JP7404235B2 - ４－ピリミジンスルファミド誘導体のｓｇｌｔ－２阻害剤との、エンドセリン関連疾患治療用の合剤 - Google Patents

Description

本発明は、特定のエンドセリン関連疾患の予防又は治療における、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤を含む他の有効成分又は治療剤と組み合わせた、化合物、アプロシテンタン（ａｐｒｏｃｉｔｅｎｔａｎ）及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。本発明はさらに、当該他の有効成分又は治療剤と組み合わせて、アプロシテンタンを有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、アプロシテンタンの新規な結晶形を有するそのような医薬組成物；そのような結晶形から製造される医薬組成物、及び、当該エンドセリン関連疾患の予防又は治療における、当該他の有効成分又は治療剤と組み合わせた、そのような結晶形の使用に関する。

アプロシテンタン、｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミド（以下、「化合物」とも記載する。）は、式Ｉを有する。

上記の名称でも知られ、ＡＣＴ－１３２５７７とも呼ばれる式Ｉの化合物は、エンドセリン受容体阻害剤である。式Ｉの化合物は、以前にＷＯ０２／０５３５５７において包括的に開示された構造ファミリーのメンバーである。特に、式Ｉの化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト活性を示す一方、イン ヴィヴォにおいて、対応するアルキル化誘導体と比較して、はるかに長い半減期及びはるかに短いクリアランスを示す。そのため、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９／０２４９０６に開示されるように、持効性の医薬組成物に特に好適である。

エンドセリンの結合を阻害するその能力により、式Ｉの化合物は、多くの心臓－腎臓－代謝疾患において生じるエンドセリンに起因する血管れん縮、増殖又は炎症の増大と関連するエンドセリン関連疾患の治療に使用することができる。そのようなエンドセリン関連疾患の例は、治療困難性／抵抗性高血圧を特に含む高血圧；肺高血圧；冠動脈疾患；心不全；腎若しくは心筋虚血；慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）、とりわけ高血圧又は糖尿病により引き起こされ／高血圧又は糖尿病に関連する（特にこれらのステージの）ＣＫＤ（加えて高血圧に関連するＤＫＤを含む糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ））；
糖尿病及び、糖尿病性動脈疾患、糖尿病性ネフローゼ、糖尿病網膜症若しくは糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、高血圧、脂質異常症、血栓性イベント）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、心不全（ＨＦ）、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；糖尿病合併症の治療及び予防；（急性及び慢性）腎不全；糸球体腎炎；結合組織病；アテローム性動脈硬化；慢性抹消（閉塞性）動脈症を含む抹消動脈疾患；指潰瘍；糖尿病性足部潰瘍及び／又は糖尿病を有する、又は、喫煙者である、又は、アテローム性動脈硬化を有する患者の下肢（ｌｏｗｅｒ ｌｉｍｂ／ｅｘｔｒｅｍｅｔｙ）切断リスクを減少させること；とりわけ、駆出率の低下を伴う収縮期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｒＥＦ）（すなわち、駆出率＜約４０％）及び駆出率が保持される拡張期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｐＥＦ）（すなわち、駆出率＞約５０％）を含む、特に慢性ＨＦを含むものとして定義される心不全（ＨＦ）；心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性心不全の臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、心不全（ＨＦ）、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；狭心症；及び拡張機能障害。式Ｉの化合物は、脳虚血、認知症、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進症；バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄；炎症；胃潰瘍及び十二指腸潰瘍；癌；黒色腫；前立腺癌；前立腺肥大；勃起不全；子癇発作；聴力損失；黒内障；慢性気管支炎；喘息；肺線維症；グラム陰性敗血症；ショック；鎌状赤血球貧血；腎疝痛；緑内障；血管若しくは心臓外科手術の、又は臓器移植後の合併症；シクロスポリン治療若しくは腎毒性プロファイルを示す同等の治療の合併症；疼痛；高脂血症；並びに現在エンドセリンに関連のあることが知られている他の疾患の治療又は予防にも使用することができる。

高血圧及び／又は腎臓疾患を患う患者に対して、糖尿病が関連しているか否かに関わらず、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）が顕著な治療効果を有するかもしれないことが、臨床試験により示された。エンドセリン１（ＥＴ－１）のプラーク形成、血栓、血管れん縮及び血管肥大を介在する効果により、そして、ＥＴ－１は、他の系、特にレニン アンジオテンシン及び交感神経系及び／又はインスリンシグナル伝達の作用を増強するため、ＥＴ－１はおそらく慢性糖尿病性動脈症の病理メカニズムにおいて役割を担っている。従って、ＥＲＡは、急性（末梢血管拡張）及び慢性（血管拡張、血管構造の改善、交感神経作用の調節、抗血栓性、抗炎症性）効果を有することにより、糖尿病性動脈症を含む抹消動脈閉塞性疾患の治療に有益であるかもしれない。糖尿病及びＣＫＤを有する成人について行った試験（４３，２５６患者を含む１５７の試験）の臨床ネットワークメタナリシスにおいて、ＥＲＡは、末期腎臓疾患の予防に最も効果的な薬剤であると位置づけられた（Ｓ．Ｃ．Ｐａｌｍｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ（２０１５）、３８５（９９８２）：２０４７－２０５６）。しかしながら、治療による有益性が、ＥＲＡと一般に関連付けられる催奇性作用の潜在リスク等の潜在的副作用を凌駕する必要がある。加えて、そしてより重要なことは、選択的ＥＴ_Ａアンタゴニスト並びにＥＴ_Ａ及びＥＴ_Ｂの両受容体のデュアルアンタゴニストは、過去に試験を行った多くのＥＲＡに関連する共通の副作用である体液貯留を引き起こすかもしれず、時には（例えば、利尿剤で対処できない場合には）心不全又は死亡等の重大な（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）主要有害心イベントを引き起こす。危険性－有益性バランスは、（例えば、デュアルアンタゴニストであるボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）及びマシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）、ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストであるアンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）等のＥＲＡに対する過去における連続的な承認に反映されているように）肺高血圧等の適応症については、ほとんどの場合、ＥＲＡを用いた治療に有利であるが、ＥＲＡは原発性高血圧の処置には適さず（Ｌａｆｆｉｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ２０１５、３５、１６８－１７５）、また、治療困難性／抵抗性高血圧（ｒＨＴ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）（糖尿病及び／又は高血圧に関連しているか否かに関わらず）又は他の高血圧関連疾患をＥＲＡで治療する可能性を考える場合、体液貯留等の副作用の問題が残るであろう。

ＥＴ_Ａ選択的エンドセリン受容体アンタゴニストであるダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）が、抵抗性高血圧（ｒＨＴ）の治療のために開発中である（Ｂａｋｒｉｓら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０１０、５６，８２４－８３０、ＷＯ２００７／０９８３９０も参照されたい。）。ｒＨＴの患者における１４週間の第３相試験において、ダルセンタンは、自由行動下血圧（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の減少に対して効果を示したが、主要エンドポイントである収縮期血圧に対する有意な治療効果を示すことができなかった。患者は、利尿剤を含む異なる薬物クラス（ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｅｓ）の３種以上の降圧薬による最適用量における治療にもかかわらず、抵抗性高血圧（１４０ｍｍＨｇより高い収縮期血圧）の治療を受けている場合、参加する資格を有した。１日当たり２５ｍｇの最小用量のヒドロクロロチアジド（又は、等価の他のサイアザイド利尿薬）が必要であった。たとえ、試験の間に、体液貯留を処置するために、研究者の裁量で利尿療法を強化することができたとしても、ダルセンタンに関連して最も頻発する有害イベントは体液貯留／浮腫であり、他の群のそれぞれにおいて１２％であったのに対し２８％であった。プラセボと比べ、より多くの患者がダルセンタンの有害イベントのために試験を中止した。

ＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡであるａｖｏｓｅｎｔａｎは、２型糖尿病患者の顕性糖尿病性腎症の進行に対するａｖｏｓｅｎｔａｎの効果を調べる試験において、有意な治療効果を示したが、主として水分過負荷及びうっ血性心不全に関連する有害イベントによる試験投薬の中止の有意な増大を伴った（Ｍａｎｎら、「Ａｖｏｓｅｎｔａｎ ｆｏｒ Ｏｖｅｒｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ」Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１０、２１（３）：５２７-５３５。）。複合主要転帰は、血清クレアチニン、ＥＳＲＤ又は死亡が２倍になる時間であった。副次転帰にはアルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）の変化及び心血管転帰が含まれていた。試験は、グループ間の主要転帰の頻度の違いを検出しなかった。ＡｖｏｓｅｎｔａｎはＡＣＲを有意に減少させた。中央値で４か月（最大１６か月）の追跡期間の後、ａｖｏｓｅｎｔａｎによる過剰の心血管イベントにより、上記試験は途中で打ち切られ、著者は、「２５～５０ｍｇの用量において、ＥＴ_Ａ受容体に対するａｖｏｓｅｎｔａｎの選択性はより低く、従って、ナトリウム及び水の貯留並びに血管内から血管外空間への潜在的体液移動を伴う末梢血管拡張を引き起こしたのかもしれない。」と結論づけた。混合型ＥＴ_Ａ／Ｂ受容体アンタゴニストはタンパク尿に対して効果が弱いか又は効果を示さないことが以前に見いだされているため、アルブミン尿に対する効果は、おそらく腎ＥＴ_Ａ受容体の阻害によるものと考えられた。著者によれば、ａｖｏｓｅｎｔａｎがより高い用量でＥＴ_Ｂ受容体を遮断するという仮定は、ＡＣＥ阻害剤で治療した人々における選択的ＥＴ_Ａ受容体遮断のナトリウム利尿効果を示すデータによりさらに支持される。従って、場合によっては最終的において試験の中断に結び付いたナトリウム利尿効果／体液貯留は、ＥＴ_Ａ及びＥＴ_Ｂ受容体の両方の遮断によるものであり、このことは、そのような臨床状況において両方に作用するＥＲＡを使用することを思いとどまらせるものである。

さらなる前臨床データは、ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と併用したＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡの血圧に対する相乗効果は、ＥＴ_Ｂ受容体の同時遮断により消失することを示し（Ｇｏｄｄａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４、１５、２６０１－２６１０）、従って、背景療法としてＡＣＥ阻害剤が必要とされる臨床状況において、両方に作用するＥＲＡを使用することを思いとどまらせるものである。

「Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ」（Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１２）、７６：４、５７３－５７９）における概説において、Ｄ．Ｅ．Ｋｏｈａｎらは、「一般に、結合ＥＴ_Ａ／Ｂ受容体アンタゴ
ニストとは対照的に、ＥＴ_Ａ受容体アンタゴニストはＣＫＤの治療に好ましいというのが有力な意見である。」と述べている。３年後、Ｋｏｈａｎらは、Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ（２０１５）、１０：１５６８－１５７４において公表した試験に関して、「ＥＲＡの体液貯留効果は、おそらく腎尿細管のナトリウム輸送に対する直接的な効果に関連しており、一方、ＥＲＡの抗タンパク尿効果は多分、脈管構造及び／又は糸球体に対する作用と関係している。結局、ＥＲＡによるタンパク尿自体の軽減は腎体液の排泄に有利に働くことが予想される；しかしながら、ＥＲＡは、尿細管のナトリウム及び水の再吸収に対する別の効果を介して、なお体液貯留を促進し得る。」と結論付けた。

糖尿病性及び非糖尿病性ＣＫＤ並びにｒＨＴを含む種々の適応症に対してＥＲＡを試験した総括的要約が、ＷＯ２０１６／０７３８４６に記載されている。ＷＯ２０１６／０７３８４６には、体液貯留が、ＥＲＡであるボセンタン、ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ、アンブリセンタン及びアトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）の副作用の増大を引き起こした可能性があるさらなる例が記載されている。ＷＯ２０１６／０７３８４６は、結論として、体液貯留の予測装置を用いて、ＥＲＡで、特にＥＴ_Ａ選択的ＥＲＡであるアトラセンタンでＣＫＤを治療する方法を提案しており；当該方法は、ＥＲＡを対象に投与した場合の体液貯留のリスクを決定する工程；及び、上記リスクが許容レベルである場合に、対象にＥＲＡを投与する工程を有する。標準治療に加えられた場合の、ステージ２～４の慢性腎臓疾患及び２型糖尿病の患者における腎臓疾患の進行に対する治験化合物であるアトラセンタンの効果を評価するための第３相臨床試験（ＳＯＮＡＲ）の詳細な試験プロトコルが、Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２０１８、１－８に公表された。このプロトコルは、試験デザインにおける用量最適化及びナトリウム貯留／体液貯留の同時制御の重要性を反映しており、結果として、試験デザインは、「疾患のリスクが高く（予後的エンリッチメント（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ））、加えて、試験治療に対して良好な応答を示す（予測的エンリッチメント（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ））個体の選択」を要求している。しかしながら、２０１７年１２月１日に、ＡｂｂＶｉｅはＳＯＮＡＲ試験中止の決定を発表した。プレスリリースは、「試験において観察された腎イベントの進行中のモニタリングにより、現在までのエンドポイントが予想よりかなり少ないことが判明し、ＳＯＮＡＲ試験の仮説を試験する上で悪影響を及ぼすと考えられる。従って、ＡｂｂＶｉｅは、患者の試験への参加を継続することは正当化できないと判断した。ＳＯＮＡＲ試験の早期中止の判断はいかなる安全性の懸念とも無関係である。」と述べている。

