JP2024505515A - 小児期発症流暢症の治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
その必要のある対象にPDE10A阻害剤を含む組成物を投与することによって、対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法が、本明細書において提供される。その必要のある対象に下記の式Iの化合物を含む組成物を投与することによって、対象におけるCOFDを治療する方法も、開示される。TIFF2024505515000051.tif43128
Description
背景
小児期発症流暢症(COFD;吃音または発達性吃音もしくはどもりとしても知られる)は発話の正常な流暢性および滑らかさに頻繁かつ深刻な問題を伴う神経発達性発話障害である。典型的には音声、音節、語句または単語の引き伸ばし、反復、または途切れが繰り返されることを特徴とするCOFDは、否定的な自己認識および他者による否定的な認識、不安、場合によっては鬱を含む深刻な二次的影響につながる可能性がある。これは未就学児の約5%~10%および成人の約1%が罹患している(R.W.Sander, et al. American Family Physician, 2019, 100(9): 556-560(非特許文献1))。
小児期発症流暢症(COFD;吃音または発達性吃音もしくはどもりとしても知られる)は発話の正常な流暢性および滑らかさに頻繁かつ深刻な問題を伴う神経発達性発話障害である。典型的には音声、音節、語句または単語の引き伸ばし、反復、または途切れが繰り返されることを特徴とするCOFDは、否定的な自己認識および他者による否定的な認識、不安、場合によっては鬱を含む深刻な二次的影響につながる可能性がある。これは未就学児の約5%~10%および成人の約1%が罹患している(R.W.Sander, et al. American Family Physician, 2019, 100(9): 556-560(非特許文献1))。
現在のところCOFDに対する承認された薬理療法は存在しない。障害の管理は言語療法、心理療法、および抗精神病薬を含むが、効果は限定的である。抗精神病薬は適応外使用されることが多く、重篤な副作用を伴う。
したがって、重篤な副作用を伴わずにCOFDを効果的に治療し得る新規な方法を開発するというアンメット・メディカル・ニーズが存在する。
R.W.Sander, et al. American Family Physician, 2019, 100(9): 556-560
概要
開示は、1つの局面では、その必要のある対象に、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む、小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法を指向する。別の局面では、その必要のある対象に、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤(例えば、式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩および式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む、小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法。これらの異なる局面のそれぞれは本明細書において記載される様々な態様によってより具体的に説明され得、該態様は異なる局面に対して同様に適用され得る。
開示は、1つの局面では、その必要のある対象に、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む、小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法を指向する。別の局面では、その必要のある対象に、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤(例えば、式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩および式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含む、小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法。これらの異なる局面のそれぞれは本明細書において記載される様々な態様によってより具体的に説明され得、該態様は異なる局面に対して同様に適用され得る。
PDE10A阻害剤の例はパパベリン、PF-02545920(別名MP-10)、RO5545965、TAK-063、AMG579、およびTHPP-1を非限定的に含む。これらのPDE10A阻害剤の構造を以下に示す。
特定の態様では、方法はPDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を1日1回投与する工程を含む。特定の態様では、方法はPDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を経口投与する工程を含む。特定の態様では、方法はPDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単位用量として投与する工程を含む。
別の局面では、その必要のある対象に、治療剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、該治療剤が式I:
の化合物(本明細書ではRO5545965とも呼ばれる)である、COFDを治療する方法が本明細書において提供される。
の化合物(本明細書ではRO5545965とも呼ばれる)である、COFDを治療する方法が本明細書において提供される。
さらなる局面では、その必要のある対象に、治療剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、該治療剤が、式Iの化合物(すなわちRO5545965)であり、該化合物の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約5mg~約15mgの量で投与される、COFDを治療する方法が本明細書において提供される。特定の態様では、治療剤は式Iの化合物(すなわちRO5545965)の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩であり、1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与される。特定の態様では、治療剤は式Iの化合物(すなわちRO5545965)の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩であり、1日1回約2.5mg、約5.0mg、約10mg、または約15mgの量で投与される。
