина, широко распространенной в организме. Такое комбинированное лечение может улучшить соотношение польза/риск и, например, не требуют способов оценки риска согласно WO 2016/073846 и/или снижения дозы для смягчения побочных эффектов, например, связанных с задержкой жидкости.
- 5 045981
В дополнение к вышеупомянутым потенциальным действиям ингибитора SGLT-2 на фармакологический эффект и/или профиль побочных эффектов АРЭ апроцитентана, АРЭ апроцитентан, в свою очередь, может оказывать дополнительное влияние на фармакологический эффект и/или профиль побочных эффектов соответствующего ингибитора SGLT-2. Описано, что АРЭ уменьшают гематокрит (Hct) посредством гемодилюции. Таким образом, апроцитентан при использовании в сочетании с ингибиторами SGLT-2 может противодействовать наиболее значительным побочным эффектам, обычно связанным с ингибиторами SGLT-2, такими как гемоконцентрация из-за эффекта уменьшения объема межклеточной жидкости, возможно, способствуя увеличению риска ампутаций конечностей/нижних конечностей. Кроме того, АРЭ были описаны для обеспечения почечной защиты и улучшения почечной гемодинамики. Таким образом, апроцитентан при использовании в комбинации с ингибиторами SGLT-2 может снизить риск острой почечной недостаточности, одного из рисков, описываемых для одобренных в настоящее время ингибиторов SGLT-2. Кроме того, ожидается, что АРЭ будут снижать артериальное давление путем предотвращения сосудосуживающего эффекта ЕТ-1, возникающего в результате его связывания с рецепторами ЕТ, таким образом, апроцитентан при использовании в комбинации с ингибиторами SGLT2 может вносить свой выраженный фармакологический эффект в снижение артериального давления и его последствия (ремоделирование сосудов, ишемическое поражение органов, снижение сердечнососудистого риска, вызванного/связанного с диабетом и/или гипертензией). Кроме того, было описано, что АРЭ улучшают уровень сахара в крови с помощью различных механизмов (усиление кровотока, улучшение передачи сигналов инсулина).
Таким образом, апроцитентан при использовании в комбинации с ингибиторами SGLT-2 может оказывать аддитивное или даже синергетическое действие на снижение уровня сахара в крови. К тому же, уменьшение объема межклеточной жидкости может быть связано с повышенной вязкостью крови. Sloop и соавт. (Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. (2015), 9(1)19-25) утверждают, что Причина, по которой патогенез хронических сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию и метаболический синдром не до конца понятна основным направлением, поскольку была проигнорирована роль вязкости крови, и, что Теоретически, поскольку поток обратно пропорционален вязкости, снижение вязкости крови должно улучшить перфузию мышц и увеличить использование глюкозы, снижая уровень глюкозы в крови. Таким образом, комбинация апроцитентана и ингибитора SGLT-2 может привести к дополнительной нормализации как эффекта уменьшения объема межклеточной жидкости, обычно связанного с ингибиторами SGLT-2, так и эффекта удержания жидкости, как правило, связанного с АРЭ, к упомянутым выше благоприятным фармакологическим эффектам и потенциально к дополнительным благоприятным фармакологическим эффектам, связанным с вязкостью крови. Наконец, апроцитентан, который обладает фармакологическим эффектом двойного АРЭ может быть особенно подходящим для такой комбинированной терапии по сравнению с селективным антагонистом рецептора ETA, поскольку он может иметь низкую противодействующую активность на благотворное влияние ингибиторов SGLT-2 на повторное поглощение натрия, то это связано с основным фармакологическим действием SGLT-2 на повторное поглощение глюкозы.
Кроме того, было обнаружено, что некоторые кристаллические формы апроцитентана, которые пригодны для производства фармацевтических композиций, могут быть обнаружены при определенных условиях. Указанные кристаллические формы апроцитентана могут обладать выгодными свойствами ввиду потенциального использования апроцитентана в качестве активного фармацевтического вещества. Такие преимущества могут включать в себя улучшенные свойства текучести; меньшую гигроскопичность; лучшую воспроизводимость при изготовлении (например, лучшие параметры фильтрации, лучшую воспроизводимость формования и/или лучшую седиментацию); и/или определенную морфологию. Такие кристаллические формы апроцитентана могут быть особенно пригодными в процессе изготовления некоторых фармацевтических композиций. Также было обнаружено, что апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль особенно применимы для лечения определенных расстройств, в частности при использовании в сочетании с другими активными веществами или терапевтическими средствами.
Описание фигур
На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения в кристаллической форме А как получено из примера 1. Рентгеновская порошковая дифрактограмма показывает пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, следующих процентов (относительные интенсивности пиков приведены в скобках) при указанных углах отражения 2 тета (сообщается о выбранных пиках из диапазона 3-33° 2 тета с относительной интенсивностью более 10%): 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) и 30.6° (10%).
На фиг. 2 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения в кристаллической форме С как получено из примера 2. Рентгеновская порошковая дифрактограмма показывает пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, сле
- 6 045981 дующих процентов (относительные интенсивности пиков приведены в скобках) при указанных углах отражения 2 тета (сообщается о выбранных пиках из диапазона 3-33° 2 тета с относительной интенсивностью более 10%): 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) и 30.8° (13%).
Понятно, что кристаллические формы, описанные в настоящей заявке, содержат соединение в кристаллической форме свободного основания (т.е. не в форме соли). Кроме того, указанные кристаллические формы могут содержать некоординированный и/или координированный растворитель.
Координированный растворитель используют в настоящей заявке в качестве термина для кристаллического сольвата. Аналогичным образом, некоординированный растворитель используют в настоящей заявке в качестве термина для физиосорбированного или физически захваченного растворителя (определения согласно Полиморфизму в фармацевтической промышленности (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), глава 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Кристаллические формы А и С являются ангидратными/ансольватными формами.
На фиг. 3 показаны острые эффекты ACT-132577 на среднее артериальное давление (САД) у бодрствующих гипертензивных, чувствительных к соли самцов крыс Dahl.
На фиг. 4 показаны острые эффекты ACT-132577 на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 5 показаны острые эффекты ACT-132577 на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 6 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с валсартаном, на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 7 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с валсартаном, на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 8 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с эналаприлом, на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 9 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с амлодипином, на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 10 показаны эффекты от длительного перорального введения АСТ-132577 на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 11 показаны эффекты от длительного перорального введения АСТ-132577 на резистентность почечных сосудов у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 12 показан острый дозозависимый эффект апроцитентана 1, 3, 10, 30 мг/кг на гематокрит (Hct) через 24 ч после однократного перорального введения крысам Wistar.
На фиг. 13 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с канаглифлозином, по максимальным эффектам на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 14 показаны острые эффекты АСТ-132577, использованного отдельно или в комбинации с эмпаглифлозином, по максимальным эффектам на САД у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 15 показаны острые эффекты только EXFORGE НСТ® и EXFORGE НСТ® в комбинации с АСТ-132577 у самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 16 показаны острые эффекты только EXFORGE НСТ® и EXFORGE НСТ® в комбинации со спиронолактоном, у самцов крыс со спонтанной гипертензией.
На фиг. 17 показаны острые эффекты только EXFORGE НСТ® и EXFORGE НСТ® в комбинации с АСТ-132577, у гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
На фиг. 18 показаны острые эффекты EXFORGE НСТ® отдельно и EXFORGE НСТ® в комбинации со спиронолактоном, у гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
Подробное описание изобретения
1. Первый вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
2. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 1, где ингибитор SGLT-2 представляет собой атиглифлозин, бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, хенаглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, сотаглифлозин или тофоглифлозин; или его фармацевтически приемлемую соль.
- 7 045981
2i. В подварианте осуществления ингибитор SGLT-2 представляет собой именно бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, хенаглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, сотаглифлозин, или тофоглифлозин (в особенности канаглифлозин, дапаглифлозин, или эмпаглифлозин; в частности канаглифлозин); или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 1, где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой канаглифлозин, дапаглифлозин, или эмпаглифлозин (в частности, канаглифлозин), или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 1), где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой канаглифлозин, или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-4, где апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 100 мг (именно от 10 до 50 мг); в особенности 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг; в частности, 12,5, 25 или 50 мг апроцитентана в сутки;
5i) причем в подварианте осуществления указанная доза апроцитентана представляет собой дозу, которая, как можно ожидать, является переносимой эффективной дозой апроцитентана, при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии) (в частности, такая доза будет составлять от 10 до 25 мг, в особенности 10, 12,5 или 25 мг);
5ii) причем в другом подварианте осуществления указанная доза апроцитентана представляет собой дозу, которая, как можно ожидать, является переносимой эффективной дозой или выше переносимой эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии) (в частности, такая доза будет составлять от 40 до 100 мг, в особенности 50 мг апроцитентана в сутки);
5iii) причем в другом подварианте осуществления указанная доза апроцитентана представляет собой дозу, которая, как можно ожидать, является переносимой эффективной дозой или ниже переносимой эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии) (в частности, такая доза будет составлять 1, 2,5 или 5 мг апроцитентана в сутки).
6. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-4, где апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 1, 2,5, 5, 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг; (в особенности 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг; именно 12,5, 25 или 50 мг) апроцитентана в сутки;
6i) где в подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 12,5 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет переносимой эффективной дозой апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6ii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 25 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет переносимой эффективной дозой апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6iii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет переносимой эффективной дозой или выше переносимой эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6iv) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 10 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет переносимой эффективной дозой апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6v) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 5 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет переносимой эффективной дозой или ниже переносимой эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6vi) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 2,5 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет ниже переносимой
- 8 045981 эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии));
6vii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 1 мг апроцитентана в сутки (т.е. доза, которая, как можно ожидать, будет ниже переносимой эффективной дозы апроцитентана при приеме в виде монотерапии (например, в отношении лечения гипертензии)).
7. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-6, где указанный ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения указанного ингибитора SGLT-2, где бексаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 5 до 50 мг (в частности, 20 мг) бексаглифлозина в сутки;
канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 50 до 400 мг (в частности, 50, 100, 150 или 300 мг; именно 100 или 300 мг; в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1 до 20 мг (в частности, 5 или 10 мг) дапаглифлозина в сутки;
эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 5 до 50 мг (в частности, 10 или 25 мг) эмпаглифлозина в сутки;
эртуглифлозин, или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 2,5 до 50 мг (в частности, 5 или 15 мг) эртуглифлозина в сутки;
хенаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 5 до 100 мг (в частности, 25 мг) хенаглифлозина в сутки;
ипраглифлозин, или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 10 до 100 мг (в частности, 25 или 50 мг) ипраглифлозина в сутки;
лузеоглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1 до 10 мг (в частности, 2,5 или 5 мг) лузеоглифлозина в сутки;
сотаглифлозин, или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 50 до 500 мг (в частности, 75, 200 или 400 мг) сотаглифлозина в сутки;
тофоглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 10 до 50 мг (в частности, 20 мг) тофоглифлозина в сутки.
8) Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 4, где апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 100 мг (именно от 10 до 50 мг); в особенности 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг, в частности 12,5, 25 или 50 мг, апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 50 до 400 мг (в частности, 50, 100, 150 или 300 мг, именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8i) где в подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 12,5 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8ii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 25 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8iii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального
- 9 045981 введения 10 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8iv) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 5 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8v) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 2,5 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8vi) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 1 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки;
8vii) где в другом подварианте осуществления апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50 мг апроцитентана в сутки; и канаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50, 100, 150 или 300 мг (именно 100 или 300 мг, в особенности 100 мг) канаглифлозина в сутки.
Равным образом, при сочетании с дапаглифлозином или эмпаглифлозином, апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль содержится как изложено в варианте осуществления 8) и в его подвариантах осуществления 8i-8vii выше; и дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1 до 20 мг (в частности, 5 или 10 мг) дапаглифлозина в сутки; и эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль при наличии содержится в фармацевтической стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 5 до 50 мг (в частности, 10 или 25 мг) эмпаглифлозина в сутки.