Ａｖｏｓｅｎｔａｎ試験から得られた結論に反し、前臨床及び臨床データは、ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストであるｓｉｔａｘｅｎｔａｎ及びアンブリセンタンは、デュアルＥＲＡであるボセンタン及びマシテンタンよりも体液貯留のリスクが高いことを示唆している（Ｖｅｒｃａｕｔｅｒｅｎら、ＪＰＥＴ ２０１７、３６１、３２２－３３３）。著者らは、かれらの知見は「ラットにおいて、ＥＴ_Ａ受容体自体の機能的拮抗ではなく、ＥＴ_Ａ受容体アンタゴニストの存在下における非遮断ＥＴ_Ｂ受容体の刺激が有害である可能性があり、両受容体の遮断が１つの受容体の遮断よりも水の貯留を引き起こすとは言えないことを示唆している。」と述べ、引き続き「血漿量の増大を血管透過性の増大と組み合わせると、ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストで得られた観察を説明できるだろう」と推測している。著者らは、「ＥＴ_Ａ選択的アンタゴニストを用いた幾つかの臨床試験において体液貯留に関連した死亡率が増大した一方、このことはデュアルＥＲＡにおいては観察されていない。しかしながら、慢性心不全又は慢性腎不全等の既存の体液貯留又はアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）増大の条件下では、デュアルＥＲＡは、顕著な体液貯留を引き起こした」と結論付けている。

両エンドセリン受容体を効果的に遮断するＥＲＡであるアプロシテンタンは、本態性高血圧を有する対象の血圧を効果的に制御するであろうことが第２相試験において示されて
いる（アプロシテンタンは単剤治療として、すなわち背景抗高血圧治療なしで投与された。）（Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ、２０１７年５月２２日のプレスリリース）。潜在的体液貯留の幾つかの所見が観察されたが（例えば、高用量での体重増加、ヘモグロビン濃度の用量相関的減少、高用量で末梢性浮腫が観察された４例）、有害イベントの全体頻度はプラセボ群で観察されたものと同様であった。従って、ＷＯ２０１６／０７３８４６の方法とは異なり、アプロシテンタンに対しては、高血圧関連疾患、特に抵抗性高血圧の治療に使用する場合、体液貯留に関するリスク評価及び／又は副作用を軽減するための用量減少は不要であろう。従って、アプロシテンタンは、これまでに抵抗性高血圧又は糖尿病及び非糖尿病患者の慢性腎臓疾患において試験された主としてＥＴ_Ａ選択的なアンタゴニストとは異なる薬理学的プロファイルを有するであろう。

さらに、高血圧のラットモデルにおいて、各有効成分のみの効果と比較して、アプロシテンタンは、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）であるバルサルタンと併用すると相乗的な薬理学的効果を有し、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であるエナラプリルと併用すると相乗的な薬理学的効果を有し、カルシウムチャンネルブロッカー（ＣＣＢ）であるアムロジピンと併用すると相乗的な薬理学的効果を有するであろうことが見いだされた。ＡＲＢ、ＡＣＥ阻害剤及びＣＣＢは、高血圧の患者に単独で又は併用で一般的に処方される、ガイドラインの要求による標準的な治療であり、利尿剤、特にヒドロクロロチアジド等のサイアザイドクラスの利尿剤と併用して処方されることも多い。

ＳＧＬＴ－２阻害剤は腎臓におけるグルコースの再吸収を遮断し、グルコースの排泄を増大させ、血中グルコース濃度を下げる。このよく特徴づけられた作用機序に加え、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、血圧を下げ、血管硬化度を低下させ、内皮機能を改善し、ＥＲＡと類似した抗炎症及び抗繊維化特性を有する（Ｈ．Ｊ．Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１６）、１３４（１０）：７５２－７７２）。この独特な作用機序は、カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びエンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）を含むいくつかのＳＧＬＴ－２阻害剤の開発及び承認に繋がり、これらのすべては２型糖尿病を有する成人の血糖コントロールの改善を適応症としており、加えて、エンパグリフロジンは、確定した循環器疾患を有する患者における循環器系による死亡のリスクの低減を適応症としている。デュアルＳＧＬＴ－１及びＳＧＬＴ－２阻害剤であるソタグリフロジン（Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）については、１型糖尿病の臨床試験中であることが報告されている。

ＷＯ２０１０／１３８５３５は、１又は２種以上の経口抗糖尿病薬及び／又は１又は２種以上の注射用抗糖尿病薬で以前に治療された哺乳類である患者における２型糖尿病の治療法であって、上記以前の治療が失敗し、上記治療法が、治療を必要とする当該患者に、治療上効果的な量のＳＧＬＴ２阻害剤、特にダパグリフロジンを投与する工程を有する、治療法をクレームする。さらに、ＷＯ２０１０／１３８５３５は、膨大な他の推測上の組み合わせ中に、ダパグリフロジン等のＳＧＬＴ２阻害剤を１又は２種以上の降圧剤と併用して使用する方法を開示しており、そのような降圧剤は、例えば、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ型及び／又はＴ型；例えば、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及びミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿剤（例えば、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメチアジ
ド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズサイアザイド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、エタクリン酸ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ムゾリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ））、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル、ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ、ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ））、ＡＴ－Ｉ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトラセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９及び６，０４３，２６５号に開示される化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）又は硝酸塩である。提案されている他の併用と比較した降圧剤との併用を支持するデータも、種々の降圧剤の中の特定の併用治療を支持するデータも記載されていない。同様に、Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄは、いくつかの特許出願において、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満等の高血糖症の治療に有用なＳＧＬＴ－１及び／又はＳＧＬＴ－２阻害剤を開示しており（例えば、ＵＳ７，７３２，５９６、ＵＳ７，９８９，４２４参照。）、これらには、膨大な他の推測上の組み合わせ中に、Ｌ－７４９８０５、ＴＢＣ－３２１４、ＢＭＳ－１８２８７４、ＢＱ－６１０、ＴＡ－０２０１、ＳＢ－２１５３５５、ＰＤ－１８０９８８、シタクスセンタンナトリウム、ＢＭＳ－１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ－３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム、Ｊ－１０４１３２、ＹＭ－５９８、Ｓ－０１３９、ＳＢ－２３４５５１、ＲＰＲ－１１８０３１Ａ、ＡＴＺ－１９９３、ＲＯ－６１－１７９０、ＡＢＴ－５４６、ｅｎｌａｓｅｎｔａｎ、ＢＭＳ－２０７９４０等のエンドセリン受容体アンタゴニストと併用すると有用であることが開示されている。

糖尿病は心不全（ＨＦ）を伴うことが多く、その進行に寄与する。エンパグリフロジン等のＳＧＬＴ－２阻害剤は、特に治療の選択肢が非常に限定されているＨＦｐＥＦをも含む慢性ＨＦの治療に適切である可能性がある。ＥＭＰＡ－ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ Ｔｒｉａｌ（エンパグリフロジン、２型糖尿病における心血管転帰及び死亡率）は、高心血管リスクを有するＩＩ型糖尿病患者をエンパグリフロジン又は標準治療に対して無作為化した。結果は、心血管による死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性発作、ＨＦのための入院及び任意の原因による死亡において改善を示唆した。ベースラインにおいてＨＦの診断を受けた患者の事後調査は、心血管による死亡、ＨＦによる入院及びすべての原因による入院の顕著な減少を示唆した（Ｄ．Ｈ．Ｋｉｍら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ（２０１７）１９：９４）。ＳＧＬＴ－２の作用機序は、ネフロンの近位尿細管におけるグルコース及びナトリウムの取り込みの同時阻害を引き起こし、これが尿細管糸球体フィードバックのリセットを招くと信じられており、糸球体過剰ろ過の現象を引き起こすと推定されている。ＳＧＬＴ－２阻害剤の効果は、血漿グルコースレベルの低下又は糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の降下とともに減少すると考えられており、従って、ＳＧＬＴ－２阻害剤は低血糖症を引き起こすリスクが本来的に低い。結果として、ＳＧＬＴ－２阻害剤の特性は、非糖尿病患者におけるＨＦｐＥＦをも含むＨＦを治療する途を開く可能性がある（Ｐ．Ｍａｒｔｅｎｓら、「Ｐｒｏｍｉｓｅ ｏｆ ＳＧＬＴ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｂｅｙｏｎｄ」Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ
Ｃａｒｄｉｏ Ｍｅｄ（２０１７）１９：２３）。

ＳＧＬＴ－２阻害剤の薬理学的効果に関連する副作用は体液量損失／血管内容積縮み（ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）であり、これは脱水症状、血液量減少症、起立性低血圧症又は低血圧症を招く可能性がある。従って、ＳＧＬＴ－２阻害剤は一般に、血液濃縮の指標であるヘマトクリット（Ｈｃｔ）の増大及び抹消血管疾患に関連する血管損傷の想定される原因である血液粘性の増大を誘発する。２型糖尿病の患者においてＳＧＬＴ－２阻害剤であるカナグリフロジンを評価する２つの大規模な試験（ＣＡＮＶＡＳ及びＣＡＮＶＡＳ－Ｒ）において、下肢切断リスクの増大が観察された。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙは、これらの知見（ＥＭＡ／ＰＲＡＣ／６３７３４９／２０１６）を、下肢における体液減少及び組織潅流不全に関係する潜在的クラスエフェクトの観点から、既に潅流不全を有する患者は切断に繋がる症状を発展させやすいと評価した。ＥＭＡはクラスエフェクトを証明も反証もできなかったと結論付けた。

さらに、大規模臨床試験のデータは、ＳＧＬＴ２阻害剤は、血液量減少症、慢性腎不全、うっ血性心不全及び同時薬物治療（利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びＮＳＡＩＤ）が考慮されるべきである、特に急性腎不全に罹りやすい患者において、急性腎不全及び腎機能の損傷を誘発する可能性があることを示唆している。ＳＧＬＴ－２阻害剤の腎臓に対する薬理学的作用には、血清クレアチニンの増大及びｅＧＦＲの減少が含まれる。

従って、エンドセリン受容体の効果的なデュアル遮断を引き起こすＥＲＡであるアプロシテンタンは、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン（ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ルセオグリフロジン（ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ソタグリフロジン、ｔｉａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ又はトホグリフロジン（ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）（特にカナグリフロジン、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジン；とりわけカナグリフロジン）等のＳＧＬＴ－２阻害剤と併用して処方する場合に、エンドセリン関連疾患の治療に特に適切である可能性がある。デュアルＥＲＡであるアプロシテンタンのＳＧＬＴ－２阻害剤との併用は、相補的、相加的又は相乗的でさえある治療効果、並びに、そのような併用療法の各有効成分のそれぞれの副作用の相補的軽減の両方の観点から、２種の作用機序の特に有益な相補的薬理学的作用を引き起こす可能性がある。

ＥＲＡをＳＧＬＴ－２阻害剤と併用すると、そのようなＳＧＬＴ－２阻害剤の利尿効果及び心不全のリスクを軽減するその潜在的な薬理学的作用は、体液貯留及び潜在的に関連するうっ血性心不全のリスクの増大等のＥＲＡに一般的に関連する最も顕著な副作用の軽減に適切である可能性がある。特に、（本態性）高血圧患者において第２相試験で特に良好な安全性プロファイルを示したアプロシテンタンは、そのような併用に適切である可能性がある。そのような併用療法は、開示したエンドセリン関連疾患に対して薬理学的作用を引き起こす一方で、アプロシテンタンの最適有効用量においてでさえ、潜在的にはさらに増大させたアプロシテンタンの用量においてでさえ、アプロシテンタン単独、又は、例えば、ヒドロクロロチアジドを含むサイアザイド様利尿剤及び／又はアルドステロンアンタゴニスト等の標準的な利尿剤と併用したアプロシテンタンの最大耐用量と比較した場合に、良好な副作用プロファイルを維持する可能性がある。アプロシテンタンをＳＧＬＴ－２阻害剤と併用した場合に、例えば副作用の軽減により利用可能となる増大した用量のアプロシテンタンにより、生体に広く分布しているエンドセリンパラクリン系の有害な効果により引き起こされる疾患に対する効果を増幅させることができる可能性がある。そのよ
うな併用療法は、有益性／リスク比を改善し、例えば、ＷＯ２０１６／０７３８４６のリスク評価法、及び／又は、例えば体液貯留に関連する副作用を軽減するための用量の低減を必要としない可能性がある。