本発明のさらに別の局面は、その必要のある対象に、上記式Iの化合物の結晶性固体の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、結晶性固体が、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される約210℃~約214℃の融解開始点を有し、投与する工程が、対象に結晶性固体を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む、COFDを治療する方法である。特定の態様では、式Iの化合物の結晶性固体の治療有効量は1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与される。特定の態様では、式Iの化合物の結晶性固体の治療有効量は1日1回約2.5mg、約5.0mg、約10mg、または約15mgの量で投与される。
いくつかの態様では、上記の結晶性固体は図1に実質的に実質的に示されるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、上記の結晶性固体は図2に実質的に示されるDSC曲線を有する。
その必要のある対象に、
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
特定の態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。
式III:
の化合物の化合物、および
DSCによって決定される約210℃~約214℃の融解開始点を有する式I:
の結晶性固体、またはそれらの薬学的に許容される塩も、本明細書において提供される。特定の態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。
の化合物の化合物、および
DSCによって決定される約210℃~約214℃の融解開始点を有する式I:
の結晶性固体、またはそれらの薬学的に許容される塩も、本明細書において提供される。特定の態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。
発明の1つまたは複数の態様の詳細を下の説明に記す。発明の他の特徴、目的、および利点は添付の図面、明細書、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
本明細書において概して記載されるように、本開示は、その必要のある対象におけるCOFDを治療する方法を提供する。本開示はCOFDを治療するための特異的PDE10A阻害剤RO5545965の使用も記載する。
本明細書において概して記載されるように、本開示は、その必要のある対象におけるCOFDを治療する方法を提供する。本開示はCOFDを治療するための特異的PDE10A阻害剤RO5545965の使用も記載する。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および表現を下に定義しておく。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および表現を下に定義しておく。
特に定義した場合を除いて、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的用語は本発明が属する技術分野における当業者によって通常は解釈されるものと同じ意味を有する。本明細書において用いられる略語は化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書において記載される化学構造および式は化学分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築されている。
記載全体を通して、組成物が特定の成分を有する(having)、含む(including)、もしくは含む(comprising)と記載されている場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含む、もしくは含むと記載されている場合、記載の成分から本質的になるかもしくはそれらからなる本発明の組成物が存在すること、ならびに記載の処理工程から本質的になるかもしくはそれらからなる本発明に係るプロセスおよび方法が存在することがさらに企図されている。
本願では、要素もしくは成分が記載の要素もしくは成分のリストに含まれかつ/またはそれから選択されると言われる場合、要素もしくは成分は記載の要素もしくは成分のうちのいずれか1つであり得るか、または要素もしくは成分は記載の要素もしくは成分のうちの2つ以上からなる群より選択され得ると理解すべきである。
さらに、本明細書において記載される組成物または方法の要素および/または特徴は、本明細書において明示的であるかまたは暗示的であるかにかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な様式で組み合わせ得ると理解すべきである。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から異なって解釈されない限り、本発明の組成物の様々な態様においておよび/または本発明の方法において用いられ得る。換言すると、本願において、明確かつ簡潔な出願を記載しかつ描画することが可能な様式で態様を記載しかつ図示したが、本教示および発明から逸脱することなく態様を様々に組み合わせるかまたは分離してもよいことが意図されており、またそのように認識されるであろう。例えば、本明細書において記載されかつ図示されるすべての特徴は本明細書において記載されかつ図示される発明のすべての局面に適用可能であり得ると認識されるであろう。
本開示において用いられる冠詞「a」および「an」は、文脈上不適切でない限り、冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(即ち、少なくとも1つ)を指す。一例としては、「元素(an element)」は1つの元素または1つより多い元素を意味する。
「および/または」という用語は特に示されていない限り本開示では「および」または「または」のいずれかを意味するように用いられる。
「~のうちの少なくとも1つ」という表現は、文脈および用法から異なって解釈されない限り、該表現の後にある記載の目的語のそれぞれ、および記載の目的語のうちの2つ以上の様々な組み合わせを個別に含むと理解すべきである。3つ以上の記載の目的語に関連した「および/または」という表現は、文脈から異なって解釈されない限り、同じ意味を有すると理解すべきである。
「含む(include)」、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有している(having)」、「含有する(contain)」、「含有する(contains)」、または「含有している(containing)」という用語の使用は、それらの文法的に等価なものを含めて、特に具体的に記載されていないかまたは文脈から解釈されない限り、オープンエンドおよび非限定的、例えば、記載されていないさらなる要素または工程を除外しないと概して理解すべきである。
「約」という用語の使用が量的な値の前にある場合、本発明は、特に具体的に記載されていない限り、その具体的な量的な値自体も含む。本明細書において用いられるように、「約」という用語は、特に示されていないかまたは文脈から推測されない限り、公称値からの±10%の変動を指す。例えば、「約10mg」という用語は10mgから±10%の変動がある10mg、すなわち、9mg~11mgの範囲の量を意味する。