9. Второй аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-8; где указанная фармацевтическая композиция (предназначена) для введения в комбинации/совместной терапии с обычной фоновой терапией (или терапией первой линии), пригодной для профилактики или лечения гипертензии, включая в особенности трудно поддающуюся лечению/резистентную гипертензию; хронической болезни почек (ХБП) (именно ХБП 1-4 стадий как определено в клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (и в особенности ХБП 3 стадии)) и, в частности, ХБП (именно этих стадий), вызванной/связанной с гипертензией и/или вызванной/связанной с диабетом (диабетическая болезнь почек (ДБП)); или диабета.
9i. В первом подварианте осуществления такая традиционная фоновая терапия может, в частности, включать в себя ингибитор АПФ (в особенности эналаприл, а также рамиприл, квинаприл, периндоприл, лизиноприл, беназеприл, имидаприл, трандолаприл, цилазаприл), или его фармацевтически приемлемую соль; и/или блокатор рецепторов ангиотензина (в особенности валсартан, а также лозартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, фимасартан) или его фармацевтически приемлемая соль; и/или блокатор кальциевых каналов (в особенности амлодипин, а также аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, силнидипин, клевидипин, эфонидипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, пранидипин) или его фармацевтически приемлемую соль; и/или метформин; и/или инсулин; и/или сульфонилмочевину (в особенности глибенкламид) или ее фармацевтически приемлемую соль; и/или ингибитор ДПП-4 (в особенности ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или линаглиптин), или его фармацевтически приемлемую соль; и/или агонист рецептора ГПП-1 (в особенности эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, альбиглютид, дулаглутид, таспоглутид, семаглутид); и/или тиазолидиндион или его фармацевтически приемлемую соль.
9ii. Во втором подварианте осуществления предпочтительны традиционные виды фоновых терапий, которые представляют собой терапии первой линии, пригодные для предупреждения или лечения гипертензии и/или диабета, как например, в особенности ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотен
- 10 045981 зина в качестве лечения гипертензии; и/или метформин, и/или ингибитор ДИИ-4 в качестве лечения диабета.
9iii. В третьем подварианте осуществления указанную фоновую терапию в соответствии с одним из вариантов осуществления 9, 9i или 9ii следует вводить в дозировке, соответствующей переносимой эффективной дозе соответствующего активного вещества, например, при приеме в виде монотерапии, или у пациентов с диабетом, при приеме в комбинации с соответствующим ингибитором SGLT-2. В частности, валсартан или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения 160 или 320 мг валсартана в сутки; лозартан или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения 50 или 100 мг лозартана в сутки; ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения 75, 150 или 300 мг ирбесартана в сутки; амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения 5 или 10 мг амлодипин в сутки; эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 2,5 до 40 мг эналаприла в сутки; лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 2,5 до 40 мг лизиноприла в сутки; рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 2,5 до 20 мг рамиприла в сутки; метформин при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 500 до 2000 мг метформина в сутки; глибенкламид при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 1,25 до 5 мг глибенкламида в сутки; ситаглиптин при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения от 25 до 100 мг ситаглиптина в сутки; вилдаглиптин при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения два раза 50 мг вилдаглиптина в сутки; саксаглиптин при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения 2,5 или 5 мг саксаглиптина в сутки; линаглиптин при наличии следует вводить в лекарственной форме, подходящей для перорального введения два раза 5 мг линаглиптин в сутки.
Понятие блокатор рецепторов ангиотензина или БРА, в частности, означает в настоящей заявке валсартан, лозартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, азилсартан или фармацевтически приемлемую соль одного из них. Предпочтительным БРА является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Ионятие блокатор кальциевых каналов или БКК, в частности, в настоящей заявке означает амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, силнидипин, клевидипин, исрадипин, эфонидипин, фелодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, пранидипин, верапамил или дилтиазем или фармацевтически приемлемую соль одного из них. Иредпочтительным БКК является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль.
Ионятие ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или ингибитор АИФ, в частности, в настоящей заявке означает каптоприл, эналаприл, рамиприл, квинаприл, периндоприл, лизиноприл, имидаприл или цилазаприл, или фармацевтически приемлемую соль одного из них. Иредпочтительным ингибитором АИФ является эналаприл или его фармацевтически приемлемая соль.
Термин ингибитор ДИИ-4 или ингибитор ДИИ-IV относится к ингибиторам дипептидилпептидазы 4, таким как, в частности, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин, а также гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, евоглиптин и дутоглиптин.
Термин агонист рецептора ГИИ-1 относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1, таким как, в частности, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, альбиглютид, дулаглутид, таспоглутид, семаглутид.
Термин сульфонилмочевина относится, в частности, к глибенкламиду (глибуриду), глиборнуриду, гликлазиду, глипизиду, гликвидону, глизоксепиду, гликлопирамиду или глимепириду.
Термин тиазолидиндионы, сокращенно обозначаемый как ТЗД, также известный как глитазоны, относится к агонистам PPARy (гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом) и относится, в частности, к пиоглитазону, росиглитазону или лобеглитазону.
Еще одной традиционной фоновой терапией, в частности для лечения пациента с гипертензией в анамнезе, может быть диуретическое средство. Такое диуретическое средство может быть особенно назначено в дополнение к вышеупомянутым обычным фоновым методам лечения гипертензии. Термин диуретическое средство в настоящей заявке относится к петлевым диуретикам, включая фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту, торсемид; калийсберегающие диуретики, включая антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон, эплеренон или финренон, или ингибиторы альдостерон-синтазы; ингибиторы карбоангидразы, включая ацетазоламид и метазоламид; и в частности к диуретикам класса тиазидов (тиазидоподобным диуретикам), таким как в особенности хлорталидон, гидрохлоротиазид, хлортиазид, индапамид или метолазон. Иредпочтительными тиазидоподобными диуретиками являются хлорталидон или гидрохлоротиазид. Во избежание неоднозначного толкования, несмотря на то, что они обла
- 11 045981 дают диуретическим фармакологическим эффектом, ингибиторы SGLT-2 не включены в термин диуретик, используемый в настоящей заявке.
10. Третий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 17.8, 20.0 и 23.5°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka. 1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
11. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1- 9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 17.8, 18.6, 20.0, 23.2 и 23.5°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
12. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 9.8, 9.9, 11.7, 17.8, 18.6, 20.0, 21.5, 22.8, 23.2 и 23.5°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
13. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 9.8, 9.9, 11.7, 14.5, 15.4, 15.6, 16.9, 17.2, 17.8, 18.6, 19.9, 20.0, 21.5, 21.9, 22.8, 23.2, 23.5, 24.9, 25.1, 25.3, 25.6, 25.9, 27.1, 27.3, 28.5, 29.0, 29.4, 30.1 и 30.6°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
14. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) и 30.6° (10%); где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
Представленные данные показывают пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, следующих процентов (относительные пиковые интенсивности приведены в скобках) при указанных углах отражения 2 тета (сообщается о выбранных пиках из диапазона 3-33° 2 тета с относительной интенсивностью более 10%).
15) Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, которая по существу показывает порошковую рентгенограмму, как изображено на фиг. 1, где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
В этом контексте термин по существу означает, что должны присутствовать по меньшей мере основные пики диаграммы, изображенные на указанных фигурах, т.е. те, которые имеют относительную интенсивность более 10%, в особенности более 20% по сравнению с наиболее интенсивным пиком в диаграмме. Тем не менее специалисту в области порошковой рентгеновской дифракции будет понятно, что относительные интенсивности на рентгеновских порошковых дифрактограммах могут подвергаться сильным изменениям интенсивности из-за предпочтительных эффектов ориентации.
16. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме А, получаемой путем кристаллизации соединения в водном растворе при рН 6.2-6.8.
Во избежание каких-либо сомнений, всякий раз, когда один из вышеуказанных вариантов осуществления относится к пикам на рентгеновской порошковой дифрактограмме при следующих углах отражения 2θ, указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и следует понимать, что точность значений 2θ как предусмотрено здесь, находится в диапазоне ±0.1-0.2°. Примечательно, что при определении
- 12 045981 угла отражения 2 тета (2θ) для пика в вариантах осуществления изобретения и формуле изобретения, данное значение 2θ следует понимать как интервал от указанного значения минус 0.2° до указанного значения плюс 0.2° (2θ±0.2°); и предпочтительно от указанного значения минус 0.1° до указанного значения плюс 0.1° (2θ±0.1°).
При определении наличия пика, например, на рентгеновской порошковой дифрактограмме, общепринятый подход заключается в том, чтобы сделать это с точки зрения соотношения S/N (Ь=сигнал. Н=шум). Согласно этому определению, когда утверждают, что пик должен присутствовать на рентгеновской порошковой дифрактограмме, подразумевают, что пик на рентгеновской порошковой дифрактограмме определяется наличием соотношения S/N ^=сигнал, N=шум) больше чем х (х представляет собой числовое значение больше 1), обычно больше 2, в особенности больше 3.
Если не используют в отношении температур, то понятие приблизительно, находящееся перед числовым значением X, в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% от X до X плюс 10% от X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% от X до X плюс 5% от X. В отдельном случае температур понятие приблизительно, находящееся перед температурой Y, в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°С до Y плюс 5°С, а именно к интервалу, простирающемуся от Y минус 3°С до Y плюс 3°С. Комнатная температура означает температуру приблизительно 25 °С. Когда в настоящей заявке используют термин n эквивалента(ов), где n представляет собой число, то в объеме притязаний настоящей заявки это означает, что n относится к приблизительному числу n, предпочтительно n относится к точному числу n.
Всякий раз, когда слово между или до используют для описания числового диапазона, следует понимать, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например, если описывают диапазон температур между 40 и 80°С (или от 40 до 80°С), то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4 (или от 1 до 4), то это означает, что переменная является целым числом 1, 2, 3 или 4.
17. Четвертый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1- 9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 9.7, 15.7 и 22.0°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Κα1 и Κα2, без десорбции Κα2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
18) Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 7.8, 9.7, 15.7, 19.8 и 22.0°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Κα1 и Κα2, без десорбции Κα2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
19. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 7.8, 9.7, 15.7, 17.2, 17.8, 18.8, 19.8, 22.0, 23.6 и 25.3°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Κα1 и Κα2, без десорбции Κα2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
20. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 7.8, 9.7, 15.7, 17.2, 17.8, 18.8, 19.8, 20.1, 20.6, 21.6, 22.0, 23.4, 23.6, 24.1, 24.5, 25.1, 25.3, 25.7, 26.8, 27.1, 28.5, 30.8 и 30.8°; где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Κα1 и Κα2, без десорбции Κα2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
21. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, характеризующейся наличием пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме под следующими углами отражения 2θ: 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) и 30.8° (13%); где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Κα1 и Κα2, без десорбции Κα2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
Представленные данные показывают пики, имеющие относительную интенсивность, по сравнению
- 13 045981 с наиболее интенсивным пиком на диаграмме, следующих процентов (относительные пиковые интенсивности приведены в скобках) при указанных углах отражения 2 тета (сообщается о выбранных пиках из диапазона 3-33° 2 тета с относительной интенсивностью более 10%).
22. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 9), причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, которая по существу показывает порошковую рентгенограмму, как изображено на фиг. 3, где указанную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получают путем применения комбинированного излучения Cu Ka1 и Ka2, без десорбции Ka2; и точность значений 2θ находится в диапазоне 2θ±0.2°.
В этом контексте термин по существу означает, что должны присутствовать по меньшей мере основные пики диаграммы, изображенные на указанных фигурах, т.е. те, которые имеют относительную интенсивность более 10%, в особенности, более 20%, по сравнению с наиболее интенсивным пиком в диаграмме. Тем не менее специалисту в области порошковой рентгеновской дифракции будет понятно, что относительные интенсивности на рентгеновских порошковых дифрактограммах могут подвергаться сильным изменениям интенсивности из-за предпочтительных эффектов ориентации.
23. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в кристаллической форме С, получаемой путем кристаллизации соединения из МеОН, EtOH или пропан-2-ола.
24. Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-9, причем указанная композиция содержит апроцитентан в аморфной форме. Такую аморфную форму можно получить путем измельчения формы А. Например, аморфную форму можно получить путем измельчения в шаровой мельнице (шаровая мельница ММ200 Retsch, 2 агатовых шарика), 30 мин при 30 Гц при температуре окружающей среды.