ＥＲＡであるアプロシテンタンの薬理学的効果及び／又は副作用プロファイルに対するＳＧＬＴ－２阻害剤の上記の潜在的効果に加えて、ＥＲＡであるアプロシテンタンは、同様に、各ＳＧＬＴ－２阻害剤の薬理学的効果及び／又は副作用プロファイルに対する相補的効果を有する可能性がある。ＥＲＡは血液希釈を介してヘマトクリット（Ｈｃｔ）を減少させることが記載されている。従って、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤と併用した場合、場合によっては下肢切断のリスクの増大に寄与する、体液量損失効果に起因する血液濃縮等のＳＧＬＴ－２阻害剤に一般的に関連する最も顕著な副作用を弱める可能性がある。さらに、ＥＲＡは、腎保護をもたらし、腎血液動態を改善することが記載されている。従って、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤と併用した場合、現在承認されているＳＧＬＴ－２阻害剤について報告されたリスクの１つである急性腎不全のリスクを軽減する可能性がある。さらに、ＥＲＡは、ＥＴ－１がＥＴ受容体に結合することによる起こされる、ＥＴ－１の血管収縮効果を阻害することにより、血圧を下げることが期待されており、従って、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤と併用した場合、血圧降下及びその帰結（血管リモデリング、終末器官損傷、糖尿病及び／又は高血圧に起因する／関連する心血管リスクの減少）に対して明白な薬理学的効果に寄与する可能性がある。さらに、ＥＲＡは、種々の機序（血流の増大、インスリンシグナル伝達の改善）により、血糖レベルを改善することが記載されている。従って、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤と併用した場合、血糖低減に対して、相加的、又は相乗的効果さえ有する可能性がある。加えて、体液量損失は血液粘性の増大と関係している可能性がある。Ｓｌｏｏｐら（Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ（２０１５）、９（１）１９－２５）は、「アテローム性動脈硬化、高血圧及びメタボリック症候群を含む慢性血管疾患の病因が主流により完全に理解されていない理由は、血液粘性の役割が無視されてきたからであり」、「理論的に、血流は粘性と反比例するため、血液粘性を下げれば、筋肉の潅流が改善し、グルコースの利用が増大し、血中グルコースレベルが下がるはずである。」と述べている。従って、アプロシテンタンとＳＧＬＴ－２阻害剤の併用は、ＳＧＬＴ－２阻害剤と一般に関係する体液量損失効果及びＥＲＡと一般に関係する体液貯留効果の両方を相補的に正常化することにより、上記の有益な薬理学的効果を引き起こし、血液粘性に関するさらなる有益な薬理学的効果を引き起こす可能性がある。最後に、デュアルＥＲＡの薬理学的効果を有するアプロシテンタンは、選択的ＥＴ_Ａ受容体アンタゴニストと比較して、そのような併用療法に特に適切である可能性がある。それは、グルコース再取り込みに対するＳＧＬＴ－２の主要な薬理学的効果に関連しているナトリウム再取り込みに対するＳＧＬＴ－２阻害剤の有益な効果に対するアプロシテンタンの相殺活性が低いことによる。

さらに、医薬組成物の製造に適するアプロシテンタンの特定の結晶形が特定の条件下で得られることが見いだされた。アプロシテンタンの当該結晶形は、薬学的有効成分としてのアプロシテンタンの使用可能性の観点から、有利な特性を有するであろう。そのような利点は、より良好な流動特性；より低い吸湿性；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、より良好な形成再現性及び／又はより良好な沈降性）；及び／又は一定したモルフォロジーを含むであろう。アプロシテンタンのそのような結晶形は、特定の医薬組成物の製造方法に特に向いているであろう。アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩は、特に他の有効成分又は治療剤と併用した場合に、特定の障害の治療に特に有用であることも見いだされた。

図１は、実施例１から得られた結晶形Ａにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）。 図２は、実施例２から得られた結晶形Ｃにおける「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）。 図３は、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄａｈｌ ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｓ）の平均動脈圧（「ＭＡＰ」）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。 図４は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓａｌｔ ｒａｔｓ）のＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。 図５は、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ， ｍａｌｅ ｓｐｏｎｔａｎｅａｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ）のＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果を示す。 図６は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はバルサルタンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図７は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はバルサルタンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図８は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はエナラプリルと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図９は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対する、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はアムロジピンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図１０は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットのＭＡＰに対するＡＣＴ－１３２５７７の長期経口投与の効果を示す。 図１１は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットの腎血管抵抗に対するＡＣＴ－１３２５７７の長期経口投与の効果を示す。 図１２は、Ｗｉｓｔａｒ系ラットへの単回経口投与の２４時間後のヘマトクリット（Ｈｃｔ）に対する、アプロシテンタン（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）の急性用量－反応効果を示す。 図１３は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する最大効果における、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はカナグリフロジンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図１４は、覚醒雄性高血圧自然発症ラットのＭＡＰに対する最大効果における、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合又はエンパグリフロジンと組み合わせて使用した場合の急性効果を示す。 図１５は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＡＣＴ－１３２５７７と併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧自然発症ラットにおける急性効果を示す。 図１６は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びスピロノラクトンと併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧自然発症ラットにおける急性効果を示す。 図１７は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＡＣＴ－１３２５７７と併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける急性効果を示す。 図１８は、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びスピロノラクトンと併用したＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）の雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける急性効果を示す。

本明細書に開示される結晶形は、遊離塩基の結晶形における（すなわち塩の形態ではない）「化合物」を含むものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してもよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ
Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。結晶形Ａ及びＣは無水和物／非溶媒和物形態である。

本発明の詳細な記述
１） 第１の態様は、有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物に関する。

２） さらなる態様は、ＳＧＬＴ－２阻害剤が、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、ソタグリフロジン若しくはトホグリフロジン；又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

２（ｉ） 副態様において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、特に、ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、ソタグリフロジン又はトホグリフロジン（特に、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジン；とりわけカナグリフロジン）；又はその薬学的に許容される塩である。

３） さらなる態様は、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはエンパグリフロジン（とりわけカナグリフロジン）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

４） さらなる態様は、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩がカナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

５） さらなる態様は、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１～１００ｍｇ、好ましくは２．５～１００ｍｇ（特に１０～５０ｍｇ）；特に、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；とりわけ１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で有する；態様１）～４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関し；
５（ｉ） 副態様において、アプロシテンタンの当該用量は、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）であると期待される用量であり（特に、そのような用量は、１０～２５ｍｇ、特に１０ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇである。）；
５（ｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタンの当該用量は、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量又はアプロシテンタンの耐性有効用量よりも高い用量であると期待される用量であり（特に、そのような用量は、１日当たり４０～１００ｍｇ、特に５０ｍｇのアプロシテンタンである。）；
５（ｉｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタンの当該用量は、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量又はアプロシテンタンの耐性有効用量よりも低い用量であると期待される用量である（特に、そのような用量は、１日当たり１ｍｇ、２．５ｍｇ又は５ｍｇのアプロシテンタンである。）。

６） さらなる態様は、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；（特に、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；とりわけ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ）のアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；態様１）～４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関し；
６（ｉ） 副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１２．５ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２５ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｉｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量又はアプロシテンタンの耐性有効用量よりも高い用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｉｖ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を
、１日当たり１０ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｖ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量又はアプロシテンタンの耐性有効用量よりも低い用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｖｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２．５ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量よりも低い用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
６（ｖｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１ｍｇのアプロシテンタン（すなわち、（例えば高血圧の治療に関する）単剤治療として与えられた場合、アプロシテンタンの耐性有効用量よりも低い用量であると期待される用量）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する。

７） さらなる態様は、当該ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、当該ＳＧＬＴ－２阻害剤の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する、態様１）～６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関し；
－ ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５～５０ｍｇ（特に２０ｍｇ）のベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５０～４００ｍｇ（特に、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ；とりわけ、１００ｍｇ又は３００ｍｇ；さらには１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり１～２０ｍｇ（特に、５ｍｇ又は１０ｍｇ）のダパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５～５０ｍｇ（特に、１０ｍｇ又は２５ｍｇ）のエンパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ エルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり２．５～５０ｍｇ（特に、５ｍｇ又は１５ｍｇ）のエルツグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５～１００ｍｇ（特に２５ｍｇ）のヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）の経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ イプラグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり１０～１００ｍｇ（特に、２５ｍｇ又は５０ｍｇ）のイプラグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ ルセオグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり１～１０ｍｇ（特に、２．５ｍｇ又は５ｍｇ）のルセオグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ ソタグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５０～５００ｍｇ（特に、７５ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇ）のソタグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ トホグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり１０～５０ｍｇ（特に２０ｍｇ）のトホグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬
量剤型で有する。

８） さらなる態様は、
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１～１００ｍｇ、好ましくは２．５～１００ｍｇ（特に１０～５０ｍｇ）；特に、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；とりわけ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ；のアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、
－ カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０～４００ｍｇ（特に、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ；とりわけ、１００ｍｇ又は３００ｍｇ；さらには１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；
態様４）に従う医薬組成物に関し；
８（ｉ） 副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１２．５ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２５ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｉｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｉｖ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｖ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり２．５ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｖｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
８（ｖｉｉ） 別の副態様において、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ（特に、１００ｍｇ又は３００ｍｇ、とりわけ１００ｍｇ）のカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する。

同様に、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンと併用する場合には、アプロシテン
タン又はその薬学的に許容される塩を、上記態様８）及びその副態様８（ｉ）～８（ｖｉｉ）に規定するように有し；かつ、
－ ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり１～２０ｍｇ（特に、５ｍｇ又は１０ｍｇ）のダパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；
－ エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、存在する場合には、１日当たり５～５０ｍｇ（特に、１０ｍｇ又は２５ｍｇ）のエンパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する。

９） 本発明の第２の側面は、当該医薬組成物が、特に治療困難性／抵抗性高血圧を含む高血圧；慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）］、特に高血圧に起因し／関連する、及び／又は、糖尿病に起因し／関連する（特にこれらのステージの）ＣＫＤ（糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ））；又は糖尿病の予防又は治療に適した従来の背景療法（又は一次療法）との組み合わせ／併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ／ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）において投与される（ことが意図される）、態様１）～８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関し；
９（ｉ） 第１の副態様において、そのような従来の背景療法は、特に：
－ ＡＣＥ阻害剤（特に、エナラプリル並びにラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、リシノプリル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ））、又はその薬学的に許容される塩；及び／又は、
－ アンジオテンシン受容体ブロッカー（特に、バルサルタン並びにロサルタン、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、アジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）、フィマサルタン（ｆｉｍａｓａｒｔａｎ））又はその薬学的に許容される塩；及び／又は、
－ カルシウムチャンネルブロッカー(特に、アムロジピン並びにアラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ））又はその薬学的に許容される塩；及び／又は、
－ メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）；及び／又は、
－ インスリン；及び／又は、
－ スルホニルウレア（特に、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ））又はその薬学的に許容される塩；及び／又は；
－ ＤＰＰ－４阻害剤（特に、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サキサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）又はリナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ））又はその薬学的に許容される塩；及び／又は、
－ ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（特に、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、リキシセナチド（ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）、
アルビグルチド（ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）、デュラグルチド（ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）、タスポグルチド（ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ））；及び／又は、
－ チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）又はその薬学的に許容される塩；
を含んでもよい。

９（ｉｉ） 第２の副態様において、好ましくは、特に、高血圧治療としてのＡＣＥ阻害剤若しくはアンジオテンシン受容体ブロッカー；並びに／又は、糖尿病治療としてのメトホルミン及び／若しくはＤＰＰ－４阻害剤等の、高血圧及び／又は糖尿病の予防又は治療に適した一次療法である従来の背景療法である。

９（ｉｉｉ） 第３の副態様において、各ＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて与えられる場合には、態様９）、９（ｉ）又は９（ｉｉ）のいずれか１つに従う当該背景療法は、例えば、単剤治療として、又は、糖尿病患者において与えられた場合に、各活性成分の耐性有効用量に対応する用量で投与されるべきである。特に、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり１６０ｍｇ又は３２０ｍｇのバルサルタンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；ロサルタン又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり５０ｍｇ又は１００ｍｇのロサルタンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；イルベサルタン又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇのイルベサルタンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；アムロジピン又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり５ｍｇ又は１０ｍｇのアムロジピンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；エナラプリル又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり２．５ｍｇ～４０ｍｇのエナラプリルの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；リシノプリル又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり２．５ｍｇ～４０ｍｇのリシノプリルの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；ラミプリル又はその薬学的に許容される塩は、存在する場合には、１日当たり２．５ｍｇ～２０ｍｇのラミプリルの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；メトホルミンは、存在する場合には、１日当たり５００ｍｇ～２０００ｍｇのメトホルミンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；グリベンクラミドは、存在する場合には、１日当たり１．２５ｍｇ～５ｍｇのグリベンクラミドの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；シタグリプチンは、存在する場合には、１日当たり２５ｍｇ～１００ｍｇのシタグリプチンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；ビルダグリプチンは、存在する場合には、１日当たり５０ｍｇのビルダグリプチン２回の経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；サキサグリプチンは、存在する場合には、１日当たり２．５ｍｇ又は５ｍｇのサキサグリプチンの経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきであり；リナグリプチンは、存在する場合には、１日当たり５ｍｇのリナグリプチン２回の経口投与に適した投薬量剤型で投与されるべきである。

「アンジオテンシン受容体ブロッカー」又は「ＡＲＢ」は、本出願において、バルサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＲＢは、バルサルタン又はその薬学的に許容される塩である。

「カルシウムチャンネルブロッカー」又は「ＣＣＢ」は、本出願において、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エフォニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、
ニトレンジピン、プラニジピン、ベラパミル若しくはジルチアゼム又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＣＣＢは、アムロジピン又はその薬学的に許容される塩である。

「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」又は「ＡＣＥ阻害剤」は、本出願において、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、イミダプリル若しくはシラザプリル又はこれらの１つの薬学的に許容される塩を特に意味する。好ましいＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル又はその薬学的に許容される塩である。

