UA127083C2

UA127083C2 - Комбінація 4-піримідинсульфамідної похідної з інгібітором sglt-2 для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном

Info

Publication number: UA127083C2
Application number: UAA202003789A
Authority: UA
Inventors: Марк Беллет; Марк Ігларц; Марк Игларц
Original assignee: Ідорсія Фармасьютікалз Лтд; Идорсия Фармасьютикалз Лтд
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-11-29
Publication date: 2023-04-05
Also published as: JP2024037866A; JP7404235B2; BR112020010831A2; WO2019106066A1; MX2020005543A; KR20200094187A; IL274943A; CN111405899A; TW201924685A; CA3083327A1; MA51203A; US20210169881A1; JP2021504423A; AU2018376263A1; EA202091324A1; SG11202004862XA; CL2020001394A1; EP3716979A1; PH12020550745A1; TWI809009B

Abstract

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить як активну речовину апроцитентан у комбінації з інгібітором SGLT-2, який являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин або емпагліфлозин, та її застосування для лікування хронічного захворювання нирок (ХЗН), викликаного/пов’язаного з гіпертензією; або лікування діабетичного захворювання нирок (ДЗН), пов'язаного, крім того, з гіпертензією.

Description

Даний винахід відноситься до сполуки апроцитентан та до її застосування у якості антагоніста рецепторів ендотеліну, у комбінації з іншими активними речовинами або терапевтичними засобами, що включають інгібітор котранспортеру 2 глюкози натрію (ЗОЇ Т-2), для профілактики або лікування деяких захворювань, пов'язаних з ендотеліном. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять апроцитентан у комбінації із зазначеними іншими активними речовинами або терапевтичними засобами. Крім того, винахід відноситься до таких фармацевтичних композицій, що містить нові кристалічні форми апроцитентану; до фармацевтичних композицій, отриманих з таких кристалічних форм, та до застосування таких кристалічних форм у комбінації із зазначеними іншими активними речовинами або терапевтичними засобами для профілактики або лікування вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном.

Апроцитентан, 15-(4-бром-феніл)-6-(2-(5-бром-піримідин-2-ілокси)-етокси|-піримідин-4-іл)- сульфамід (далі також згадується як "СПОЛУКА"), має формулу І де

Зк Вг

НОМ МН

(А

М і

Со

М йОЗВІ Формула

Сполука формули І, яка також відома під назвою та згадується як АСТ-132577, є антагоністом рецепторів ендотеліну. Сполука формули І є членом структурного сімейства, яке у загальних рисах було розкрито раніше у МО 02/053557. Зокрема, сполука формули І, хоча і показує антагоністичну активність по відношенню до рецепторів ендотеліну, іп мімо проявляє значно більш тривалий період напіврозпаду та значно коротший кліренс у порівнянні з відповідними алкільованими похідними. Це робить сполуку формули І особливо придатною для фармацевтичних композицій тривалої дії, як описано у УМО 2009/024906.

Завдяки своїй здатності пригнічувати зв'язування ендотеліну, сполуку формули І може бути використано для лікування пов'язаних з ендотеліном захворювань, які асоціюються зі збільшенням вазоконстрикції, проліферації або запалення через ендотелін, що зустрічаються при багатьох серцево-нирково-метаболічних захворюваннях. Прикладами таких пов'язаних з ендотеліном захворювань є гіпертензія, у тому числі особливо гіпертензія, яка важко піддається лікуванню/резистентна гіпертензія; легенева гіпертензія; коронарні захворювання; серцева

Зо недостатність; ниркова та міокардіальна ішемія; хронічне захворювання нирок (ХЗН) (особливо

ХЗН 1-4 стадій, як визначили у Клінічних рекомендаціях "Хвороби нирок: поліпшення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме ХЗН З стадії), та зокрема ХЗН (особливо на цих стадіях), викликане/пов'язане з гіпертензією або діабетом (діабетичне захворювання нірок (ДЗН), включаючи ДЗН, яке до того ж пов'язане з гіпертензією); діабет та пов'язані з діабетом захворювання, такі як діабетична артеріопатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, або діабетична васкулопатія; зниження ризику розвитку значного серцево-судинного ускладнення (такого як серцева недостатність (СН), інфаркт міокарда, інсульт або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево-судинним фактором ризику (таким як гіпертензія, дисліпідемія, феномен тромбозу); терапія та профілактика діабетичних ускладнень; (гостра та хронічна) ниркова недостатність; гломерулонефрит; захворювання сполучної тканини; атеросклероз; захворювання периферичних артерій, включаючи хронічну периферичну (облітеруючу) артеріопатію; дигітальні виразки; діабетичні виразки стопи та/або зниження ризику ампутацій нижніх кінцівок/кінцівок у пацієнтів з діабетом, або курців, або з атеросклерозом; серцева недостатність (СН), визначена як така, що включає у себе особливо хронічну СН, включаючи зокрема систолічну СН/ СН зі зниженою фракцією викиду (НЕГЕР) (тобто фракція викиду « близько 40 95), та діастолічну СН/ СН зі збереженою фракцією викиду (НЕРЕРЕ) (тобто фракція викиду » близько 50 95); зниження ризику розвитку значного серцево-

судинного ускладнення (такого як серцева недостатність (СН), інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів із серцево-судинним ризиком (таких як пацієнти з ішемічною хворобою серця та/або пацієнти, які продемонстрували клінічні ознаки застійної серцевої недостатності); стенокардія; та діастолічна дисфункція. Сполуку формули І також можна використовувати у лікуванні або профілактиці церебральної ішемії; недоумства; мігрені; субарахноїдального крововиливу; синдрому Рейно; портальної гіпертензії; рестенозу після балонної або стентової ангіопластики; запалення; виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки; раку; меланоми; раку простати; гіпертрофії передміхурової залози; еректильної дисфункції; еклампсії; втрати слуху; сліпоти; хронічного бронхіту; астми; легеневого фіброзу; грамнегативної септицемії; шоку, серповидноклітинної анемії; ниркової коліки; глаукоми; ускладнень після судинної або серцевої хірургії або після трансплантації органів; ускладнень лікування циклоспорином або еквівалентних методів лікування, що показують нефротоксичний профіль; болю; дисліпідемії; а також інших захворювань, відомих у даний час як такі, що пов'язані з ендотеліном.

Клінічні дослідження показали, що антагоністи рецепторів ендотеліну (АРЕ) можуть забезпечувати значний лікувальний ефект у пацієнтів, які страждають на гіпертензію та/або ниркові захворювання, незалежно від того, пов'язані вони з діабетом чи ні. Ймовірно, ендотелін 1 (ЕТ-1) грає роль у патогенних механізмах хронічної діабетичної артеріопатії через його вплив на опосередковане утворення бляшок, тромбоз, вазоконстрикцію та судинну гіпертрофію та тому, що він підсилює дію інших систем, зокрема ренін-ангіотензинову та симпатичну системи та/або інсулінові сигнали. Таким чином, АРЕ може бути сприятливим при лікуванні облітеруючих захворювань периферичних артерій, включаючи діабетичну артеріопатію, за наявності гострого (периферичне розширення судин) та хронічного (розширення судин, поліпшення структури судин та модуляція симпатичної активності, антитромботичних, протизапальних) ефектів. У метааналізі клінічної мережі досліджень, проведених у дорослих з діабетом та ХЗН (157 досліджень, що включають 43256 пацієнтів), АРЕ були оцінені як найбільш ефективні засоби для профілактики термінальної стадії захворювання нирок (5С

Раітег та співавт., Гапсеї (2015), 385 (9982): 2047-2056). Проте, терапевтичну користь необхідно зіставляти з потенційними побічними ефектами, такими як потенційний ризик тератогенної активності, зазвичай пов'язаної з АРЕ. Крім того, і, що більш важливо, як селективні антагоністи ЕТА, так і подвійні антагоністи обох рецепторів ЕТА та ЕТВ, можуть викликати затримку рідини, що є поширеним побічним ефектом, пов'язаним з багатьма раніше вивченими АРЕ та іноді (наприклад, якщо не піддається лікуванню діуретиками) приводячи до дуже серйозних несприятливих серцевих явищ, таких як серцева недостатність або смерть.

Беручи до уваги, що співвідношення ризик-користь у більшості випадків сприяє лікуванню за допомогою АРЕ для таких показань, як легенева гіпертензія (як це показано у минулому за допомогою послідовності продажних схвалень, наприклад, для АРЕ подвійних антагоністів бозентан та мацитентан, та селективного антагоністу ЕТА амбрисентан), АРЕ не грають ніякої ролі у лікуванні первинної гіпертензії (Гайіп та співавт. Зетіпаге іп Мерпгоїоду 2015 року, 35, 168-175), та побічні ефекти, такі як затримка рідини, можуть залишатися проблемою, при розгляді потенційного лікування резистентної гіпертензії (рГТ), яка важко піддається лікуванню, хронічного захворювання нирок (ХЗН), незалежно від того, чи пов'язані вони з діабетом та/або гіпертензію, або інших пов'язаних з гіпертензію захворювань за допомогою АРЕ.

ЕТда-селективний антагоніст рецепторів ендотеліну дарусентан був розроблений для лікування резистентної гіпертензії (рГт) (ВакКгіз та співавт., Нурегпепвзіоп 2010 56,824-830, див. також УО2007/098390). У 14--ижневому дослідженні З фази на пацієнтах з р, він продемонстрував ефективність щодо зниження амбулаторного артеріального тиску, але не виявив значного лікувального ефекту на первинну кінцеву точку систолічного артеріального тиску. Пацієнти мали право брати участь, якщо у них була резистентна до лікування артеріальна гіпертензія (систолічний артеріальний тиск вище 140 мм рт. ст.), незважаючи на лікування трьома або більше антигіпертензивними препаратами з різних класів препаратів, включаючи сечогінний засіб, у оптимізованих дозах. Була потрібна мінімальна доза гідрохлортіазиду - 25 мг на добу (або його еквіваленту для інших тіазидних діуретичних лікарських засобів). Навіть незважаючи на те, що під час випробування діуретична терапія могла бути посилена, на розсуд дослідників, щоб контролювати затримку рідини, найбільш частий побічний ефект, пов'язаний з дарусентаном, являв собою затримку рідини/набряк на рівні 28 95 у порівнянні з 12 95 у кожній з інших груп. Велика кількість пацієнтів відмовилася від прийому дарусентану через його побічні ефекти у порівнянні з плацебо.

ЕТад-селективний АРЕ авосентат, у дослідженні, у якому досліджували вплив авосентану на бо прогресію клінічної діабетичної нефропатії у пацієнтів з діабетом 2 типу, показав значний лікувальний ефект, пов'язаний зі значно збільшеною кількістю випадків припинення прийому експериментальних лікарських засобів через побічні ефекти, переважно пов'язані з перевантаженням рідиною та застійною серцевою недостатністю (Мапп та співавт., "Амозепіап тог Омеп Оіабеїйс Мерпнгораїну", У Ат бос Мернгої. 2010 21 (3): 527-535). Сукупним первинним результатом був час подвоєння креатиніну сироватки, ТСПН або смерті. Вторинні результати включали зміни у співвідношенні альбумін-креатинін (АСК) та серцево-судинні результати.

Дослідження не виявило відмінностей у частоті первинного результату між групами. Авосентан значно знижував АСК. Дослідження було припинено передчасно після медіанного спостереження протягом 4 місяців (максимум 16 місяців) через надлишок серцево-судинних явищ з авосентаном, та автори прийшли до висновку, що "у дозуванні від 25 до 50 мг авосентан може бути менш селективним відносно рецепторів ЕтТуа і, таким чином, викликає затримку натрію та води та периферичне розширення судин з можливим зміщенням рідини з внутрішньосудинного у екстраваскулярний простір". Вплив на альбумінурію вважали ймовірним через пригнічення ниркового рецептору ЕТа, тому що раніше було виявлено, що антагоністи рецепторів ЕТдюв змішаного типу роблять більш слабкий вплив або не впливають на протеїнурію. На думку авторів, припущення про блокаду рецептору ЕТв більш високими дозами авосентану додатково підтверджується даними, які показали натрійуретичний ефект блокади селективного ЕТа рецептору у людей, яких лікували інгібіторами АПФ. Таким чином, натрійуретичний ефект/затримка рідини, які, можливо, у кінцевому підсумку призводять до припинення дослідження, пояснюються подвійною блокадою рецепторів ЕТА та ЕТв, що перешкоджає використанню АРЕ подвійної дії у таких клінічних умовах.

Додаткові доклінічні дані показали, що синергетичний ефект на кров'яний тиск ЕтТаА- селективного АРЕ у комбінації з інгібітором АПФ еналаприлом був скасований одночасною блокадою рецептору ЕТв (Соадага та співавт., у.Ат.5Зос.Мерпгої. 2004, 15, 2601-2610), тому не рекомендується використовувати АРЕ подвійної дії у клінічних умовах, де інгібітори АПФ можуть знадобитися у якості фонової терапії.

У огляді "ЕпаоїНеїїп апіадопіві5 ог аіабеїйіс апа поп-аїабеїййс спгопіс Кідпеу дібзєавзе" (Вг У Сіїп

Рпагтасої (2012), 76: 4, 573-579), ОХ. Е. Копап та співавт. стверджують, що "у цілому, переважна думка полягає у тому, що ЕТаАа, на відміну від комбінованих ЕТдв, антагоністи рецепторів є

Зо кращими для лікування ХЗН". Три роки потому Копйап та співавт. зробили висновок щодо дослідження, опублікованого у Сіїп У Ат ос Мерпгої (2015), 10: 1568-1574, що "утримуючий рідину ефект АРЕ", швидше за все, пов'язаний з прямим впливом на транспорт натрію у ниркових канальцях, тоді як антипротеїнуричний ефект АРЕ, ймовірно, пов'язаний з впливом на судинну мережу та/або клубочок. Нарешті, можна очікувати, що пом'якшення АРЕ протеїнурії само по собі буде сприяти виведенню ниркової рідини, однак, АРЕ все ще може сприяти затримці рідини через окремий вплив на реабсорбцію натрію та води у канальцях".

У заявці УМО 2016/073846 надано вичерпний опис АРЕ, протестованих за різними показниками, включаючи діабетичну та недіабетичну ХЗН та ргГТ. У УМО 2016/073846 представлені додаткові приклади, у яких затримка рідини могла привести до посилення побічних ефектів для АРЕ бозентан, тезосентан, амбрисентан та атрасентан. У М/О2016/073846 робиться висновок про можливість запропонувати способи лікування ХЗН за допомогою АРЕ, особливо за допомогою ЕТд-селективного АРЕ атрасентану, з використанням прогностичних факторів затримки рідини; вказаний спосіб, що включає у себе визначення ризику затримки рідини, якщо АРЕ вводили суб'єкту; та введення АРЕ суб'єкту, якщо ризик знаходиться на прийнятному рівні. Був опублікований докладний протокол клінічного дослідження фази З (ЗОМАК), у якому оцінювали вплив досліджуваної сполуки атрасентану - при додаванні до стандартного лікування - на прогресування захворювання нирок у пацієнтів з хронічною хворобою нирок 2-4 стадій та діабетом 2 типу, у НееггріпК та співавт., Оіабеїе5 ОБе5. Меїаб. 2018, 1-8. Протокол відображає важливість, що надається оптимізації дози та одночасному контролю утримання натрію/утримання рідини у плані клінічного дослідження, що призводить до розробки плану, який вимагає "відбору індивідуумів з високим ризиком захворювання (прогностичне збільшення), які також демонструють хорошу реакцію на дослідне лікування (передбачуване збільшення)". Однак, 1 грудня 2017 року, АБбБМіе оголосила про своє стратегічне рішення закрити дослідження 5ОМАК. У прес-релізі говориться, що "постійний моніторинг ниркових явищ, які спостерігаються у дослідженні, виявив значно менше число кінцевих точок, ніж очікувалося до цього часу, що, ймовірно, вплине на здатність перевірити гіпотезу дослідження ЗОМАК. Тому АБОМіеє визначила, що не може виправдати продовження участі пацієнтів у дослідженні. Рішення достроково закрити дослідження ЗОМАК не було пов'язане з якими-небудь проблемами безпеки". 60 Всупереч висновкам, зробленим у ході дослідження авосентану, доклінічні та клінічні дані свідчать про те, що ЕТад-селективні антагоністи ситаксентан та амбрисентан представляють більший ризик затримки рідини, ніж подвійні АРЕ, бозентан та мацитентан (Мегсашегеп та співавт., УРЕТ 2017, 361, 322-333). Автори стверджують, що їх висновки "вказують на те, що у щурів стимуляція неблокованих рецепторів ЕТв у присутності антагоністу рецептору ЕТА, але не функціонального антагонізму рецептору ЕТа як такого, може бути шкідливою, та що блокада обох рецепторів є менш ймовірною, щоб викликати затримку води, ніж одиночну рецепторну блокаду" та продовжують припускати, що "збільшення об'єму плазми у поєднанні з підвищеною проникністю судин може пояснити спостереження, отримані за допомогою ЕТд-селективних антагоністів". Автори приходять до висновку, що "декілька клінічних досліджень з ЕТА- селективними антагоністами привели до збільшення смертності у зв'язку з проблемами утримання рідини, тоді як цього не спостерігали з подвійними АРЕ. Проте, подвійні АРЕ в умовах існуючої раніше затримки рідини або підвищення аргінін-вазопресину (АМР), таких як хронічна серцева недостатність або хронічна ниркова недостатність, викликали значну затримку рідини".