Производство фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который будет известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-e издание (2005), часть 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]) посредством введения кристаллических форм в соответствии с настоящим изобретением, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.
25. Дополнительный вариант осуществления относится к твердой фармацевтической композиции (в частности в виде таблетки) в соответствии с одним из вариантов осуществления 1-24, в особенности в соответствии с одним из вариантов осуществления 10-16, или в соответствии с одним из вариантов осуществления 17-22, содержащей в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя инертную микро кристаллическую целлюлозу, лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния.
26. В частности, твердая фармацевтическая композиция варианта осуществления 25 будет содержать апроцитентан в общем количестве от 5 до 25% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции, микрокристаллическую целлюлозу в общем количестве от 20 до 30% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции, лактозу в общем количестве от 40 до 65% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции, гидроксипропилцеллюлозу в общем количестве от 1 до 3% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции, кроскармеллозу натрия в общем количестве от 2 до 8% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции и стеарат магния в общем количестве от 0,2 до 2% по весу в пересчете на общий вес фармацевтической композиции, вследствие чего общий процент по весу твердой фармацевтической композиции всегда будет равен 100; вышеупомянутая твердая фармацевтическая композиция в частности, будет представлять собой таблетку.
27. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантами осуществления 25 или 26, где указанная фармацевтическая композиция представлена в виде таблетки. В подварианте осуществления фармацевтически активные вещества содержатся в гранулах перед прессованием в указанную таблетку.
Таблетка в соответствии с вариантом осуществления 27 необязательно может быть покрыта пригодной защитной пленкой. Указанная защитная пленка, в частности, будет предотвращать прямой контакт фармацевтической композиции с влагой; это может также облегчить маркировку, которую желательно использовать с целью различения фармацевтической композиции от других.
Материал покрытия для изготовления такой защитной пленки может включать полимер с низкой проницаемостью для водяного пара (такой как поливиниловый спирт (например, Aquapolish® белый ПВС от производителя Biogrund) или диметиламиноэтилметакрилат (например, EUDRAGIT® Е РО)). Материал покрытия может дополнительно включать в себя пластифицирующий агент (например, пропиленгликоль, триацетин, дибутилфталат или дибутилсебацинат), поверхностно-активное вещество (например, лаурилсульфат натрия или полисорбат, такой как Tween®) и/или смазывающее вещество/глидант (например, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция или тальк). Кроме того, мате
- 14 045981 риал покрытия также может включать в себя пигмент (например, оксид железа(П), оксид железа(Ш) или оксид титана), чтобы придать таблетке цветной оттенок.
28. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с одним из вариантов осуществления 25-26, причем указанная фармацевтическая композиция представлена в виде капсулы. В подварианте осуществления фармацевтически активные вещества содержатся в гранулах перед прессованием в указанные капсулы.
Во избежание каких-либо сомнений, изобретение дополнительно относится к кристаллическим формам апроцитентана, в особенности к кристаллической форме А, раскрытой в настоящей заявке, причем такая кристаллическая форма пригодна/применима в качестве конечной стадии выделения апроцитентана (например, для удовлетворения требований чистоты фармацевтического производства), тогда как конечная фармацевтическая композиция в соответствии с вариантами осуществления 1-28 может содержать или может не содержать указанную кристаллическую форму (например, потому что первоначально кристаллическая форма апроцитентана дополнительно трансформируется в процессе производства и/или растворяется в фармацевтически приемлемом материале (материалах) носителя; таким образом, в конечной фармацевтической композиции апроцитентан может присутствовать в некристаллической форме, в другой кристаллической форме, или в растворенной форме, или тому подобной).
Такая комбинация фармацевтических композиций в соответствии с вариантами осуществления 1-28 в особенности пригодна для лечения заболеваний, связанных с эндотелином и в способе лечения заболеваний, связанных с эндотелином у субъекта, нуждающегося в АРЭ.
Такие заболевания, связанные с эндотелином в частности могут быть определены, как включающие в себя гипертонию, в частности включая трудно поддающуюся лечению/резистентную гипертензию; ишемическую болезнь сердца, включая стенокардию, коронарные заболевания и ишемию миокарда; сердечную недостаточность; хроническую болезнь почек (ХБП) (в особенности ХБП 1-4 стадий как определено в Клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно ХБП 3 стадии)), и в частности ХБП (именно этих стадий), вызванной/связанной с гипертензией, или вызванной/связанной с диабетом (также упоминается как диабетическая болезнь почек (ДБП), где в частности такой диабет представляет собой диабет 2 типа); диабет и заболевания, связанные с диабетом, такие как диабетическая артериопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, или диабетическая васкулопатия; снижение риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечно-сосудистым фактором риска (таким как в особенности гипертензия); терапия и профилактика диабетических осложнений; (острая и хроническая) почечная недостаточность; гломерулонефрит; заболевания соединительной ткани; атеросклероз; облитерирующие заболевания периферических артерий, включая хроническую периферическую артериопатию; дигитальные язвы; диабетические язвы стопы и/или снижение риска ампутации нижних конечностей/конечностей у пациентов с диабетом; сердечная недостаточность (СН), определенная как включающая в себя особенно хроническую СН, включая в частности систолическую СН/СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) (т.е. фракция выброса <около 40%), и диастолическую СН/СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) (т.е. фракция выброса >около 50%); снижение риска развития значительного сердечнососудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с сердечно-сосудистым риском (таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и/или пациенты с клиническими признаками застойных явлений СН); и диастолическая дисфункция.
В целях исключения неоднозначного толкования, понятие ХБП вызванная/связанная с диабетом (диабетическая болезнь почек, ДБП) может также включать в себя такую ДБП, связанную к тому же с гипертензией; причем диабет, в частности, представляет собой диабет 2 типа.
В особенности в контексте настоящего изобретения к заболеваниям, связанным с эндотелином, относятся хроническая болезнь почек (ХБП) (в особенности ХБП 1-4 стадий как определено в клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно ХБП 3 стадии)) и, в частности, ХБП (именно этих стадий), вызванной/связанной с гипертензией, и/или вызванной/связанной с диабетом (диабетическая болезнь почек (ДБП)); а также (острая и хроническая) почечная недостаточность; диабетическая нефропатия; и гломерулонефрит;
в подварианте осуществления ДБП как определено выше, в частности, относится к ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа; в частности к снижению скорости прогрессирования ДБП, например, у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где такая сниженная скорость прогрессирования может, в частности, выражаться снижением рСКФ, снижением числа случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшение случаев почечной смерти; где в частности, указанный пациент дополнительно имеет гипертонию в анамнезе;
в дополнительном подварианте ДБП как определено выше, в частности, относится к диабетической нефропатии, связанной с повышенным уровнем креатинина в сыворотке и/или протеинурией (в особенности соответствующей ХБП 1-4 стадий как определено в клинических рекомендациях Болезни почек:
- 15 045981 улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно к ХБП стадии 3)) у пациентов с диабетом 2 типа, в особенности у таких пациентов дополнительно имеющих гипертонию в анамнезе;
в дополнительном подварианте ДБП как определено выше, в частности, относится к такой ДБП, кроме того, связанной с гипертензией; где, в частности, диабет представляет собой диабет 2 типа;
диабет и заболевания, связанные с диабетом, такие как диабетическая артериопатия, диабетическая ретинопатия, или диабетическая васкулопатия; а также терапия и профилактика диабетических осложнений; и снижение риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечнососудистым фактором риска (такого как в особенности гипертензия); а также диабетические язвы стопы и/или снижение риска ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом; и сердечная недостаточность (СН), определенная как включающая в себя особенно хроническую СН, включая в частности систолическую СН/СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) (т.е. фракция выброса <около 40%), и диастолическую СН/СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) (т.е. фракция выброса >около 50%); а также снижение риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с сердечнососудистым риском (таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и/или пациенты с клиническими признаками застойных явлений СН); стенокардия;
коронарные заболевания; сердечная недостаточность; и диастолическая дисфункция.
Эссенциальная гипертензия (также называемая первичной гипертензией или идиопатической гипертензией) является формой гипертензии, которая по определению не имеет поддающейся определению причины. Она представляет серьезную проблему для общественного здравоохранения во всем мире, способствуя заболеваемости сосудистыми и почечными заболеваниями и смертности от сердечнососудистых заболеваний. Диагноз эссенциальной гипертензии ставят тогда, когда среднее из многократных измерений систолического артериального давления при 2 или более последующих посещениях постоянно равно или превышает определенное пороговое значение TSBP. Люди с пограничным артериальным давлением, как правило, сохраняют давление, которое выше среднего для населения в целом, и подвержены большему риску развития определенной гипертензии и сердечно-сосудистых событий, чем население в целом. Пороговое значение TSBP, выше которого рекомендуется лечение, регулярно обсуждается среди врачей (см., например, Mancia и соавт., J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357); соответственно в зависимости от общего состояния и возраста пациента, TSBP может составлять 140 или 130 мм рт.ст. или иметь другое подходящее значение.
Понятие резистентная гипертензия (эквивалентное понятию трудно поддающаяся лечению гипертензия) в настоящем изобретении определяется как артериальное давление, которое остается выше целевого значения, несмотря на одновременное использование трех антигипертензивных средств различных классов. Одно из трех терапевтических средств должно быть мочегонным, и все средства должны быть назначены в оптимальных/максимальных количествах доз. Как определено, пациенты с резистентной гипертензией охватывают пациентов, у которых артериальное давление контролируется с использованием более трех лекарственных средств. Т.е. пациенты, у которых артериальное давление контролируется, но для этого требуется четыре или большее количество лекарственных средств, должны считаться устойчивыми к лечению (см., например, Mancia и соавт., J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357).
Термин диабет, используемый в настоящей заявке относится ко всем типам диабета, в особенности к диабету 2 типа; а также к диабету 1 типа и к скрытому аутоиммунному диабету в зрелом возрасте, к форме сахарного диабета типа 1, возникающей во взрослом возрасте, часто с более медленным течением начала, чем диабет типа 1, диагностированный у несовершеннолетних.