「ＤＰＰ－４阻害剤」又は「ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤」という用語は、特に、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン及びリナグリプチン、並びに、ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ、アナグリプチン（ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、テネリグリプチン（ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン（ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン（ｏｍａｒｉｇｌｉｐｔｉｎ）、ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ及びｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ等のジペプチジルペプチダーゼ４の阻害剤を意味する。

「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」という用語は、特に、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド等のグルカゴン様ペプチド－１受容体のアゴニストを意味する。

「スルホニルウレア」という用語は、特に、グリベンクラミド（グリブリド）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）又はグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）を意味する。

ＴＺＤと略され、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）としても知られる「チアゾリジンジオン」という用語は、ＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）のアゴニストを意味し、特に、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）又はｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅを意味する。

特に高血圧の病歴を有する患者の治療のためのさらなる従来の背景療法は、利尿剤であってもよい。そのような利尿剤は、特に、高血圧の上記の従来の背景療法に加えて処方されてもよい。「利尿剤」という用語は、本出願において、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）を含むループ利尿剤；スピロノラクトン、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）若しくはｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ等のアルドステロンアンタゴニスト又はアルドステロン合成酵素阻害剤を含むカリウム保持性利尿剤；アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）及びメタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）を含む炭酸脱水酵素阻害剤；及び、とりわけ、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）又はメトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）等のサイアザイドクラスの利尿剤（サイアザイド様利尿剤）を特に意味する。好ましいサイアザイド様利尿剤は、クロルタリドン又はヒドロクロロチアジドである。疑義を避けるために、利尿的薬理学的効果をたとえ有していても、ＳＧＬＴ－２阻害剤は本明細書において使用される「利尿剤」という用語には包含されない。

１０） 本発明の第３の側面は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、２０．０°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ
Ｋα２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１１） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１７．８°、１８．６°、２０．０°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１２） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１７．８°、１８．６°、２０．０°、２１．５°、２２．８°、２３．２°及び２３．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１３） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、９．９°、１１．７°、１４．５°、１５．４°、１５．６°、１６．９°、１７．２°、１７．８°、１８．６°、１９．９°、２０．０°、２１．５°、２１．９°、２２．８°、２３．２°、２３．５°、２４．９°、２５．１°、２５．３°、２５．６°、２５．９°、２７．１°、２７．３°、２８．５°、２９．０°、２９．４°、３０．１°及び３０．６°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ
Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１４） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°（１８％）、９．９°（１８％）、１１．７°（１４％）、１４．５°（１０％）、１５．４°（１４％）、１５．６°（２９％）、１６．９°（１９％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１００％）、１８．６°（５０％）、１９．９°（５４％）、２０．０°（６７％）、２１．５°（２４％）、２１．９°（１０％）、２２．８°（１８％）、２３．２°（４９％）、２３．５°（８３％）、２４．９°（３２％）、２５．１°（２０％）、２５．３°（２４％）、２５．６°（３３％）、２５．９°（１６％）、２７．１°（２３％）、２７．３°（３９％）、２８．５°（１３％）、２９．０°（２３％）、２９．４°（１５％）、３０．１°（１２％）及び３０．６°（１０％）におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ａのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

本データは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。

１５） さらなる態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す結晶形Ａのアプロシテンタンを有し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

この文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

１６） さらなる態様は、ｐＨ６．２～６．８において水溶液中で「化合物」を結晶化することにより得ることができる結晶形Ａのアプロシテンタンを有する、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。

例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。

数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

１７） 本発明の第４の側面は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．７°、１５．７°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１８） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１９．８°及び２２．０°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１９） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２２．０°、２３．６°及び２５．３°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

２０） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、９．７°、１５．７°、１７．２°、１７．８°、１８．８°、１９．８°、２０．１°、２０．６°、２１．６°、２２．０°、２３．４°、２３．６°、２４．１°、２４．５°、２５．１°、２５．３°、２５．７°、２６．８°、２７．１°、２８．５°、３０．８°及び３０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

２１） さらなる態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°（２３％）、９．７°（４２％）、１５．７°（３７％）、１７．２°（１６％）、１７．８°（１５％）、１８．８°（２６％）、１９．８°（７１％）、２０．１°（５１％）、２０．６°（１５％）、２１．６°（１５％）、２２．０°（１００％）、２３．４°（２７％）、２３．６°（４０％）、２４．１°（２３％）、２４．５°（１６％）、２５．１°（１３％）、２５．３°（３９％）、２５．７°（２８％）、２６．８°（１９％）、２７．１°（１６％）、２８．５°（３１％）、３０．８°（１３％）及び３０．８°（１３％）におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ
Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

本データは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３３°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）。

２２） さらなる態様は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す結晶形Ｃのアプロシテンタンを有し、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

この文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはず
である。

２３） さらなる態様は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はプロパン－２－オールから「化合物」を結晶化することにより得ることができる結晶形Ｃのアプロシテンタンを有する、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

２４） さらなる態様は、非晶質形のアプロシテンタンを有する、態様１）～９）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。そのような非晶質形は、Ａ形を粉砕すること（ｍｉｌｌｉｎｇ）により得てもよい。例えば、非晶質形はボールミル（ＭＭ２００ Ｒｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ、２メノウビーズ）内で、周囲温度において３０Ｈｚで３０ｍｉｎ粉砕することにより得ることができる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

２５） さらなる態様は、薬学的に許容される賦形剤として、不活性微結晶セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを有する、態様１）～２４）のいずれか１つに従う、特に態様１０）～１６）のいずれか１つに従う、又は、態様１７）～２２）のいずれか１つに従う、（特に錠剤の形態の）固体医薬組成物に関する。

２６） 特に、態様２５）の固体医薬組成物は、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で５～２５％のアプロシテンタン、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２０～３０％の微結晶セルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で４０～６５％のラクトース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で１～３％のヒドロキシプロピルセルロース、医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で２～８％のクロスカルメロースナトリウム及び医薬組成物の全重量に対して、重量にして全量で０．２～２％のステアリン酸マグネシウムを有し、固体医薬組成物の全重量パーセントは常に１００であり；上記固体医薬組成物は特に錠剤の形態である。

２７） 本発明のさらなる態様は、錠剤の形態である、態様２５）又は２６）に従う医薬組成物に関する。副態様において、薬学的に有効な成分は、当該錠剤に打錠する前の顆粒に含まれる。

態様２７）に従う錠剤は、任意で、適切な保護薄膜（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｅｌｌｉｃｌｅ）により被覆されてもよい。当該保護薄膜は、特に、医薬組成物が湿気と直接的に接触するのを防止し；また、上記医薬組成物を他と区別するために好ましく使用されるインプリントを容易にする。

そのような保護薄膜を形成する被覆材は、（ポリビニルアルコール（例えば、製造元ＢｉｏｇｒｕｎｄのＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）白色ＰＶＡ）又はジメチルアミノエチル メタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ ＰＯ）等の）低水蒸気透過性ポリマーを含んでもよい。上記被覆材はさらに、可塑剤（例えば、プロピレングリコール、トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｙｎｅ）、フタル酸ジブチル又はセバチン酸ジ
ブチル）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム又はＴｗｅｅｎ（登録商標）等のポリソルベート）及び／又は潤滑剤／滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム又はタルク）を含んでもよい。さらに、被覆材は、錠剤を着色するために、色素（例えば、酸化鉄（ＩＩ）、酸化鉄（ＩＩＩ）又は酸化チタン）を含んでもよい。

２８） 本発明のさらなる態様は、カプセル剤の形態である、態様２５）～２６）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。副態様において、前記薬学的に有効な成分は、当該カプセル剤中に充填する前の顆粒中に含まれる。

いかなる疑義をも避けるために、本発明はさらに、本明細書に開示されるアプロシテンタンの前記結晶形、特に結晶形Ａに関し、そのような結晶形は、（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）アプロシテンタンの最終単離工程として適し／使用されるが、（例えば、アプロシテンタンの上記元の結晶形は、製造過程の間にさらに変換され、及び／又は、医薬的に許容される担体材料中に溶解されるため；すなわち、最終医薬組成物中において、アプロシテンタンは、非結晶形、別の結晶形又は溶解形態等で存在し得るため）態様１）～２８）に従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。

態様１）～２８）に従うそのような合剤医薬組成物は、ＥＲＡを必要とする対象における、エンドセリン関連疾患の治療及びエンドセリン関連疾患の治療法に特に有用である。

そのようなエンドセリン関連疾患は、特に、特に治療困難性／抵抗性高血圧を含む高血圧；狭心症、冠動脈疾患及び心筋虚血を含む虚血性心疾患；心不全；慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）］及び、特に、高血圧に起因し／関連する、又は、糖尿病に起因し／関連する（特にこれらのステージの）ＣＫＤ（糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ）とも呼ばれ、特にそのような糖尿病は２型糖尿病である。）；糖尿病及び糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；糖尿病合併症の治療及び予防；（急性及び慢性）腎不全；糸球体腎炎；結合組織病；アテローム性動脈硬化；慢性抹消動脈症を含む抹消動脈閉塞性疾患；指潰瘍；糖尿病性足部潰瘍及び／又は糖尿病を有する患者の下肢切断リスクを減少させること；とりわけ、駆出率の低下を伴う収縮期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｒＥＦ）（すなわち、駆出率＜約４０％）及び駆出率が保持される拡張期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｐＥＦ）（すなわち、駆出率＞約５０％）を含む、特に慢性ＨＦを含むものとして定義される心不全（ＨＦ）；心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性ＨＦの臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；及び拡張機能障害を含むものとして定義してもよい。

疑義を避けるために、糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ（糖尿病性腎臓疾患、ＤＫＤ）という用語は、加えて高血圧に関連するそのようなＤＫＤを含んでもよく；特に、前記糖尿病は２型糖尿病である。

特に、本発明の文脈において、エンドセリン関連疾患は、
－ 慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義される
ステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）］、及び、特に、高血圧に起因し／関連する、及び／又は、糖尿病に起因し／関連する（特にこれらのステージの）ＣＫＤ（糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ））；並びに（急性及び慢性）腎不全；糖尿病性腎症；及び糸球体腎炎；
副態様において、先に定義したＤＫＤは、特に２型糖尿病と診断された患者におけるＤＫＤを意味し；とりわけ、例えば、２型糖尿病と診断された患者におけるＤＫＤの進行速度の低減を意味し、そのような低減された進行速度は特に、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；
さらなる副態様において、先に定義したＤＫＤは、特に、２型糖尿病を有する患者における、とりわけ、加えて高血圧の病歴を示すそのような患者における、［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（特に、ステージ３のＣＫＤ）に相当する］血清クレアチニンの上昇及び／又はタンパク尿に関連した糖尿病性腎症を意味し；
さらなる副態様において、先に定義したＤＫＤは、加えて高血圧に関連したそのようなＤＫＤを特に意味し；特に、前記糖尿病は２型糖尿病である；
－ 糖尿病及び糖尿病性動脈症、糖尿病網膜症又は糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；並びに糖尿病合併症の治療及び予防；及び、糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；並びに、糖尿病性足部潰瘍及び／又は糖尿病を有する患者の下肢切断リスクを減少させること；及び、
－ とりわけ、駆出率の低下を伴う収縮期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｒＥＦ）（すなわち、駆出率＜約４０％）及び駆出率が保持される拡張期ＨＦ／ＨＦ（ＨＦｐＥＦ）（すなわち、駆出率＞約５０％）を含む、特に慢性ＨＦを含むものとして定義される心不全（ＨＦ）；並びに、心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性ＨＦの臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させること；狭心症；冠動脈疾患；心不全；及び拡張機能障害；
を含む。

（原発性高血圧又は突発性高血圧とも呼ばれる）本態性高血圧は、定義により、特定可能な原因を有さない高血圧の形態であり、血管系及び腎系病態並びに心血管死亡率に影響する世界的な公衆衛生上の大きな懸念である。２又はそれを超える連続的な通院における複数回の収縮期血圧測定の平均が一貫して特定のスレショルド値Ｔ_ＳＢＰと同じであるか又はそれを上回る場合に、本態性高血圧と診断される。正常血圧が高い個体は、一般集団の平均を上回る血圧を維持する傾向があり、確定的な高血圧及び心血管イベントが進行するリスクが一般集団より高い。上回った場合に治療が推奨されるスレショルド値Ｔ_ＳＢＰについては、臨床医の間で定期的に議論されている（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１－１３５７を参照されたい。）；従って、患者の全般的な状況及び年齢により、Ｔ_ＳＢＰは１４０又は１３０ｍｍＨｇ、又は別の適正な値を取りえる。

「抵抗性高血圧」という用語［「治療困難性高血圧」という用語と同義］は、本発明において、異なるクラスの３種の降圧剤の同時使用にもかかわらず、目標よりも高く留まったままである血圧と定義される。上記３種の薬剤の１つは利尿剤であるべきであり、すべての薬剤は最適／最大用量で処方されるべきである。定義した通り、抵抗性高血圧の患者には、血圧が３種を超える医薬の使用により制御される患者が包含される。すなわち、血圧は制御されるが、そのためには４種以上の医薬を必要とする患者は、治療に抵抗性であ
ると考えられるべきである（例えば、Ｍａｎｃｉａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２０１３）、３１、１２８１－１３５７を参照されたい。）。