本明細書における様々な箇所では、変数またはパラメータが群または範囲で開示される。記載はそのような群および範囲のメンバーのあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを特に意図している。例えば、0~40の範囲内の整数は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、および40、ならびに1~20の範囲の整数は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20を個別に開示することを特に意図している。
本明細書におけるあらゆる例、または例示的な用語、例えば、「~などの」または「~を含む」、の使用は本発明をよりよく説明することのみを意図しており、添付の特許請求の範囲に記載されていない限り発明の範囲に対する限定をもたらすものではない。明細書における文言は添付の特許請求の範囲に記載されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
一般的な事項として、パーセンテージを特定した組成物は特に記載のない限り重量基準である。さらに、変数に定義が伴っていない場合は、変数のこれまでの定義を優先する。
本明細書において用いられるように、「薬学的組成物」または「薬学的製剤」とは、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的用途に特に適したものにする、不活性または活性な賦形剤または担体との活性剤の組み合わせを指す。
「薬学的に許容される」とは連邦もしくは州政府の規制機関または米国以外の国における対応する機関によって承認されるかまたは承認可能であること、または動物、より具体的にはヒトでの使用が米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」とは本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物)に存在することがある酸性または塩基性基の任意の塩であって、薬学的な投与に適合する塩を指す。
当業者には公知であるように、化合物の「塩」は無機または有機酸および塩基から誘導されることがある。酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を非限定的に含む。シュウ酸などの他の酸は、それら自体では薬学的に許容されないが、本明細書において記載される化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に採用されることがある。
塩基の例はアルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウムおよびカルシウム)水酸化物、アンモニア、およびWがC1~4アルキルである式NW4
+の化合物などを非限定的に含む。
塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを非限定的に含む。塩の他の例は、Na+、K+、Ca2+、NH4
+、およびNW4
+(ここでWはC1~4アルキル基であり得る)などの好適なカチオンと化合した本発明の化合物のアニオンなどを含む。
治療的使用のためには、本開示の化合物の塩は薬学的に許容されることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において用いられることもある。
本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象への活性剤の投与および/または吸収を補助し、かつ患者に著しい有害な毒性効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含め得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は水、NaCl、リン酸緩衝生理食塩水などの通常の生理食塩水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなど)、ラクトリンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、油、ゼラチン、ラクトースなどの炭水化物、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および色素などを含む。そのような調製物は滅菌され、望ましい場合は、発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色料、および/または香料などの助剤と混合され得る。賦形剤の例については、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
投与が企図される「対象」はヒト(すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、子供、青年)もしくは成人対象(例えば、若年成人、中年成人または高齢者))ならびに/または非ヒト動物、例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および/もしくはイヌなどの哺乳類を非限定的に含む。特定の態様では、対象はヒトである。特定の態様では、対象は非ヒト動物である。
本明細書において用いられるように、「固体剤形」とは固体形態の薬学的用量、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、小袋、再構成可能な粉末、乾燥粉末吸入剤およびチュアブルを意味する。
本明細書において用いられるように、「投与すること」とは対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、経粘膜(例えば、頬側、舌下、鼻腔、もしくは経皮)投与、または徐放装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内を含む。他の送達様式はリポソーム製剤、静注、経皮パッチなどの使用を非限定的に含む。
「同時投与する」とは、本明細書において記載される組成物が、1つまたは複数の追加の療法(例えば、ドーパミン受容体拮抗薬、抗精神病薬、または神経発達疾患向けの治療)の投与と同時、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。上に記載のPDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩は対象に単独で投与し得るかまたは同時投与し得る。同時投与とは個別または組み合わせ(複数の化合物または薬剤)での化合物の同時または逐次投与を含むことを意味する。よって、所望される場合は、調製物は他の活性物質とも組み合わせ得る(例えば、ドーパミン亢進を減少させるため)。