29. Таким образом, пятый аспект изобретения относится к апроцитентану или к его фармацевтически приемлемой соли, для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3); и, в частности, ХБП (именно этих стадий), вызванной/связанной с гипертензией, и/или вызванной/связанной с диабетом (ДБП); а также в профилактике/предупреждении или лечении острой или хронической почечной недостаточности; диабетической нефропатии; или гломерулонефрита;
причем в первом подварианте осуществления, такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе;
где во втором подварианте такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП, включая лечение диабетической нефропатии, связанной с повышенным уровнем креатинина в сыворотке и/или протеинурией [в особенности соответствующей ХБП 1-4 стадий, как определено в клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно к такой ХБП стадии 3)), у пациентов с диабетом 2 типа, в особенности у таких пациентов дополнительно имею
- 16 045981 щих гипертонию в анамнезе;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении диабета и заболеваний, связанных с диабетом, таких как диабетическая артериопатия, диабетическая ретинопатия, или диабетическая васкулопатия; а также диабетические осложнения; для снижения риска развития значительного сердечнососудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечнососудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечно-сосудистым фактором риска (таким как, в частности, гипертензия); а также для применения в профилактике/предупреждении или лечении диабетических язв стопы и/или для снижения риска ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении сердечной недостаточности (СН), включая в особенности хроническую СН, включая в частности систолическую СН и диастолическую СН; для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с сердечно-сосудистым риском (таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и/или пациенты с клиническими признаками застойных явлений СН); а также для применения в профилактике/предупреждении или лечении ишемической болезни сердца, включая стенокардию, коронарные заболевания и ишемию миокарда; сердечной недостаточности; или диастолической дисфункции;
для применения в лечении гипертензии, включая в особенности трудно поддающуюся лечению/резистентную гипертензию;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении атеросклероза; а также облитерирующих заболеваний периферических артерий, включая хроническую периферическую артериопатию;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении дигитальных язв; или для применения в профилактике/предупреждении или лечении заболеваний соединительной ткани;
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
30. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29, где апроцитентан предназначен для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3), включая ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3), вызванной/связанной с гипертензией, и ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (диабетическая болезнь почек, ДБП);
причем такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении острой почечной недостаточности;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении хронической почечной недостаточности;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении диабетической нефропатии;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении гломерулонефрита;
для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечнососудистым фактором риска (таким как, в частности, гипертензия);
для применения в профилактике/предупреждении или лечении диабетических язв стопы и/или для снижения риска ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении сердечной недостаточности (СН), включая в особенности хроническую СН; в частности, систолическую СН или диастолическую СН;
для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения, такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт или смерть по сердечнососудистым причинам у пациентов с сердечнососудистым риском (таких как пациенты с ишемической болезнью сердца и/или пациенты с клиническими признаками застойных явлений СН);
для применения в профилактике/предупреждении или лечении диастолической дисфункции, такого как;
для применения в лечении гипертензии, включая в особенности трудно поддающуюся лечению/резистентную гипертензию; или для применения в профилактике/предупреждении или лечении атеросклероза; а также облитерирующих заболеваний периферических артерий, включая хроническую периферическую артериопатию;
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
31. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически
- 17 045981 приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29, где апроцитентан предназначен для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3), вызванной/связанной с гипертензией;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (ДБП);
причем такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе;
для применения в профилактике/предупреждении или лечении хронической почечной недостаточности, вызванной/связанной с гипертензией или вызванной/связанной с диабетом; диабетическая нефропатия; или гломерулонефрит, вызванной/связанной с гипертензией;
для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечнососудистым фактором риска (таким как, в частности, гипертензия);
для применения в профилактике/предупреждении или лечении диабетических язв стопы и/или для снижения риска ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом; или для применения в профилактике/предупреждении или лечении сердечной недостаточности (СН), включая в особенности хроническую СН; в частности, систолическую СН или диастолическую СН;
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
32. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29); причем апроцитентан предназначен для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3), вызванной/связанной с гипертензией; и/или для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (ДБП);
причем такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе; и/или для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечнососудистым фактором риска (таким как, в частности, гипертензия);
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
33. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29; где апроцитентан предназначен для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3), вызванной/связанной с гипертензией; и/или для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (ДБП);
где такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе;
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
34. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29; где апроцитентан предназначен для применения в профилактике/предупреждении или лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (ДБП);
- 18 045981 причем в первом подварианте осуществления такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа, где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, где такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшением случаев почечной смерти; при этом именно указанный пациент дополнительно имеет гипертензию в анамнезе;
причем во втором подварианте такое применение предназначено в особенности для лечения такой ДБП, включая лечение диабетической нефропатии, связанной с повышенным уровнем креатинина в сыворотке и/или протеинурией (в особенности соответствующей ХБП 1-4 стадий как определено в клинических рекомендациях Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения (KDIGO) (а именно к такой ХБП стадии 3)), у пациентов с диабетом 2 типа, в особенности у таких пациентов дополнительно имеющих гипертонию в анамнезе;
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
35. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с вариантом осуществления 29); где апроцитентан предназначен для снижения риска развития значительного сердечно-сосудистого осложнения (такого как СН, инфаркт миокарда, инсульт, или смерть по сердечно-сосудистым причинам) у пациентов с диабетом, в особенности у пациентов с диабетом, который сопровождается по меньшей мере еще одним сердечнососудистым фактором риска (таким как, в частности, гипертензия);
где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 или его фармацевтически приемлемой солью.
36. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-35; где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой атиглифлозин, бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, хенаглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, сотаглифлозин, или тофоглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
36i. В подварианте осуществления ингибитор SGLT-2 представляет собой именно бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, хенаглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, сотаглифлозин, или тофоглифлозин (в особенности канаглифлозин, дапаглифлозин, или эмпаглифлозин; в частности канаглифлозин), или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-35; где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой канаглифлозин, дапаглифлозин, или эмпаглифлозин (в частности канаглифлозин) или его фармацевтически приемлемую соль.
38. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-35; где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой канаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-35; где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-35; где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
41. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-40, причем с необходимыми изменениями фармацевтически активные вещества следует вводить в виде фармацевтической стандартной дозированной формы, как описано в любом из вариантов осуществления 5, 6, 7 или 8), или в любом из их соответствующих подвариантов осуществления 5i, 5ii, 5iii, 6i, 6ii, 6iii, 6iv, 6v, 6vi, 6vii, 8i, 8ii, 8iii, 8iv, 8v, 8vi или 8vii.
42. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с ингибитором SGLT-2 в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-41, где апроцитентан используют в кристаллической форме, определенной в любом из вариантов осуществления 10-16 или 17-23) (в особенности как определено в варианте осуществления 10, 11 или 12; или 17, 18 или 19 соответственно).
43. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически
- 19 045981 приемлемой соли для применения в комбинации с ингибитором SGLT-2 в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-41, где апроцитентан используют в кристаллической форме, определенной в любом из вариантов осуществления 10-16 (в особенности как определено в варианте осуществления 10, 11 или 12).
44. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в комбинации с ингибитором SGLT-2 в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-41, где с необходимыми изменениями апроцитентан следует вводить в сочетании с подходящей традиционной фоновой терапией, причем указанная фоновая терапия является в частности такой, как определено в варианте осуществления 9 или его подвариантах осуществления 9i, 9ii или 9iii.
45. Таким образом, один важный аспект изобретения относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в сочетании/совместной терапии с ингибитором SGLT-2 в соответствии с одним из вариантов осуществления 29-44. В частности, b на основе зависимостей различных вариантов осуществления (или их соответствующих подвариантов осуществления), как раскрыто выше, возможны и предусмотрены следующие варианты осуществления с необходимыми изменениями, и посредством этого конкретно раскрыты в индивидуализированной форме: 29+5, 29+6, 29+7, 29+8, 29+9+5, 29+9+6, 29+9+7, 29+9+8, 29+12+5, 29+12+6, 29+12+7, 29+12+8, 29+12+9+5, 29+12+9+6, 29+12+9+7, 29+12+9+8, 31+5, 31+6, 31+7, 31+8, 31+9+5, 31+9+6, 31+9+7, 31+9+8, 31+12+5, 31+12+6, 31+12+7, 31+12+8, 31+12+9+5, 31+12+9+6, 31+12+9+7, 31+12+9+8, 32+5, 32+6, 32+7, 32+8, 32+9+5, 32+9+6, 32+9+7, 32+9+8, 32+12+5, 32+12+6, 32+12+7, 32+12+8, 32+12+9+5, 32+12+9+6, 32+12+9+7, 32+12+9+8, 33+5, 33+6, 33+7, 33+8, 33+9+5, 33+9+6, 33+9+7, 33+9+8, 33+12+5, 33+12+6, 33+12+7, 33+12+8, 33+12+9+5, 33+12+9+6, 33+12+9+7, 33+12+9+8, 34+5, 34+6, 34+7, 34+8, 34+9+5, 34+9+6, 34+9+7, 34+9+8, 34+12+5, 34+12+6, 34+12+7, 34+12+8, 34+12+9+5, 34+12+9+6, 34+12+9+7, 34+12+9+8, 36+5, 36+6, 36+7, 36+9+5, 36+9+6, 36+9+7, 36+9+8, 36+12+5, 36+12+6, 36+12+7, 36+12+8, 36+12+9+5, 36+12+9+6, 36+12+9+7, 36+12+9+8, 36+29+5, 36+29+6, 36+29+7, 36+29+8, 36+29+9+5, 36+29+9+6, 36+29+9+7, 36+29+9+8, 36+29+12+5, 36+29+12+6, 36+29+12+7, 36+29+12+8, 36+29+12+9+5, 36+29+12+9+6, 36+29+12+9+7, 36+29+12+9+8, 36+31+5, 36+31+6, 36+31+7, 36+31+8, 36+31+9+5, 36+31+9+6, 36+31+9+7, 36+31+9+8, 36+31+12+5, 36+31+12+6, 36+31+12+7, 36+31+12+8, 36+31+12+9+5, 36+31+12+9+6, 36+31+12+9+7, 36+31+12+9+8, 36+32+5, 36+32+6, 36+32+7, 36+32+8, 36+32+9+5, 36+32+9+6, 36+32+9+7, 36+32+9+8, 36+32+12+5, 36+32+12+6, 36+32+12+7, 36+32+12+8, 36+32+12+9+5, 36+32+12+9+6, 36+32+12+9+7, 36+32+12+9+8, 36+33+5, 36+33+6, 36+33+7, 36+33+8, 36+33+9+5, 36+33+9+6, 36+33+9+7, 36+33+9+8, 36+33+12+5, 36+33+12+6, 36+33+12+7, 36+33+12+8, 36+33+12+9+5, 36+33+12+9+6, 36+33+12+9+7, 36+33+12+9+8, 36+34+5, 36+34+6, 36+34+7, 36+34+8, 36+34+9+5, 36+34+9+6, 36+34+9+7, 36+34+9+8, 36+34+12+5, 36+34+12+6, 36+34+12+7, 36+34+12+8, 36+34+12+9+5, 36+34+12+9+6, 36+34+12+9+7, 36+34+12+9+8, 37+5, 37+6, 37+7, 37+9+5, 37+9+6, 37+9+7, 37+9+8, 37+12+5,37+12+6,37+12+7,37+12+8, 37+12+9+5, 37+12+9+6, 37+12+9+7, 37+12+9+8, 37+29+5, 37+29+6, 37+29+7, 37+29+8, 37+29+9+5, 37+29+9+6, 37+29+9+7, 37+29+9+8, 37+29+12+5, 37+29+12+6, 37+29+12+7, 37+29+12+8, 37+29+12+9+5, 37+29+12+9+6, 37+29+12+9+7, 37+29+12+9+8, 37+31+5, 37+31+6, 37+31+7, 37+31+8, 37+31+9+5, 37+31+9+6, 37+31+9+7, 37+31+9+8, 37+31+12+5, 37+31+12+6, 37+31+12+7, 37+31+12+8, 37+31+12+9+5, 37+31+12+9+6, 37+31+12+9+7, 37+31+12+9+8, 37+32+5, 37+32+6, 37+32+7, 37+32+8, 37+32+9+5, 37+32+9+6, 37+32+9+7, 37+32+9+8, 37+32+12+5, 37+32+12+6, 37+32+12+7, 37+32+12+8, 37+32+12+9+5, 37+32+12+9+6, 37+32+12+9+7, 37+32+12+9+8, 37+33+5, 37+33+6, 37+33+7, 37+33+8, 37+33+9+5, 37+33+9+6, 37+33+9+7, 37+33+9+8, 37+33+12+5, 37+33+12+6, 37+33+12+7, 37+33+12+8, 37+33+12+9+5, 37+33+12+9+6, 37+33+12+9+7, 37+33+12+9+8, 37+34+5, 37+34+6, 37+34+7, 37+34+8, 37+34+9+5, 37+34+9+6, 37+34+9+7, 37+34+9+8, 37+34+12+5, 37+34+12+6, 37+34+12+7, 37+34+12+8, 37+34+12+9+5, 37+34+12+9+6, 37+34+12+9+7, 37+34+12+9+8, 38+5, 38+6, 38+8, 38+9+5, 38+9+6, 38+9+7, 38+9+8, 38+12+5, 38+12+6, 38+12+7, 38+12+8, 38+12+9+5, 38+12+9+6, 38+12+9+7, 38+12+9+8, 38+29+5, 38+29+6, 38+29+7, 38+29+8, 38+29+9+5, 38+29+9+6, 38+29+9+7, 38+29+9+8, 38+29+12+5, 38+29+12+6, 38+29+12+7, 38+29+12+8, 38+29+12+9+5, 38+29+12+9+6, 38+29+12+9+7, 38+29+12+9+8, 38+31+5, 38+31+6, 38+31+7, 38+31+8, 38+31+9+5, 38+31+9+6, 38+31+9+7, 38+31+9+8, 38+31+12+5, 38+31+12+6, 38+31+12+7, 38+31+12+8, 38+31+12+9+5, 38+31+12+9+6,
38+31+12+9+7, 38+31+12+9+8, 38+32+5, 38+32+6, 38+32+7, 38+32+8, 38+32+9+5, 38+32+9+6, 38+32+9+7, 38+32+9+8, 38+32+12+5, 38+32+12+6, 38+32+12+7, 38+32+12+8, 38+32+12+9+5, 38+32+12+9+6,
38+32+12+9+7, 38+32+12+9+8, 38+33+5, 38+33+6, 38+33+7, 38+33+8, 38+33+9+5, 38+33+9+6, 38+33+9+7, 38+33+9+8, 38+33+12+5, 38+33+12+6, 38+33+12+7, 38+33+12+8, 38+33+12+9+5, 38+33+12+9+6,
38+33+12+9+7, 38+33+12+9+8, 38+34+5, 38+34+6, 38+34+7, 38+34+8, 38+34+9+5, 38+34+9+6, 38+34+9+7, 38+34+9+8, 38+34+12+5, 38+34+12+6, 38+34+12+7, 38+34+12+8, 38+34+12+9+5, 38+34+12+9+6,
38+34+12+9+7, 38+34+12+9+8.