本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、すべてのタイプの糖尿病、特に、２型糖尿病；並びに、１型糖尿病、及び、成人期に発症する１型糖尿病の形態であり、多くの場合、若年期に診断される１型糖尿病よりも緩余な発症過程を有する成人期潜在性自己免疫性糖尿病を意味する。

２９） 従って、本発明の第５の側面は、
－ ＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］；及び、特に、高血圧に起因し／関連する、及び／又は、糖尿病に起因し／関連する（特にこれらのステージの）ＣＫＤ（ＤＫＤ）の予防又は治療において；並びに、急性又は慢性腎不全；糖尿病性腎症；又は糸球体腎炎の予防又は治療において；使用するための、
第１の副態様において、そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者のそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけアプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；
第２の副態様において、そのような使用は、特に、２型糖尿病を有する患者における、とりわけ、加えて高血圧の病歴を示すそのような患者における、［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（とりわけステージ３のそのようなＣＫＤ）に相当する］血清クレアチニンの上昇及び／又はタンパク尿に関連した糖尿病性腎症の治療を含む、そのようなＤＫＤの治療のためである；
－ 糖尿病及び糖尿病性動脈症、糖尿病網膜症又は糖尿病性脈管障害等の糖尿病関連疾患；並びに糖尿病合併症の予防又は治療において使用するための；糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるための；並びに、糖尿病性足部潰瘍の予防又は治療において使用するための及び／又は糖尿病を有する患者の下肢切断リスクを減少させるための；
－ とりわけ収縮期ＨＦ及び拡張期ＨＦを含む、特に慢性ＨＦを含む心不全（ＨＦ）の予防又は治療において使用するための；心血管リスクを有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性ＨＦの臨床症状を示した患者）の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるための；並びに、狭心症、冠動脈疾患及び心筋虚血を含む虚血性心疾患；心不全；又は拡張機能障害の予防又は治療において使用するための；
－ 特に治療困難性／抵抗性高血圧を含む高血圧の治療において使用するための；
－ アテローム性動脈硬化；並びに慢性抹消動脈症を含む抹消動脈閉塞性疾患；の予防又は治療において使用するための；
－ 指潰瘍の予防又は治療において使用するための；又は、
－ 結合組織病の予防又は治療において使用するための；
アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し；アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３０） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 高血圧に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］及び糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ（糖尿病性腎臓疾患、ＤＫＤ）［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］を含む、ＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］の予防又は治療において使用するための
ものであり；
そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者におけるそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけ、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度が、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；
－ 急性腎不全の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 慢性腎不全の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 糖尿病性腎症の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 糸球体腎炎の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるためのものであり；
－ 糖尿病性足部潰瘍の予防又は治療において使用するため、及び／又は、糖尿病を有する患者の下肢切断リスクを減少させるためのものであり；
－ 特に慢性ＨＦを含む心不全（ＨＦ）；とりわけ収縮期ＨＦ又は拡張期ＨＦの予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 心血管危険因子を有する患者（例えば、冠動脈疾患を有する患者、及び／又は、うっ血性ＨＦの臨床症状を示した患者）において、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡等の主要心血管イベントが進行するリスクを減少させるためのものであり；
－ 拡張機能障害の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 特に治療困難性／抵抗性高血圧を含む高血圧の治療において使用するためのものであり；又は、
－ アテローム性動脈硬化；並びに慢性抹消動脈症を含む抹消動脈閉塞性疾患の予防又は治療において使用するためのものである；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し；アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３１） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 高血圧に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］の予防又は治療において使用するためのものであり；
－ 糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］（ＤＫＤ）の予防又は治療において使用するためのものであり；
そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者におけるそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけ、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；
－ 高血圧に起因し／関連する、又は、糖尿病に起因し／関連する慢性腎不全；糖尿病網膜症；又は、高血圧に起因し／関連する糸球体腎炎の予防又は治療のためのものであり；－ 糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるためのものであり；
－ 糖尿病性足部潰瘍の予防又は治療において使用するため、及び／又は、糖尿病を有する患者の下肢切断リスクを減少させるためのものであり；又は、
－ 慢性ＨＦを特に含む心不全（ＨＦ）；とりわけ収縮期ＨＦ又は拡張期ＨＦの予防又は治療において使用するためのものである；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて
投与される（ことが意図される）。

３２） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 高血圧に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］の予防又は治療において使用するためのものであり；及び／又は、
－ 糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］（ＤＫＤ）の予防又は治療において使用するためのものであり；
そのような使用が、特に、２型糖尿病と診断された患者のそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけ、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；及び／又は、
－ 糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるためのものである；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３３） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 高血圧に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］の予防又は治療において使用するためのものであり；及び／又は、
－ 糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］（ＤＫＤ）の予防又は治療において使用するためのものであり；
そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者におけるそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけ、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示す；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３４） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］（ＤＫＤ）の予防又は治療において使用するためのものであり；
第１の副態様において、そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者におけるそのようなＤＫＤの治療のためであり、とりわけ、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；特に、当該患者は、加えて高血圧の病歴を示し；
第２の副態様において、そのような使用は、特に、２型糖尿病を有する患者における、とりわけ、加えて高血圧の病歴を示すそのような患者における［特に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに定義されるステージ１～４のＣＫＤ（とりわけステージ３のそのようなＣＫＤ）に相当する］血清クレアチニンの上昇及び／又はタンパク尿に関連した糖尿病性腎症の治療を含む、そのようなＤＫＤの治療のためである；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３５） さらなる態様は、アプロシテンタンが、
－ 糖尿病を有する患者、特に少なくとも１つの他の心血管危険因子（例えば、特に高血圧）を伴う糖尿病を有する患者の主要心血管イベント（例えば、ＨＦ、心筋梗塞、発作又は心血管に起因する死亡）が進行するリスクを減少させるためのものである；
態様２９）に従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し、アプロシテンタンは、ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

３６） さらなる態様は、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、ソタグリフロジン若しくはトホグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、態様２９）～３５）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３６（ｉ） 副態様において、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤は、特に、ベクサグリフロジン（ｂｅｘａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、ソタグリフロジン若しくはトホグリフロジン（特に、カナグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはエンパグリフロジン；とりわけカナグリフロジン）又はその薬学的に許容される塩である。

３７） さらなる態様は、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはエンパグリフロジン（特にカナグリフロジン）又はその薬学的に許容される塩である、態様２９）～３５）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３８） さらなる態様は、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、態様２９）～３５）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

３９） さらなる態様は、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、態様２９）～３５）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４０） さらなる態様は、前記ＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、態様２９）～３５）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４１） さらなる態様は、必要な変更を加えて、前記薬学的に有効な成分が、態様５）、６）、７）若しくは８）のいずれか１つ、又は、それらの各副態様５（ｉ）、５（ｉｉ）、５（ｉｉｉ）、６（ｉ）、６（ｉｉ）、６（ｉｉｉ）、６（ｉｖ）、６（ｖ）、６（ｖｉ）、６（ｖｉｉ）、８（ｉ）、８（ｉｉ）、８（ｉｉｉ）、８（ｉｖ）、８（ｖ）、８（ｖｉ）若しくは８（ｖｉｉ）のいずれか１つに開示された、医薬単位投薬量剤型で投与される、態様２９）～４０）のいずれか１つに従う使用のためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４２） さらなる態様は、アプロシテンタンが、態様１０）～１６）又は１７）～２３
）のいずれか１つに定義された［特に、態様１０）、１１）若しくは１２）；又は１７）、１８）若しくは１９）にそれぞれ定義された］結晶形で使用される、態様２９）～４１）のいずれか１つに従うＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４３） さらなる態様は、アプロシテンタンが、態様１０）～１６）のいずれか１つに定義された［特に、態様１０）、１１）又は１２）に定義された］結晶形で使用される、態様２９）～４１）のいずれか１つに従うＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４４） さらなる態様は、必要な変更を加えて、アプロシテンタンが適切な従来の背景療法と組み合わせて投与され、当該背景療法が、特に、態様９）又はその副態様９（ｉ）、９（ｉｉ）若しくは９（ｉｉｉ）に定義された通りである、態様２９）～４１）のいずれか１つに従うＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４５） 従って、本発明の重要な側面の１つは、態様２９）～４４）のいずれか１つに従うＳＧＬＴ－２阻害剤との組み合わせ／併用療法において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。特に、先に開示した種々の態様（又は、それらの各副態様）の従属関係に基づき、必要な変更を加えた上で、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２９＋５、２９＋６、２９＋７、２９＋８、２９＋９＋５、２９＋９＋６、２９＋９＋７、２９＋９＋８、２９＋１２＋５、２９＋１２＋６、２９＋１２＋７、２９＋１２＋８、２９＋１２＋９＋５、２９＋１２＋９＋６、２９＋１２＋９＋７、２９＋１２＋９＋８、３１＋５、３１＋６、３１＋７、３１＋８、３１＋９＋５、３１＋９＋６、３１＋９＋７、３１＋９＋８、３１＋１２＋５、３１＋１２＋６、３１＋１２＋７、３１＋１２＋８、３１＋１２＋９＋５、３１＋１２＋９＋６、３１＋１２＋９＋７、３１＋１２＋９＋８、３２＋５、３２＋６、３２＋７、３２＋８、３２＋９＋５、３２＋９＋６、３２＋９＋７、３２＋９＋８、３２＋１２＋５、３２＋１２＋６、３２＋１２＋７、３２＋１２＋８、３２＋１２＋９＋５、３２＋１２＋９＋６、３２＋１２＋９＋７、３２＋１２＋９＋８、３３＋５、３３＋６、３３＋７、３３＋８、３３＋９＋５、３３＋９＋６、３３＋９＋７、３３＋９＋８、３３＋１２＋５、３３＋１２＋６、３３＋１２＋７、３３＋１２＋８、３３＋１２＋９＋５、３３＋１２＋９＋６、３３＋１２＋９＋７、３３＋１２＋９＋８、
３４＋５、３４＋６、３４＋７、３４＋８、３４＋９＋５、３４＋９＋６、３４＋９＋７、３４＋９＋８、３４＋１２＋５、３４＋１２＋６、３４＋１２＋７、３４＋１２＋８、３４＋１２＋９＋５、３４＋１２＋９＋６、３４＋１２＋９＋７、３４＋１２＋９＋８、３６＋５、３６＋６、３６＋７、３６＋９＋５、３６＋９＋６、３６＋９＋７、３６＋９＋８、３６＋１２＋５、３６＋１２＋６、３６＋１２＋７、３６＋１２＋８、３６＋１２＋９＋５、３６＋１２＋９＋６、３６＋１２＋９＋７、３６＋１２＋９＋８、３６＋２９＋５、３６＋２９＋６、３６＋２９＋７、３６＋２９＋８、３６＋２９＋９＋５、３６＋２９＋９＋６、３６＋２９＋９＋７、３６＋２９＋９＋８、３６＋２９＋１２＋５、３６＋２９＋１２＋６、３６＋２９＋１２＋７、３６＋２９＋１２＋８、３６＋２９＋１２＋９＋５、３６＋２９＋１２＋９＋６、３６＋２９＋１２＋９＋７、３６＋２９＋１２＋９＋８、３６＋３１＋５、３６＋３１＋６、３６＋３１＋７、３６＋３１＋８、３６＋３１＋９＋５、３６＋３１＋９＋６、３６＋３１＋９＋７、３６＋３１＋９＋８、３６＋３１＋１２＋５、３６＋３１＋１２＋６、３６＋３１＋１２＋７、３６＋３１＋１２＋８、３６＋３１＋１２＋９＋５、３６＋３１＋１２＋９＋６、３６＋３１＋１２＋９＋７、３６＋３１＋１２＋９＋８、３６＋３２＋５、３６＋３２＋６、３６＋３２＋７、３６＋３２＋８、３６＋３２＋９＋５、３６＋３２＋９＋６、３６＋３２＋９＋７、３６＋３２＋９
＋８、３６＋３２＋１２＋５、３６＋３２＋１２＋６、３６＋３２＋１２＋７、３６＋３２＋１２＋８、３６＋３２＋１２＋９＋５、３６＋３２＋１２＋９＋６、３６＋３２＋１２＋９＋７、３６＋３２＋１２＋９＋８、３６＋３３＋５、３６＋３３＋６、３６＋３３＋７、３６＋３３＋８、３６＋３３＋９＋５、３６＋３３＋９＋６、３６＋３３＋９＋７、３６＋３３＋９＋８、３６＋３３＋１２＋５、３６＋３３＋１２＋６、３６＋３３＋１２＋７、３６＋３３＋１２＋８、３６＋３３＋１２＋９＋５、３６＋３３＋１２＋９＋６、３６＋３３＋１２＋９＋７、３６＋３３＋１２＋９＋８、３６＋３４＋５、３６＋３４＋６、３６＋３４＋７、３６＋３４＋８、３６＋３４＋９＋５、３６＋３４＋９＋６、３６＋３４＋９＋７、３６＋３４＋９＋８、３６＋３４＋１２＋５、３６＋３４＋１２＋６、３６＋３４＋１２＋７、３６＋３４＋１２＋８、３６＋３４＋１２＋９＋５、３６＋３４＋１２＋９＋６、３６＋３４＋１２＋９＋７、３６＋３４＋１２＋９＋８、３７＋５、３７＋６、３７＋７、３７＋９＋５、３７＋９＋６、３７＋９＋７、３７＋９＋８、３７＋１２＋５、３７＋１２＋６、３７＋１２＋７、３７＋１２＋８、３７＋１２＋９＋５、３７＋１２＋９＋６、３７＋１２＋９＋７、３７＋１２＋９＋８、３７＋２９＋５、３７＋２９＋６、３７＋２９＋７、３７＋２９＋８、３７＋２９＋９＋５、３７＋２９＋９＋６、３７＋２９＋９＋７、３７＋２９＋９＋８、３７＋２９＋１２＋５、３７＋２９＋１２＋６、３７＋２９＋１２＋７、３７＋２９＋１２＋８、３７＋２９＋１２＋９＋５、３７＋２９＋１２＋９＋６、３７＋２９＋１２＋９＋７、３７＋２９＋１２＋９＋８、３７＋３１＋５、３７＋３１＋６、３７＋３１＋７、３７＋３１＋８、３７＋３１＋９＋５、３７＋３１＋９＋６、３７＋３１＋９＋７、３７＋３１＋９＋８、３７＋３１＋１２＋５、３７＋３１＋１２＋６、３７＋３１＋１２＋７、３７＋３１＋１２＋８、３７＋３１＋１２＋９＋５、３７＋３１＋１２＋９＋６、３７＋３１＋１２＋９＋７、３７＋３１＋１２＋９＋８、３７＋３２＋５、３７＋３２＋６、３７＋３２＋７、３７＋３２＋８、３７＋３２＋９＋５、３７＋３２＋９＋６、３７＋３２＋９＋７、３７＋３２＋９＋８、３７＋３２＋１２＋５、３７＋３２＋１２＋６、３７＋３２＋１２＋７、３７＋３２＋１２＋８、３７＋３２＋１２＋９＋５、３７＋３２＋１２＋９＋６、３７＋３２＋１２＋９＋７、３７＋３２＋１２＋９＋８、３７＋３３＋５、３７＋３３＋６、３７＋３３＋７、３７＋３３＋８、３７＋３３＋９＋５、３７＋３３＋９＋６、３７＋３３＋９＋７、３７＋３３＋９＋８、３７＋３３＋１２＋５、３７＋３３＋１２＋６、３７＋３３＋１２＋７、３７＋３３＋１２＋８、３７＋３３＋１２＋９＋５、３７＋３３＋１２＋９＋６、３７＋３３＋１２＋９＋７、３７＋３３＋１２＋９＋８、
３７＋３４＋５、３７＋３４＋６、３７＋３４＋７、３７＋３４＋８、３７＋３４＋９＋５、３７＋３４＋９＋６、３７＋３４＋９＋７、３７＋３４＋９＋８、３７＋３４＋１２＋５、３７＋３４＋１２＋６、３７＋３４＋１２＋７、３７＋３４＋１２＋８、３７＋３４＋１２＋９＋５、３７＋３４＋１２＋９＋６、３７＋３４＋１２＋９＋７、３７＋３４＋１２＋９＋８、３８＋５、３８＋６、３８＋８、３８＋９＋５、３８＋９＋６、３８＋９＋７、３８＋９＋８、３８＋１２＋５、３８＋１２＋６、３８＋１２＋７、３８＋１２＋８、３８＋１２＋９＋５、３８＋１２＋９＋６、３８＋１２＋９＋７、３８＋１２＋９＋８、３８＋２９＋５、３８＋２９＋６、３８＋２９＋７、３８＋２９＋８、３８＋２９＋９＋５、３８＋２９＋９＋６、３８＋２９＋９＋７、３８＋２９＋９＋８、３８＋２９＋１２＋５、３８＋２９＋１２＋６、３８＋２９＋１２＋７、３８＋２９＋１２＋８、３８＋２９＋１２＋９＋５、３８＋２９＋１２＋９＋６、３８＋２９＋１２＋９＋７、３８＋２９＋１２＋９＋８、３８＋３１＋５、３８＋３１＋６、３８＋３１＋７、３８＋３１＋８、３８＋３１＋９＋５、３８＋３１＋９＋６、３８＋３１＋９＋７、３８＋３１＋９＋８、３８＋３１＋１２＋５、３８＋３１＋１２＋６、３８＋３１＋１２＋７、３８＋３１＋１２＋８、３８＋３１＋１２＋９＋５、３８＋３１＋１２＋９＋６、３８＋３１＋１２＋９＋７、３８＋３１＋１２＋９＋８、３８＋３２＋５、３８＋３２＋６、３８＋３２＋７、３８＋３２＋８、３８＋３２＋９＋５、３８＋３２＋９＋６、３８＋３２＋９＋７、３８＋３２＋９＋８、３８＋３２＋１２＋５、３８＋３２＋１２＋６、３８＋３２＋１２＋７、３８＋３２＋１２＋８、３８＋３２＋１２＋９＋５、３８＋３２＋１２＋９＋６
、３８＋３２＋１２＋９＋７、３８＋３２＋１２＋９＋８、３８＋３３＋５、３８＋３３＋６、３８＋３３＋７、３８＋３３＋８、３８＋３３＋９＋５、３８＋３３＋９＋６、３８＋３３＋９＋７、３８＋３３＋９＋８、３８＋３３＋１２＋５、３８＋３３＋１２＋６、３８＋３３＋１２＋７、３８＋３３＋１２＋８、３８＋３３＋１２＋９＋５、３８＋３３＋１２＋９＋６、３８＋３３＋１２＋９＋７、３８＋３３＋１２＋９＋８、３８＋３４＋５、３８＋３４＋６、３８＋３４＋７、３８＋３４＋８、３８＋３４＋９＋５、３８＋３４＋９＋６、３８＋３４＋９＋７、３８＋３４＋９＋８、３８＋３４＋１２＋５、３８＋３４＋１２＋６、３８＋３４＋１２＋７、３８＋３４＋１２＋８、３８＋３４＋１２＋９＋５、３８＋３４＋１２＋９＋６、３８＋３４＋１２＋９＋７、３８＋３４＋１２＋９＋８。