У фазі 2 клінічних випробувань було показано, що апроцитентан, АРЕ, що приводить до ефективної подвійної блокади рецепторів ендотеліну, може забезпечувати ефективний контроль артеріального тиску у суб'єктів, з есенціальною гіпертензіей (апроцитентан вводили у вигляді монотерапії, тобто без фонової протигіпертонічної терапії) (Асієїоп Ріпагтасешіісаїв |, прес-реліз 22 травня 2017 р.). Навіть при тому, що спостерігали деякі ознаки потенційного утримання рідини (наприклад, збільшення маси тіла при більш високих дозах, пов'язане з дозою зниження концентрації гемоглобіну, чотири випадки периферичного набряку при більш високих дозах), загальна частота побічних ефектів була аналогічна тим, які спостерігали у групі плацебо. Таким чином, на відміну від способів, описаних у МО 2016/073846, для апроцитентану може не знадобитися оцінка ризику та/або зниження дози для пом'якшення побічних ефектів, пов'язаних із затримкою рідини, при використанні для лікування захворювань, пов'язаних з гіпертензією, особливо резистентної гіпертензії. Таким чином, апроцитентан може мати інший фармакологічний профіль, ніж переважно ЕТад-селективні антагоністи, які досі тестували на резистентну гіпертензію або хронічну хворобу нирок у пацієнтів з діабетом та без діабету.

Крім того, на щурячих моделях гіпертензії було виявлено, що апроцитентан може мати

Зо синергетичний фармакологічний ефект у комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину (БРА) валсартаном, синергетичний фармакологічний ефект у комбінації з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) еналаприлом та синергетичний фармакологічний ефект у комбінації з блокатором кальцієвих каналів (БКК) амлодипіном, у порівнянні з дією тільки відповідних активних речовин. БРА, інгібітори АПФ та БКК є стандартним лікуванням у відповідності з нормативними вимогами, зазвичай призначаються пацієнтам з гіпертонічною хворобою окремо або у комбінації, часто у поєднанні з діуретиками, особливо з діуретиками класу тіазидів, такими як гідрохлортіазид.

Інгібітори 501 Т-2 блокують реабсорбцію глюкози у нирках, підвищують екскрецію глюкози та знижують концентрацію глюкози у крові. На додаток до цього добре охарактеризованого способу дії інгібітори 50 Т-2 знижують артеріальний тиск, зменшують жорсткість судин, покращують функцію ендотелію та мають протизапальні та антифіброзні властивості, що нагадують властивості АРЕ (НУ НеегзхріпкК та співавт., Сігсшайноп (2016), 134 (10): 752-772). Цей унікальний механізм дії привів до розробки та схвалення на ринку декількох інгібіторів ЗО Т-2, що включають канагліфлозин, дапагліфлозин та емпагліфлозин, які усі показані для поліпшення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2 типу, емпагліфлозин до того ж показаний для зменшення ризику смерті від серцево-судинних захворювань у таких пацієнтів з встановленим серцево-судинним захворюванням. Повідомляли, що сотагліфлозин, подвійний інгібітор 50 Т-1 та БОЇ Т-2, проходить клінічні випробування для лікування діабету 1 типу.

У заявці УМО 2010/138535 заявлений спосіб лікування діабету 2 типу у пацієнта-ссавця, якого раніше лікували одним або декількома пероральними протидіабетичними засобами та/або одним або декількома ін'єктгуємими протидіабетичними засобами, який раніше не проходив лікування, причому спосіб включає введення вказаному пацієнту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітору 501 Т2, особливо дапагліфлозину. У заявці УМО 2010/138535, серед множини інших передбачуваних комбінацій, також розкритий такий спосіб з використанням інгібітору ЗОЇ Т2, такого як дапагліфлозин у комбінації з одним або декількома антигіпертензивними засобами, які являють собою, наприклад, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів (І-типу та/або Т-типу; наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін та мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлоротіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, 60 політіазид, бензтіазид, етакринова кислота, трикринафен, хлорталідон, фуросемід, мусолімін,

буметанід, триамтренен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АПФ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи рецептору АТ-ІЇ (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан), антагоністи рецептору ЕТ (наприклад, ситаксентан, атрасентан та сполуки, розкриті у патентах США Мо 5,612,359 та 6,043,265), подвійні антагоністи ЕТ/АЇ, інгібітори нейтральної ендопептидази (МЕР), інгібітори вазопептидази (подвійні інгібітори МЕР-

АСЕ) або нітрати. Немає даних, які підтверджують комбінацію з антигіпертензивним засобом у порівнянні з іншими запропонованими комбінаціями, а також даних, які підтверджують яку- небудь конкретну комбіновану терапію серед різних антигіпертензивних засобів. Аналогічним чином, Кіззеї Рпаптасешісаіє (4 розкрила у декількох патентних заявках інгібітори ЗОЇ Т-1 та/або 501 Т-2, які застосовні для лікування гіперглікемії, такої як діабет, діабетичні ускладнення або ожиріння (див., наприклад, 5 7,732,596, 5 7,989,424), які серед множини інших передбачуваних комбінацій розкриті як придатні у сполученні з антагоністами рецепторів ендотеліну, такими як І -749805, ТВОС-3214, ВМ5-182874, ВО-610, ТА-0201, 58-215355, РО- 180988, ситаксентан натрію, ВМ5-193884, дарусентан, ТВОС-3711, бозентан, тезосентан натрію, уЗ-104132, МУМ-598, 5-0139, 58-234551, ВРА-118031А, АТ/-1993, В8О-61-1790, АВТ-546, енлазентан, ВМ5-207940 або їм подібні.

Діабет часто збігається з серцевою недостатністю (СН) та може сприяти її розвитку.

Інгібіторі 501 Т-2, такі як емпагліфлозин, можуть бути придатні для лікування хронічної СН, включаючи, зокрема, також НЕрЕЕ, де варіанти лікування дуже обмежені. У випробуванні

ЕМРА-КЕС ОШТСОМЕ (емпагліфлозин, серцево-судинні наслідки та смертність при діабеті 2 типу) рандомізували пацієнтів з діабетом ІЇ типу з високим серцево-судинним ризиком для емпаглілфлозину або стандартної медичної допомоги. Результати свідчили про поліпшення показників смертності від серцево-судинних захворювань, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту, госпіталізації з приводу СН та смертності від будь-якої іншої причини. У ході апостеріорного дослідження, у якому досліджували пацієнтів з діагнозом СН на вихідному рівні, було запропоновано значно знизити смертність від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу СН та інших причин (ОН Кіт та співавт., "Рпаптасоїодіс Мападетепі Тог

Неаг Райиге апа ЕЄтегдіпд Тпегаріе5" Сигг СагаїоІї. Кер (2017) 19:94). Механізм дії 50 Т-2

Зо призводить до одночасного пригнічення поглинання глюкози та натрію у проксимальних канальцях нефрону, що, як вважають, призводить до скидання тубуло-гломерулярного зворотного зв'язку, що імовірно викликає явище клубочкової гіперфільтрації. Вважається, що ефективність інгібіторів 501 1-2 знижується при більш низьких рівнях глюкози у плазмі або зниженні швидкості клубочкової фільтрації (СКФ), тому інгібіторам 501 Т-2 притаманний низький ризик розвитку гіпоглікемії. Як наслідок, властивості інгібіторів ЗОЇ Т2 можуть відкрити шлях до лікування СН, включаючи НЕрЕБ навіть у пацієнтів без діабету (Р. Магпеп5 та співавт., "Рготіве ої Ба Тег Іппіріогв5 іп Неагї Раїйшге: Оіабеїе5 апа Веуопа", Сит Тгєаї Оріїоп5 Сага Меа (2017) 19: 23).

Побічним ефектом, пов'язаним з фармакологічною дією інгібіторів 501 Т-2, є зменшення об'єму міжклітинної рідини/скорочення внутрішньосудинного об'єму, що може привести до дегідратації, гіповолемії, ортостатичної гіпотензії або гіпотонії. Таким чином, інгібітори 501 Т-2 зазвичай викликають збільшення гематокриту (Не), маркеру гемоконцентрації та підвищення в'язкості крові, передбачуваної причини пошкодження судин у контексті захворювання периферичних судин. У двох великих дослідженнях, які оцінюють інгібітор 501 Т-2 канагліфлозин у пацієнтів з діабетом 2 типу (САММАЗ та САММАЗ-К), спостерігали підвищений ризик ампутацій нижніх кінцівок. Європейське агентство з лікарських засобів (ЕМА) оцінило ці результати (ЕМА/РКАС/637349/2016) з точки зору потенційного класового ефекту, пов'язаного зі зменшенням об'єму та порушенням перфузії тканин у нижній кінцівці, таким чином, що у пацієнтів з уже порушеною перфузією, ймовірно, будуть розвиватися стани, що призводять до ампутацій. ЕМА прийшло до висновку, що класовий ефект не може бути ні доведений, ні спростований.

Крім того, дані великих клінічних випробувань дозволяють припустити, що інгібіторі 501 Т2 можуть викликати гостре ушкодження нирок та порушення функції нирок, особливо у пацієнтів, схильних до гострого ушкодження нирок, де слід враховувати гіповолемію, хронічну ниркову недостатність, застійну серцеву недостатність та супутні лікарські засоби (діуретики, інгібіторі

АПФ, БРА та НПЗП). Фармакологічна дія інгібіторів 501 Т-2 на нирки включає підвищення рівня креатиніну у сироватці та зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації.

Таким образом, апроцитентан, АРЕ, що приводить до ефективної подвійної блокади рецепторів ендотеліну, може бути особливо підходящим для лікування захворювань, пов'язаних бо з ендотеліном, коли його призначають у сполученні з інгібіторами 501 Т-2, такими як атигліфлозин, бексагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, хенагліфлозин, іпрагліфлозин, лусеогліфлозин, ремогліфлозин, сотагліфлозин, тіанагліфлозин або тофогліфлозин (особливо канагліфлозин, дапагліфлозин або емпагліфлозин; зокрема канагліфлозин). Використання подвійного АРЕ апроцитентану у сполученні з інгібітором ЗОЇ Т-2 може привести до особливо вигідної вваємодоповнюючої фармакологічної дії двох способів дії, як з точки зору комплементарного, адитивного або навіть синергетичного ефекту лікування, так і додаткового полегшення відповідних побічних ефектів від кожної активної речовини такої комбінованої терапії.

При поєднанні АРЕ з інгібітором 501 Т-2 діуретичний ефект такого інгібітору ЗОЇ Т-2 та його потенційна фармакологічна дія у зниженні ризику серцевої недостатності можуть бути придатними для пом'якшення найбільш виражених побічних ефектів, звичайно пов'язаних з

АРЕ, таких як затримка рідини та потенційно пов'язаний підвищений ризик серцевої недостатності. Зокрема, апроцитентан, який продемонстрував особливо сприятливий профіль безпеки у дослідженні Ії фази у пацієнтів з (есенціальною) гіпертензію, може бути придатний для такого поєднання. Подібне комбіноване лікування може призводити до фармакологічної дії щодо розкритих захворювань, пов'язаних з ендотеліном, при збереженні безпечного профілю побічних ефектів навіть при оптимальних ефективних дозах апроцитентану, потенційно навіть при збільшених дозах апроцитентану у порівнянні з максимально переносимими дозами одного апроцитентану, або апроцитентану у поєднанні, наприклад, зі стандартними діуретиками, такими як тіазидоподібні діуретики, включаючи гідрохлортіазид та/або антагоністи альдостерону. Збільшені дози апроцитентану, які можуть стати доступними, наприклад, через пом'якшення побічних ефектів, якщо апроцитентан застосовують у комбінації з інгібітором

За Т-2, можуть посилити вплив на захворювання, викликані шкідливим впливом паракринної системи ендотеліну, широко поширеної у організмі. Таке комбіноване лікування може поліпшити співвідношення користь/ризик та, наприклад, не вимагають способів оцінки ризику відповідно до

ММО2016/073846 та/(або зниження дози для пом'якшення побічних ефектів, наприклад, пов'язаних із затримкою рідини.

На додаток до вищезазначених потенційних дій інгібітору 501 1-2 на фармакологічний ефект та/або профіль побічних ефектів АРЕ апроцитентану, АРЕ апроцитентан, у свою чергу, може

Зо робити додатковий вплив на фармакологічний ефект та/або профіль побічних ефектів відповідного інгібітору 501Т-2. Описано, що АРЕ зменшують гематокрит (Нс) шляхом гемодилюції. Таким чином, апроцитентан при використанні у поєднанні з інгібіторами 501 Т-2 може протидіяти найбільш значним побічним ефектам, як правило пов'язаним з інгібіторами

ЗИ 1-2, такими як гемоконцентрація через ефект зменшення об'єму міжклітинної рідини, можливо, сприяючи збільшенню ризику ампутацій кінцівок/нижніх кінцівок. Крім того, АРЕ були описані для забезпечення ниркового захисту та поліпшення ниркової гемодинаміки. Таким чином, апроцитентан при використанні у комбінації з інгібіторами 501 Т-2 може знизити ризик гострої ниркової недостатності, одного з ризиків, описуваних для схвалених у даний час інгібіторів ЗО Т-2. Крім того, очікується, що АРЕ будуть знижувати артеріальний тиск шляхом запобігання судинозвужуючому ефекту ЕТ-1, що виникає у результаті його зв'язування з рецепторами ЕТ, таким чином, апроцитентан при використанні у комбінації з інгібіторами ЗО Т- 2 може вносити свій виражений фармакологічний ефект у зниження артеріального тиску та його наслідки (ремоделювання судин, ішемічне ураження органів, зниження серцево-судинного ризику, викликаного/пов'язаного з діабетом та/або гіпертензією). Крім того, було описано, що

АРЕ покращують рівень цукру у крові за допомогою різних механізмів (посилення кровотоку, поліпшення передачі сигналів інсуліну).

Таким чином, апроцитентан при використанні у комбінації з інгібіторами 501 Т-2 може робити адитивну або навіть синергетичну дію на зниження рівня цукру у крові. До того ж, зменшення об'єму міжклітинної рідини може бути пов'язане з підвищеною в'язкістю крові. Зіоор та співавт. (Тег Адм Сагаїомазс Оі5 (2015), 9 (1) 19-25) стверджують, що "Основна причина, з якої патогенез хронічних судинних захворювань, включаючи атеросклероз, гіпертонію та метаболічний синдром, не до кінця зрозуміла, оскільки була проігнорована роль в'язкості крові", і, що "Теоретично, оскільки потік обернено пропорційний в'язкості, зниження в'язкості крові має поліпшити перфузію м'язів та збільшити використання глюкози, знижуючи рівень глюкози у крові". Таким чином, комбінація апроцитентану та інгібітору 50ІТ-2 може привести до додаткової нормалізації як ефекту зменшення об'єму міжклітинної рідини, зазвичай пов'язаного з інгібіторами 501 Т-2, так і ефекту утримання рідини, як правило, пов'язаного з АРЕ, до згаданих вище сприятливих фармакологічних ефектів та потенційно до додаткових сприятливих фармакологічних ефектів, пов'язаних з в'язкістю крові. Нарешті, апроцитентан, який має 60 фармакологічний ефект подвійного АРЕ, може бути особливо підходящим для такої комбінованої терапії у порівнянні з селективним антагоністом рецептору ЕТаА, оскільки він може мати низьку протидіючу активність на благотворний вплив інгібіторів 501 Т-2 на повторне поглинання натрію, то це пов'язано з основною фармакологічною дією 501 Т-2 на повторне поглинання глюкози.

Крім того, було виявлено, що деякі кристалічні форми апроцитентану, які придатні для виробництва фармацевтичних композицій, можуть бути виявлені за певних умов. Зазначені кристалічні форми апроцитентану можуть мати вигідні властивості, зважаючи на потенційне використання апроцитентану як активної фармацевтичної речовини. Такі переваги можуть включати у себе поліпшені властивості текучості; меншу гігроскопічність; кращу відтворюваність при виготовленні (наприклад, кращі параметри фільтрації, кращу відтворюваність формування та/або кращу седиментацію); та/або певну морфологію. Такі кристалічні форми апроцитентану можуть бути особливо придатними у процесі виготовлення деяких фармацевтичних композицій.

Також було виявлено, що апроцитентан або його фармацевтична прийнятна сіль особливо застосовні для лікування певних розладів, зокрема при використанні у поєднанні з іншими активними речовинами або терапевтичними засобами.

Опис Фігур

На Фігурі 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма СПОЛУКИ у кристалічній формі А як отримано з Прикладу 1. Рентгенівська порошкова дифрактограма показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, наступних відсотків (відносні інтенсивності піків приведені у дужках) при вказаних кутах заломлення 2 тета (повідомляється про вибрані піки з діапазону 3-33" 2 тета з відносною інтенсивністю більше 10 Ов): 9,87 (18 90), 9,97 (18 90), 11,7" (14 90), 14,57 (10 90), 15,47 (14 в), 15,67 (29 Фо), 16,97 (19 Ор), 17,27 (16 Фо), 17,87 (100 95), 18,67 (50 95), 19,97 (54 90), 20,07 (67 905), 21,57 (24 Фо), 21,97 (10 Ор), 22,87 (18 95), 23,27 (49 95), 23,57 (83 90), 24,97 (32 96), 25,17 (20 90), 25,37 (24 905), 25,67 (33 Об), 25,97 (16 95), 27,17 (23 95), 27,37 (39 95), 28,57 (13 Фо), 29,07 (23 905), 29,47 (15 Фо), 30,17 (12 Фо) та 30,67 (10 У).

На Фігурі 2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма СПОЛУКИ у кристалічній формі С як отримано з Прикладу 2. Рентгенівська порошкова дифрактограма показує піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, наступних

Зо відсотків (відносні інтенсивності піків приведені у дужках) при вказаних кутах заломлення 2 тета (повідомляється про вибрані піки з діапазону 3-33" 2 тета з відносною інтенсивністю більше 10 96): 7,87 (23 90), 9,77 (42 90), 15,77 (37 90), 17,27 (16 90), 17,87 (15 90), 18,87 (26 90), 19,87 (71 Ор), 20,17 (51 90), 20,67 (15 90), 21,67 (15 965), 22,07 (100 90), 23,47 (27 90), 23,67 (40 90), 24,17 (23 Об), 24,57 (16 95), 25,17 (13 96), 25,37 (39 90), 25,77 (28 95), 26,87 (19 90), 27,17 (16 95), 28,57 (31 Ор), 30,87 (13 95) та 30,87 (13 Об).