В приведенном выше списке номера относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, представленной выше, тогда как + указывает на зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 34+9+8, например, относится к варианту осуществления 34, зависящему с необходимыми изменениями от варианта осуществления 9, зависящего от варианта осуществления 8, т.е. вариант осуществ
- 20 045981 ления 34+9+8 соответствует варианту осуществления 34, дополнительно ограниченному признаками, определенными в вариантах осуществления 9 и 8 (или их соответствующими дополнительными вариантами осуществления).
Соответственно апроцитентан или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящим изобретением предназначен для применения в сочетании (или совместной терапии) с указанными дополнительными фармацевтически активными веществами.
Комбинированное лечение (или совместную терапию) можно осуществлять одновременно, отдельно или в течение определенного периода времени (в особенности одновременно).
Понятие одновременно, когда относится к типу введения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип введения заключается во введении двух или большего количества активных веществ и/или курсов лечения приблизительно в одно и то же время; при этом подразумевают, что одновременное введение приведет к тому, что субъект подвергается воздействию двух или более активных веществ и/или курсов лечения в одно и то же время. При одновременном введении указанные два или большее количество активных веществ можно вводить в комбинации фиксированной дозы или в эквивалентной комбинации нефиксированной дозы (например, с использованием двух или большего количества различных фармацевтических композиций, которые вводят одним и тем же путем введения приблизительно в одно время), или в комбинации нефиксированной дозы с применением двух или нескольких различных путей введения; где указанное введение приводит, по существу, к одновременному воздействию на субъект двух или большего количества активных веществ и/или курсов лечения. При использовании в сочетании с ингибитором SGLT-2 апроцитентан, возможно, будет применено одновременно.
Комбинация фиксированной дозы, когда речь идет о типе введения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип введения заключается во введении одной единственной фармацевтической композиции, содержащей два или большее количество активных веществ, таких как в особенности фармацевтические композиции по одному из вариантов осуществления 1-28.
Отдельно, когда относится к типу введения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип введения заключается во введении двух или большего количества активных веществ и/или обработок в разные моменты времени; при этом подразумевают, что отдельное введение приведет к фазе лечения (например, по меньшей мере 1 ч, а именно по меньшей мере 6 ч, в особенности по меньшей мере 12 ч), когда субъект подвергается воздействию двух или большего количества активных веществ и/или курсов лечений в то же самое время; но отдельное введение может также привести к фазе лечения, когда в течение определенного периода времени (например, по меньшей мере 12 ч, в особенности по меньшей мере одного дня) субъект подвергается воздействию только одного из двух или большего количества активных веществ и/или курсов лечений. Отдельное введение, в частности, относится к ситуациям, когда по меньшей мере одно из активных веществ и/или курсов лечения назначают с периодичностью, существенно отличающейся от ежедневного (например, один или два раза в сутки) введения (например, когда одно активное вещество и/или курс лечения назначают, например, один или два раза в сутки, а другое вводят, например, через день, или один раз в неделю или с еще более длинными промежутками).
Под введением в течение определенного периода времени в настоящей заявке подразумевают последующее введение двух или большего количества активных веществ и/или курсов лечения в разное время. Термин, в частности, относится к способу введения, согласно которому полное введение одного из активных веществ и/или курсов лечения завершается до начала введения другого/других. Таким образом, можно вводить одно из активных веществ и/или курсов лечения в течение нескольких месяцев перед введением другого активного вещества(веществ) и/или курсов лечения.
Понятно, что любой вариант осуществления, относящийся к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении определенных заболеваний, связанных с эндотелином, как конкретно определено в настоящей заявке, где апроцитентан предназначен для введения в комбинации с ингибитором SGLT-2 (в особенности ингибитором SGLT-2, как определено в таком варианте) также относится к такому ингибитору SGLT-2, описанному в настоящей заявке (предназначен) для введения в комбинации с апроцитентаном или его фармацевтически приемлемой солью для применения в лечении указанных заболеваний, связанных с эндотелином;
к применению апроцитентана для изготовления лекарственного средства/фармацевтической композиции, содержащей апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль, и указанный ингибитор SGLT-2, описанный в настоящей заявке, для применения в лечении указанных заболеваний, связанных с эндотелином;
к применению апроцитентана для изготовления лекарственного средства/фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении указанных заболеваний, связанных с эндотелином; причем указанные лекарственное средство/фармацевтическая композицию (предназначено) следует использовать в комбинации с ингибитором SGLT-2, как описано в настоящей заявке;
к применению ингибитора SGLT-2, описанного в настоящей заявке для изготовления лекарственного средства/фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества, такого как ин
- 21 045981 гибитор SGLT-2, описанный в настоящей заявке, для применения в лечении указанных заболеваний, связанных с эндотелином; где указанное лекарственное средство/фармацевтическую композицию следует (предназначены) для использования в сочетании с апроцитентан;
к применению фармацевтической композиции, содержащей апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль и такой ингибитор SGLT-2, описанный в настоящей заявке для лечения указанных заболеваний, связанных с эндотелином;
к лекарственному средству для предупреждения или лечения приведенных заболеваний, связанных с эндотелином, указанное лекарственное средство, содержащее апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль; причем указанное лекарственное средство следует (предназначено) вводить в комбинации с указанным ингибитором SGLT-2;
к способу лечения указанных заболеваний, связанных с эндотелином, включающему в себя введение нуждающемуся в этом субъекту (предпочтительно человеку) эффективного количества апроцитентана или его фармацевтически приемлемой соли, которое следует вводить в сочетании с эффективным количеством указанного ингибитора SGLT-2;
к способу лечения указанных заболеваний, связанных с эндотелином, включающему в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль и указанный ингибитор SGLT-2, описанный в настоящей заявке; и к способу лечения указанных заболеваний, связанных с эндотелином, включающему в себя введение нуждающемуся в этом субъекту (предпочтительно человеку) эффективного количества указанного ингибитора SGLT-2, описанного в настоящей заявке, которое следует вводить в сочетании с эффективным количеством апроцитентана или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Дополнительный вариант осуществления относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе уменьшения задержки жидкости и/или снижения риска застойной сердечной недостаточности у субъекта (предпочтительно человека), нуждающегося в АРЭ, включающего введение указанному субъекту эффективного количества апроцитентана, причем апроцитентан следует вводить в сочетании с ингибитором SGLT-2, описанным в настоящей заявке, где характеристики любого из вариантов осуществления 1-45 применяются с необходимыми изменениями;
уменьшения объема межклеточной жидкости и/или нормализации вязкости крови, и/или снижения риска ампутации нижних конечностей у субъекта (предпочтительно человека), нуждающегося в ингибиторе SGLT-2 (такого как, в особенности, субъекта с диагнозом диабета 2 типа и/или ДБП), включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества указанного ингибитора SGLT-2, описанного в настоящей заявке, где указанный ингибитор SGLT-2 следует вводить в сочетании с эффективным количеством апроцитентана, где характеристики любого из вариантов осуществления 1-45 применяются с необходимыми изменениями;
защиты почек и/или улучшения почечной гемодинамики, и/или снижения риска острой почечной недостаточности у субъекта (предпочтительно человека), нуждающегося в ингибиторе SGLT-2 (например, в частности у субъекта с диагнозом диабета 2 типа и/или ДБП), включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества указанного ингибитора SGLT-2, описанного в настоящей заявке, где указанный ингибитор SGLT-2 следует вводить в сочетании с эффективным количеством апроцитентана, где характеристики любого из вариантов осуществления 1-45 применяются с необходимыми изменениями;
снижения кровяного давления у субъекта (предпочтительно человека), включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества апроцитентана, где апроцитентан следует вводить в сочетании с ингибитором SGLT-2, описанным в настоящей заявке, где характеристики любого из вариантов осуществления 1-45 применяются с необходимыми изменениями;
снижения уровня сахара в крови у субъекта (предпочтительно человека), включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества апроцитентана, где апроцитентан следует вводить в сочетании с ингибитором SGLT-2, описанным в настоящей заявке, где характеристики любого из вариантов осуществления 1-45 применяются с необходимыми изменениями; и/или предупреждения или лечения заболевания, связанного с эндотелином, как определено в настоящей заявке, включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества указанного ингибитора SGLT-2, описанного в настоящей заявке, где указанный ингибитор SGLT-2 следует вводить в сочетании с эффективным количеством апроцитентана, где характеристики любого из вариантов осуществления 1) - 45) применяются с необходимыми изменениями; причем благоприятный эффект указанного ингибитора SGLT-2 на повторное поглощение натрия остается незатронутым апроцитентаном.
47. Дополнительный аспект изобретения относится к апроцитентану или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ХБП (в особенности ХБП 1-4 стадий, именно ХБП стадии 3) вызванной/связанной с диабетом (ДБП) (включая диабетическую нефропатию, связанную с повышенным уровнем креатинина в сыворотке и/или протеинурией (в особенности соответствующей ХБП таких стадий)); причем в подварианте осуществления такое применение предназначено в особенности для лечения
- 22 045981 такой ДБП у пациента с диагнозом сахарный диабет 2 типа (именно у таких пациентов дополнительно имеющих гипертонию в анамнезе), где в частности апроцитентан снижает скорость прогрессирования ДБП, причем такая сниженная скорость прогрессирования может в особенности выражаться снижением рСКФ, уменьшением случаев терминальной стадии заболевания почек (ESKD), или уменьшение случаев почечной смерти;
причем апроцитентан используют в монотерапии; или (предпочтительно) в комбинированной/совместной терапии (осуществляемой одновременно, раздельно или в течение периода времени (в особенности одновременно)) с ингибитором SGLT-2, и/или традиционной фоновой терапией (или терапией первой линии), как определено выше;
где указанный апроцитентан следует вводить в подходящей фармацевтически эффективной стандартной лекарственной форме, как определено в вариантах осуществления 5) или 6) и в их соответствующих подвариантах осуществления 5i, 5ii, 5iii, 6i, 6ii, 6iii, 6iv, 6v, 6vi или 6vii; (в частности, в стандартной лекарственной форме, подходящей для перорального введения 1, 2,5, 5, 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг;
(в особенности 10, 12,5, 20, 25, 30, 40 или 50 мг; именно 12,5, 25 или 50 мг) апроцитентана в сутки);
где указанный ингибитор SGLT-2 при наличии представляет собой, в особенности определенный в вариантах осуществления 7 или 8; где указанный ингибитор SGLT-2, в частности, следует вводить в подходящей фармацевтически эффективной стандартной лекарственной форме, как определено в вариантах осуществления 7 или 8 и в их подвариантах осуществления 8i, 8ii, 8iii, 8iv, 8v, 8vi или 8vii;
где указанная традиционная фоновая терапия при наличии представляет собой в особенности определенную в варианте осуществления 9 и его подвариантах осуществления; причем указанную традиционную фоновую терапию, в частности, следует вводить в подходящей фармацевтически эффективной стандартной лекарственной форме как определено в варианте осуществления 9 и в его подвариантах осуществления 9i, 9ii или 9iii; и где указанная традиционная фоновая терапия является подходящей, предпочтительно указанная традиционная фоновая терапия показана (т.е. одобрена национальным органом здравоохранения, таким как FDA или ЕМА) для лечения такой ДБП в соответствии с этим вариантом осуществления.
Конкретные варианты осуществления изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для более подробной иллюстрации изобретения без какого-либо ограничения его объема.