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３４＋９＋８」は、必要な変更を加えた上で、態様９）に従属し、態様８）に従属する態様３４）を意味し、すなわち、態様「３４＋９＋８」は、態様９）及び８）（又は、それらの各副態様）に定義された特徴によりさらに限定された態様３４）に相当する。

従って、本発明に従うアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩は、当該さらなる薬学的に有効な成分と組み合わせて（又は併用療法において）使用するためのものである。

組み合わせ治療（又は併用療法）は、同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われてもよい。

投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２種又はより多くの有効成分は、固定用量合剤（ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なるを使用することにより）同等の非固定用量合剤（ａ ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２種又はより多くの異なる投与経路を用いる非固定用量合剤により投与されてもよく、当該投与により、対象は２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。ＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて使用する場合、アプロシテンタンは場合によっては「同時に」使用されるであろう。

「固定用量合剤」は、投与形態に関連する場合、本出願においては、該当する投与形態が、特に態様１）～２８）の医薬組成物のような、２種又はより多くの有効成分を有する１種のの投与であることを意味する。

投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本出願において、該当する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２種又はより多くの活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、少なくとも１種の有効成分及び／又は治療を、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、１種の有効成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与
え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。

「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はそれ以上の有効成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。

アプロシテンタンが、ＳＧＬＴ－２阻害剤（特に、そのような態様において具体的に定義したＳＧＬＴ－２阻害剤）と組み合わせて投与される（ことが意図される）、本明細書に具体的に定義される特定のエンドセリン関連疾患の治療において使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関するいずれの態様も、
－ 当該エンドセリン関連疾患の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）本明細書に開示したそのようなＳＧＬＴ－２阻害剤；
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩及び本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を有する、当該エンドセリン関連疾患の治療において使用するための医薬／医薬組成物の製造のためのアプロシテンタンの使用；
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有する、当該エンドセリン関連疾患の治療において使用するための医薬／医薬組成物の製造のためのアプロシテンタンの使用であって；当該医薬／医薬組成物が、本明細書に開示したＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて使用される（ことが意図される）、使用；
－ 本明細書に開示したそのようなＳＧＬＴ－２阻害剤を有効成分として有する、当該エンドセリン関連疾患の治療において使用するための医薬／医薬組成物の製造のための、本明細書に開示したＳＧＬＴ－２阻害剤の使用であって；当該医薬／医薬組成物がアプロシテンタンと組み合わせて使用される（ことが意図される）、使用；
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩及び本明細書に開示したそのようなＳＧＬＴ－２阻害剤を有する医薬組成物の、当該エンドセリン関連疾患の治療のための使用；
－ 当該エンドセリン関連疾患の予防又は治療のための医薬であって、当該医薬がアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を有し；当該医薬が当該ＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与される（ことが意図される）、医薬；
－ 当該エンドセリン関連疾患の治療方法であって、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、効果的な量の当該ＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与されるべき、効果的な量のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を有する、治療方法；
－ アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩及び本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を有する医薬組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、当該エンドセリン関連疾患の治療方法；及び、
－ 効果的な量のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されるべき効果的な量の本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与する工程を有する、当該エンドセリン関連疾患の治療方法；
にも関するものと理解される。

４６） さらなる態様は、
－ 効果的な量のアプロシテンタンを対象に投与する工程を有する、ＥＲＡを必要とする対象（好ましくはヒト）の、体液貯留を減少させるための、及び／又は、うっ血性心不全のリスクを減少させるための方法であって、アプロシテンタンが、本明細書に開示したＳ
ＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される、方法；
－ 効果的な量の本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を対象に投与する工程を有する、（特に２型糖尿病及び／又はＤＫＤと診断された対象等の）ＳＧＬＴ－２阻害剤を必要とする対象（好ましくはヒト）の、体液量損失を減少させるための、及び／又は、血液粘性を正常化させるための、及び／又は、下肢切断のリスクを減少させるための方法であって、当該ＳＧＬＴ－２阻害剤が、効果的な量のアプロシテンタンと組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される、方法；－ 効果的な量の本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を対象に投与する工程を有する、（特に２型糖尿病及び／又はＤＫＤと診断された対象等の）ＳＧＬＴ－２阻害剤を必要とする対象（好ましくはヒト）の、腎臓を保護するための、及び／又は、腎血液動態を改善するための、及び／又は、急性腎不全のリスクを減少させるための方法であって、当該ＳＧＬＴ－２阻害剤が、効果的な量のアプロシテンタンと組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される、方法；
－ 効果的な量のアプロシテンタンを対象に投与する工程を有する、対象（好ましくはヒト）の血圧を下げるための方法であって、アプロシテンタンが、本明細書に開示したＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される、方法；
－ 効果的な量のアプロシテンタンを対象に投与する工程を有する、対象（好ましくはヒト）の血糖レベルを下げる方法であって、アプロシテンタンが、本明細書に開示したＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される、方法；及び／又は
－ 効果的な量の本明細書に開示した当該ＳＧＬＴ－２阻害剤を当該対象に投与する工程を有する、本明細書に定義したエンドセリン関連疾患を予防又は治療するための方法であって、当該ＳＧＬＴ－２阻害剤が、効果的な量のアプロシテンタンと組み合わせて投与され、態様１）～４５）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用され；ナトリウム再取り込みに対する当該ＳＧＬＴ－２阻害剤の有益な効果がアプロシテンタンによる影響を受けない、方法；
において使用するためのアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関する。

４７） 本発明のさらなる側面は、糖尿病に起因し／関連するＣＫＤ（ＤＫＤ）［特にステージ１～４のＣＫＤ、とりわけステージ３のＣＫＤ］、［［特に、そのようなステージのＣＫＤに相当する］血清クレアチニンの上昇及び／又はタンパク尿に関連した糖尿病性腎症を含む］ＣＫＤ（ＤＫＤ）の治療において使用するための、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩に関し；副態様において、そのような使用は、特に、２型糖尿病と診断された患者における［とりわけ、加えて高血圧の病歴を示すそのような患者における］そのようなＤＫＤの治療のためであり、特に、アプロシテンタンがＤＫＤの進行速度を低減させ、そのような低減された進行速度は、ｅＧＦＲの低減、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）イベントの低減又は腎死イベントの低減により特に表されてもよく；
アプロシテンタンは、単剤治療として；又は、（好ましくは）［同時に、別々に又はある期間に渡って（特に、同時に）行われる］ＳＧＬＴ－２阻害剤及び／又は先に定義した従来の背景療法（又は一次療法）との組み合わせ／併用療法において使用され；
－ 当該アプロシテンタンは、態様５）又は６）及びそれらの各副態様５（ｉ）、５（ｉｉ）、５（ｉｉｉ）、６（ｉ）、６（ｉｉ）、６（ｉｉｉ）、６（ｉｖ）、６（ｖ）、６（ｖｉ）又は６（ｖｉｉ）に定義した適切な薬学的に有効な単位投薬量剤型で；［特に、１日当たり１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；（特に、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇ；とりわけ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ）のアプロシテンタンの経口投与に適切な単位投薬量剤型で］投与され；
－ 当該ＳＧＬＴ－２阻害剤は、存在する場合には、特に態様７）又は８）に定義した
通りであり；当該ＳＧＬＴ－２阻害剤は、特に、態様７）又は８）及びその副態様８（ｉ）、８（ｉｉ）、８（ｉｉｉ）、８（ｉｖ）、８（ｖ）、８（ｖｉ）又は８（ｖｉｉ）に定義した適切な薬学的に有効な単位投薬量剤型で投与され；
－ 当該従来の背景療法は、存在する場合には、態様９）及びその副態様に定義した通りであり；当該従来の背景療法は、特に、態様９）及びその副態様９（ｉ）、９（ｉｉ）又は９（ｉｉｉ）に定義した適切な薬学的に有効な単位投薬量剤型で投与され；かつ、
当該従来の背景療法は、本態様に従うそのようなＤＫＤの治療に適切であり、好ましくは、本態様に従うそのようなＤＫＤの適応症である（すなわち、ＦＤＡ又はＥＭＡ等の国家医療当局により承認されている）。