本明細書において用いられるように、本明細書において用いられる「同時に投与される」という用語は特に限定されず、併用療法の成分が、例えば、混合物としてまたは即時に連続して、実質的に同時に投与されることを意味する。本明細書において用いられる「逐次的に投与される」という用語は特に限定されず、併用療法の成分が同時に投与されるのではなく、特定の時間間隔をおいて、1つずつまたは群ごとに投与されることを意味する。
本明細書において用いられるように、特に記載しない限り、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」という用語は、特定された疾患、障害または状態を対象が患う間に行われる行為であって、疾患、障害もしくは状態の重症度を低減するかまたは疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる行為(例えば、「治療的処置」)を企図している。臨床的に有益な結果が得られれば対象は効果的に治療されている。これは、例えば、障害の症状の完全または顕著な消失、症状の頻度、重症度および/もしくは持続期間の減少、または障害の進行の遅延を意味する場合がある。よって、効果的な治療は、対象において観察される発話の流暢性における反復、延長、口ごもりおよび中断の回数、持続期間、頻度および/または強度の減少として現れることがある。
本明細書において用いられる「治療有効量」という表現は、対象において何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な、組成物(例えば、本明細書において記載される組成物)または式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の量を意味する。
吃音、どもり、ディスフェミアとも呼ばれる小児期発症流暢性障害(COFD)は音声、音節、単語、または語句の不随意な反復および引き伸ばしや、吃音者が音声を発することができない不随意の沈黙またはブロックを特徴とするコミュニケーション障害である。特定の態様では、組成物(例えば、本明細書において記載される組成物)の投与がCOFDの症状を改善する。
特定の態様では、本明細書において開示される1つまたは複数の化合物は、表出性言語障害、受容・表出混合性言語障害、音韻障害、および他に特定されないコミュニケーション障害(DSM-IV)を含む、音声言語障害の治療に有用である。
「吃音」という用語は、主に表面的であるほとんど分からない程度の障害(impediment)から、口頭のコミュニケーションが事実上妨げられるような重度の症状まで、広範な重症度を包含する。世界中でほぼ7,000万人が吃音者であり、そのうち吃音者の5分の4が男性である。生涯にわたり吃音に苦しむ人は70代および80代になると症状がかなり悪化するのが一般的である。
COFDが人の活動および精神状態に与える影響は深刻なものとなり得る。これは、特定の母音または子音を発音しなければならないことへの恐怖、社交的な場面で吃音がばれるのではないかという恐怖、自主的な孤立状態、不安、ストレス、羞恥心、自尊心の低下、いじめのターゲットになる可能性(特に子どもで)、吃音を隠すために文中で単語の言い換えおよび単語の並べ替えをしないといけないこと、または発話時の「制御不能」な感覚を含み得る。COFDの症状は2~7歳の間に発症し、症例の80~90%は6歳までに発症する。軽度の吃音は話せるようになり始めた子供によく見られるが、この挙動が経時的に持続し子供に苦痛を与える場合には流暢性障害になる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬
ホスホジエステラーゼは環状ヌクレオチドを加水分解する多様なファミリーの酵素であり、よって二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)と環状グアノシン一リン酸(cGMP)の細胞内レベルの調節に重要な役割を果たす。特定の態様では、本開示の化合物は酵素ホスホジエステラーゼを遮断し、これによって1つまたは複数の細胞内二次メッセンジャーの活性化を防止する。
ホスホジエステラーゼは環状ヌクレオチドを加水分解する多様なファミリーの酵素であり、よって二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)と環状グアノシン一リン酸(cGMP)の細胞内レベルの調節に重要な役割を果たす。特定の態様では、本開示の化合物は酵素ホスホジエステラーゼを遮断し、これによって1つまたは複数の細胞内二次メッセンジャーの活性化を防止する。
上に列挙したPDE10A阻害剤の合成は当分野で公知の手順に従い得る。例えば、RO5545965の化合物を化学的に合成する方法(本明細書において以下に提供される実施例1を含む)は米国特許第8,349,824号に記載されており、これはその全体において参照により組み入れられる。
下に示す式Iの化合物は、1-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドという化学名を有するRO5545965としても公知の、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤である。
様々な態様では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との、またはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との、式(I)の化合物の塩であり得る。
下に示される式IIIの化合物は、10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン,2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-、または2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンという化学名および132539-06-1というCAS番号を有するオランザピンまたはZYPREXAとしても公知である。
様々な態様では、式IIIの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との、またはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との、式IIIの化合物の塩であり得る。
本開示は、その必要のある対象に、治療剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、該治療剤が、式I:
の化合物(別名RO5545965)である、COFDを治療する方法を包含する。
の化合物(別名RO5545965)である、COFDを治療する方法を包含する。
特定の態様では、化合物は1日1回約1mg~約17mgの量で投与される。特定の態様では、化合物は1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与される。いくつかの態様では、化合物は1日1回約5mg~約15mgの量で投与される。特定の態様では、治療剤は式Iの化合物(すなわちRO5545965)の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩であり、1日1回約2.0mg、約2.5mg、約5.0mg、約10mg、または約15mgの量で投与される。