Зрозуміло, що кристалічні форми, описані у даній заявці, містять сполуку у кристалічній формі вільної основи (тобто не у формі солі). Крім того, вказані кристалічні форми можуть містити некоординований та/(або координований розчинник. Координований розчинник використовують у даній заявці як термін для кристалічного сольвату. Аналогічним чином, некоординований розчинник використовують у даній заявці як термін для фізіосорбованого або фізично захопленого розчиннику (визначення відповідно до Поліморфізму у фармацевтичній промисловості (Ед. К. НійіКег, МСН, 2006), розділ 8: Ш.). Сгіеззег: Те Ітропапсе ої 5оїмаїев).

Кристалічні форми А та С є ангідратними/несольватованими формами.

На Фігурі З показані гострі ефекти АСТ-132577 на середній артеріальний тиск ("САТ") у несплячих гіпертензивних, чутливих до солі самців щурів Банйі.

На Фігурі 4 показані гострі ефекти АСТ-132577 на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

На Фігурі 5 показані гострі ефекти АСТ-132577 на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 6 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з валсартаном, на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 7 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з валсартаном, на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

На Фігурі 8 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з еналаприлом, на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 9 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з амлодипіном, на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону. бо На Фігурі 10 показані ефекти від тривалого перорального введення АСТ-132577 на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

На Фігурі 11 показані ефекти від тривалого перорального введення АСТ-132577 на резистентність ниркових судин у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

На Фігурі 12 показаний гострий дозозалежний ефект апроцитентану 1 мг/кг, З мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг) на гематокрит (Не) через 24 години після однократного перорального введення щурам

Мміетаг.

На Фігурі 13 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з канагліфлозином, по максимальним ефектам на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 14 показані гострі ефекти АСТ-132577, використаного окремо або у комбінації з емпагліфлозином, по максимальним ефектам на САТ у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 15 показані гострі ефекти тільки ЕХЕОКОСЕ НСТФО та ЕХРОКОЕ НСТ у комбінації з АСТ-132577 у самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 16 показані гострі ефекти тільки ЕХЕОНКСЕ НСТО та ЕХРОКСЕ НСТ у комбінації з спіронолактоном, у самців щурів зі спонтанною гіпертензією.

На Фігурі 17 показані гострі ефекти тільки ЕХЕОКОСЕ НСТФО та ЕХРОКОЕ НСТ у комбінації з АСТ-132577, у гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

На Фігурі 18 показані гострі ефекти ЕХЕОКОСЕ НСТФ окремо та ЕХЕОКСОЕ НСТ у комбінації з спіронолактоном, у гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону.

Докладний опис винаходу 1) Перший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як активну речовину апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з інгібітором ЗОЇ Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. 2) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 1), де інгібітор 501 Т-2 являє собою атигліфлозин, бексагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, хенагліфлозин, іпрагліфлозин,

Зо лузеогліфлозин, ремогліфлозин, сотаглірлозин або тофогліфлозин; або його фармацевтично прийнятну сіль. 2 (ї) У підваріанті здійснення інгібітор 501 Т-2 являє собою, зокрема, бексагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, хенагліфлозин, іпрагліфлозин, лузеогліфлозин, сотагліфлозин, або тофогліфлозин (особливо канагліфлозин, дапагліфлозин, або емпагліфлозин; зокрема канагліфлозин); або його фармацевтично прийнятну сіль.

З) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 1), де інгібітор 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин, або емпагліфлозин (зокрема канагліфлозин), або його фармацевтично прийнятну сіль. 4) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 1), де інгібітор 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою канагліфлозин, або його фармацевтично прийнятну сіль. 5) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 4), де апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1 до 100 мг, переважно від 2,5 до 100 мг (зокрема від 10 до 50 мг); особливо 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; зокрема 12,5 мг, 25 мг або 50 мг апроцитентану на добу; 5(ї) причому у підваріанті здійснення вказана доза апроцитентану являє собою дозу, яка, як можна очікувати, є переносимою ефективною дозою апроцитентану, при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії) (зокрема, така доза буде складати від 10 до 25 мг, особливо 10 мг, 12,5 мг або 25 мг), 5(ії) причому у іншому підваріанті здійснення вказана доза апроцитентану являє собою дозу, яка, як можна очікувати, є переносимою ефективною дозою або вище переносимої ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії) (зокрема, така доза буде складати від 40 до 100 мг, особливо 50 мг апроцитентану на добу); 5(її) причому у іншому підваріанті здійснення вказана доза апроцитентану являє собою дозу, яка, як можна очікувати, є переносимою ефективною дозою або нижче переносимої бо ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії) (зокрема, така доза буде складати 1 мг, 2,5 мг або 5 мг апроцитентану на добу). 6) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 4), де апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; (особливо 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; а саме 12,5 мг, 25 мг або 50 мг) апроцитентану на добу; б(ї) де у підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 12,5 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде переносимою ефективною дозою апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії)); бі(її) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 25 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде переносимою ефективною дозою апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії); б(ії) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде переносимою ефективною дозою або вище переносимої ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії)); б(м) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 10 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде переносимою ефективною дозою апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії); б(у) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна

Зо сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 5 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде переносимою ефективною дозою або нижче переносимої ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії)); б(мі) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 2,5 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде нижче переносимої ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії)); б(мії) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 1 мг апроцитентану на добу (тобто доза, яка, як можна очікувати, буде нижче переносимої ефективної дози апроцитентану при прийомі у вигляді монотерапії (наприклад, у відношенні лікування гіпертензії)). 7) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 6), де вказаний інгібітор 501 1-2 або його фармацевтично прийнятна сіль, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення вказаного інгібітору 51 Т-2, де: - бексагліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 5 до 50 мг (зокрема 20 мг) бексагліфлозину на добу; - канагліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 50 до 400 мг (зокрема 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг; а саме 100 мг або 300 мг; особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; - дапаглірлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1 до 20 мг (зокрема 5 мг або 10 мг) дапагліфлозину на добу; - емпагліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 5 60 до 50 мг (зокрема 10 мг або 25 мг) емпагліфлозину на добу;

- ертуглірлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 2,5 до 50 мг (зокрема 5 мг або 15 мг) ертугліфлозину на добу; - хенагліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 5 до 100 мг (зокрема 25 мг) хенагліфлозину на добу; - іпрагліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 10 до 100 мг (зокрема 25 мг або 50 мг) іпрагліфлозину на добу; - лузеоглірлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1 до 10 мг (зокрема 2,5 мг або 5 мг) лузеогліфлозину на добу; - сотаглірлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 50 15. до 500 мг (зокрема 75 мг, 200 мг або 400 мг) сотагліфлозину на добу, - тофогліфлозин, або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 10 до 50 мг (зокрема 20 мг) тофогліфлозину на добу. 8) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 4), де: - апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1 до 100 мг, переважно від 2,5 до 100 мг (а саме від 10 до 50 мг); особливо 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; зокрема 12,5 мг, 25 мг або 50 мг; апроцитентану на добу; та - канагліфрлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 50 до 400 мг (зокрема 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг; а саме 100 мг або 300 мг; особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8() де у підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль

Зо міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 12,5 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8(її) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 25 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; в8(ії) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 10 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8(ім) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 5 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8(м) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 2,5 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8(мі) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна бо сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 1 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу; 8(мії) де у іншому підваріанті здійснення апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг апроцитентану на добу; та канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 50 мг, 100 мг, 150 мг або 300 мг (а саме 100 мг або 300 мг, особливо 100 мг) канагліфлозину на добу.

Подібним чином, при сполученні з дапагліфлозином або емпагліфлозином, апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься як викладено у варіанті здійснення 8) та у його підваріантах здійснення 81) - 8(мії) вище; та - дапагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1 до 20 мг (зокрема 5 мг або 10 мг) дапагліфлозину на добу; та - емпаглірлозин або його фармацевтично прийнятна сіль, за наявності, міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 5 до 50 мг (зокрема 10 мг або 25 мг) емпагліфлозину на добу. 9) Другий аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 8); де вказана фармацевтична композиція (призначена) для введення у комбінації/спільній терапії із звичайною фоновою терапією (або терапією першої лінії), придатною для профілактики або лікування гіпертензії, включаючи гіпертензію, яка особливо складно піддається лікуванню/резистентну гіпертензію; хронічного захворювання нирок (ХЗН) (а саме ХЗН 1-4 стадій як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (та особливо ХЗН 3 стадіїй)|, та зокрема ХЗН (а саме оцих стадій), викликаного/пов'язаного з гіпертензією та/або викликаного/пов'язаного з діабетом (діабетичне захворювання нирок (ДЗН)); або діабету. 9() У першому підваріанті здійснення така традиційна фонова терапія може, зокрема,

Зо включати в себе: - інгібітор АПФ (особливо еналаприл, а також раміприл, квінаприл, периндоприл, лізиноприл, беназеприл, імідаприл, трандолаприл, цилазаприл), або його фармацевтично прийнятну сіль; та/або - блокатор рецепторів ангіотензину (особливо валсартан, а також лозартан, кандесартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан, олмесартан, азилсартан, фімасартан) або його фармацевтично прийнятна сіль; та/або - блокатор кальцієвих каналів (особливо амлодипін, а також аранідипін, азелнідипін, барнідипін, бенідипін, силнідипін, клевідипін, ефонідипін, фелодипін, ісрадипін, лацидипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, німодипін, нізолдипін, нітрендипін, пранідипін) або його фармацевтично прийнятну сіль; та/або - метформін; та/або - інсулін; та/або - сульфонілсечовину (особливо глібенкламід) або її фармацевтично прийнятну сіль; та/або - інгібітор ДПП-4 (особливо ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин або лінагліптин), або його фармацевтично прийнятну сіль; та/або - агоніст рецептору ГПП-1 (особливо ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид, альбіглютид, дулаглутид, таспоглутид, семаглутид); та/або - тіазолідиндіон або його фармацевтично прийнятну сіль. 9(ії) У другому підваріанті здійснення кращими є традиційні види фонових терапій, які являють собою терапії першої лінії, придатні для попередження або лікування гіпертензії та/або діабету, як наприклад, особливо інгібітор АПФ або блокатор рецепторів ангіотензину у якості лікування гіпертензії; та/або метформін, та/або інгібітор ДПП-4 у якості лікування діабету. 9(ії) У третьому підваріанті здійснення вказану фонову терапію у відповідності 3 одним з варіантів здійснення 9), 9(ї), або 9(ії) слід вводити у дозуванні, що відповідає переносимій ефективній дозі відповідної активної речовини, наприклад, при прийомі у вигляді монотерапії, або у пацієнтів з діабетом, при прийомі у комбінації з відповідним інгібітором 501 Т-2. Зокрема, валсартан або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення 160 мг або 320 мг валсартану на добу; лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській 60 формі, яка підходить для перорального введення 50 мг або 100 мг лозартану на добу;

ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення 75 мг, 150 мг або 300 мг ірбесартану на добу; амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення 5 мг або 10 мг амлодипіну на добу; еналаприл або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 2,5 мг до 40 мг еналаприлу на добу; лізиноприл або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 2,5 мг до 40 мг лізиноприлу на добу; раміприл або його фармацевтично прийнятну сіль, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 2,5 мг до 20 мг раміприлу на добу; метформін, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 500 мг до 2000 мг метформіну на добу; глібенкламід, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 1,25 мг до 5 мг глібенкламіду на добу; ситагліптин, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення від 25 мг до 100 мг ситагліптину на добу; вілдагліптин, за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення два рази 50 мг вілдагліптину на добу; саксагліптин за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення 2,5 мг або 5 мг саксагліптину на добу; лінагліптин за наявності, слід вводити у лікарській формі, яка підходить для перорального введення два рази 5 мг лінагліптину на добу.

Поняття "блокатор рецепторів ангіотензину" або "БРА", зокрема, означає у даній заявці валсартан, лозартан, телмісартан, ірбесартан, кандесартан, олмесартан, азилсартан або фармацевтично прийнятну сіль одного з них. Кращим БРА є валсартан або його фармацевтично прийнятна сіль.

Поняття "блокатор кальцієвих каналів" або "БКК", зокрема, у даній заявці означає амлодипін, аранідипін, азелнідипін, барнідипін, бенідипін, силнідипін, клевідипін, ісрадипін, ефонідипін, фелодипін, лацидипін, лерканідипін, манідипін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, німодипін, нізолдипін, нітрендипін, пранідипін, верапаміл або дилтіазем або фармацевтично прийнятну сіль одного з них. Кращим БКК є амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль.

Поняття "інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту" або "інгібітор АПФ", зокрема, у

Зо даній заявці означає каптоприл, еналаприл, раміприл, квінаприл, периндоприл, лізиноприл, імідаприл або цилазаприл, або фармацевтично прийнятну сіль одного з них. Кращим інгібітором

АПФ є еналаприл або його фармацевтично прийнятна сіль.

Термін "інгібітор ДІПП-4" або "інгібітор ДПП-ІМ" відноситься до інгібіторів дипептидилпептидази 4, таких як, зокрема, ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин та лінагліптин, а також гемігліптин, анагліптин, тенелігліптин, алогліптин, трелагліптин, омаригліптин, евогліптин та дутогліптин.

Термін "агоніст рецептору ГПП-1" відноситься до агоністів рецептору глюкагоноподібного пептиду-1, таких як, зокрема, ексенатид, ліраглутид, ліксисенатид, альбіглютид, дулаглутид, таспоглутид, семаглутид.

Термін "сульфонілсечовина" відноситься, зокрема, до глібенкламіду (глібуриду), гліборнуриду, гліклазиду, гліпізиду, гліквідону, глізоксепіду, гліклопіраміду або глімепіриду.

Термін "тіазолідиндіони", який скорочено позначається як ТЗД, також відомий як глітазони, відноситься до агоністів РРАКу (гамма-рецептору, який активується проліфераторами пероксисом) та відноситься, зокрема, до піоглітазону, росиглітазону або лобеглітазону.

Ще однією традиційною фонової терапією, зокрема для лікування пацієнта з гіпертензією у анамнезі, може бути діуретичний засіб. Такий діуретичний засіб може бути особливо призначений на додаток до вищезазначених звичайних фонових методів лікування гіпертензії.

Термін "діуретичний засіб" у даній заявці відноситься до петлевих діуретиків, включаючи фуросемід, буметанід, етакринову кислоту, торсемід; калій-зберігаючі діуретики, включаючи антагоністи альдостерону, такі як спіронолактон, еплеренон або фінренон, або інгібіторі альдостерон-синтази; інгібіторі карбоангідрази, включаючи ацетазоламід та метазоламід; та зокрема до діуретиків класу тіазидів (тіазидоподібних діуретиків), таких як особливо хлорталідон, гідрохлоротіазид, хлортіазид, індапамід або метолазон. Кращими тіазидоподібними діуретиками є хлорталідон або гідрохлоротіазид. Щоб уникнути неоднозначного тлумачення, незважаючи на те, що вони мають діуретичний фармакологічний ефект, інгібіторі 50 Т-2 не включені у термін "діуретик", який використовується у даній заявці. 10) Третій аспект винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій 60 дифрактограмі при наступних кутах заломлення 29: 17,87, 20,07 та 23,57; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 29 ж/- 0,27. 11) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 28: 17,8", 18,67, 20,07, 23,27 та 23,57; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 260 знаходиться у діапазоні 28 ж/- 0,27. 12) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 29: 9,8", 9,97, 11,77, 17,87, 18,67, 20,07, 21,57, 22,87, 23,27 та 23,5"; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ког, без десорбції Ког; та точність значень 28 знаходиться у діапазоні 29 ж/- 0,27. 13) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 28: 9,87, 9,9", 11,77, 14,57, 15,47, 15,6", 16,97, 17,27, 17,87, 18,67, 19,97, 20,07, 21,57, 21,97, 22,87, 23,27, 23,57, 24,97, 25,17, 25,37, 25,67, 25,97, 27,17, 27,37, 28,57, 29,07, 29,47, 30,17 та 30,67; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та

Ког, без десорбції Ког; та точність значень 28 знаходиться у діапазоні 29 ж/- 0,27. 14) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 29: 9,87 (18 95), 9,97 (18 905), 11,77 (14 95), 14,57

Зо (10 95), 15,47 (14 95), 15,67 (29 95), 16,97 (19 95), 17,27 (16 95), 17,87 (100 95), 18,67 (50 95), 19,97 (54 905), 20,07 (67 96), 21,57 (24 90), 21,97 (10 95), 22,87 (18 96), 23,27 (49 905), 23,57 (83 905), 24,97 (32 95), 25,17 (20 95), 25,37 (24 95), 25,67 (33 95), 25,97 (16 95), 27,17 (23 95), 27,37 (39 95), 28,57 (1395), 29,07 (23 95), 29,47 (1595), 30,17 (12 95) та 30,67 (10 95); де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си

Ко та Ког, без десорбції Ког; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 29 ч/- 0,27.

Представлені дані показують піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, наступних відсотків (відносні пікові інтенсивності приведені у дужках) при вказаних кутах заломлення 2 тета (повідомляється про вибрані піки з діапазону 3- 337 2 тета з відносною інтенсивністю більше 10 9). 15) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, яка по суті показує порошкову рентгенограму, як зображено на фігурі 1, де вказану рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 260 знаходиться у діапазоні 28 ж/- 0,27.

У цьому контексті термін "по суті" означає, що повинні бути присутні щонайменше основні піки діаграми, зображені на вказаних фігурах, тобто ті, які мають відносну інтенсивність більше 10 95, особливо більше 20 95 у порівнянні з найбільш інтенсивним піком у діаграмі. Проте, спеціалісту у галузі порошкової рентгенівської дифракції буде зрозуміло, що відносні інтенсивності на рентгенівських порошкових дифрактограмах можуть піддаватися сильним змінам інтенсивності через переважні ефекти орієнтації. 16) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі А, яку отримують шляхом кристалізації сполуки у водному розчині при рн б,2-6,8.