Экспериментальные процедуры.
Сокращения.
В описании и примерах используют следующие сокращения:
Ас - ацетил;
АсОН - уксусная кислота;
водн. - водный;
ДХМ - дихлорметан;
ДМСО - диметилсульфоксид;
EtOAc - этилацетат;
экв. - эквивалент(ы);
FTIR - инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье или Спектр;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
iPrOAc - изопропилацетат;
МеОН - метанол;
MIBK - метилизобутилкетон;
орг. - органический;
к. т. - комнатная температура;
ТГФ - тетрагидрофуран;
объем. - объем(ы);
вес./вес. - соотношение веса к весу;
wt. - единица веса;
XRPD - рентгеновская порошковая дифрактометрия.
Примеры
Способ получения XRPD рентгенограмм.
Все XRPD рентгенограммы для твердых форм, описанных в настоящей заявке, были получены, как описано в дальнейшем. Рентгеновские порошковые дифрактограммы были получены на рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance, оснащенном детектором Lynxeye, работающим с CuKa-излучением в режиме отражения (в сочетании двух тета/тета). Как правило, рентгеновская трубка работала при 40 кВ/40 мА. Применяли размер шага 0,02° (2θ) и время шага в 76,8 сек в диапазоне сканирования 3-50° в 2θ. Щель расходимости была установлена на 0,3. Порошки слегка вдавливали в кремниевый монокристаллический держатель образцов с глубиной в 0,5 мм и образцы вращали в своей плоскости во время измерения. Данные дифракции представлены с использованием комбинированного излучения Cu Ka1 и
- 23 045981
Κα2, без десорбции Κα2. Точность значений 2θ, представленных в настоящей заявке находится в диапазоне ±0,1-0,2°, как это обычно имеет место для традиционно записываемых рентгеновских порошковых дифрактограмм.
Пример 1. Форма А.
1.1. В 3 л реактор с двойной рубашкой загружали 5-(4-бромфенил)-4-(2-((5-бромпиримидин-2ил)окси)этокси)-6-фторпиримидин (100 г, 0.213 моль, 1 экв.), сульфамид (40.9 г, 0.425 моль, 2.0 экв.), K2CO3 (147 г, 1.06 моль, 5 экв.) и ДМСО (500 мл, 5 объем.) примешивали воду (2 мл, 0.111 моль, 0.5 экв.). Гетерогенную смесь нагревали до 70°С в течение прибл. 3 ч, после чего наблюдали полное превращение. После охлаждения до 20°С большая часть неорганической соли была удалена фильтрацией. Осадок на фильтре промывали посредством EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 мл, 3 объем.). Целит (100 г, 1 wt.), покрытый слоем древесного угля (20 г, 0.2 wt.) предварительно обрабатывали посредством
EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 мл, 5 объем.) (фильтрат отбрасывали). Реакционную смесь фильтровали через этот осадок и промывали посредством EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 мл, 3 объем.). Затем добавляли 1 М водн. раствор NaOAc (500 мл, 0.5 моль, 2.3 экв., 5 объем.), поддерживая температуру при 25-35°С. Водн. фазу промывали второй раз посредством EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 мл, 5 объем.). К водн. фазе добавляли 1 М H2SO4 (200 мл, 0.2 моль, 1 экв., 2 объем.) в течение 1 ч при 25-30°С. Кристаллизация началась при рН 8.5-8.0. Неочищенный продукт отфильтровывали в виде формы K рентгенограммы XRPD (сольват ДМСО) или смеси формы А и формы K. Его два раза промывали посредством воды (2x1000 мл, 2x10 объем.). Твердое вещество суспендировали в воде (1000 мл, 10 объем.) при к. т. в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и второй раз суспендировали в воде (1000 мл, 10 объем.) при к. т. в течение 3 ч. После промывания водой (1000 мл, 10 объем.) чистый продукт сушили в вакууме при 40°С, чтобы получить {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамид в виде твердого вещества от белого до не совсем белого цвета (75 г, 65% выход, XRPD дифрактограмма форма А).
1.2. В реактор (200 л Hastelloy) загружали 5-(4-бромфенил)-4-(2-((5-бромпиримидин-2ил)окси)этокси)-6-фторпиримидин (24.2 кг, 51.5 моль), сульфамид (9.7 кг, 100.9 моль, 1.96 экв.), карбонат калия (35.5 кг, 256.9 моль, 5.0 экв.), ДМСО (133 кг, 5 объем.) и воду (490 г, 27.2 моль, 0.53 экв.). Содержимое реактора нагревали до 70-75°С. Мониторинг с помощью ВЭЖХ показал полное превращение через 4 ч. Содержимое охлаждали до 20-25°С и твердые вещества центрифугировали. Каждую загрузку промывали посредством EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 кг, 3 объем.). Фильтрат повторно загружали в реактор и добавляли древесный уголь (2,4 кг, 10% вес./вес.) и Celite® (4.8 кг, 20% вес./вес.) Содержимое перемешивали в течение 1 ч при 15-20°С и фильтровали через картриджный фильтр обратно в реактор. Фильтры промывали посредством EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 кг, 2 объем.). NaOAc (8% в воде) (124 кг, 5 объем.) добавляли в течение 2 ч, поддерживая температуру ниже 25°С. После разделения фаз, водн. слой промывали с помощью EtOAc/iPrOAc 1: 1 (109 кг, 5 объем.) при 20-25°С. Серную кислоту (5% в воде; 64 л, 32.6 моль, 0.63 экв.) добавляли к водн. слою при 25-30°С в течение 2 ч до достижения рН 6,4. Затем содержимое охлаждали до 15-20°С в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и два раза промывали водой (2x24 л, 2x1 объем.). Твердое вещество дважды суспендировали в воде (2x242 кг, 2x10 объем.) при 15-20°С в течение 3 ч каждое, фильтровали и сушили, с выходом 5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамида в виде белого твердого вещества (21.6 г, выход 77%, XRPD дифрактограмма форма А).
Пример 2. Форма С.
0.2 мл Исходного раствора {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамида, растворенного в ТГФ при 50 мг/мл, распределяли по 3 флаконам. Растворитель выпаривали в течение 90 мин в устройстве Combidancer от Hettich AG (Bach, Швейцария), работающем при 35°С и 200 мбар. Сразу после этого добавляли 0,015 мл МеОН для первого флакона, EtOH для второго флакона и iPrOH для третьего флакона, и флаконы оставляли закрытыми в течение 3 дней. Твердый остаток {5-(4-бром-фенил)-6-[2-(5-бром-пиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4ил}сульфамида в форме С был получен для каждого из этих растворителей.
Пример 3. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки, каждая содержащая 50 мг АСТ-132577, могут быть получены с применением процесса влажного гранулирования. Таблетка имеет следующий состав.
- 24 045981
Таблетки АСТ-132577 (250 мг) | |||
Вещество (химическое название) | мг/таблетку | Мас. %/таблетку | |
и ν hcIkitvh edj ис1т<н д | АСТ-132577 (аморфная, твердая форма А или твердая форма С, как описано в настоящей заявке) | 50.00 | 20.00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 61.50 | 24.60 | |
Лактоза (200 М) | 122.25 | 48.90 | |
Г идроксипропилцеллюлоза | 5.50 | 2.20 | |
Кроскармеллоза натрия | 4.50 | 1.80 | |
Вода | qs | qs | |
Вне гранулярный | Кроскармеллоза натрия | 5.00 | 2.00 |
Стеарат магния | 1.25 | 0.50 | |
Всего | 250.00 | 100.00 |
qs=gocmamo4Hoe количество.
Предпочтительно АСТ-132577, форма А (как описано в настоящей заявке) будет использовано для изготовления таблеток.
Пример 4. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки из примера 3 могут быть покрыты слоем из Aquapolish® белый СМ или Aquapolish® белый ПВС (производитель покрытий: Biogrund).
Пример 5. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки, каждая содержащая 50 мг АСТ-132577, могут быть получены с применением процесса влажного гранулирования. Таблетка имеет следующий состав.
Таблетки АСТ-132577 (250 мг) | |||
Вещество (химическое название) | мг/таблетку | Мас. %/таблетку | |
В ну триграну лярный | АСТ-132577 (аморфная, твердая форма А или твердая форма С, как описано в настоящей заявке) | 50.00 | 20.00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 61.25 | 24.50 | |
Лактоза (200 М) | 122,50 | 49.00 | |
Г идроксипропилцеллюлоза | 5.00 | 2.00 | |
Кроскармеллоза натрия | 5.00 | 2.00 | |
Вода | qs | qs | |
В негранулярный | Кроскармеллоза натрия | 5.00 | 2.00 |
Стеарат магния | 1.25 | 0.50 | |
Всего | 250.00 | 100.00 |
qs=достаточное количество.
Предпочтительно АСТ-132577, форма А (как описано в настоящей заявке) будет использовано для изготовления таблеток.
Пример 6.
Таблетки из примера 5 могут быть покрыты слоем из Aquapolish® белый СМ или Aquapolish® белый ПВС (производитель покрытий: Biogrund).
Пример 7. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки, каждая содержащая 12,5 мг АСТ-132577, могут быть получены с применением процесса влажного гранулирования. Таблетка имеет следующий состав.
- 25 045981
Таблетки АСТ-132577 (100 мг) | |||
Вещество (химическое название) | мг/таблетку | Мас. %/таблетку | |
Внутригранулярный | АСТ-132577 (аморфная, твердая форма А или твердая форма С, как описано в настоящей заявке) | 12,50 | 12,50 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27.00 | 27.00 | |
Лактоза (200 М) | 54.00 | 54.00 | |
Г идроксипропилцеллюлоза | 2.00 | 2.00 | |
Кроскармеллоза натрия | 2.00 | 2.00 | |
Вода | qs | qs | |
В негранулярный | Кроскармеллоза натрия | 2.00 | 2.00 |
Стеарат магния | 0.50 | 0.50 | |
Всего | 100.00 | 100.00 |
qs=gocmamo4Hoe количество.
Предпочтительно АСТ-132577, форма А (как описано в настоящей заявке) будет использовано для изготовления таблеток.
Пример 8. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки из примера 7 могут быть покрыты слоем из Aquapolish® белый СМ или Aquapolish® белый ПВС (производитель покрытий: Biogrund).
Пример 9. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки, каждая содержащая 12,5 мг АСТ-132577, могут быть получены с применением процесса влажного гранулирования. Таблетка имеет следующий состав.
Таблетки АСТ-132577 (100 мг) | |||
Вещество (химическое название) | мг/таблетку | Мас. %/таблетку | |
Внутригранулярный | АСТ-132577 (аморфная, твердая форма А или твердая форма С, как описано в настоящей заявке) | 12,50 | 12,50 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27.50 | 27.50 | |
Лактоза (200 М) | 53.50 | 53.50 | |
Г идроксипропилцеллюлоза | 2.20 | 2.20 | |
Кроскармеллоза натрия | 1.80 | 1.80 | |
Вода | qs | qs | |
Внегранулярный | Кроскармеллоза натрия | 2.00 | 2.00 |
Стеарат магния | 0.50 | 0.50 | |
Всего | 100.00 | 100.00 |
qs=достаточное количество.
Предпочтительно АСТ-132577, форма А (как описано в настоящей заявке) будет использовано для изготовления таблеток.
Пример 10. Таблетки АСТ-132577.
Таблетки из примера 9 могут быть покрыты слоем из Aquapolish® белый СМ или Aquapolish® белый ПВС (производитель покрытий: Biogrund).
Свойства кристаллических форм.
Пример 11. Хранение при комнатной температуре.
Образец кристаллов формы А соединения (как получено в соответствии с примером 1 выше) хранили при температуре 20-25 °С при относительной влажности 92% в течение 2 месяцев. Рентгеновская порошковая дифрактометрия, проведенная на этом образце по истечению 2 месяцев, показала, что образец все еще состоял только из кристаллов формы А соединения. Тот же самый результат был получен после хранения в течение 8 недель при указанных выше условиях. Н Контроль с помощью ВЭЖХ образца после хранения в течение 8 недель не выявил значительного изменения в площ.% пиков, т.е. не наблюдали
- 26 045981 существенного распада в таких условиях.