本開示は、その必要のある対象に、式I:
の化合物の結晶性固体の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、結晶性固体が、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される約210℃~約214℃(例えば、約210℃、約211℃、約212℃、約213℃、または約214℃)の融解開始点を有し、投与する工程が、結晶性固体を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む、COFDを治療する方法も包含する。
の化合物の結晶性固体の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、結晶性固体が、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される約210℃~約214℃(例えば、約210℃、約211℃、約212℃、約213℃、または約214℃)の融解開始点を有し、投与する工程が、結晶性固体を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む、COFDを治療する方法も包含する。
本開示は、その必要のある対象に、式I:
の化合物の結晶性固体の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、結晶性固体が、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される約210℃~約214℃(例えば、約210℃、約211℃、約212℃、約213℃、または約214℃)の融解開始点を有し、投与する工程が、結晶性固体を1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与することを含む、COFDを治療する方法も包含する。
の化合物の結晶性固体の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、結晶性固体が、示差走査熱量測定(DSC)によって決定される約210℃~約214℃(例えば、約210℃、約211℃、約212℃、約213℃、または約214℃)の融解開始点を有し、投与する工程が、結晶性固体を1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与することを含む、COFDを治療する方法も包含する。
その必要のある対象に、
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
特定の態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。
いくつかの態様では、式Iの遊離塩基の上記結晶性固体は図1に実質的に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンを有する。
いくつかの態様では、式Iの遊離塩基の上記結晶性固体は図2に実質的に示されるDSC図を有する。
薬学的組成物
1つの局面では、その必要のある対象におけるCOFDの治療のための、PDE10A阻害剤(例えば、式Iの化合物もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を用いたCOFDを治療する方法が本明細書において提供される。
1つの局面では、その必要のある対象におけるCOFDの治療のための、PDE10A阻害剤(例えば、式Iの化合物もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を用いたCOFDを治療する方法が本明細書において提供される。
典型的には、本発明の方法で用いられるPDE10A阻害剤はインスリン抵抗性に影響を及ぼさない。
様々な態様では、方法は、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を唯一の活性剤として投与する。
様々な態様では、方法は、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、別の治療活性剤と組み合わせて投与する。
いくつかの態様では、別の治療活性薬剤はドーパミン受容体拮抗薬である。
いくつかの態様では、別の治療活性剤はドーパミン受容体D1(DRD1)拮抗薬である。例示的なDRD1拮抗薬はエコピパムである。
いくつかの態様では、別の治療活性剤はドーパミン受容体D2(DRD2)拮抗薬である。例示的なDRD2拮抗薬はオランザピン、リスペリドン、ルラシドン、またはピモジドである。
様々な態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中のPDE10A阻害剤(例えば、RO5545965としても公知の式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩の量は約1mg~約100mg、約2mg~約50mg、約3mg~約20mg、約5mg~約15mg、約5mg~約10mgまたは約2.5mg~約15mgであり得る。
特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中のPDE10A阻害剤(例えば、式Iの化合物またはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩の量は約1.0mg~約17mg、約2.0mg~約16mg、約2.5mg~約15mg、約5.5mg~約15mg、約6mg~約15mg、約6.5mg~約15mg、約7mg~約15mg、約7.5mg~約15mg、約8mg~約15mg、約8.5mg~約15mg、約9mg~約15mg、約9.5mg~約15mg、約10mg~約15mg、約10.5mg~約15mg、約11mg~約15mg、約11.5mg~約15mg、約12mg~約15mg、約12.5mg~約15mg、約13mg~約15mg、約13.5mg~約15mg、または約14mg~約15mgであり得る。
特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中のPDE10A阻害剤(例えば、式Iの化合物またはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩の量は約5mg~約14.5mg、約5mg~約14mg、約5mg~約13.5mg、約5mg~約13mg、約5mg~約12.5mg、約5mg~約12mg、約5mg~約11.5mg、約5mg~約11mg、約5mg~約10.5mg、約5mg~約10mg、約5mg~約9.5mg、約5mg~約9mg、約5mg~約8.5mg、約5mg~約8mg、約5mg~約7.5mg、約5mg~約7mg、約5mg~約6.5mg、または約5mg~約6mgであり得る。
特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中のPDE10A阻害剤(例えば、式Iの化合物またはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩の量は約5mg~約15mg(例えば、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、または約15mg)であり得る。