本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

実験手順
略語:
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光法又はスペクトル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ｏｒｇ． 有機
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｖｏｌ． 体積
ｗ／ｗ 重量／重量比
ｗｔ． 重量単位
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折

実施例
ＸＲＰＤパターンの取得方法
本明細書に記載の固体形のすべてのＸＲＰＤパターンは、以下に記載の通りに取得した。粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα－照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。

実施例１：Ａ形：
１．１． ３Ｌ二重ジャケットリアクター（ｄｏｕｂｌｅ ｊａｃｋｅｔｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ）に、５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６ フルオロピリミジン（１００ｇ、０．２１３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、スルファミド（４０．９ｇ、０．４２５ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４７ｇ、１．０６ｍｏｌ、５ｅｑ．）及び水（２ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を混ぜたＤＭＳＯ（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）を仕込んだ。不均一な混合物を７０℃に約３ｈの間加熱した後、完全な変換が観察された。２０℃に冷却した後、無機塩の大部分をろ過により除いた。フィルターケークをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。チャコール層（２０ｇ、０．２ｗｔ．）を載せたＣｅｌｉｔｅ（１００ｇ、１ｗｔ．）をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で前処理した（ろ液は廃棄した）。反応混合物をこのケーク上でろ過し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ、３ｖｏｌ．）でリンスした。次いで、温度を２５～３５℃に維持しながら、１Ｍ ＮａＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ、０．５ｍｏｌ、２．３ｅｑ、５ｖｏｌ．）を添加した。ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５００ｍＬ、５ｖｏｌ．）で水相の２回目の洗浄を行った。水相に、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ、１ｅｑ．、２ｖｏｌ．）を、２５－３０℃にて１ｈの間添加した。ｐＨ８．５－８．０で結晶化が始まった。粗生成物を、ＸＲＰＤパターンＫ形（ＤＭＳＯ溶媒和物）又はＡ形とＫ形の混合物としてろ過した。それを水で２回洗浄した（２ｘ１０００ｍＬ、２ｘ１０ｖｏｌ．）。固体を、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中でスラリー化した。固体をろ過し、ｒｔにて３ｈ、水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中で２回目のスラリー化を行った。水（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ．）で洗浄した後、純粋な生成物を４０℃にて真空下で乾燥して、｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを白色から灰白色の固体として得た（７５ｇ、収率６５％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。

１．２． リアクター（２００Ｌ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）に、５－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）オキシ）エトキシ）－６ フルオロピリミジン（２４．２ｋｇ、５１．５ｍｏｌ）、スルファミド（９．７ｋｇ、１００．９ｍｏｌ、１．９６ｅｑ．）、炭酸カリウム（３５．５ｋｇ、２５６．９ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（１３３ｋｇ、５ｖｏｌ．）及び水（４９０ｇ、２７．２ｍｏｌ、０．５３ｅｑ．）を仕込んだ。リアクターの内容物を７０－７５℃に加熱した。ＨＰＬＣによるモニターが４時間後に完全な変換を示した。内容物を２０－２５℃に冷却し、固体を遠心分離した。各ロードをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（６５ｋｇ、３ｖｏｌ．）で洗浄した。ろ液をリアクター内に再度仕込み、チャコール（２．４ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）とＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４．８ｋｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加した。内容物を１５－２０℃にて１ｈ撹拌し、カートリッジフィルターを通してろ過し、リアクター内に戻した。フィルターをＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（４３ｋｇ、２ｖｏｌ．）でリンスした。温度を２５℃未満に維持しながら、ＮａＯＡｃ（８％水溶液）（１２４ｋｇ、５ｖｏｌ．）を２ｈにわたって添加した。相を分離した後、水層を、２０－２５℃にてＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（１０９ｋｇ、５ｖｏｌ．）で洗浄した。硫酸（５％水溶液；６４Ｌ、３２．６ｍｏｌ、０．６３ｅｑ．）を、２５－３０℃にて２時間にわたって水層に添加して、ｐＨを６．４にした。次いで、内容物を１５－２０℃に１ｈ冷却した。固体をろ過し、水で２回洗浄した（２ｘ２４Ｌ、２ｘ１ｖｏｌ．）。固体を、１５－２０℃にて、水中で、それぞれ３時間２回スラリー化し（２ｘ２４２ｋｇ、２ｘ１０ｖｏｌ．）、ろ過し、乾燥して、５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドを白色の固体として得た（２１．６ｇ、収率７７％、ＸＲＰＤパターンＡ形）。

実施例２： Ｃ形：
｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドをＴＨＦ中に５０ｍｇ／ｍＬにて溶解した０．２ｍＬの保存溶液を、３本のバイアルに分注した。溶媒を、３５℃、２００ｍｂａｒで作動させたＨｅｔｔｉｃｈ ＡＧ（Ｂａｅｃｈ、スイス）製のＣｏｍｂｉｄａｎｃｅｒ装置内で、９０ｍｉｎ蒸発させた。その後速やかに、０．０１５ｍＬのＭｅＯＨを第１のバイアルに、ＥｔＯＨを第２のバイアルに、ｉＰｒＯＨを第３のバイアルに添加し、蓋をして３日間放置した。Ｃ形の｛５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル｝－スルファミドの固体残差を、これらの溶媒のそれぞれについて得た。

実施例３： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例４： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例３の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例５： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが５０ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例６
実施例５の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例７： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例８： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例７の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

実施例９： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
それぞれが１２．５ｍｇのＡＣＴ－１３２５７７を含有する錠剤は、湿式造粒法を用いて製造することができる。錠剤の組成は下記の通りである：

好ましくは、ＡＣＴ－１３２５７７の（本明細書に記載の）Ａ形を錠剤の製造に使用する。

実施例１０： ＡＣＴ－１３２５７７の錠剤：
実施例９の錠剤は、Ａｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＭＳ又はＡｑｕａｐｏｌｉｓｈ（登録商標）、白色ＰＶＡ（被覆材製造元：Ｂｉｏｇｒｕｎｄ）の層で被覆することができる。

結晶形の特性
実施例１１：室温での貯蔵
（上記実施例１に従って得られた）「化合物」のＡ形結晶のサンプルを、２０～２５℃の温度、９２％の相対湿度で２か月間貯蔵した。２か月の終了時にサンプルに対して行った粉末Ｘ線回折により、サンプルはなお「化合物」のＡ形結晶のみからなることがわかった。上記の条件下で８週間貯蔵した後においても同じ結果が得られた。８週間貯蔵した後のサンプルのＨＰＬＣコントロールにより、ピーク面積％の有意な変化は観られず、すなわち、そのような条件下において有意な劣化は観察されなかった。

実施例１２： 吸湿性
Ａ形は、重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）による測定から、わずかに吸湿性であると考えられる。実施例１に従って得られたサンプルの質量増加は、４０％のｒ．ｈ．から８０％のｒ．ｈ．の第１サイクルにおいて、０．４％に相当する。９５％のｒ．ｈ．では、２．２％
の水分が、乾燥時にヒステリシスを起こすことなく可逆的に吸着された。

ＡＣＴ－１３２５７７の治療における使用の実施例
治療効果は複数の動物モデルでモデル化することができる。例えば、高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）は、最も汎用されている遺伝性高血圧の動物モデルであり、増大した発作障害、インスリン抵抗性症候群及び腎障害により特徴づけられる。腎障害は、細動脈損傷、糸球体障害及びタンパク尿を含む。従って、ＳＨＲモデルは、数種の危険因子、すなわち高血圧、インスリン抵抗性及び腎障害に関連する心血管状態を模倣するのに使用することができる（Ｍ．Ａ．Ｐｏｔｅｚａら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ
Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００５）２８９：Ｈ８１３－Ｈ８２２；Ｌ．Ｇ．Ｆｅｌｄら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９８１）、２０、６０６－６１４）。ダール食塩感受性ラット及びＤＯＣＡ塩ラットは、強い鉱質コルチコイド受容体刺激（ＤＯＣＡ塩モデル）又は低い／中等度の鉱質コルチコイド受容体刺激（ダール食塩モデル）に関連する食塩感受性高血圧のモデルである。両モデルは、高い血圧、内皮機能障害、心臓、脳及び腎臓に関与する終末器官損傷により特徴づけられる（Ｙ．Ｍ．Ｐｉｎｔｏら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９８、３９、７７－８８）。

実施例Ａ： ダール食塩感受性ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、覚醒雄性高血圧ダール食塩感受性ラット（以下、「Ｄａｈｌ－Ｓラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｒａｐｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９８２）、４、７５３－７６３を参照されたい。）内における遠隔測定（ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ）により評価することができる。

飲料水中に１％の塩化ナトリウムを供給することにより、Ｄａｈｌ－Ｓラットに血圧上昇を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６～７匹のＤａｈｌ－Ｓラットの群を用いる。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出する。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図３に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＣＴ－１３２５７７は、Ｄａｈｌ－ＳラットにおいてＭＡＰを１９±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｂ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（０．３、１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、６～１１匹のＤＯＣＡ塩ラットの群を用いる。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出する。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図４に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、
ＡＣＴ－１３２５７７は、ＤＯＣＡ塩ラットにおいてＭＡＰを２９±６ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｃ： 高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）及びＡＣＴ－１３２５７７の試験用量（１、３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）のそれぞれについて、４～６匹のＳＨＲの群を用いる。ＡＣＴ－１３２５７７のＨＲ及びＭＡＰに対する効果は、投与前の２４ｈの間に対して、個々の動物について算出する。ＭＡＰに関して得られた結果（連続する６時間にわたって観察された最大ＭＡＰ減少）を図５に要約する（データは平均±平均の標準誤差として示す。）。要約すると、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＣＴ－１３２５７７は、ＳＨＲにおいてＭＡＰを１８±４ｍｍＨｇ減少させた。ＭＡＰとは対照的に、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｄ： 高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

各処置群当たり６匹のＳＨＲをこの試験に使用する。ＭＡＰに関して得られた結果を図６に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出する）；ベヒクル（７．５％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｅ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はバルサルタンとの併用の急性効果
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したバルサルタンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中
への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり７～８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用する。ＭＡＰに関して得られた結果を図７に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出する）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とバルサルタンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｆ：高血圧自然発症ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はエナラプリルとの併用の急性効果：
１００ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、３ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したエナラプリルと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

各処置群当たり７匹のＳＨＲをこの試験に使用する。ＭＡＰに関して得られた結果を図８に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出する）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とエナラプリルの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｇ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７単独又はアムロジピンとの併用の急性効果：
１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対するＡＣＴ－１３２５７７の急性効果は、ＡＣＴ－１３２５７７を単独で使用した場合、又は、１ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与したアムロジピンと組み合わせて使用した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり６～８匹のＤＯＣＡ塩ラットをこの試験に使用する。ＭＡＰに関して得られた結果を図９に要約する。データの各点は６時間の平均である（注記：２種の薬剤の併用について期待される相加効果は、「予想相加効果」と記載し、各化合物を別々に投与した後に得られる血圧値の減少を加算することにより算出する）；ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）による処置は、ＭＡＰ又はＨＲに対して効果を示さなかったため、得られた結果を図中に表示していない。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７とアムロジピンの同時投与は、予想（算出）値を超えてＭＡＰを減少させており、２種の分子間の相乗
作用を示す。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｈ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおけるＡＣＴ－１３２５７７の慢性効果：
ＡＣＴ－１３２５７７を１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で繰り返し投与した場合の慢性効果、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）は、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）において評価することができる。片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。ＡＣＴ－１３２５７７で処置したＤＯＣＡ塩ラットの結果は、ベヒクル（４％ゼラチン水溶液）のみを与えられたＷｉｓｔａｒ系ラット又はＤＯＣＡ塩ラットについて得られた結果と比較することができる。

ａ） ＭＡＰに関して得られた結果を図１０に要約する。データの各点は２４時間の平均である。５つの試験群のそれぞれに６匹のラットを使用した（Ｗｉｓｔａｒ系対照ラット（図１０の最下部のライン）、ＤＯＣＡ塩対照ラット（図１０の一番上のライン）並びに１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＡＣＴ－１３２５７７を繰り返し投与されたＤＯＣＡ塩ラット（図１０の一番上からそれぞれ２番目から３番目のライン）。簡単に述べると、ＡＣＴ－１３２５７７を４週間経口投与すると、ＨＲを変えることなく、ＭＡＰのＤＯＣＡ塩誘発上昇が用量依存的に緩和された。