Пример 12. Гигроскопичность.
Форму А расценивают как слегка гигроскопичную по данным гравиметрической сорбции пара (ГВС). Увеличение массы образца, полученного в соответствии с примером 1 в первом цикле от 40% отн. вл. до 80% отн. вл. соответствует 0,4%. при 95% отн. вл. 2,2% влаги поглощали обратимым способом без гистерезиса при сушке.
Примеры терапевтического применения АСТ-132577.
Терапевтические эффекты могут быть смоделированы на нескольких моделях животных. Например, крыса со спонтанной гипертензией (SHR) является наиболее широко используемой моделью животных для генетической гипертензии. Она характеризуется повышенным повреждением от инсульта, синдромом инсулинорезистентности и почечной недостаточностью. Почечная недостаточность включает в себя повреждение артериол, гломерулярное повреждение и протеинурию. Следовательно, модель SHR может быть использована для имитации сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с несколькими факторами риска, а именно гипертонией, инсулинорезистентностью и почечной недостаточностью (М.А. Poteza и соавт., Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. (2005), 289:H813-H822; L.G. Feld и соавт., Kidney International (1981), 20, 606-614). Чувствительная к соли крыса Dahl и крыса соли DOCA являются моделями чувствительной к соли гипертензии, связанной или с сильной стимуляцией минералокортикоидных рецепторов (модель соли DOCA), или с низкой/умеренной стимуляцией минералокортикоидных рецепторов (модель соли Dahl). Обе модели характеризуются высоким кровяным давлением, эндотелиальной дисфункцией, ишемическим поражением органов, включая сердце, мозг и почки (Y.M. Pinto и соавт., Cardiovascular Research, 1998, 39, 77-88).
Пример А. Острые эффекты АСТ-132577 у крыс, чувствительных к соли Dahl.
Острые эффекты АСТ-132577 на артериальное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС) могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных, чувствительных к соли самцов крыс Dahl (в дальнейшем крысы Dahl-S; см. подробности относительно этой модели у Rapp, Hypertension (1982), 4, 753-763).
Повышенное кровяное давление у крыс Dahl-S индуцируют путем обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Группы из 6-7 крыс Dahl-S используют для лекарственной основы (7,5% водный раствор желатина) и тестируют каждую дозу АСТ-132577 (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 и 300 мг/кг). Эффекты АСТ-132577 на ЧСС и САД рассчитывали для отдельных животных относительно 24 ч периода перед введением. Результаты, полученные в отношении САД (максимальное снижение САД, наблюдаемое в течение 6 ч подряд) подытожены на фиг. 3 (данные представлены как среднее значение±стандартная ошибка среднего значения). В итоге доза в 10 мг/кг АСТ-132577 снижала САД на 19±4 мм рт.ст. у крыс Dahl-S. В отличие от САД, ЧСС не была затронута.
Пример В. Острые эффекты АСТ-132577 у крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
Острые эффекты АСТ-132577 на артериальное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС) могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона (в дальнейшем крысы соли DOCA; см. подробности относительно этой модели у Gavras и соавт., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
У крыс соли DOCA, гипертензию индуцируют сочетанием односторонней нефрэктомии, имплантации гранул аналога минералокортикоида DOCA, и обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Группы из 6-11 крыс соли DOCA используют для лекарственной основы (7,5% водный раствор желатина) и тестируют каждую дозу АСТ-132577 (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 и 300 мг/кг). Эффекты АСТ-132577 на ЧСС и САД рассчитывали для отдельных животных относительно 24 ч периода перед введением. Результаты, полученные в отношении САД (максимальное снижение САД, наблюдаемое в течение 6 ч подряд) подытожены на фиг. 4 (данные представлены как среднее значение±стандартная ошибка среднего значения). В итоге доза в 10 мг/кг АСТ-132577 снижала САД на 29±6 мм рт.ст. у крыс соли DOCA. В отличие от САД, ЧСС не была затронута.
Пример С. Острые эффекты АСТ-132577 у крыс со спонтанной гипертензией.
Острые эффекты АСТ-132577 на артериальное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС) могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов у крыс со спонтанной гипертензией (в дальнейшем КСГ; см. подробности относительно этой модели у Atanur и соавт., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
Группы из 4-6 КСГ используют для лекарственной основы (7,5% водный раствор желатина) и тестируют каждую дозу АСТ-132577 (1, 3, 10, 30, 100 и 300 мг/кг). Эффекты АСТ-132577 на ЧСС и САД рассчитывают для отдельных животных относительно 24 ч периода перед введением. Результаты, полученные в отношении САД (максимальное снижение САД, наблюдаемое в течение 6 ч подряд) подытожены на фиг. 5 (данные представлены как среднее значение±стандартная ошибка среднего значения). В
- 27 045981 итоге доза в 100 мг/кг АСТ-132577 снижала САД на 18±4 мм рт.ст. у КСГ. В отличие от САД, ЧСС не была затронута.
Пример D. Острые эффекты АСТ-132577 отдельно или в сочетании с валсартаном у крыс со спонтанной гипертензией.
Острые эффекты АСТ-132577, вводимого перорально в разовой дозе 100 мг/кг, на артериальное давление, в частности, на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС), с АСТ-132577, которое используют или отдельно, или в сочетании с валсартаном, вводимым перорально в разовой дозе 10 мг/кг, могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертонией (в дальнейшем КСГ; см. подробности относительно этой модели у Atanur и соавт., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
Для этого теста используют 6 КСГ на группу лечения. Результаты, полученные в отношении САД, подытожены на фиг. 6, где каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч (примечание: ожидаемый аддитивный эффект комбинации из двух лекарственных средств, называемый прогнозируемый аддитивный эффект, рассчитывают путем сложения значений снижения артериального давления, полученных после введения каждого соединения в отдельности); лечение лекарственной основой (7,5% водный раствор желатина) не оказало влияния на САД или ЧСС, и поэтому полученные результаты не представлены на фигуре. Вкратце совместное введение АСТ-132577 и валсартана снижало САД за пределы прогнозируемых (рассчитанных) значений, демонстрируя синергизм между двумя молекулами. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.
Пример Е. Острые эффекты АСТ-132577, отдельно или в сочетании с валсартаном, у крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
Острые эффекты АСТ-132577, вводимого перорально в разовой дозе 10 мг/кг на артериальное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС), с АСТ-132577, которое используют или отдельно, или в комбинации с валсартаном, вводимым перорально в разовой дозе 30 мг/кг, могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона (в дальнейшем крысы соли DOCA; см. подробности относительно этой модели у Gavras и соавт., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
У крыс соли DOCA гипертензию индуцируют сочетанием односторонней нефрэктомии, имплантации гранул аналога минералокортикоида DOCA и обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Для этого теста используют 7-8 крыс соли DOCA на группу лечения. Результаты, полученные в отношении САД подытожены на фиг. 7, где каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч (примечание: ожидаемый аддитивный эффект комбинации из двух лекарственных средств, называемый прогнозируемый аддитивный эффект, рассчитывают путем сложения значений снижения артериального давления, полученных после введения каждого соединения в отдельности); лечение лекарственной основой (4% водный раствор желатина) не оказало влияния на САД или ЧСС, и поэтому полученные результаты не представлены на фигуре. Вкратце совместное введение АСТ-132577 и валсартана снижало САД за пределы прогнозируемых (рассчитанных) значений, демонстрируя синергизм между двумя молекулами. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.
Пример F. Острые эффекты АСТ-132577, отдельно или в комбинации с эналаприлом, у крыс со спонтанной гипертензией.
Острые эффекты ACT-132577, вводимого перорально в разовой дозе 100 мг/кг на артериальное давление, в частности, на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС), с АСТ-132577, которое используют или отдельно, или в комбинации с эналаприлом, вводимым перорально в разовой дозе 3 мг/кг, могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией (в дальнейшем КСГ; см. подробности относительно этой модели у Atanur и соавт., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
Для этого теста используют 7 КСГ на группу лечения. Результаты, полученные в отношении САД подытожены на фиг. 8, где каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч (примечание: ожидаемый аддитивный эффект комбинации из двух лекарственных средств, называемый прогнозируемый аддитивный эффект, рассчитывают путем сложения значений снижения артериального давления, полученных после введения каждого соединения в отдельности); лечение лекарственной основой (4% водный раствор желатина) не оказало влияния на САД или ЧСС и поэтому полученные результаты не представлены на фигуре. Вкратце совместное введение АСТ-132577 и эналаприла снижало САД за пределы прогнозируемых (рассчитанных) значений, демонстрируя синергизм между двумя молекулами. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.
Пример G. Острые эффекты АСТ-132577, отдельно или в комбинации с амлодипином, у крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
Острые эффекты АСТ-132577, вводимого перорально в разовой дозе 10 мг/кг, на артериальное давление, в частности, на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС), с АСТ-132577, которое используют или отдельно, или в комбинации с амлодипином, вводимым перорально в разовой дозе 1 мг/кг, могут быть оценены с помощью телеметрии
- 28 045981 у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона (в дальнейшем крысы соли DOCA; см. подробности относительно этой модели у Gavras и соавт., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
У крыс соли DOCA гипертензию индуцируют сочетанием односторонней нефрэктомии, имплантации гранул аналога минералокортикоида DOCA и обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Для этого теста используют 6-8 крыс соли DOCA на группу лечения. Результаты, полученные в отношении САД, подытожены на фиг. 9, каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч (Примечание: ожидаемый аддитивный эффект комбинации из двух лекарственных средств, называемый прогнозируемый аддитивный эффект, рассчитывают путем сложения значений снижения артериального давления, полученных после введения каждого соединения в отдельности); обработка лекарственной основой (4% водный раствор желатина) не оказала влияния на САД или ЧСС и поэтому полученные результаты не представлены на фигуре. Вкратце совместное введение ACT-132577 и амлодипина снижало САД за пределы прогнозируемых (рассчитанных) значений, демонстрируя синергизм между двумя молекулами. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.
Пример Н. Хронические эффекты АСТ-132577 у крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.
Хронические эффекты от многократного введения доз 1, 10 и 100 мг/кг/сутки АСТ-132577, в частности среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС), могут быть оценены у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона (в дальнейшем крысы соли DOCA; см. подробности относительно этой модели у Gavras и соавт., Circ. Res. (1975), 36, 300-309). У крыс соли DOCA гипертензию индуцируют сочетанием односторонней нефрэктомии, имплантации гранул аналога минералокортикоида DOCA и обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Результаты крыс соли DOCA, которых лечили с помощью АСТ-132577 можно сравнить с результатами, полученными для крыс Wistar или крыс соли DOCA, которые получали только лекарственную основу (4% водный раствор желатина).
а) Результаты, полученные в отношении САД, подытожены на фиг. 10, где каждая точка данных представлена как среднее значение за 24 ч. Для каждой из 5 испытуемых групп использовали 6 крыс (контрольные крысы Wistar (нижняя линия на фиг. 10), контрольные крысы соли DOCA (верхняя линия на фиг. 10) и крысы соли DOCA, получавшие повторные введения доз 1, 10 и 100 мг/кг/сутки АСТ-132577 (вторая-третья строка сверху, соответственно, на фиг. 10)). Вкратце пероральное введение АСТ-132577 в течение 4 недель в зависимости от дозы ослабляло вызванное солью DOCA увеличение САД без изменения ЧСС.
б) Результаты, полученные в отношении резистентности почечных сосудов, подытожены на фиг. 11, на которой
DOCA 0 2w представляет крыс соли DOCA, умерщвленных непосредственно перед началом лечения посредством АСТ-132577; и символ * представляет фактор статистической значимости р<0,05 при использовании одностороннего ANOVA с последующим многократным сравнительным ретроспективным анализом НьюмалаКеулса.
Таким образом, основываясь на этих тестах постоянное пероральное введение АСТ-132577 крысам соли DOCA в зависимости от дозы увеличивало почечный кровоток и снижало резистентность почечных сосудов. АСТ-132577 также имело тенденцию к снижению гипертрофии левого желудочка, о чем свидетельствует дозозависимое снижение концентрации в плазме N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NTproBNP).