З метою уникнення будь-яких сумнівів, кожен раз, коли один з вишевказаних варіантів здійснення відноситься до "піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступний кутах заломлення 28", вказану рентгенівську порошкову дифрактограму отримуються шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та Ко2, без десорбції Ко2; та слід 60 розуміти, що точність значень 28 як передбачено тут, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1-0,27.

Примітно, що при визначенні кута заломлення 2 тета (28) для піку у варіантах здійснення винаходу та формулі винаходу, дане значення 29 слід розуміти як інтервал від вказаного значення мінус 0,2" до вказаного значення плюс 0,27 (29 я / 0,27); та в основному від вказаного значення мінус 0,1" до вказаного значення плюс 0,17 (28 ж / 0,17).

При визначенні наявності піку, наприклад, на рентгенівській порошковій дифрактограмі, загальноприйнятий підхід полягає у тому, щоб зробити це з точки зору співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум). Згідно з цим визначенням, коли стверджують, що пік повинен бути присутнім на рентгенівській порошковій дифрактограмі, мають на увазі, що пік на рентгенівській порошковій дифрактограмі визначається наявністю співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум) більше ніж х (х являє собою числове значення більше 1), зазвичай більше 2, особливо більше 3.

Якщо не використовують відносно температур, тоді поняття "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х", у даній заявці відноситься до інтервалу, що простягається від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та в основному до інтервалу, що простягається від Х мінус 5 95 від Х до Х плюс 5 95 від Х. У окрему випадку температур, поняття "приблизно", що знаходиться перед температурою "У", у даній заявці відноситься до інтервалу, що простягається від температури МУ мінус 10 "С до М плюс 10 "С, в основному до інтервалу, що простягається від М мінус 5 "С до М плюс 5 "С, а саме до інтервалу, що простягається від У мінус З "С до У плюс З "С. Кімнатна температура означає температуру приблизно 25 "С. Коли у даній заявці використовують термін п еквіваленту(ів), де п являє собою число, тоді у обсязі домагань даної заявки це означає, що п відноситься до приблизного числа п, в основному п відноситься до точного числа п.

Кожен раз, коли слово "від" або "до" використовують для опису числового діапазону, слід розуміти, що кінцеві точки вказаного діапазону явно включені у діапазон. Наприклад: якщо описують діапазон температур між 40 "С та 80 "С (або від 40 "С до 80 "С), тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4 (або від 1 до 4), тоді це означає, що змінна є цілим числом 1, 2, З або 4. 17) Четвертий аспект винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 28: 9,77, 15,77 та 22,07; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 29 ж/- 0,27. 18) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 29: 7,87, 9,7", 15,7", 19,8" та 22,07; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 26 ч/- 0,27. 19) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 28: 7,87, 9,77, 15,77, 17,27, 17,8", 18,87, 19,87, 22,07, 23,67 та 25,3"; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ког, без десорбції Ког; та точність значень 28 знаходиться у діапазоні 29 ж/- 0,27. 20) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 29: 7,8", 9,77, 15,77, 17,27, 17,8", 18,87, 19,8", 20,17, 20,67, 21,67, 22,07, 23,47, 23,67, 24,17, 24,57, 25,17, 25,37, 25,77, 26,87, 27,17, 28,57, 30,8" та 30,87; де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 260 знаходиться у діапазоні 28 ж/- 0,27. 21) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, що характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 28: 7,87 (23 95), 9,77 (42 905), 15,77 (37 90), 17,27 60 (16 95), 17,87 (15 95), 18,87 (26 дв), 19,87 (71 95), 20,17 (51 95), 20,67 (15 965), 21,67 (15 95), 22,07

(100 95), 23,47 (27 90), 23,67 (40 95), 24,17 (23 90), 24,57 (16 95), 25,17 (13 95), 25,37 (39 90), 25,77 (28905), 26,87 (19 90), 27,17 (16 965), 28,57 (31 965), 30,87 (13 95) та 30,8" (13 95); де зазначену рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 26 ч/- 0,27.

Представлені дані показують піки, які мають відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, наступних відсотків (відносні пікові інтенсивності приведені у дужках) при вказаних кутах заломлення 2 тета (повідомляється про вибрані піки з діапазону 3- 337 2 тета з відносною інтенсивністю більше 10 9). 22) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, яка по суті показує порошкову рентгенограму, як зображено на Фігурі 3, де вказану рентгенівську порошкову дифрактограму отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання Си Кої1 та Ко2, без десорбції Ко2; та точність значень 260 знаходиться у діапазоні 28 ж/- 0,27.

У цьому контексті термін "по суті" означає, що повинні бути присутніми щонайменше основні піки діаграми, зображені на вказаних фігурах, тобто ті, які мають відносну інтенсивність більше 1095, особливо, понад 20 95, у порівнянні з найбільш інтенсивнім піком у діаграмі. Проте, фахівцю у галузі порошкової рентгенівської дифракції буде зрозуміло, що відносні інтенсивності на рентгенівських порошкових дифрактограмах можуть піддаватися сильним змінам інтенсивності через переважні ефекти орієнтації. 23) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі С, яку отримують шляхом кристалізації сполуки з МеОН, ЕН або пропан-2- олу. 24) Інший варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним 3 варіантів здійснення 1) - 9), причому вказана композиція містить апроцитентан у аморфній формі. Таку аморфну форму можна отримати шляхом подрібнення форми А.

Наприклад, аморфну форму можна отримати шляхом подрібнення у шаровому млині (шаровий

Зо млин ММ200 Неївси, 2 агатові кульки), ЗО хвил. при 30 Гц при температурі навколишнього середовища.

Виробництво фармацевтичних композицій може бути здійснено за способом, який буде відомий будь-якому фахівцю у даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа

Ргасіїсе ої РІПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпапптасешіса! Мапигасіигіпд" (опубліковано І ірріпсой УМіПат»ь 8 УМіКіп5|) шляхом введення кристалічних форм у відповідності з цим винаходом, за вибором у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарських форму разом з придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими носіями та, при бажанні, звичайними фармацевтичними допоміжними засобами. 25) Додатковий варіант здійснення відноситься до твердої фармацевтичної композиції (зокрема у вигляді таблетки) у відповідності з одним з варіантів здійснення 1) - 24), особливо у відповідності з одним з варіантів здійснення 10) - 16), або у відповідності з одним з варіантів здійснення 17) - 22), яка містить як фармацевтично прийнятний наповнювач інертну мікрокристалічну целюлозу, лактозу, гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію та стеарат магнію. 26) Зокрема, тверда фармацевтична композиція варіанту здійснення 25) буде містити апроцитентан у загальній кількості від 5 до 2595 за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, мікрокристалічну целюлозу у загальній кількості від 20 до 30 9о за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, лактозу у загальній кількості від 40 до 65595 за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, гідроксипропілцелюлозу у загальній кількості від 1 до З 95 за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, кроскармелозу натрію у загальній кількості від 2 до 8 95 за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції та стеарат магнію у загальній кількості від 0,2 до 2 95 за масою у перерахунку на загальну масу фармацевтичної композиції, внаслідок чого загальний відсоток за масою твердої фармацевтичної композиції завжди буде дорівнювати 100; вищезгадана тверда фармацевтична композиція зокрема, буде являти собою таблетку. 27) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантами здійснення 25) або 26), де вказана фармацевтична композиція бо представлена у вигляді таблетки. У підваріанті здійснення фармацевтично активні речовини поміщають у гранули перед пресуванням у вказану таблетку.

Таблетка у відповідності з варіантом здійснення 27) необов'язково може бути покрита придатною захисною плівкою. Вказана захисна плівка, зокрема, буде попереджати прямий контакт фармацевтичної композиції з вологою; це може також полегшити маркування, яке бажано використовувати з метою розрізнення фармацевтичної композиції від інших.

Матеріал покриття для виготовлення такої захисної плівки може включати полімер з низькою проникністю для водяної пари (такий як полівініловий спирт (наприклад, Адиароїї5пФ білий ПВС від виробника Віодгипа) або диметиламіноетілметакрилат (наприклад, ЕООКАСІТО

Е РО)). Матеріал покриття може додатково включати у себе пластифікуючий агент (наприклад, пропіленгліколь, триацетин, дибутилфталат або дибутилсебацинат), поверхнево-активну речовину (наприклад, лаурилсульфат натрію або полісорбат, такий як ТмеепФф) та/або змащуючу речовину/глідант (наприклад, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію або тальк). Крім того, матеріал покриття також може включати у себе пігмент (наприклад, оксид заліза (Ії), оксид заліза (ІІІ) або оксид титану), щоб надати таблетці кольорового відтінку. 28) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з одним з варіантів здійснення 25) - 26), причому вказана фармацевтична композиція представлена у вигляді капсули. У підваріанті здійснення фармацевтично активні речовини поміщають у гранули перед пресуванням у вказані капсули.

Для уникнення будь-яких сумнівів, винахід додатково відноситься до кристалічних форм апроцитентану, особливо до кристалічної форми А, розкритої у даній заявці, причому така кристалічна форма придатна/застосовна у якості кінцевої стадії виділення апроцитентану (наприклад, для задоволення вимог чистоти фармацевтичного виробництва), тоді як кінцева фармацевтична композиція у відповідності з варіантами здійснення 1 - 28) може містити або може не містити вказану кристалічну форму (наприклад, тому що спочатку кристалічна форма апроцитентану додатково трансформується у процесі виробництва та/або розчиняється у фармацевтично прийнятному матеріалі (матеріалах) носія; таким чином, у кінцевій фармацевтичній композиції апроцитентан може бути присутнім у некристалічній формі, у іншій кристалічній формі, або у розчиненій формі, або тому подібній).

Така комбінація фармацевтичних композицій у відповідності з варіантами здійснення 1) - 28)

Зо особливо придатна для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном та у способі лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном у суб'єкта, який потребує АРЕ.

Такі захворювання, пов'язані з ендотеліном зокрема можуть бути визначені, як такі, що включають у себе гіпертензію, зокрема включаючи гіпертензію, що складно піддається лікуванню/резистентну гіпертензію; ішемічну хворобу серця, включаючи стенокардію, коронарні захворювання та ішемію міокарда; серцеву недостатність; хронічне захворювання нирок (ХЗН) особливо ХЗН 1-4 стадій як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме ХЗН З стадії)), та зокрема ХЗН (а саме цих стадій), викликане/пов'язане з гіпертензією, або викликане/пов'язане з діабетом (також згадується як діабетичне захворювання нирок (ДЗН), де зокрема такий діабет являє собою діабет 2 типу); діабет та захворювання, пов'язані з діабетом, такі як діабетична артеріопатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, або діабетична васкулопатія; зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, що супроводжується щонайменше ще одним серцево-судинним фактором ризику (таким як особливо гіпертензія); терапія та профілактика діабетичних ускладнень; (гостра та хронічна) ниркова недостатність; гломерулонефрит; захворювання сполучної тканини; атеросклероз; облітеруючі захворювання периферичних артерій, включаючи хронічну периферичну артеріопатію; дигітальні виразки; діабетичні виразки стопи та/або зниження ризику ампутації нижніх кінцівок/кінцівок у пацієнтів з діабетом; серцева недостатність (СН), визначена як така, що включає у себе особливо хронічну СН, включаючи зокрема систолічну СН/СН зі зниженою фракцією викиду (НЕГЕРЕ) (тобто фракція викиду « близько 40 9б), та діастолічну СН/СН зі збереженою фракцією викиду (НЕрЕР) (тобто фракція викиду » близько 50 96); зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з серцево- судинним ризиком (таких як пацієнти з ішемічною хворобою серця та/або пацієнти з клінічними ознаками застійних явищ СН); та діастолічна дисфункція.

З метою виключення неоднозначного тлумачення, поняття ХЗН, викликане/пов'язане з діабетом (діабетичне захворювання нирок, ДЗН), може також включати у себе таке ДЗН, пов'язане до того ж з гіпертензією; причому діабет, зокрема, являє собою діабет 2 типу. 60 Особливо, у контексті даного винаходу, до захворювань, пов'язаних з ендотеліном,

відносяться: - хронічне захворювання нирок (ХЗН) (особливо ХЗН 1-4 стадій як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме ХЗН З стадії)|), та зокрема ХЗН (а саме цих стадій), викликане/пов'язане з гіпертензією, та/або викликане/пов'язане з діабетом (діабетичне захворювання нирок (ДЗН)); а також (гостра та хронічна) ниркова недостатність; діабетична нефропатія; та гломерулонефрит; у підваріанті здійснення, ДЗН як визначено вище, зокрема, відноситься до ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу; зокрема до зниження швидкості прогресування ДЗН, наприклад, у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де така знижена швидкість прогресування може, зокрема, виражатися зниженням рсоКФ, зниженням числа випадків термінальної стадії захворювання нирок (Е5КО), або зменшення випадків ниркової смерті; де зокрема, вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; у додатковому підваріанті ДЗН, як визначено вище, зокрема, відноситься до діабетичної нефропатії, пов'язаної з підвищеним рівнем креатиніну у сироватці та/або протеїнурією (особливо відповідного ХЗН 1 - 4 стадій як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме до ХЗН стадії 3)| у пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо у таких пацієнтів, які додатково мають гіпертензію у анамнезі; у додатковому підваріанті, ДЗН, як визначено вище, зокрема, відноситься до такого ДЗН, крім того, пов'язаного з гіпертензією; де, зокрема, діабет являє собою діабет 2 типу; - діабет та захворювання, пов'язані з діабетом, такі як діабетична артеріопатія, діабетична ретинопатія, або діабетична васкулопатія; а також терапія та профілактика діабетичних ускладнень; та зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево-судинним фактором ризику (таким як особливо гіпертензія); а також діабетичні виразки стопи та/або зниження ризику ампутації нижніх кінцівок у пацієнтів з діабетом; та - серцева недостатність (СН), визначена як така, що включає у себе особливо хронічну СН, включаючи зокрема систолічну СН/СН зі зниженою фракцією викиду (НЕГЕР) (тобто фракція

Зо викиду « близько 40 95), та діастолічну СН/СН зі збереженою фракцією викиду (НЕрЕРБ) (тобто фракція викиду » близько 50 965); а також зниження ризику розвинення значного серцево- судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево- судинні причини) у пацієнтів з серцево-судинним ризиком (таких як пацієнти з ішемічною хворобою серця та/або пацієнти з клінічними ознаками застійних явищ СН); стенокардія; коронарні захворювання; серцева недостатність; та діастолічна дисфункція.

Есенціальна гіпертензія (що також називається первинною гіпертензією або ідіопатичною гіпертензією) є формою гіпертензії яка за визначенням не має причини, що піддається визначенню. Вона являє собою серйозну проблему для суспільної охорони здоров'я в усьому світі, сприяючи захворюваності судинними та нирковими захворюваннями та смертності від серцево-судинних захворювань. Діагноз - есенціальна гіпертензія ставлять тоді, коли середнє з багаторазових вимірювань систолічного артеріального тиску при 2 або більше наступних відвідуваннях постійно дорівнює або перевищує певне порогове значення ТевР. Люди з пограничним артеріальним тиском, як правило, постійно мають тиск, який вище середнього для населення у цілому, та більш схильні до ризику розвинення певної гіпертензії та серцево- судинних подій, ніж населення у цілому. Граничне значення Т5врР, вище якого рекомендується лікування, регулярно обговорюється серед лікарів (див., наприклад, Мапсіа та співавт., 5.

Нурепепзв. (2013), 31, 1281-1357); відповідно, в залежності від загального стану та віку пацієнта,

Тевє може становити 140 або 130 мм рт. ст., або мати інше підходяще значення.

Поняття "резистентна гіпертензія" (еквівалентне поняттю "гіпертензія, яка важко піддається лікуванню"|! у цьому винаході визначається як артеріальний тиск, який залишається вище цільового значення, незважаючи на одночасне використання трьох антигіпертензивних засобів різних класів. Один з трьох терапевтичних засобів повинен бути сечогінним, та всі засоби повинні бути призначені у оптимальних/максимальних кількостях доз. Як визначено, пацієнти з резистентної гіпертензією охоплюють пацієнтів, у яких артеріальний тиск контролюється з використанням більше трьох лікарських засобів. Тобто пацієнти, у яких артеріальний тиск контролюється, але для цього потрібно чотири або більша кількість лікарських засобів, повинні вважатися стійкими до лікування (див., наприклад, Мапсіа та співавт., У. Нурепепв5. (2013), 31, 1281 1357).