ｂ） 腎血管抵抗について得られた結果を図１１に要約する。

－ ＤＯＣＡ O ２ｗは、ＡＣＴ－１３２５７７による処置を開始する直前に犠牲に供されたＤＯＣＡ塩ラットを示し；
－ 「^＊」は、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）、次いでＮｅｗｍａｌ－Ｋｅｕｌｓ多重比較事後検定（Ｎｅｗｍａｌ－Ｋｅｕｌｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ｔｅｓｔ）を用いた場合の、統計的有意性因子（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ）、ｐ＜０．０５を示す。

要約すると、これらの試験に基づいて、ＤＯＣＡ塩ラットにＡＣＴ－１３２５７７を慢性的に経口投与すると、用量依存的に、腎血流が増大し、腎血管抵抗が減少した。Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）の血漿濃度の用量依存的減少から示唆されるように、ＡＣＴ－１３２５７７はまた、左室肥大を減少させる傾向もあった。

実施例Ｉ： ＡＣＴ－１３２５７７単独又はＡＣＥ阻害剤若しくはＡＲＢとの併用の、糖尿病の動物モデルにおける効果：
ＡＣＴ－１３２５７７の効果は糖尿病のげっ歯類モデルで評価することができる（これに関しては、下記の参考文献に記載のモデルを参照されたい：Ｓｅｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（２０１２）、９１（１３－１４）、６５８－６６８；Ｊａｎｉａｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６）、５３４、２７１－２７９；及びＩｇｌａｒｚら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８）、３２７（３）、７３６－７４５）。特に、ＡＣＴ－１３２５７７を単独又は組み合わせて使用した場合の、耐糖能、インスリン血症及び終末器官損傷に対する効果を調べることができる。終末器官損傷は：血管機能、腎機能（例えば、タンパク尿）、心機能及びリモデリング並びに糖尿病により影響を受けるいかなる他の標的器官（例えば、眼）をも包含する。

実施例Ｊ： 体液貯留に対するＡＣＴ－１３２５７７の効果の評価
ヘマトクリット（Ｈｃｔ）又はヘモグロビンの減少が、血漿体積の増大に続いて２次的に起こり、体液貯留のマーカーとして使用することができる。ＡＣＴ－１３２５７７（１－３０ｍｇ／ｋｇ）又はベヒクル（ゼラチン）を、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに、胃管（ｇａｖａｇｅ）により単回経口投与する。投与から２４時間後に、イソフルラン誘発麻酔下で、舌下血を採取した。ヘマトクリットを血液分析器を用いて測定する。この試験において、ＡＣＴ－１３２５７７はヘマトクリット（Ｈｃｔ）に影響を与えなかったため、体液貯留を引き起こす傾向が低いことが示唆される（図１２）。

実施例Ｋ： ヘマトクリット測定、ＳＧＬＴ－２阻害剤単独又はＡＣＴ－１３２５７７との併用の効果：
［健常若しくは病気の（ストレプトゾトシン糖尿病ラット）又は利尿剤処置下の（ループ利尿剤、例えばフロセミド）］８～１２週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを、それらの体重及びベースラインヘマトクリット（Ｈｃｔ）に従って、層化無作為的に群分けする（ｎ＝１２）。ＳＧＬＴ－２阻害剤（例えばカナグリフロジン）を、（カナグリフロジン）３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日に１回、１週間経口投与する。次いで、同用量のＳＧＬＴ－２阻害剤とＡＣＴ－１３２５７７（１～３０ｍｇ／ｋｇ）又はベヒクル（ゼラチン）の組み合わせ（ｎ＝６／群）を胃管により投与する。イソフルラン誘発麻酔下で舌下血を週２回採取する（ＡｔｔａｎｅＴＭ、ＭＩＮＲＡＤ ＩＮＣ．、バッファロー、ニューヨーク）。ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、ヘモグロビン（Ｈｂ）及び赤血球指数を血液分析装置（Ｃｏｕｌｔｅｒ ＡｃＴ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、ニヨン、スイス及びＡｄｖｉａ ２１２０ｉ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍＢＨ、チューリヒ、スイス）を用いて測定する。

実施例Ｌ： 血圧測定、ＳＧＬＴ－２阻害剤単独又はＡＣＴ－１３２５７７との併用の効果：
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）の腹腔内に、イソフルラン誘発昏睡下で、テレメトリー圧力トランスミッタを顕微手術により取り付ける（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ミネソタ、ＵＳＡ）。要約すると、圧力カテーテルを腎動脈下の大動脈内に上流に向いた状態で挿入する。腹部を閉じ、トランスミッタを腹筋系に縫合する。血圧をＤａｔａｑｕｅｓｔ ＡＲＴ Ｐｌａｔｉｎｕｍ取得システム（バージョン４．３６）を用いて継続的に収集する。薬剤（ＡＣＴ－１３２５７７若しくはＳＧＬＴ２阻害剤）又はベヒクルを単独で又は組み合わせて胃管により投与する（群当たりｎ＝４－７）。収縮期、平均及び拡張期動脈圧及び心拍数を、血圧曲線がベースラインに戻るまで、５分間隔で収集する。

結果： ＭＡＰに対する最大効果を図１３及び１４に要約する。ＳＧＬＴ２阻害剤が血圧に対して効果を及ぼすのには数日かかるため、ラットをまず、ベヒクル（５ｍｌ／ｋｇ／日）又はカナグリフロジン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）又はエンパグリフロジン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで１２日間処置し、次いで、ＡＣＴ－１３２５７７（３０ｍｇ／ｋｇ／日）をさらに３日間同時投与する。カナグリフロジン及びエンパグリフロジンはＭＡＰをそれぞれ－９±１及び－１３±３ｍｍＨｇ減少させた。データは、ＡＣＴ－１３２５７７は、カナグリフロジン又はエンパグリフロジンに上乗せして投与すると、血圧をそれぞれ－１４±１及び－１８±３ｍｍＨｇさらに減少させたことを示す。これらの血圧の低下は、カナグリフロジン又はエンパグリフロジンなしで、ＡＣＴ－１３２５７７をベヒクルに上乗せして投与した場合に得られたものと同様であった（それぞれ－１６±２及び－１４±２ｍｍＨｇ）。

要約すると、これらの結果に基づき、ＡＣＴ－１３２５７７は、２種の異なるＳＧＬＴ
２阻害剤と組み合わせた場合、インスリン抵抗性に関連する高血圧のモデルにおいてその血行力学的効果を少なくとも維持する。

実施例Ｍ： 単離腎臓の準備、ＳＧＬＴ－２阻害剤単独又はＡＣＴ－１３２５７７との併用の効果：
健常又は糖尿病ラットの腎臓を除き、潅流システム内に置いて、腎圧をモニターする。雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを安楽死させ、下腹部を露出させ、左腎及び主要な血管（大動脈、大静脈、腎動脈及び静脈）の周りの脂肪組織を切除する。腎臓と関連血管をひとまとめにして除き、腎静脈、次いで腎動脈にイノックス鋼（ｉｎｏｘ）カニューレを用いてカニューレを挿入し（Ｏ．Ｄ．１ｍｍ、Ｉ．Ｄ．０．７ｍｍ、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ）、絹縫合糸で固定する。次いで、カニューレを挿入した腎臓を、圧力センサを備えた潅流システムに結合する（潅流腎臓装置サイズ（ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｋｉｄｎｅｙ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｓｉｚｅ）２、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ、ドイツ）。潅流バッファーは改変Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーである。初期潅流流速は２ｍｌ／分であり、次いで徐々に５ｍｌ／分に上げる。潅流圧が１５－２５ｍｍＨｇで安定したら、実験プロトコルを行う。薬剤（ＳＧＬＴ２阻害剤、ＡＣＴ－１３２５７７、それらの組み合わせ）を、潅流槽（体積２００ｍｌ）を介して潅流バッファーに投与し、圧力を継続的に記録する。

実施例Ｎ： 高血圧自然発症ラットにおける、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）のＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンとの併用の急性効果：
ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）（すなわち、バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドの固定用量合剤；バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドを、それぞれ１．６ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｇ／ｋｇ／０．２５ｍｇ／ｋｇの用量に調整）をＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンと併用した場合の、血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する急性効果も、覚醒雄性高血圧自然発症ラット（以下、「ＳＨＲ」と記載する。このモデルの詳細については、Ａｔａｎｕｒら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．（２０１０）、２０、７９１－８０３を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

各処置群当たり９匹のＳＨＲをこの試験に使用する。このモデルにおいて同時投与される薬剤の血圧に対する最大効果に適合させるために、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）ｍｇ／ｋｇの３日間の経口投与に続いて、アプロシテンタン１００ｍｇ／ｋｇを第３日に経口投与し、また、第１日にスピロノラクトン３００ｍｇ／ｋｇをＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）と同時経口投与した後、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）を２日間投与する。ＭＡＰに関して得られた結果を図１５及び１６に要約する。データの各点は６時間の平均である。

ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）に上乗せすると、アプロシテンタン又はスピロノラクトンは血圧をさらに減少させた。しかしながら、アプロシテンタンはスピロノラクトンを超える血圧減少を誘発した。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｏ： デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラットにおける、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）単独及びＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）のＡＣＴ－１３２５７７又はスピロノラクトンとの併用の急性効果：
血圧、特に平均動脈圧（以下、「ＭＡＰ」と記載する。）、及び心拍数（以下、「ＨＲ」と記載する。）に対する、ＡＣＴ－１３２５７７（１０ｍｇ／ｋｇ）又はスピロノラクトン（３００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた場合の、ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）（バルサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドを、それぞれ３．２ｍｇ／ｋｇ／０
．２ｍｇ／ｋｇ／０．５ｍｇ／ｋｇの用量に調整）の急性効果は、それぞれを単回経口投与した場合について、覚醒雄性高血圧デオキシコルチコステロンアセタート食塩ラット（以下、「ＤＯＣＡ塩ラット」と記載する。このモデルの詳細については、Ｇａｖｒａｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９７５）、３６、３００－３０９を参照されたい。）内における遠隔測定により評価することができる。

片側腎摘出、鉱質コルチコイドアナログであるＤＯＣＡのペレットの移植及び飲料水中への１％の塩化ナトリウムの供給を併用することにより、ＤＯＣＡ塩ラットに高血圧を誘発する。各処置群当たり７～９匹のＳＨＲをこの試験に使用する。ＭＡＰに関して得られた結果を図１７及び１８に要約する。データの各点は６時間の平均である。

ＥＸＦＯＲＧＥ ＨＣＴ（登録商標）に上乗せすると、アプロシテンタン１０ｍｇ／ｋｇ又はスピロノラクトン３００ｍｇ／ｋｇは血圧をさらに減少させた。しかしながら、アプロシテンタンはスピロノラクトンを超える血圧減少を誘発した。ＭＡＰとは対照的に、処置群のいずれにおいても、ＨＲは影響を受けなかった。

実施例Ｐ： ＡＣＴ－１３２５７７単独又はＳＧＬＴ２阻害剤との併用の、糖尿病性腎臓疾患の動物モデルにおける効果：
ＡＣＴ－１３２５７７単独又はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせた場合の効果は、ＺＤＦ－１ラット（Ｓｕら、Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１６ Ｎｏｖ；４４（５）：３３９－３５３）、腎障害を有する糖尿病げっ歯類モデル等の糖尿病性腎臓疾患の動物モデルで評価することができる。特に、ＡＣＴ－１３２５７７単独又はＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせた場合の血圧、糖血症及び血液ＨＢＡ１ｃ、インスリン血症及び腎障害に対する効果を調べることができる。腎障害は：タンパク尿、代謝ケージを介した糸球体ろ過速度の測定、バイオマーカー（例えばＫｉｍ－１）、尿及び血漿ケトン体及びクレアチニン、腎臓のｔｅｒｍｉｎａｌ ｈｉｓｐｏｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ検査（糸球体損傷、脈管障害、繊維症）を含む。

Claims (14)

1. 有効成分として、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであるＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
2. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１０～５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. － アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり１０～５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有し；かつ、
   － カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり５０～４００ｍｇのカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で有する；
   請求項４に記載の医薬組成物。
7. － 高血圧に起因し／関連するＣＫＤの治療用の；又は
   － 高血圧に関連する糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ）の治療用の；
   医薬の製造におけるアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用であって；前記医薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであるＳＧＬＴ
   －２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられる、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
8. 前記医薬が、
   － 高血圧に起因し／関連するＣＫＤの治療用である；
   請求項７に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用であって；前記医薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はエンパグリフロジンであるＳＧＬＴ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられる、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
9. 前記医薬が、加えて高血圧に関連する糖尿病性腎臓疾患（ＤＫＤ）の治療用である、請求項７に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
10. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７～９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
11. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７～９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
12. 前記ＳＧＬＴ－２阻害剤が、カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩である、請求項７～９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
13. アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり１０～５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で投与される、請求項７～９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。
14. 前記医薬が、アプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩を含み、
    １日当たり１０～５０ｍｇのアプロシテンタンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型であって；かつ、
    前記医薬が、
    － カナグリフロジン又はその薬学的に許容される塩であって、１日当たり５０～４００ｍｇのカナグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で投与される；
    － ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩であって、１日当たり１～２０ｍｇのダパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で投与される；又は
    － エンパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩であって、１日当たり５～５０ｍｇのエンパグリフロジンの経口投与に適切な医薬単位投薬量剤型で投与される；
    と組み合わせて用いられる、請求項７～９のいずれか一項に記載のアプロシテンタン又はその薬学的に許容される塩の使用。

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