いくつかの態様では、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約100mgで投与される。
いくつかの態様では、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5mg~約15mgで投与される。
いくつかの態様では、別の治療活性剤は1日1回約0.1mg~約10mgで投与される。
いくつかの態様では、別の治療活性剤は1日1回約0.5mg~約5mgで投与される。
いくつかの態様では、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5mg~約15mgで投与され、ドーパミン受容体拮抗薬は1日1回約0.5mg~約5mgで投与される。
特定の態様では、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5mg~約15mgで投与され、式IIIの化合物は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与される。特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5mg~約15mgで投与され、式IIIの化合物は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与される。
態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約2.5mg~約5.0mg(例えば、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3.0mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約3.7mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、約5.0mg)であり得る。
様々な態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約1.0mg~約17mgであり得る。様々な態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約2.5mg~約15mgであり得る。特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約2.5mgであり得る。特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約5.0mgであり得る。特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約10mgであり得る。特定の態様では、本明細書において記載される薬学的組成物中の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の量は約15mgであり得る。
特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約15mgで投与される。
特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mgで投与される。
特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mgで投与される。
特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約10mgで投与される。
特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約15mgで投与される。
様々な態様では、本明細書において記載される薬学的組成物は、式Iの化合物の遊離塩基形態の治療有効量を含む。
様々な態様では、本明細書において記載される薬学的組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を含む。いくつかの態様では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との、またはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との、式(I)の化合物の塩であり得る。
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口(経腸)投与、非経口(注射による)投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、髄腔内投与、皮下(SC)投与、静脈内(IV)投与、筋肉内(IM)投与、および鼻腔内投与を非限定的に含む様々な経路によって投与し得る。特定の態様では、本明細書において開示される薬学的組成物は経口投与される。
本明細書において提供される薬学的組成物は長期的に投与されることもある(「長期投与」)。長期投与は化合物またはその薬学的組成物の長期間、例えば、3か月、6か月、1年、2年、3年、5年などにわたる投与を指すか、または無期限、例えば、対象の一生にわたり継続されることがある。特定の態様では、長期投与は血中での化合物の濃度を一定にする、例えば、長期間にわたって治療ウィンドウ内にすることを意図している。
本明細書において提供される薬学的組成物は正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供されてもよい。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類のための単一の投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。様々な態様では、本明細書において記載される薬学的剤形は単位用量として投与し得る。典型的な単位剤形は、事前に計量され事前に充填された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合では丸剤、錠剤、カプセルなどを含む。
様々な態様では、本明細書において提供される薬学的組成物は固体剤形で患者に投与される。特定の態様では、固体剤形はカプセルである。特定の態様では、固体剤形は錠剤である。
様々な態様では、本明細書において提供される薬学的組成物は式Iの化合物を唯一の活性剤として、または他の活性剤との組み合わせで含む。
本明細書において提供される薬学的組成物の記載はヒトへの投与に適した薬学的組成物を主に指向しているが、当業者であればそのような組成物はあらゆる種類の動物への投与に概して適していることを理解するであろう。薬学的組成物を様々な動物への投与に適したものにするためのヒトへの投与に適した薬学的組成物の改変は十分に理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者であれば通常の実験のみでそのような改変を設計しかつ/または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および/または製造における一般的な考慮事項は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見出し得る。