Термін "діабет", який використовується у даній заявці відноситься до всіх типів діабету, 60 особливо до діабету 2 типу; а також до діабету 1 типу та до прихованого аутоїмунного діабету у зрілому віці, до форми цукрового діабету типу 1, що виникає у дорослому віці, часто з більш повільним перебігом початку, ніж діабет типу 1, діагностований у неповнолітніх. 29) Таким чином, п'ятий аспект винаходу відноситься до апроцитентану або до його фармацевтично прийнятної солі, - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3); та зокрема ХЗН (зокрема цих стадій), викликаного/пов'язаного з гіпертензією, та/"або викликаного/лов'язаного з діабетом (ДЗН) а також у профілактиці/лпопередженні або лікуванні гострої або хронічної ниркової недостатності; діабетичної нефропатії; або гломерулонефриту; причому, у першому підваріанті здійснення, таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням рСсКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕКО), або зменшенням випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; де у другому підваріанті таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН, включаючи лікування діабетичної нефропатії, пов'язаної з підвищеним рівнем креатиніну у сироватці та/або протеїнурією (особливо відповідного ХЗН 1-4 стадій, як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме до такого ХЗН стадії 3)|), у пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо у таких пацієнтів, що додатково мають гіпертензію у анамнезі; - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні діабету та захворювань, пов'язаних з діабетом, таких як діабетична артеріопатія, діабетична ретинопатія, або діабетична васкулопатія; а також діабетичні ускладнення; для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, що супроводжується щонайменше ще одним серцево-судинним фактором ризику (таким як, зокрема, гіпертензія); а також для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні діабетичних виразок стопи та/або для зниження ризику ампутації нижніх кінцівок у пацієнтів з

Зо діабетом; - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні серцевої недостатності (СН), включаючи особливо хронічну СН, включаючи зокрема систолічну СН та діастолічну СН; для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з серцево-судинним ризиком (таких як пацієнти з ішемічною хворобою серця та/або пацієнти з клінічними ознаками застійних явищ СН); а також для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні ішемічного захворювання серця, включаючи стенокардію, коронарні захворювання та ішемію міокарда; серцевої недостатності; або діастолічної дисфункції; - для застосування у лікуванні гіпертензії, включаючи особливо гіпертензію, яка складно піддається лікуванню /резистентну гіпертензію; - для застосування у профілактиці/лопередженні або лікуванні атеросклерозу; а також облітеруючих захворювань периферичних артерій, включаючи хронічну периферичну артеріопатію; - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні дигітальних виразок; або - для застосування у профілактиці/лопередженні або лікуванні захворювань сполучної тканини; де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 30) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); де апроцитентан призначений - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3), включаючи ХЗН |особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії ЗІ, викликане/пов'язане з гіпертензією, та ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3) викликане/пов'язане з діабетом (діабетичне захворювання нирок, ДЗН); причому таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування

ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням рокКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕБКО), або зменшенням бо випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; - для застосування у профілактиці/лопередженні або лікуванні гострої ниркової недостатності; - для застосування у профілактиці/лопередженні або лікуванні хронічної ниркової недостатності; - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні діабетичної нефропатії; - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні гломерулонефриту; - для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево- судинним фактором ризику (таким як, зокрема, гіпертензія); - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні діабетичних виразок стопи та/або для зниження ризику ампутації нижніх кінцівок у пацієнтів з діабетом; - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні серцевої недостатності (СН), включаючи особливо хронічну СН; зокрема, систолічну СН або діастолічну СН; - для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення, такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт або смерть через серцево-судинні причини у пацієнтів з серцево- судинним ризиком (таких як пацієнти з ішемічною хворобою серця та/або пацієнти з клінічними ознаками застійних явищ СН); - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні діастолічної дисфункції; - для застосування у лікуванні гіпертензії, включаючи особливо гіпертензію, яка складно піддається лікуванню/резистентну гіпертензію; або - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні атеросклерозу; а також облітеруючих захворювань периферичних артерій, включаючи хронічну периферичну артеріопатію; де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 31) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); де апроцитентан

Зо призначений - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії З|, викликаного/пов'язаного з гіпертензією; - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3), викликаного/пов'язаного з діабетом (ДЗН); причому таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування

ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням рокКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕБКО), або зменшенням випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; - для застосування у профілактиці/лопередженні або лікуванні хронічної ниркової недостатності, викликаної/пов'язаної з гіпертензією або викликаної/пов'язаної з діабетом; діабетичної нефропатії; або гломерулонефриту, викликаного/пов'язаного з гіпертензією; - для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево- судинним фактором ризику (таким як, зокрема, гіпертензія); - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні діабетичних виразок стопи та/або для зниження ризику ампутації нижніх кінцівок у пацієнтів з діабетом; або - для застосування у профілактиці/попередженні або лікуванні серцевої недостатності (СН), включаючи особливо хронічну СН; зокрема, систолічну СН або діастолічну СН; де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 32) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); причому апроцитентан призначений - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3), викликаного/пов'язаного з гіпертензією; та/або - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 60 стадій, а саме ХЗН стадії 3), викликаного/пов'язаного з діабетом (ДЗН);

причому таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування

ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням рокКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕБКО), або зменшенням випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; та/або - для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево- судинним фактором ризику (таким як, зокрема, гіпертензія); де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 33) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); де апроцитентан призначений - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3), викликаного/пов'язаного з гіпертензією; та/або - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3), викликаного/пов'язаного з діабетом (ДЗН); де таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням реКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (Е5КО), або зменшенням випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 34) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); де апроцитентан призначений

Зо - для застосування у профілактиці/лпопередженні або лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії 3| викликаного/пов'язаного з діабетом (ДЗН); причому у першому підваріанті здійснення таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом цукровий діабет 2 типу, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування ДЗН, де така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням роКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕКО), або зменшенням випадків ниркової смерті; при цьому саме вказаний пацієнт додатково має гіпертензію у анамнезі; причому у другому підваріанті таке застосування призначене особливо для лікування такого

ДЗН, включаючи лікування діабетичної нефропатії, пов'язаної з підвищеним рівнем креатиніну у сироватці та/або протеїнурією (особливо що відповідає ХЗН 1-4 стадій, як визначено у Клінічних рекомендаціях "Захворювання нирок: покращення глобальних результатів лікування" (КОІСО) (а саме до такого ХЗН стадії 3)), у пацієнтів з діабетом 2 типу, особливо у таких пацієнтів, що додатково мають гіпертонію у анамнезі; де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 35) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення 29); де апроцитентан призначений - для зниження ризику розвинення значного серцево-судинного ускладнення (такого як СН, інфаркт міокарда, інсульт, або смерть через серцево-судинні причини) у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів з діабетом, який супроводжується щонайменше ще одним серцево- судинним фактором ризику (таким як, зокрема, гіпертензія); де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятною сіллю. 36) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 35); де інгібітор 50ІТ-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою атигліфлозин, бексагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, хенагліфлозин, іпрагліфлозин, лузеогліфлозин, ремогліфлозин, сотагліфлозин, або тофогліфлозин або його бо фармацевтично прийнятну сіль.

Зб(ї) У підваріанті здійснення інгібітор 501І7Т-2 являє собою саме бексагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин, емпагліфлозин, ертугліфлозин, хенагліфлозин, іпрагліфлозин, лузеогліфлозин, сотагліфлозин, або тофогліфлозин (особливо канагліфлозин, дапагліфлозин, або емпагліфлозин; зокрема канагліфлозин), або його фармацевтично прийнятну сіль. 37) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 35); де інгібітор 50ІТ-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин, або емпагліфлозин (зокрема канагліфлозин) або його фармацевтично прийнятну сіль. 38) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 35); де інгібітор 50 Т-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою канагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль. 39) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 35); де інгібітор 501 Т-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою дапагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль. 40) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 35); де інгібітор ЗОЇ Т-2 або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою емпагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль. 41) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 40), причому, з необхідними змінами, фармацевтично активні речовини слід вводити у вигляді фармацевтичної стандартної дозованої форми, як описано у будь-якому з варіантів здійснення 5), 6), 7) або 8), або у будь-якому з їх відповідних підваріантів здійснення 51), 5(ії), 5Кіїї), 6(і), б(ії), бій), б(ім), 6(м), б(мі), б(мії), 81), 8(ії), 8(іїї), (ім), 8(м), 8(мі) або 8в(мії). 42) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у комбінації з інгібітором 501 1-2 у відповідності 3 одним З

Зо варіантів здійснення 29) - 41), де апроцитентан використовують у кристалічній формі, визначеній у будь-якому з варіантів здійснення 10) - 16), або 17) - 23) (особливо як визначено у варіанті здійснення 10), 11) або 12); або 17), 18), або 19), відповідно). 43) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у комбінації з інгібітором 501 1-2 у відповідності 3 одним З варіантів здійснення 29) - 41), де апроцитентан використовують у кристалічній формі, визначеній у будь-якому з варіантів здійснення 10) - 16) (особливо як визначено у варіанті здійснення 10), 11) або 12). 44) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у комбінації з інгібітором 501 1-2 у відповідності 3 одним З варіантів здійснення 29) - 41), де, з необхідними змінами, апроцитентан слід вводити у поєднанні із підходящою традиційною фоновою терапією, причому вказана фонова терапія є зокрема такою, як визначено у варіанті здійснення 9) або його підваріантах здійснення 9 (Її), 9 (ії) або 9 (іїї). 45) Таким чином, один важливий аспект винаходу відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування у сполученні/спільній терапії з інгібітором

ЗИ Т-2 у відповідності з одним з варіантів здійснення 29) - 44). Зокрема, на основі залежностей різних варіантів здійснення (або їх відповідних підваріантів здійснення), як розкрито вище, можливі та передбачені наступні варіанти здійснення, з необхідними змінами, та за допомогою цього конкретно розкриті у індивідуалізованій формі: 2945, 29-46, 29-47, 29-8, 29-9-5, 29-9-6, 2949-47, 29-9-8, 29-12-5, 29-12-6, 29-12д--7, 29-12-8, 29-12-9-55 29-12-9-6, 294-12-97, 29-412-9-8, 31-5, 31-6, 31-7, 31-8, 31-9-5, 31-96, 31-97, 31-98, З31-12-5, 311-12-46, 311-12-47, 31-12-8, 331-12-95, 31--12-9-6, 3112-97, 331-12-98, 32-55, 32-46, 32-47, 32-8, 32-95, 32-9-6, 32-97, 32--9-8, З2-12-5,

З2-412--6, 324-12-47, 32--12-48, 32--12-9-5, 32--12-9--6, 32--12--9--7, 32--12-9-8, 33-55, 33-66, 33--7, 33-8, 33-9-5, 33-9--6, 33-9-7, 33-9-8, 33-12-5, 3312-46, 334127, 333-12-48, 33-12-9-5,

З33-12-9--6, 33-12-9--7, 33-12-9--8, 345, 34--6, 34--7, 34-68, 34--9-5, 34--9-6, 34--9--7, 34-9--8, 334-12-55, 34-12-6, 344-12-47, 3412-88, 3412-94-55, 34-12--9-6, 34-12-9--7, 34-12--9-8, 36--5, 36-6, 36--7, 36--9--5, 36-9--6, 36--9--7, 36-9-8, 36-12--5, 36--12--6, 36--12--7, 36-12-8, 36--12--9--5, 3612-96, 3612-97, 36-12-9-8, 3629-55, 336-29-46, 36б-29-7, Зб29-8, 36б-29-9--5, бо Зб29-9-6, З36б-29-9-7, Зб29-9-8, 3629-12-45, 3б29412-6, З36б-29-12-7, 3629-12-48,

3629-12-95 36-29-412-9-6, 36-29-12-9-7, 36-29-12-9-8, 36-31-5, 36б-31-6, 36-31-7, 36б-31-8, 336-31-95, 36-31-9-6, 336-31-97, 36б-31-9-8, 36-31-12-5, З36-31-12-6, 3631-12-47, 3631-12-48, 3631-12-95, 3631-12-96, З36-31--12-9-7, 36-31-12-9-8

Зб32-5, 3632-66, 3632-47, З36б-32-8, 366-32-95, 36-32-9-6, 336-32-97, 36-32-9-8,

Зб32--12-5, 36321246, 3632127, 3632-12-48, 3б32-12-9-5, 36б32-12-9-6 3632-12-97, 36--32-12-9-8, 36-33-5, 36-33--6, 36-33--7, 36-33-8, 36-33-9-5, 36-33--9--6, 36-33-9-7, 36-33-9-8, 36-33-12-5, 36-33-12-6, 36-33-12-7, 36-33-12-8, 36-33-12-9-5, 3633-12-96, 3633-12-97, З36-33-12-9-8, 336-34-55 336-34-66, 36347, 336-34-86, 3634-95, 36-34-9-6, 36б-34-9-7, 36-34-9-8, 36-34-12-5, 36-34-12-6, 36-34--12-7 36-34--12-8, 36-34--12-9-55, 36-34--12--9--6, 36-34--12-9--7, 36-34--12--9--8, 37-55, 37--6, 37--7, 37-95, 37--9-6, 37-9-7, 37-9--8, 37--12-5, 37--12-6, 37--412-7, 37-412-8, 37-12-9--5, 37-12-9-6 3712-97, 374-12-98, 37295, 37-29-6, 337-29-47, 337-29-48, З37-29-9-5, 37-29-9-6 3729947, 337-29-98, 37294125, 37291246, 37-29-412-7, 3729-12-48, 37-29-12-9-5, 3729-12-96, 3729-12-97, 3729-12-98, 37-31-5, 337-31-46, 37317, З37-31-8, 3731-95, 37--31-9--6, 337-31-97, 37-31-9-8, 37-31-12-5, 3731-12-46, 37-31-12-7 3731-12-48, 3731-12-95, 37--31-4-12--9-446,. 37--31--12--9--7, 37--31-12-9-8,. 37--32-5, 37--32--6 37-32-7, 37--32--8, 337-32-95, 37--32-9-6, 37-32--9--7, 37-32--9-48, 37-32-412-5, 37-32412-6 3732-12-47, 37-32-12-8, З7-32412-945, 37-32-412-9-6, 3732-12-97, З37-32-412-9-8 3733-55, 37-33-6, 337-33-47, З37-33-8, З37-33-9-5, З37-33-9-6, 37-33-9-7, 37-33-9-8 3733-12-45, 3733-12-46, 3733-12-47, 3733-12-48, 3733-12-95, 37-33-12-9-6 3733-12-97, 37-33--12--9-8, 337-345, 37-34--6, 37-34--7, 37-34--8, 37-34--9--5,. 37-34--9--6 3734947, 37-34--9-8, 37-3412-5, 37-34412--6, 37-34-412-7, 37-34-12-8, 37-34-4-12-9-5, 37--34-12-9--6, 3734-12-97, 37-34-12-9-8, 38-5, 38-6, 38-8, 38-9-5, 38-9-6, 38-9-7, 38-9-8, 38--12--5, 38--12--6, 38--12--7, 38--12--8, 38--12--9--5, 38--12--9--6, 38--12--9--7, 38--12-9--8

З38-29-5, 38-29-6, 338-29-47, 38-29-8, 38-29-9-5, 38-29-9-6, 338-29-97, 38-29-9-86, 3829-12-55, 38329126, 3829-12-47, 3829-4128, 38-29-12-9-5, 38-29-12-9-6 3829-12-97, 38--29--12-9-8, 338-31-55, 38--31-6, 38--31--7, 38-31-8,. 38--31-9-5, 38--31-9--с6 38--31-9-7, 38-31-9-8, 38--31-12-5, 38--31-12-6, 38--31--12-7, 38-31-12-8, 38--31--12-9--5, 38-31-12-9--6, 38-31-12-9-7, З38-31-12-9-8, 38-32-5, 338-32-46, 338-32-47, 38-32-8, 3832-95, 38-32-9-6, 38-32-9-7, 38-32-9-8, 38-32-12-5, 38-32-12-6, 38-32-12-7 38--32--12-8, 38-32--12-9-5, 38-32--12-9-6, 38-32--12--9--7, 38--32--12-9-8, 38-33--5,. 38--33--6 38--33-7, 38-33--8, 38-33-9-5, 38-33-9-6, 38-33-9-7, 38-33-9-8, 38-33--12-5, 38-33--12--6, 3833-12-47, 38-33-412-8, 38-33-12-9-5, 38-33-12-9-6, 38-33-12-9-7, 38-33-12-9-8 38-34-5, 38-34-6, 38-34-7, 388-34-88, 38-34-9-5, 38-34-9-6, 38-34-9-7, 38-34-9-8 38-34-12-5,5 3834126, 38-34-12-7, 38-34-12-8, 3834-12-95, 38-34-12-9-6 38--34--12--9--7, 38--34--12--9--8

У приведеному вище переліку номера відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, представленою вище, тоді як "-" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "34498", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 34), що залежить, з необхідними змінами, від варіанту здійснення 9), який залежить від варіанту здійснення 8), тобто варіант здійснення "3449-88" відповідає варіанту здійснення 34), додатково обмеженому ознаками, визначеними у варіантах здійснення 9) та 8) (або їх відповідними додатковими варіантами здійснення).

Відповідно, апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль у відповідності з даним винаходом призначені для застосування у поєднанні (або спільній терапії) із зазначеними додатковими фармацевтично активними речовинами.

Комбіноване лікування (або спільну терапію) можна здійснювати одночасно, окремо або протягом певного періоду часу (особливо одночасно).

Поняття "одночасно", коли відноситься до типу введення, у даній заявці означає, що відповідний тип введення полягає у введенні двох або більшої кількості активних речовин та/або курсів лікування приблизно у один і той же час; при цьому мають на увазі, що одночасне введення призведе до того, що суб'єкт піддається впливу двох або більше активних речовин та/або курсів лікування у один і той же час. При одночасному введенні зазначені дві або більшу кількість активних речовин можна вводити у комбінації фіксованої дози або у еквівалентній комбінації нефіксованої дози (наприклад, з використанням двох або більшої кількості різних фармацевтичних композицій, які вводять одним і тим же шляхом введення приблизно у один час), або у комбінації нефіксованої дози із застосуванням двох або декількох різних шляхів введення; де вказане введення призводить, по суті, до одночасного впливу на суб'єкт двох або бо більшої кількості активних речовин та/або курсів лікування. При використанні у поєднанні з інгібітором 501 1-2 апроцитентан, можливо, буде застосовано "одночасно". "Комбінація фіксованої дози", коли мова йде про тип введення, у даній заявці означає, що відповідний тип введення полягає у введенні однієї єдиної фармацевтичної композиції, яка містить дві або більшу кількість активних речовин, такої як особливо фармацевтичні композиції за одним з варіантів здійснення 1) - 28). "Окремо", коли відноситься до типу введення, у даній заявці означає, що відповідний тип введення полягає у введенні двох або більшої кількості активних речовин та/або обробок у різні моменти часу; при цьому мають на увазі, що окреме введення призведе до фази лікування (наприклад, щонайменше 1 година, а саме щонайменше б годин, особливо щонайменше 12 годин), коли суб'єкт піддається впливу двох або більшої кількості активних речовин та/або курсів лікування у той самий час; але окреме введення може також привести до фази лікування, коли протягом певного періоду часу (наприклад, щонайменше 12 годин, особливо щонайменше одного дня) суб'єкт піддається впливу тільки однієї з двох або більшої кількості активних речовин та/або курсів лікування. Окреме введення, зокрема, відноситься до ситуацій, коли щонайменше одну з активних речовин та/або курсів лікування призначають з періодичністю, що істотно відрізняється від щоденного (наприклад, один або два рази на добу) введення (наприклад, коли одну активну речовину та/або курс лікування призначають, наприклад, один або два рази на добу, а іншу вводять, наприклад, через день, або один раз на тиждень або з ще більш довгими проміжками).