Пример I. Эффекты АСТ-132577 отдельно или в комбинации с ингибитором АПФ или БРА в животных моделях диабета.
Эффекты АСТ-132577 могут быть оценены в моделях диабетических грызунов (в этом отношении см. модели, описанные в следующих ссылках: Sen и соавт., Life Sci. (2012), 91(13-14), 658-668; Janiak и соавт., Eur. J. Pharmacol. (2006), 534, 271-279; и Iglarz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327 (3), 736-745). В частности, может быть исследован эффект АСТ-132577 отдельно или в сочетании на толерантность к глюкозе, инсулинемию и ишемическое поражение органов. Ишемическое поражение органов включает в себя: сосудистую функцию, функцию почек (например, протеинурию), функцию сердца и ремоделирование и любой другой орган-мишень, пораженный диабетом (например, глаз).
Пример J. Оценка эффекта АСТ-132577 на задержку жидкости.
Снижение гематокрита (Hct) или гемоглобина происходит на фоне увеличения объема плазмы и может быть использовано в качестве маркера задержки жидкости. Разовую пероральную дозу ACT 132577 (1-30 мг/кг) или лекарственной основы (желатина) вводили через желудочный зонд самцам крыс линии Wistar. Через двадцать 4 ч после введения брали сублингвальную кровь под вызванной изофлураном анестезией. Гематокрит измеряют с использованием гематологического анализатора. ACT-132577 не оказывало влияния на гематокрит (Hct), что свидетельствует о низкой ответственности за задержку жидкости (фиг. 12).
Пример K. Измерения гематокрита, эффекты ингибитора SGLT-2 отдельно или в комбинации с
- 29 045981
АСТ-132577.
Самцов крыс линии Wistar в возрасте от 8 до 12 недель (здоровых или больных (крысы с диабетом, индуцированным стрептозотоцином), или находящихся на диуретическом лечении (петлевой диуретик, например, фуросемид)) распределяют по группам (n=12) стратифицированным случайным образом в соответствии с их массой тела и исходным гематокритом (Hct). Ингибитор SGLT-2 (например, канаглифлозин) вводят перорально ежедневно в дозе 30 мг/кг (для канаглифлозина) в течение одной недели. Затем через желудочный зонд вводят комбинацию той же дозы ингибитора SGLT-2 и АСТ-132577 (от 1 до 30 мг/кг) или лекарственной основы (желатин), п=6/группу. Сублингвальную кровь отбирают дважды в неделю под анестезией, вызванной изофлураном (AttaneTM, MINRAD INC. Buffalo, New York). Индексы гематокрита (Hct), гемоглобина (Hb) и эритроцитов измеряют с помощью гематологического анализатора (Coulter AcT, Beckman Coulter, Nyon, Швейцария и Advia 2120i, Siemens Healthcare Diagnostics GmBH, Цюрих, Швейцария).
Пример L. Измерения артериального давления, эффекты ингибитора SGLT-2 отдельно или в комбинации с АСТ-132577.
Крысам со спонтанной гипертензией (SHR) микрохирургически вводят телеметрический датчик давления, имплантированный в брюшную полость (Data Science International, Миннесота, США) под наркозом, вызванным изофлураном. Вкратце катетер давления вводят в аорту ниже почечной артерии, направленной вверх по течению. Брюшная полость закрыта, а передатчик ушит к брюшной мускулатуре. Артериальное давление постоянно измеряют с помощью системы сбора данных Dataquest ART Platinum (версия 4.36). Лекарственные средства (АСТ-132577 или ингибиторы SGLT2) или лекарственные основы вводят через желудочный зонд (n=4-7 на группу) отдельно или в сочетании. Систолическое, среднее и диастолическое артериальное давление и частота сердечных сокращений собираются с 5-минутными интервалами, пока кривая артериального давления не вернется к исходному уровню.
Результаты. Максимальные эффекты на САД приведены на фиг. 13 и 14. Поскольку ингибиторам SGLT2 требуется несколько дней, чтобы оказать влияние на кровяное давление, крысам сначала дают любую лекарственную основу в течение 12 дней (5 мл/кг/сутки), или канаглифлозин (30 мг/кг/сутки) или эмпаглифлозин (30 мг/кг/сутки), затем АСТ-132577 (30 мг/кг/сутки) вводят совместно в течение 3 дополнительных дней. Канаглифлозин и эмпаглифлозин снижали САД на -9±1 и -13±3 мм рт.ст. соответственно. Данные показывают, что АСТ-132577 при введении вдобавок к канаглифлозину или эмпаглифлозину, дополнительно снижал артериальное давление на -14±1 и -18±3 мм рт.ст. соответственно. Эти снижения артериального давления были аналогичны тем, которые были получены, когда АСТ-132577 вводили вдобавок к лекарственной основе без канаглифлозина или эмпаглифлозина (-16±2 и -14±2 мм рт.ст. соответственно).
Таким образом, основываясь на этих результатах, АСТ-132577 по меньшей мере поддерживал свою гемодинамическую эффективность в сочетании с двумя различными ингибиторами SGLT2 в модели гипертензии, связанной с инсулинорезистентностью.
Пример М. Препарирование изолированной почки, эффекты ингибитора SGLT-2 отдельно или в комбинации с АСТ-132577.
Почки от здоровых или диабетических крыс удаляют и устанавливают в перфузионную систему для контроля почечного давления. Самцов крыс Wistar подвергают эвтаназии, обнажают нижнюю часть живота и окружающую жировую ткань иссекают вокруг левой почки и крупных сосудов (аорта, полая вена, почечная артерия и вена). Почку и связанные с ней сосуды удаляют единым блоком, и почечную вену, а затем и почечную артерию канюлируют с использованием канюль inox (внешн. диаметр 1 мм, внутр. диаметр 0,7 мм, Hugo Sachs) и фиксируют шелковым швом. Канюлированную почку затем соединяют с перфузионной системой, снабженной датчиками давления (перфузионный аппарат для почек, размер 2, Hugo Sachs, Германия). Перфузионный буфер представляет собой модифицированный буфер КребсаХенселейта. Начальная скорость перфузионного потока составляет 2 мл/мин, а затем постепенно увеличивается до 5 мл/мин. Протоколы экспериментов выполнены, когда перфузионное давление стабилизируется на уровне 15-25 мм рт.ст. Лекарственные средства (ингибитор SGLT2, АСТ-132577, их комбинацию) вводят в перфузионный буфер через перфузионный резервуар (объем 200 мл) и давление непрерывно регистрируют.
Пример N. Острые эффекты от EXFORGE НСТ® отдельно и EXFORGE НСТ® в комбинации с АСТ-132577 или спиронолактоном у крыс со спонтанной гипертензией.
Острые эффекты Exforge HCT® (т.е. комбинация фиксированной дозы валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида; дозировка адаптирована для 1,6/0,1/0,25 мг/кг для валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида, соответственно) на кровяное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС) в комбинации с АСТ-132577 или спиронолактоном могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс со спонтанной гипертензией (в дальнейшем КСГ; см. подробности относительно этой модели у Atanur и соавт., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
Для этого теста используют 9 КСГ на группу лечения. Чтобы соответствовать максимальному влия
-
Claims (7)
- нию на артериальное давление вводимых совместно лекарственного средства в этой модели, апроцитентан 100 мг/кг вводят перорального на 3-й день после 3-дневного перорального введения Exforge HCT® мг/кг, и спиронолактон 300 мг/кг вводят перорально совместно с Exforge HCT® в 1-й день, затем 2 дня следует введение Exforge HCT®. Результаты, полученные в отношении САД, приведены на фиг. 15 и 16, где каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч.При добавлении вдобавок к Exforge HCT®, апроцитентан или спиронолактон дополнительно снижали кровяное давление. Тем не менее апроцитентан вызывал большее снижение артериального давления, чем спиронолактон. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.Пример О. Острые эффекты EXFORGE НСТ® отдельно и EXFORGE НСТ® в комбинации с АСТ-132577 или спиронолактоном, у крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона.Острые эффекты от Exforge HCT® (дозировка адаптирована для 3,2/0,2/0,5 мг/кг для валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида соответственно) на кровяное давление, в частности на среднее артериальное давление (в дальнейшем САД), и частоту сердечных сокращений (в дальнейшем ЧСС) в комбинации с АСТ-132577 (10 мг/кг ) или спиронолактоном (300 мг/кг), каждый вводят перорально в виде единичных доз, могут быть оценены с помощью телеметрии у бодрствующих гипертензивных самцов крыс, чувствительных к ацетату дезоксикортикостерона (в дальнейшем Крысы соли DOCA; см. подробности относительно этой модели у Gavras и соавт., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).У крыс соли DOCA гипертензию индуцируют сочетанием односторонней нефрэктомии, имплантации гранул аналога минералокортикоида DOCA и обеспечения 1% хлорида натрия в питьевой воде. Для этого теста используют 7-9 DOCA крыс соли DOCA на группу лечения. Результаты, полученные в отношении САД, подытожены на фиг. 17 и 18, каждая точка данных представлена как среднее значение за 6 ч.При добавлении вдобавок к Exforge HCT® 10 мг/кг апроцитентана или 300 мг/кг спиронолактона дополнительно снижали кровяное давление. Тем не менее апроцитентан вызвал большее снижение артериального давления, чем спиронолактон. В отличие от САД, ЧСС не была затронута ни в одной из групп лечения.Пример Р. Эффекты от АСТ-132577 отдельно или в комбинации с ингибитором SGLT2 на животной модели диабетической болезни почек.Эффекты от АСТ-132577 отдельно или в комбинации с ингибитором SGLT2 можно оценить на животной модели диабетической болезни почек, такой как крыса ZDF-1 (Su и соавт., Am. J. Nephrol., 2016 ноябрь; 44(5):339-353), модель диабетических грызунов с почечной недостаточностью. В частности, может быть исследовано влияние АСТ-132577, отдельно или в комбинации с ингибитором SGLT2, на кровяное давление, гликемию и HBA1c в крови, инсулинемию и повреждение почек. К почечному повреждению относят протеинурию, измерение скорости клубочковой фильтрации через метаболические клетки, биомаркеры (например, Kim-1), кетоновые тела и креатинин в моче и плазме, терминальное гистологическое исследование почки (повреждение клубочков, васкулопатия, фиброз).ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества апроцитентан или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с ингибитором SGLT-2, который представляет собой канаглифлозин, дапаглифлозин или эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эмпаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор SGLT-2 или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой канаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, которая содержит от 10 до 50 мг апроцитентана или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме фармацевтической стандартной лекарственной формы, подходящей для перорального введения.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.4, которая содержит от 10 до 50 мг апроцитентана или его фармацевтически приемлемой соли; и от 50 до 400 мг канаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная фармацевтическая композиция представлена в форме фармацевтической стандартной лекарственной формы, подходящей для перорального введения.
- 7. Применение апроцитентана или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, где указанное лекарственное средство предназначено для предупреждения или лечения хронической болезни почек (ХБП), вызванной/связанной с гипертензией;лечения диабетической болезни почек (ДБП), также связанной с гипертензией,-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2017/081050 | 2017-11-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045981B1 true EA045981B1 (ru) | 2024-01-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI809009B (zh) | 用於治療內皮素相關疾病之4-嘧啶磺醯胺衍生物與sglt-2抑制劑之組合 | |
KR102568472B1 (ko) | 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물 | |
CA2904447A1 (en) | Therapy for complications of diabetes | |
CN102188705A (zh) | 包含双环辛烷类衍生物的药物组合物 | |
JP6373275B2 (ja) | 肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための1,3‐ジヒドロイミダゾール‐2‐チオン誘導体 | |
EA045981B1 (ru) | Комбинация 4-пиримидинсульфамидного производного с ингибитором sglt-2 для лечения заболеваний, связанных с эндотелином | |
WO2023227490A1 (en) | Aprocitentan for the treatment of hypertension | |
EA043547B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая апроцитентан в комбинации с другими активными ингредиентами, применение апроцитентана во время лечения резистентной артериальной гипертензии в комбинации с другими активными ингредиентами | |
WO2023227721A1 (en) | Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide | |
CN102166215A (zh) | 含有哌嗪类衍生物的药物组合物 |