使用および治療の方法
1つの局面では、その必要のある対象に、治療剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、該治療剤が、式I:
の化合物である、その必要のある対象におけるCOFDを治療するための方法が、本明細書において提供される。
1つの局面では、その必要のある対象に、治療剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程を含み、該治療剤が、式I:
の化合物である、その必要のある対象におけるCOFDを治療するための方法が、本明細書において提供される。
様々な態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程は、前記の本明細書において記載される量の化合物を有する組成物を投与することを含む。
様々な態様では、組成物は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を唯一の活性剤として含む。
様々な態様では、組成物は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を別の活性剤との組み合わせで含む。特定の態様では、別の活性剤とはドーパミン受容体拮抗薬(例えば、D1拮抗薬またはD2拮抗薬)である。
様々な態様では、組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される不活性剤を含む。
様々な態様では、投与することは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をカプセルで投与することを含む。
様々な態様では、カプセルシェルはゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる。
様々な態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約1mg~約100mg、約2mg~約50mg、約3mg~約20mg、または約5mg~約15mgの量で含む。特定の態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約5.5mg~約10mg、約6mg~約10mg、約6.5mg~約10mg、約7mg~約10mg、約7.5mg~約10mg、約8mg~約10mg、約8.5mg~約10mg、約9mg~約10mg、約5mg~約9.5mg、約5mg~約9mg、約5mg~約8.5mg、約5mg~約8mg、約5mg~約7.5mg、約5mg~約7mg、約5mg~約6.5mg、または約5mg~約6mgの量で含む。
特定の態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約5mg~約15mg(例えば、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、または約10mg)の量で含む。
様々な態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約1.0mg~約17mgの量で含む。様々な態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約2.5mg~約15mgの量で含む。特定の態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約2.5mgの量で含む。特定の態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約5.0mgの量で含む。特定の態様では、上に記載されるカプセルは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を約10mgの量で含む。
いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む。
いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与することを含む。いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約2.5mgの量で投与することを含む。いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約5.0mgの量で投与することを含む。いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約10mgの量で投与することを含む。いくつかの態様では、投与することは式Iの化合物(もしくはRO5545965)またはその薬学的に許容される塩を1日1回約15mgの量で投与することを含む。
様々な態様では、投与することは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を即時放出製剤で投与することを含む。
様々な態様では、投与することは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を持続放出製剤で投与することを含む。
様々な態様では、投与することは一日を通して有効性を維持する。
様々な態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回、2回、3回、4回、または5回投与される。様々な態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回投与される。特定の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日2回投与される。
様々な態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は経口投与される。
様々な態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は単位用量として投与される。
様々な態様では、式Iの化合物は遊離塩基形態で投与される。
様々な態様では、式Iの化合物は薬学的に許容される塩の形態で投与される。特定の態様では、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との、またはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との、式(I)の化合物の塩であり得る。特定の態様では、式Iの化合物は結晶性形態で投与される。
その必要のある対象に、