Під введенням "протягом певного періоду часу" у даній заявці мають на увазі послідовне введення двох або більшої кількості активних речовин та/або курсів лікування у різний час.

Термін, зокрема, відноситься до способу введення, згідно з яким повне введення однієї з активних речовин та/або курсів лікування завершується до початку введення іншої/інших. Таким чином, можна вводити одну з активних речовин та/або курсів лікування протягом декількох місяців перед введенням іншої активної речовини (речовин) та/або курсів лікування.

Зрозуміло, що будь-який варіант здійснення, що відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні певних захворювань, пов'язаних з ендотеліном, як конкретно визначено у даній заявці, де апроцитентан призначений для введення у комбінації з інгібітором 501 Т-2 (особливо інгібітором 501 Т-2, як визначено у

Зо такому варіанті) також відноситься - до такого інгібітору 501 Т-2, описаного у даній заявці (призначеного) для введення у комбінації з апроцитентаном або його фармацевтично прийнятною сіллю для застосування у лікуванні вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном; - до застосування апроцитентану для виготовлення лікарського засобу/фармацевтичної композиції, яка містить апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль, та вказаний інгібітор ЗОЇ Т-2, описаний у даній заявці, для застосування у лікуванні вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном; - до застосування апроцитентану для виготовлення лікарського засобу/фармацевтичної композиції, яка містить як активну речовину апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у лікуванні вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном; причому вказаний лікарський засіб/фармацевтичну композицію слід (призначати) використовувати у комбінації з інгібітором ЗО Т-2, як описано у даній заявці; - до застосування інгібітору 501 Т-2, описаного у даній заявці для виготовлення лікарського засобу/фармацевтичної композиції, яка містить, як активну речовину, такий інгібітор 501 1-2, як описаний у даній заявці, для застосування у лікуванні вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном; де вказаний лікарський засіб/фармацевтичну композицію слід (призначати) використовувати у поєднанні з апроцитентаном; - до застосування фармацевтичної композиції, яка містить апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль та такий інгібітор 501 Т-2, як описаний у даній заявці для лікування вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном; - до лікарського засобу для попередження або лікування приведених захворювань, пов'язаних з ендотеліном, де зазначений лікарський засіб містить апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль; причому зазначений лікарський засіб слід (призначати) вводити у комбінації із зазначеним інгібітором ЗОЇ Т-2; - до способу лікування вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном, що включає у себе введення суб'єкту, який цього потребує (переважно людині), ефективної кількості апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі, яку слід вводити у поєднанні з ефективною кількістю вказаного інгібітору ЗОЇ Т-2; - до способу лікування вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном, що включає у себе бо введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль та вказаний інгібітор ЗОЇ Т-2, описаний у даній заявці; та - до способу лікування вказаних захворювань, пов'язаних з ендотеліном, що включає у себе введення суб'єкту, який цього потребує (переважно людині), ефективної кількості вказаного інгібітору 501 Т-2, описаного у даній заявці, яку слід вводити у поєднанні з ефективною кількістю апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі. 46) Додатковий варіант здійснення відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у способі - зменшення затримки рідини та/або зниження ризику застійної серцевої недостатності у суб'єкта (переважно людини), який потребує АРЕ, що включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості апроцитентану, причому апроцитентан слід вводити у поєднанні з інгібітором 501ЇТ-2, описаним у даній заявці, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; - зменшення об'єму міжклітинної рідини та/або нормалізації в'язкості крові, тал"або зниження ризику ампутації нижніх кінцівок у суб'єкта (переважно людини), який потребує інгібітор 501 Т-2, (наприклад, особливо, у суб'єкта з діагнозом - діабет 2 типу та/або ДЗН), що включає у себе введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості вказаного інгібітору ЗОЇ Т-2, описаного у даній заявці, де вказаний інгібітор 501 1-2 слід вводити у поєднанні з ефективною кількістю апроцитентану, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; - захисту нирок та/або покращення ниркової гемодинаміки, та/(або зниження ризику гострої ниркової недостатності у суб'єкта (переважно людини), який потребує інгібітор ЗОЇ Т-2, (наприклад, зокрема, у суб'єкта з діагнозом - діабет 2 типу та/або ДЗН), що включає у себе введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості вказаного інгібітору ЗОЇ Т-2, описаного у даній заявці, де вказаний інгібітор 501 1-2 слід вводити у поєднанні з ефективною кількістю апроцитентану, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; - зниження кров'яного тиску у суб'єкта (переважно людини), що включає у себе введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості апроцитентану, де апроцитентан слід вводити у поєднанні з інгібітором 501 Т-2, описаним у даній заявці, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; - зниження рівня цукру у крови у суб'єкта (переважно людини), що включає у себе введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості апроцитентану, де апроцитентан слід вводити у поєднанні з інгібітором 501 Т-2, описаним у даній заявці, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; та/або - попередження або лікування захворювання, пов'язаного з ендотеліном, як визначено у даній заявці, що включає у себе введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості вказаного інгібітору 501 Т-2, описаного у даній заявці, де вказаний інгібітор 501 Т-2 слід вводити у поєднанні з ефективною кількістю апроцитентану, де характеристики будь-якого з варіантів здійснення 1) - 45) застосовуються з необхідними змінами; причому сприятливий ефект вказаного інгібітору 501 Т-2 на повторне поглинання натрію апроцитентаном не змінюється. 47) Додатковий аспект винаходу відноситься до апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні ХЗН (особливо ХЗН 1-4 стадій, а саме ХЗН стадії

З), викликаного/пов'язаного з діабетом (ДЗН) включаючи діабетичну нефропатію, пов'язану з підвищеним рівнем креатиніну у сироватці та/або протеїнурією (особливо, відповідно до ХЗН таких стадій); причому у підваріанті здійснення таке застосування призначене особливо для лікування такого ДЗН у пацієнта з діагнозом - цукровий діабет 2 типу (а саме у таких пацієнтів, що додатково мають гіпертензію у анамнезі|ї, де зокрема апроцитентан знижує швидкість прогресування ДЗН, причому така знижена швидкість прогресування може особливо виражатися зниженням роКФ, зменшенням випадків термінальної стадії захворювання нирок (ЕБКО), або зменшення випадків ниркової смерті; причому апроцитентан використовують у монотерапії або (переважно) у комбінованій/спільній терапії |що здійснюється одночасно, окремо або впродовж періоду часу (особливо одночасно)| з інгібітором 501 Т-2, та/або традиційною фоновою терапією (або терапією першої лінії), як визначено вище; - де вказаний апроцитентан слід вводити у підходящій фармацевтично ефективній стандартній лікарській формі, як визначено у варіантах здійснення 5) або 6) та у їх відповідних підваріантах здійснення 5), 5(ії), 5(ії), 6(і), б(ії), б(ії), б(ім), (м), б(м) або б(мії); (зокрема, у стандартній лікарській формі, яка підходить для перорального введення 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 60 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; (особливо 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг; а саме 12,5 мг, 25 мг або 50 мг) апроцитентану на добу); - де вказаний інгібітор 501 Т-2, за наявності, являє собою, особливо визначений у варіантах здійснення 7) або 8); де вказаний інгібітор 501 Т-2, зокрема, слід вводити у підходящій фармацевтично ефективній стандартній лікарській формі, як визначено у варіантах здійснення 7) або 8) та у їх підваріантах здійснення 8), вії), 8Кіїї), 8(ім), 8(м), 8(мі), або 8(мії); - де вказана традиційна фонова терапія, за наявності, являє собою, особливо визначену у варіанті здійснення 9) та його підваріантах здійснення; причому вказану традиційну фонову терапію, зокрема, слід вводити у підходящій фармацевтично ефективній стандартній лікарській формі, як визначено у варіанті здійснення 9) та у його підваріантах здійснення Зі), У(ії) або ЗКіїї); та де вказана традиційна фонова терапія є підходящою, переважно вказана традиційна фонова терапія показана (тобто схвалена національним органом охорони здоров'я, таким як

ЕБА або ЕМА) для лікування такого ДЗН у відповідності з цим варіантом здійснення.

Конкретні варіанти здійснення винаходу описані у наступних прикладах, які слугують для більш докладної ілюстрації винаходу без якого-небудь обмеження його обсягу.

Експериментальні процедури

Скорочення:

У описі та прикладах використовують наступні скорочення:

Ас ацетил

АсОнН оцтова кислота водн. водний

ДХМ дихлорметан

ДМСО диметилсульфоксид

Ес етилацетат екв. еквівалент(и)

ЕТІК Інфрачервона спектроскопія з перетворенням Фур'є або спектр

ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія

ІРГОАс ізопропілацетат

Меон метанол

МІВК метилізобутилкетон

Зо орг. органічний

КТ кімнатна температура

ТГФ тетрагідрофуран

Об'єм. об'єм(и) мас./мас. співвідношення маси до маси

УЛ. одиниця маси

ХЕРО рентгенівська порошкова дифрактометрія

ПРИКЛАДИ

Спосіб одержання ХЕРО рентгенограм

Усі ХАРО рентгенограми для твердих форм, описаних у даній заявці, були отримані, як описано далі. Рентгенівські порошкові дифрактограми були отримані на рентгенівському дифрактометрі ВгиКег 08 Аймапсе, оснащеному детектором Іупхеує, який працює з

СиКа-випромінюванням у режимі заломлення (у поєднанні двох тета/гтета). Як правило, рентгенівська трубка працювала при 40 кВ/40 мА. Застосовували розмір кроку 0,02? (268) та час кроку у 76,8 сек у діапазоні сканування 3-50" у 28. Щілина розхідності була встановлена на 0,3.

Порошки злегка втискали у кремнієвий монокристалічний тримач зразків з глибиною у 0,5 мм та зразки обертали у своїй площині під час вимірювання. Дані дифракції представлені з використанням комбінованого випромінювання Си Каї та Ка2, без десорбції Ка2. Точність значень 29, представлених у даній заявці, знаходиться у діапазоні ж/- 0,1-0,27, як це звичайно має місце для традиційно записуваних рентгенівських порошкових дифрактограм.

Приклад 1: Форма А: 11. У З л реактор з подвійним кожухом завантажували 5-(4-бромфеніл)-4-(2-((5- бромпіримідин-2-іл)окси)етокси)-6-фторпіримідин (100 г, 0,213 моль, 1 екв.), сульфамід (40,9 г, 0,425 моль, 2,0 екв.), КаСОз (147 г, 1,06 моль, 5 екв.) та ДМСО (500 мл, 5 об'єм.) примішували воду (2 мл, 0,111 моль, 0,5 екв.). Гетерогенну суміш нагрівали до 70 "С впродовж прибл. З год., після чого спостерігали повне перетворення. Після охолодження до 20 "С більша частина неорганічної солі була видалена фільтруванням. Осад на фільтрі промивали за допомогою

ЕОАС/РгоАс 1:1 (300 мл, З об'єм.). Целіт (100 г, 1 мас.), покритий шаром деревного вугілля (20 г, 0,2 мас.) попередньо обробляли за допомогою ЕІАСсС/ІРгОАс 1:1 (500 мл, 5 об'єм.) (фільтрат відкидали). Реакційну суміш фільтрували через цей осад та промивали за допомогою 60 ЕОАС/РгоАс 1:1 (300 мл, З об'єм.). Потім додавали 1М водн. розчин МаобдАс (500 мл, 0,5 моль,

2,3 екв, 5 об'єм.), підтримуючи температуру при 25-35 "С. Водн. фазу промивали другий раз за допомогою ЕАсС/РгОАс 1:1 (500 мл, 5 об'єм.). До водн. фази додавали 1М Нео5Ох (200 мл, 0,2 моль, 1 екв., 2 об'єм.) впродовж 1 год. при 25-30 "С. Кристалізація почалася при рН 8,5-8,0.

Неочищений продукт відфільтровували у вигляді форми К рентгенограми ХКРО (сольват

ДМСО) або суміші форми А та форми К. Його два рази промивали водою (2 х 1000 мл, 2 х 10 об'єм.). Тверду речовину суспендували у воді (1000 мл, 10 об'єм.) при КТ впродовж З год.

Тверду речовину відфільтровували та другий раз суспендували у воді (1000 мл, 10 об'єм.) при

КТ впродовж З год. Після промивання водою (1000 мл, 10 об'єм.) чистий продукт сушили у вакуумі при 40 С, щоб отримати /15-(4-бром-феніл)-6-(2-(5-бром-піримідин-2-ілокси)-етокси|- піримідин-4-ілу-сульфамід у вигляді твердої речовини від білого до не зовсім білого кольору (75 г, 65 95 вихід, ХКРО дифрактограма форма А). 1.2. У реактор (200 л НавзіеПоу) завантажували 5-(4-бромфеніл)-4-(2-(5-бромпіримідин-2- іл)уокси)етокси)-6-фторпіримідин (24,2 кг, 51,5 моль), сульфамід (9,7 кг, 100,9 моль, 1,96 екв.), карбонат калію (35,5 кг, 256,9 моль, 5,0 екв.), ДМСО (133 кг, 5 об'єм.) та воду (490 г, 27,2 моль, 0,53 екв.). Вміст реактору нагрівали до 70-75 "С. Моніторинг за допомогою ВЕРХ показав повне перетворення через 4 години. Вміст охолоджували до 20-25"С та тверді речовини центрифугували. Кожне завантаження промивали за допомогою ЕАсС/РгОАс 1:1 (65 кг, З об'єм.). Фільтрат повторно завантажували у реактор та додавали деревне вугілля (2,4 кг, 10 95 мас./мас.) та СеШеф (4,8 кг, 20 до мас./мас.). Вміст перемішували впродовж 1 год. при 15-20" та фільтрували через картриджний фільтр назад у реактор. Фільтри промивали за допомогою

ЕОАС/РгоАс 1:1 (43 кг, 2 об'єм.). МаоОдс (8 95 у воді) (124 кг, 5 об'єм.) додавали впродовж 2 год., підтримуючи температуру нижче 25 "С. Після розділення фаз, водн. шар промивали за допомогою ЕІАСсС/ІРгОАс 11 (109 кг, 5 об'єм.) при 20-25 "С. Сірчану кислоту (5 95 у воді; 64 л, 32,6 моль, 0,63 екв.) додавали до водн. шару при 25-30 "С впродовж 2 годин до досягнення рн 6,4. Потім вміст охолоджували до 15-20 "С впродовж 1 год. Тверді речовини відфільтровували та два рази промивали водою (2х24 л, 2х1 об'єм.). Тверду речовину двічі суспендували у воді (2х242 кг, 2х10 об'єм.) при 15-20 "С впродовж З годин кожне, фільтрували та сушили, з виходом 5-(4-бром-феніл)-6-(2-(5-бром-піримідин-2-ілокси)-етокси|-піримідин-4-іл)уусульфаміду у вигляді білої твердої речовини (21,6 г, вихід 77 95, ХАРО дифрактограма форма А).

Зо Приклад 2: Форма С: 0,2 мл вихідного розчину (5-(4-бром-феніл)-6-(2-(5-бром-піримідин-2-ілокси)-етокси|- піримідин-4-ілуусульфаміду, розчиненого у ТГФ при 50 мг/мл, розподіляли по З флаконах.

Розчинник випарювали впродовж 90 хвил... у пристрої Сотбідапсег від Нейіспй Ас (вас,

Швейцарія), що працює при 35 "С та 200 мбар. Відразу після цього додавали 0,015 мл МеОН до першого флакону, ЕН до другого флакону та іІРГОН до третього флакону, та флакони залишали закритими впродовж З днів. Твердий залишок (5-(4-бром-феніл)-6-(2-(5-бром- піримідин-2-ілокси)-етокси|-піримідин-4-ілу"'сульфаміду у Формі С був отриманий для кожного з цих розчинників.

Приклад 3: Таблетки АСТ-132577:

Таблетки, кожна з яких містить 50 мг АСТ-132577, можуть бути отримані із застосуванням процесу вологого гранулювання. Таблетка має наступний склад:

Таблетки АСТ-132577 (250 мг) тверда форма С, як описано у даній заявці) " "

Внутрішньо- граулярна гранулярна д5 - достатня кількість

Переважно, АСТ-132577 Форма А (як описано у даній заявці) буде використана для виготовлення таблеток.

Приклад 4: Таблетки АСТ-132577:

Таблетки з Прикладу З можуть бути покриті шаром з Адпароїї5п? білий СМ або Адпиароїї5 пе білий ПВС (виробник покриттів: Віодгипа).

Приклад 5: Таблетки АСТ-132577:

Приклад 6

Таблетки з Прикладу 5 можуть бути покриті шаром з Адипароїї5п? білий СМ або Адцароїїзпе білий ПВС (виробник покриттів: Віодгипоа).

Приклад 7: Таблетки АСТ-132577:

Таблетки, кожна з яких містить 12,5 мг АСТ-132577, можуть бути отримані із застосуванням процесу вологого гранулювання. Таблетка має наступний склад:

Таблетки АСТ-132577 (100 мг) тверда форма С, як описано у даній заявці) " "

Приклад 8: Таблетки АСТ-132577:

Таблетки з Прикладу 7 можуть бути покриті шаром з Адипароїї5Н? білий СМ або Адцароїїзпе білий ПВС (виробник покриттів: Віодгипоа).

Приклад 9: Таблетки АСТ-132577:

Внутрішньо- гранулярна гранулярна д5 - достатня кількість

Приклад 10: Таблетки АСТ-132577:

Таблетки з Прикладу 9 можуть бути покриті шаром з Адпароїї5п? білий СМ або Адпиароїї5 пе білий ПВС (виробник покриттів: Віодгипоа).

Властивості кристалічних форм

Приклад 11: Зберігання при кімнатній температурі

Зразок кристалів Форми А сполуки (як отримано у відповідності з Прикладом 1 вище) зберігали при температурі 20-25"С при відносній вологості 9295 впродовж 2 місяців.

Рентгенівська порошкова дифрактометрія, проведена на цьому зразку після закінчення 2 місяців, показала, що зразок все ще складався тільки з кристалів Форми А СПОЛУКИ. Той же самий результат був отриманий після зберігання впродовж 8 тижнів за вказаних вище умов.

Контроль за допомогою ВЕРХ зразку після зберігання впродовж 8 тижнів не виявив значної зміни у площ. 95 піків, тобто не спостерігали суттєвого розпаду у таких умовах.

Приклад 12: Гігроскопічність

Форму А розцінюють як злегка гігроскопічну за даними гравіметричної сорбції пара (ГОСП).

Збільшення маси зразку, отриманого у відповідності з Прикладом 1 у першому циклі від 40 95 відн. вол. до 80 95 відн. вол. відповідає 0,4 95. при 95 95 відн. вол. 2,2 95 вологи поглинали оборотним способом без гістерезису при сушінні.

Приклади терапевтичного застосування АСТ-132577

Терапевтичні ефекти можуть бути змодельовані на декількох моделях тварин. Наприклад, щур зі спонтанною гіпертензією (ЗНК) є найбільш широко використовуваною моделлю тварин для генетичної гіпертензії. Вона характеризується підвищеним ушкодженням від інсульту, синдромом інсулінорезистентності та нирковою недостатністю. Ниркова недостатність включає у себе ушкодження артеріол, гломерулярне ушкодження та протеїнурію. Отже, модель ЗНК може бути використана для імітації серцево-судинних захворювань, пов'язаних з декількома факторами ризику, а саме гіпертонією, інсулінорезистентністю та нирковою недостатністю (М.А.

Зо Роїела та співавт. Ат У РПузіо! Неагі Сіго Рпузіої! (2005) 289: НВ13-Н8В22; І. Гей та співавт.

Кідпеу Іпіегпаййопаї! (1981), 20, 606-614). Чутливий до солі щур Бай та щур з використанням солі росСА є моделями чутливої до солі гіпертензії, пов'язаної або з сильною стимуляцією мінералокортикоїдних рецепторів (ПОСА-сольова модель), або з низькою/помірною стимуляцією мінералокортикоїдних рецепторів (Юапі-сольова модель). Обидві моделі характеризуються високим кров'яним тиском, ендотеліальною дисфункцією, ішемічним ураженням органів, включаючи серце, мозок та нирки (У.М. Ріпіо та співавт. Сагаіомазсшаг

Везеєагсиі 1998, 39, 77-88).

Приклад А: гострі ефекти АСТ-132577 у лінії щурів Байі, чутливих до сольової дієти:

Гострі ефекти АСТ-132577 на артеріальний тиск, зокрема, на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС") можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних, чутливих до солі самців щурів Бапйі (у подальшому "щури Байі-5" - див. подробиці відносно цієї моделі у Карр, Нурегієпвіоп (1982), 4, 753-763).

Підвищений кров'яний тиск у щурів ЮБапі-5 індукують шляхом забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Групи з 6-7 щурів ЮБапі-5 використовують для тестового введення наповнювача (7,5 95 водний розчин желатину) та кожної дози АСТ-132577 (0,3, 1, З, 10, 30, 100 та 300 мг/кг). Ефекти АСТ-132577 на ЧСС та САТ розраховували для окремих тварин відносно 24 год. періоду перед введенням. Результати, отримані у відношенні САТ (максимальне зниження САТ, що спостерігали впродовж б годин підряд), підсумовані на Фігурі З (дані представлені як середнє значення х стандартна похибка середнього значення). Зрештою, доза у 10 мг/кг АСТ-132577 знижувала САТ на 19:24 мм рт. ст. у щурів ЮБайіІ-5. На відміну від САТ,

ЧСС не змінювалася.

Приклад В: гострі ефекти АСТ-132577 у щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону:

Гострі ефекти АСТ-132577 на артеріальний тиск, зокрема на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС") можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону (у подальшому "щури солі ПООСА" - див. подробиці відносно цієї моделі у

Самгах та співавт., Сіго. Кев5. (1975), 36, 300-309).

У щурів солі РОСА, гіпертензію індукують поєднанням односторонньої нефректомії, імплантації гранул аналогу мінералокортикоїду ООСА, та забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Групи з 6-11 щурів солі БОСА використовують для тестового введення наповнювача (7,5 95 водний розчин желатину) та кожної дози АСТ-132577 (0,3, 1, З, 10, 30, 100 та 300 мг/кгу. Ефекти АСТ-132577 на ЧСС та САТ розраховували для окремих тваринах відносно 24 год. періоду перед введенням. Результати, отримані у відношенні САТ (максимальне зниження САТ, що спостерігається впродовж б годин підряд) підсумовані на

Фігурі 4 (дані представлені як середнє значення х стандартна похибка середнього значення). У підсумку, доза у 10 мг/кг АСТ-132577 знижувала САТ на 29:26 мм рт. ст. у щурів солі ПОСА. На відміну від САТ, ЧСС не змінювалася.

Приклад С: гострі ефекти АСТ-132577 у щурів зі спонтанною гіпертензією:

Гострі ефекти АСТ-132577 на артеріальний тиск, зокрема на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС") можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців у щурів зі спонтанною гіпертензією (у подальшому "ЩСГ" - див. подробиці відносно цієї моделі у АФгапиг та співавт., бепоте Кев. (2010), 20, 791-803).

Зо Групи з 4-6 ЩСОСГ використовують для тестового введення наповнювача (7,595 водний розчин желатину) та кожної дози АСТ-132577 (1, 3, 10, 30, 100 та 300 мг/кг). Ефекти АСТ-132577 на ЧСС та САТ розраховують для окремих тварин відносно 24 год. періоду перед введенням.

Результати, отримані у відношенні САТ (максимальне зниження САТ, що спостерігається впродовж б годин підряд) підсумовані на Фігурі 5 (дані представлені як середнє значення х стандартна похибка середнього значення). У підсумку, доза у 100 мг/кг АСТ-132577 знижувала

САТ на 18:54 мм рт. ст. у ЩСОГ. На відміну від САТ, ЧСС не змінювалася.

Приклад 0: гострі ефекти АСТ-132577, окремо або у поєднанні з валсартаном, у щурів зі спонтанною гіпертензією:

Гострі ефекти АСТ-132577, що вводили перорально у разовій дозі 100 мг/кг, на артеріальний тиск, зокрема, на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС"), з АСТ-132577, яке використовують або окремо, або у поєднанні з валсартаном, що вводили перорально у разовій дозі 10 мг/кг, можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертонією (у подальшому "ЩСГ" - див. подробиці відносно цієї моделі у Аїгапиг та співавт. Сепоте Кев. (2010), 20, 791-803).

Для цього тесту використовують 6 ЩСГ на групу лікування. Результати, отримані у відношенні САТ, підсумовані на Фігурі б, де кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин (Примітка: очікуваний адитивний ефект комбінації з двох лікарських засобів, що називається "прогнозований адитивний ефект", розраховують шляхом додавання значень зниження артеріального тиску, отриманих після введення кожної сполуки окремо); лікування наповнювачем (7,5 95 водний розчин желатину) не зробило впливу на САТ або ЧСС, та тому отримані результати не представлені на Фігурі. Коротко, спільне введення АСТ-132577 та валсартану знижувало САТ за межі прогнозованих (розрахованих) значень, демонструючи синергізм між двома молекулами. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування.

Приклад Е: гострі ефекти АСТ-132577, окремо або у поєднанні з валсартаном, у щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону:

Гострі ефекти АСТ-132577, що вводили перорально у разовій дозі 10 мг/кг, на артеріальний тиск, зокрема, на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих 60 скорочень (у подальшому "ЧСС"), з АСТ-132577, що використовують або окремо, або у комбінації з валсартаном, який вводять перорально у разовій дозі 30 мг/кг, можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону (у подальшому "щури солі ПООСА" - див. подробиці відносно цієї моделі у

Самгах та співавт., Сіго. Кев5. (1975), 36, 300-309).

У щурів солі БОСА гіпертензію індукують поєднанням односторонньої нефректомії, імплантації гранул аналогу мінералокортикоїду ОСА та забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Для цього тесту використовують 7-8 щурів солі ОСА на групу лікування.

Результати, отримані у відношенні САТ, підсумовані на Фігурі 7, де кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин (Примітка: очікуваний адитивний ефект комбінації з двох лікарських засобів, що називається "прогнозований адитивний ефект", розраховують шляхом додавання значень зниження артеріального тиску, отриманих після введення кожної сполуки окремо); лікування наповнювачем (4 95 водний розчин желатину) не зробило впливу на

САТ або ЧСС, та тому отримані результати не представлені на Фігурі. Коротко, спільне введення АСТ-132577 та валсартану знижувало САТ за межі прогнозованих (розрахованих) значень, демонструючи синергізм між двома молекулами. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування.

Приклад ЕК: гострі ефекти АСТ-132577, окремо або у комбінації з еналаприлом, у щурів зі спонтанною гіпертензією:

Гострі ефекти АСТ-132577, який вводили перорально у разовій дозі 100 мг/кг на артеріальний тиск, зокрема, на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС"), з АСТ-132577, що використовують або окремо, або у комбінації з еналаприлом, який вводиться перорально у разовій дозі З мг/кг, можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією (у подальшому "ЩСГ" - див. подробиці відносно цієї моделі у Агапиг та співавт.,

Сепоте Рез. (2010), 20, 791-803).

Для цього тесту використовують 7 ЩСГ на групу лікування. Результати, отримані у відношенні САТ підсумовані на Фігурі 8, де кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин (Примітка: очікуваний адитивний ефект комбінації з двох лікарських засобів, що називається "прогнозований адитивний ефект", розраховують шляхом додавання значень

Зо зниження артеріального тиску, отриманих після введення кожної сполуки окремо); лікування наповнювачем (495 водний розчин желатину) не зробило впливу на САТ або ЧСС та тому отримані результати не представлені на Фігурі. Коротко, спільне введення АСТ-132577 та еналаприлу знижувало САТ за межі прогнозованих (розрахованих) значень, демонструючи синергізм між двома молекулами. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування.

Приклад С: гострі ефекти АСТ-132577, окремо або у комбінації з амлодипіном, у щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону:

Гострі ефекти АСТ-132577, який вводили перорально у разовій дозі 10 мг/кг, на артеріальний тиск, зокрема, на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС"), з АСТ-132577, що використовують або окремо, або у комбінації з амлодипіном, який вводили перорально у разовій дозі 1 мг/кг, можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону (у подальшому "щури солі ПООСА" - див. подробиці відносно цієї моделі у

Самгах та співавт., Сіго. Кев5. (1975), 36, 300-309).

У щурів солі БОСА гіпертензію індукують поєднанням односторонньої нефректомії, імплантації гранул аналогу мінералокортикоїду ОСА та забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Для цього тесту використовують 6-8 щурів солі ОСА на групу лікування.

Результати, отримані у відношенні САТ, підсумовані на Фігурі 9, кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин (Примітка: очікуваний адитивний ефект комбінації з двох лікарських засобів, що називається "прогнозований адитивний ефект", розраховують шляхом додавання значень зниження артеріального тиску, отриманих після введення кожної сполуки окремо); обробка наповнювачем (4 95 водний розчин желатину) не зробила впливу на

САТ або ЧСС та тому отримані результати не представлені на Фігурі. Коротко, спільне введення

АСТ-132577 та амлодипіну знижувало САТ за межі прогнозованих (розрахованих) значень, демонструючи синергізм між двома молекулами. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування.

Приклад | Н: хронічні ефекти АСТ-132577 у щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону:

Хронічні ефекти від багаторазового введення доз 1, 10 та 100 мг/кг/добу АСТ-132577, бо зокрема, середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у

Зо подальшому "ЧСС"), можуть бути оцінені у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону (у подальшому "щури солі ПООСА" - див. подробиці відносно цієї моделі у Самгаз та співавт., Сіго. Ке5. (1975), 36, 300-309). У щурів солі ОСА гіпертензію індукують поєднанням односторонньої нефректомії, імплантації гранул аналогу мінералокортикоїду ООСА та забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Результати щурів солі БОСА, яких лікували за допомогою АСТ-132577 можна порівняти з результатами, отриманими для щурів УМеїаг або щурів солі ООСА, які отримували тільки наповнювач (4 95 водний розчин желатину). а) Результати, отримані у відношенні САТ, підсумовані на Фігурі 10, де кожна точка даних представлена як середнє значення за 24 години. Для кожної з 5 випробувальних груп використовували 6 щурів (контрольні щури Умізіаг (нижня лінія на Фігурі 10), контрольні щури солі ООСА (верхня лінія на Фігурі 10) та щури солі ОСА, які отримували повторні введення доз 1, 10 та 100 мг/кг/добу АСТ-132577 (другий - третій рядок зверху, відповідно, на Фігурі 10)).

Коротко, пероральне введення АСТ-132577 впродовж 4 тижнів в залежності від дози ослабляло викликане сіллю ОСА збільшення САТ без зміни ЧСС. б) Результати, отримані у відношенні резистентності ниркових судин, підсумовані на Фігурі 11, на якій: - ВОСА 0 2; представляє щурів солі ПОСА, яких умертвили безпосередньо перед початком лікування за допомогою АСТ-132577; та - символ "" представляє фактор статистичної значимості р«0,05 при використанні одностороннього АМОМА з наступним багаторазовим порівняльним ретроспективним аналізом

Ньюмала-Кеулса.

Таким чином, грунтуючись на цих тестах постійне пероральне введення АСТ-132577 щурам солі ПОСА в залежності від дози збільшувало нирковий кровоток та знижувало резистентність ниркових судин. АСТ-132577 також мало тенденцію до зниження гіпертрофії лівого шлуночка, про що свідчить дозозалежне зниження концентрації у плазмі М-кінцевого промозкового натрійуретичного пептиду (МТргооВвВмМР).

Приклад І: ефекти АСТ-132577, окремо або у комбінації з інгібітором АПФ або БРА, у тваринних моделях діабету:

Зо Ефекти АСТ-132577 можуть бути оцінені у моделях діабетичних гризунів (у цьому відношенні, див. моделі, описані у наступних посиланнях: 5еп та співавт., І їе 5сі. (2012), 91(13- 14), 658-668; дапіак та співавт., Еиг. У. Рпаптасої. (2006), 534, 271-279; та Ідіаг еї аї,».

Ріпаптасої. Ехр. ТНег. (2008), 327 (3), 736-745). Зокрема, може бути досліджений ефект АСТ- 132577, окремо або у поєднанні, на толерантність до глюкози, інсулінемію та ішемічне ураження 35 органів. Ішемічне ураження органів включає у себе: судинну функцію, функцію нирок (наприклад, протеїнурію), функцію серця та ремоделювання та будь-який інший орган-мішень, уражений діабетом (наприклад, око).

Приклад у: Оцінка ефекту АСТ-132577 на затримку рідини

Зниження гематокриту (Не) або гемоглобіну відбувається на фоні збільшення об'єму плазми 40 та може бути використане як маркер затримки рідини. Разову пероральну дозу АСТ 132577 (1- мг/кг) або лікарської основи (желатину) вводили через шлунковий зонд самцям щурів лінії умізтаг. Через двадцять чотири години після введення брали сублінгвальну кров під викликаною ізофлураном анестезією. Гематокрит вимірюють з використанням гематологічного аналізатору.

АСТ-132577 не робило впливу на гематокрит (Не), що свідчить про низьку відповідальність за затримку рідини (Фіг. 12).

Приклад К: Вимірювання гематокриту, ефекти інгібітору ЗОЇ Т-2, окремо або у комбінації з

АСТ-132577

Самців щурів лінії Умієїаг у віці від 8 до 12 тижнів (здорових або хворих (щури з діабетом, індукованим стрептозотоцином), або що знаходяться на діуретичному лікуванні (петлевий діуретик, наприклад, фуросемід)| розподіляють по групах (п-12) стратифікованим випадковим чином у відповідності з їх масою тіла та вихідним гематокритом (Не). Інгібітор ЗОЇ Т-2 (наприклад, канагліфлозин) вводять перорально щоденно у дозі 30 мг/кг (для канагліфлозину) впродовж одного тижня. Потім через шлунковий зонд вводять комбінацію тієї ж дози інгібітору

ЗИ Т-2 та АСТ-132577 (від 1 до 30 мг/кг) або лікарської основи (желатин), п-б/групу.

Сублінгвальну кров відбирають двічі на тиждень під анестезією, викликаною ізофлураном (Абапетм, МІМКАЮ ІМС. Вийаю, Мем/ могКк). Індекси гематокриту (НС), гемоглобіну (НБ) та еритроцитів вимірюють за допомогою гематологічного аналізатору (Сошіег АсТ, ВесКтап

СоиНег, Муоп, Швейцарія та Айміа 2120і, Біетеп5 Неапкпсаге Оіадповіїс5 СтВвН, Цюрих,

Швейцарія). бо Приклад Ї: Вимірювання артеріального тиску, ефекти інгібітору 501 Т-2, окремо або у комбінації з АСТ-132577

Щурам зі спонтанною гіпертензією (ЩСГ) мікрохірургічно вводять телеметричний датчик тиску, імплантований у черевну порожнину (Оаїа 5сіепсе Іпегпайопаї, Міннесота, США) під наркозом, викликаним ізофлураном. Коротко, катетер тиску вводять у аорту нижче ниркової артерії, направленої вгору за потоком крові. Черевну порожнину закривають, а передатчик пришивають до черевної мускулатури. Артеріальний тиск постійно вимірюють за допомогою системи збору даних Оаїадиезі АКТ Ріайіпит (версія 4.36). Лікарські засоби (АСТ-132577 або інгібітори 501 Т2) або наповнювач вводять через шлунковий зонд (п-:4-7 на групу) окремо або у поєднанні. Систолічний, середній та діастолічний артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень визначаються з 5-хвилинними інтервалами, поки крива артеріального тиску не повернеться до вихідного рівня.

Результати: Максимальні ефекти на САТ приведені на Фігурах 13 та 14. Оскільки інгібіторам

ЗО Т2 потрібно декілька днів, щоб зробити вплив на кров'яний тиск, щурам спочатку дають будь-який наповнювач впродовж 12 днів (5 мл/кг/добу), або канагліфлозин (30 мг/кг/добу) або емпагліфлозин (30 мг/кг/добу), потім АСТ-132577 (30 мг/кг/добу) вводять разом впродовж З додаткових днів. Канагліфлозин та емпагліфлозин знижували САТ на -921 та -13523 мм рт.ст. відповідно. Дані показують, що АСТ-132577 при введенні на додаток до канаглірлозину або емпагліфлозину, додатково знижував артеріальний тиск на -14:-1 та -18:233 мм рт.ст. відповідно.

Ці зниження артеріального тиску були аналогічні тим, які були отримані, коли АСТ-132577 вводили на додаток до лікарської основи без канаглірлозину або емпагліфлозину (-1652 та - 14:22 мм рт.ст. відповідно).

Таким чином, грунтуючись на цих результатах, АСТ-132577 щонайменше підтримував свою гемодинамічну ефективність у поєднанні з двома різними інгібіторами 50172 у моделі гіпертензії, пов'язаній з інсулінорезистентністю.

Приклад М: Препарування ізольованої нирки, ефекти інгібітору 501 Т-2, окремо або у комбінації з АСТ-132577

Нирки від здорових або діабетичних щурів видаляють та встановлюють у перфузійну систему для контроля ниркового тиску. Самців щурів У/їаг піддають евтаназії, оголюють нижню частину живота та навколишню жирову тканину вирізають навколо лівої нирки та великих судин

Зо (аорта, пола вена, ниркова артерія та вена). Нирку та пов'язані з нею судини видаляють єдиним блоком, та ниркову вену, а потім та ниркову артерію канюлюють з використанням канюль іпох (зовнішн. діаметр 1 мм, внутр. Діаметр 0,7 мм, Нидо Засп5) та фіксують шовковим швом.

Канюльовану нирку потім з'єднують з перфузійною системою, оснащеною датчиками тиску (перфузійний апарат для нирок, розмір 2, Нидо Засп5, Німеччина). Перфузійний буфер являє собою модифікований буфер Кребса-Хенселейта. Початкова швидкість перфузійного потоку складає 2 мл/хвил., а потім поступово збільшується до 5 мл/хвил. Протоколи експериментів виконані, коли перфузійний тиск стабілізується на рівні 15-25 мм рт. ст. Лікарські засоби (інгібітор 50 2, АСТ-132577, їх комбінацію) вводять у перфузійний буфер через перфузійний резервуар (об'єм 200 мл) та тиск безперервно реєструють.

Приклад М: Гострі ефекти від ЕХРОВОЕ НСТ? окремо та ЕХЕОКСЕ НСТ? у комбінації з

АСТ-132577 або спіронолактоном, у щурів зі спонтанною гіпертензією

Гострі ефекти Ехтогде нете (тобто комбінація фіксованої дози валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду; дозування адаптироване для 1,6 мг/кг /0,1 мг/кг/0,25 мг/кг для валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду, відповідно) на кров'яний тиск, зокрема на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС") у комбінації з АСТ-132577 або спіронолактоном можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів зі спонтанною гіпертензією (у подальшому "ЩСГ" - див. подробиці відносно цієї моделі у Аїапиг та співавт., бепоте Кев. (2010), 20, 791-803).

Для цього тесту використовують 9 ЩеГ на групу лікування. Щоб отримати максимальний ефект на артеріальний тиск від лікарських засобів, що вводяться разом, у цій моделі, апроцитентан 100 мг/кг вводять перорального на 3-й день після З-денного перорального введення Ехіогде НСТ мг/кг, та спіронолактон 300 мг/кг вводять перорально разом з Ехіогде

НСТе у 1-й день, потім 2 дні слідує введення Ехіогде НСТУ. Результати, отримані у відношенні

САТ, приведені на Фігурі 15 та 16, де кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин.

При додаванні до Ехіогде НСТУ, апроцитентан або спіронолактон додатково знижували кров'яний тиск. Проте, апроцитентан викликав більше зниження артеріального тиску, ніж спіронолактон. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування. 60 Приклад 0: Гострі ефекти ЕХЕОКСЕ НСТУ окремо та ЕХРОКСЕ НСТ"? у комбінації з АСТ-

132577 або спіронолактоном, у щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону

Гострі ефекти від Ехіогде НСТУ (дозування адаптоване до 3,2 мг/кг/0,2 мг/кг/0,5 мг/кг для валсартану/амлодипіну/гідрохлортіазиду, відповідно) на кров'яний тиск, зокрема на середній артеріальний тиск (у подальшому "САТ"), та частоту серцевих скорочень (у подальшому "ЧСС") у комбінації з АСТ-132577 (10 мг/кг) або спіронолактоном (300 мг/кг), кожен вводять перорально у вигляді одиничних доз, можуть бути оцінені за допомогою телеметрії у несплячих гіпертензивних самців щурів, чутливих до ацетату дезоксикортикостерону (у подальшому "щури солі ПОСА" - див. подробиці відносно цієї моделі у Самгах та співавт., Сіго. Кев. (1975), 36, 300- 309).

У щурів солі БОСА гіпертензію індукують поєднанням односторонньої нефректомії, імплантації гранул аналогу мінералокортикоїду ОСА та забезпечення 1 95 хлориду натрію у питній воді. Для цього тесту використовують 7-9 БОСА щурів солі ООСА на групу лікування.

Результати, отримані у відношенні САТ, підсумовані на Фігурі 17 та 18, кожна точка даних представлена як середнє значення за 6 годин.

При додаванні до Ехіогде НСТУ 10 мг/кг апроцитентану або 300 мг/кг спіронолактону додатково знижували кров'яний тиск. Проте, апроцитентан викликав більше зниження артеріального тиску, ніж спіронолактон. На відміну від САТ, ЧСС не була змінена у жодній з груп лікування.

Приклад Р: Ефекти від АСТ-132577, окремо або у комбінації з інгібітором 50172, на тваринній моделі діабетичного захворювання нирок

Ефекти від АСТ-132577, окремо або у комбінації з інгібітором 50112, можна оцінити на тваринній моделі діабетичного захворювання нирок, такій як щур 20ОБЕ-1 (Зи та співавт. Ат У

Мерпгої. 2016 листопад; 44(5): 339-353), модель діабетичних гризунів з нирковою недостатністю.

Зокрема, може бути досліджений вплив АСТ-132577, окремо або у комбінації з інгібітором

ЗО Т2, на кров'яний тиск, глікемію та НВАТс у крові, інсулінемію та ушкодження нирок. До ниркового ушкодження відносять: протеїнурію, вимірювання швидкості клубочкової фільтрації через метаболічні клітини, біомаркери (наприклад, Кіт-1), кетонові тіла та креатинін у сечі та плазмі, термінальне гістологічне дослідження нирки (ушкодження клубочків, васкулопатія, фіброз).

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція, яка містить як активну речовину апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з інгібітором 501Т-2, який являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин або емпагліфлозин, або його фармацевтично прийнятною сіллю, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де інгібітор 501 Т-2 являє собою емпагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, у якій інгібітор БОЇ Т-2 являє собою канагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль.

4. Фармацевтична композиція за будь-яким 3 пп. 1-3, у якій апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 10 до 50 мг апроцитентану на добу.

5. Фармацевтична композиція за п. 3, у якій - апроцитентан або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 10 до 50 мг апроцитентану на добу; та - канагліфлозин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 50 до 400 мг канагліфлозину на добу.

б. Фармацевтична композиція за будь-яким 3 пп. 1-5, де вказана композиція містить апроцитентан у кристалічній формі, причому вказана кристалічна форма характеризується наявністю піків на рентгенівській порошковій дифрактограмі при наступних кутах заломлення 26: 17,87, 18,67, 20,07, 23,27" та 23,5", де зазначена рентгенівська порошкова дифрактограма отримана шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКо1 та Ког, без десорбції Ког; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні 29 ж/-0,27.

7. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, де вказаний лікарський засіб призначений - для застосування у лікуванні хронічного захворювання нирок (ХЗН), викликаного/пов'язаного з 60 гіпертензією;

або - для застосування у лікуванні діабетичного захворювання нирок (ДЗН), пов'язаного, крім того, з гіпертензією; де вказаний лікарський засіб слід вводити у комбінації з інгібітором 501 Т-2, який являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин або емпагліфлозин, або його фармацевтично прийнятною сіллю.

8. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за п. 7, де вказаний лікарський засіб призначений для застосування у лікуванні діабетичного захворювання нирок (ДЗН), пов'язаного, додатково, з гіпертензією.

9. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за п. 7 або 8, де вказаний інгібітор ЗОЇ Т-2 являє собою дапагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль.

10. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за п. 7 або 8, де вказаний інгібітор ЗОЇ Т-2 являє собою емпагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль.

11. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за п. 7 або 8, де вказаний інгібітор 501 Т-2 являє собою канагліфлозин або його фармацевтично прийнятну сіль.

12. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 7- 11, де апроцитентан або його фармацевтично прийнятну сіль слід вводити у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 10 до 50 мг апроцитентану на добу.

13. Застосування апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі за п. 7 або 8, де вказаний лікарський засіб містить апроцитентан у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 10 до 50 мг апроцитентану на добу; та де вказаний лікарський засіб слід вводити у комбінації з - канагліфлозином або його фармацевтично прийнятною сіллю, де канагліфлозин слід вводити у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 50 до 400 мг канагліфлозину на добу; - дапагліфлозином або його фармацевтично прийнятною сіллю, де дапагліфлозин слід вводити у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 1 до 20 мг дапагліфлозину на добу; та - емпаглірлозином або його фармацевтично прийнятною сіллю, де емпагліфлозин слід вводити Зо у фармацевтичній стандартній лікарській формі, яка придатна для перорального введення від 5 до 50 мг емпагліфлозину на добу.

14. Спосіб - лікування хронічного захворювання нирок (ХЗН), викликаного/пов'язаного з гіпертензією; або - лікування діабетичного захворювання нирок (ДЗН), пов'язаного, крім того, з гіпертензією; де вказаний спосіб включає у себе введення фармацевтично ефективної кількості апроцитентану або його фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує, де апроцитентан вводять у комбінації з інгібітором 501 1-2, який являє собою канагліфлозин, дапагліфлозин або емпагліфлозин, або його фармацевтично прийнятною сіллю.

Форма 4 ОВК Я : : БОЗЕЕ Б. Ж Ї : І : Б К ЯЗ : : : ї Кк Я : : ї ЗК: і. ї : ї ЗК ї ї : ї КО і ї : ї з і ї : : З ї х : : ї З Е : : ї Я З | : І зижеиЇ З З Ву | : ОО я Ж Ж Н ; : : : ї Ж У Ї : ї : : ; ЩЕ З В Е : : ї х Ж е З ІЗ ; ! : ї і Е «Ж (З ЩЕ Ь І : Того і ж Ж ї з ЗЕ же З ї ОО ЖЖЕХ і Я Ж Я Е Ж ке ЗХ ЖЕ 5 ї : : Ж: : ЖЖ З Ж Ж 3 Кк ТВ БЖ Ж . ! : ї : Ж З ЖЕ Ж Же ЕК НЕ Ж жк К ї ї : ї пай: 5 ; ЖЕК Ж КО те Ж З Я в Ж ї

: т... весь я х ї і БЕК ОК, КОЖ о Ж А. | : : за А сь КУ. Е Ж КАК ж в ЖЖ ЖК жа: ж У Б ше. й : : що я ва я я :

Фіг. 1

ІС. Форма є т сук : ВОЖЖК : ЖЕ Я : І : їх : ЖЖ : ТОЖ Х в : з : г ї і Пи ІЗ З К І : ї х . ик З Ж г : : : Я ЩЕ ЇХ з Е : : : Я і КУ З з В : : ї у Ж КК зі ! | : І ВЖК у Е Е ; КВ Жах ЖЕ : ї : х Е : КЕ Ех ЖЕ ХЕ й : : : ї Ж ЖЖ ОО БЕЗ Ж Я : : : Е ; з Ж ік ККЗ: З : я : г ї і Н з ЩЕ: ж У ке ЯК х й І : ЖЕ ї Ї ЕЕ БЖ ж шк ж Б ВЖК Ух : І ТОЖ З - КЕ ІЗ Е ки ЖЕ ж ШЕ Ж ООж ЖЖ 5 У БЕЗ У Ж : ходу : саке : З Ж І Же Ки ще З Б. .к ШЕ Ж 5; Кз : : ДК сфе ут т у тт тут тт тт : : ХХ 5 ІЗ З КА Ко З:

Фіг. 2 щоза мк «вік. -фжсвовайй 1 З 30 Зв но Зоо - ек В й ї о щщ ї о ек й ! х а , се НН ЩШури Юні 5

Фіг. З Деолаімг/кгі КЕ сзснова М С я я а не же а б ! | шк Ш В - що ШЕ ши ще їня ШИ. ще в. ще В

М т. х Я йо В. І ж ЩШури ПОС А-еть с о.

Фіг. 4 й Доза нка не. я-х зпенева З КЗ КЕ ОО и ШИ З | ! і ! Е о ЩО ше к і пр ше ши ще жо Он з. МЕ їзе : се - : Ж шо ш ; Х тич ВЕ шсг Ж о

Фіг. 5 Час кеднная) Ге й та М З ав 83 78 84 85 5 зо зи

Се. ям сехВе й шо ФОЕО рок зе ох, ; - Бк аб вяюві ВУ що з. дитин МОЮ в шк Баш р и о Мов бо З «шу бе ста Ми, що в я вання що ОО ож, б т ов 7 що ! -к- Валпсартан. НЕ меже щ- й дод Ка ве т в З -5а й ся ВОГО 3357У, НН ма кг МС, - Крогнозованнйя азитикний ефе Че її х х - см. Назсертвн. НЕ меж ооо АСТ-ІЗУУУ, зак

Фіг. 5

Час годна Мк я К; з я ; Ф З й їй жа З «8 во ш я Е . ш Тон ; су ке - Еш ; о че В ше МО с 5 її кре Е я ка КЗ но, в банних 2 днх | ще Б 5 що же БИ я ек в я ЯК х в К кожен, ке В А -І32Х Ї, ІЙ МЕЖ Б ча я вот нев м шо - Прогнозовані али кнвни ефек Еза ! ак Манера МКК до 0 АС, Немо З

Фіг. 7 Час (годнин) п З 12 а Зк чЕ що 12 її В й Я 2 85 З - Ї Ре Ж ту СЛ си щі « ОК що з ни ЗРУБ Ма Я я То щі ев, ши зв. З «НЕ ОВ де ія є шк НИ дя Ж шт ДЖ, ж Є У й и Вже. ВИ Й щ Од ев нн Я, що сш ще Ще й ж че -к Евалацприх, З мер о шУюо фо шек Ти г їжа "В -к АСВ ЗО мк Б ме Курузривунивнояй зоарливннй ее шк і г о Еналяприал, З мес якби ТАС вирок З аку АСТ-135577, 300 мули

Фіг. 5

Чаеігоднни) а 12 м зв З а 7 ве ою їн з А ш - . ПК яма її ІВ і-й п ШИЮ ІІ СЕТ - о її КО Є с ДОВ т не оо х ; ши ши ше ск Зх, У Я ях ' нн К вх Х І КК - Т ше йо Ной її; Ук ІЗ ох За 8 КО ей в ве и ш 5 «І ' ЖЕ шик ж; 6 А" М . - ; ш КЕ а и й о Ам мм: | МУК ж каш -ео АЮТ.132377, 10 меУКР ек «В і нен ДВреом вона КЕКВ АХ сек сх сао кмовалнюен, | мкг сх АСТ-ІЗ2Т, 10 може "В

Фіг. 8 ! рова дек» с дО Яд ва: и давня шт ту тм, ши ЧИН : -ї ай в бе А . т : дей она шо 5 ЩЕ їй дес 7 р дек, птн кв, оон секткбм, сукбле с НЯ ка о МИ те є і а ще п ж й ро : я й г. є. - ей и - Укіак лікарська оспова ХХ мою БОНН ня - ОСА лікарська венова 5 альт зе і ей га дня сет я ль жон-в як ро - НА АСТ1353577, 1 мгйкгіх мес х г я жор рр же ; т - : - НА ас», Й мак ж цк ЗК - ОСА АСТЗІБТ, НИК МгОККОВ ля уд плиту діння ннннтттнеонн стиснення дня а 2 4 8 8 45 4 зб я дО 955 24 9 88 Чає (ді)

Фіг. 10

- їх я знзнене схе пер ще п ОО се Ку Я І ще ОСА СК БОС н щас й Оса зіжоссненва б ле есвана мг ЗХ т ЗБЕ ж щу Ку "КУТИ, Я СВУ. пев ще ней те цей ще

Фіг. 11 . АСТ ЗОБУ (мелку чо ї З За За з й їх. ш що А я Що ах - ЕЕ х замі в Ф шо оче

Фіг. 12

Лік. основа 500 Канпасліфлозни АСТ-132577, в 7 АСТ-133577, в 7 Б зв шт пеня 2 Каноглійлозив ре АСТ-132577

Фіг. 15 «Мкооснова 600 Емпасєліфлозин 000 АСТІЗІЕТ в -4 АСТА32577, п 4 Е ка її т У зв «ж ав! в АСТЯЗІКУР

Фіг. 14 м