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含む、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約500mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約500mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約50mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約50mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約30mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約500μg~約20mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約0.1mg~約10mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約20mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mg(例えば、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg)で投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mg(例えば、約5.0mg、約6.0mg、約7.0mg、約8.0mg、約9.0mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg)で投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約6.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約4.0mg~約16mgで投与される。態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3.0mg、約3.1mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg、約3.5mg、約3.6mg、約3.7mg、約3.8mg、約3.9mg、約4.0mg、約4.1mg、約4.2mg、約4.3mg、約4.4mg、約4.5mg、約4.6mg、約4.7mg、約4.8mg、約4.9mg、約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は約5.0mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約11.5mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、または約15mgで投与される。
態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、または約6mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、約15mg、約15.5mg、または約16mgで投与される。
態様では、式Iの化合物および式IIIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、同時に投与される。態様では、式Iの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、逐次的に投与される。
態様では、式IIIの化合物は単一の剤形で存在し、式Iの化合物は別の剤形で存在する。態様では、式IIIの化合物、式Iの化合物、もしくは式IIIの化合物と式Iの化合物との両方、またはそれらの薬学的に許容される塩は静脈内、筋肉内、または経口投与される。態様では、式IIIの化合物および式Iの化合物は組成物中に含まれ、組成物はエアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、固体、カプセルまたは錠剤形態である。態様では、組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される剤をさらに含む。態様では、組成物は、ゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる群より選択される添加剤をさらに含む。
その必要のある対象に、
式III:
の化合物の化合物、および
式I:
の結晶性固体、または
それらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含み、結晶性固体が、DSCによって決定される約210℃~約214℃の融解開始点を有する、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物の化合物、および
式I:
の結晶性固体、または
それらの薬学的に許容される塩
の治療有効量を投与する工程を含み、結晶性固体が、DSCによって決定される約210℃~約214℃の融解開始点を有する、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
いくつかの態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約500mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約500mgで投与される。いくつかの態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約50mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約50mgで投与される。いくつかの態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg~約30mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約500μg~約20mgで投与される。態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約5.0mg~約15mgで投与される。態様では、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は1日1回約1mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、または約6mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩は1日1回約4.0mg、約4.5mg、約5.0mg、約5.5mg、約6.0mg、約6.5mg、約7.0mg、約7.5mg、約8.0mg、約8.5mg、約9.0mg、約9.5mg、約10mg、約10.5mg、約11mg、約12mg、約12.5mg、約13mg、約13.5mg、約14mg、約14.5mg、約15mg、約15.5mg、または約16mgで投与される。
いくつかの態様では、式IIIの化合物および式Iの結晶性固体化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、同時に投与される。いくつかの態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は逐次的に投与される。いくつかの態様では、式IIIの化合物は単一の剤形で存在し、式Iの結晶性固体は別の剤形で存在する。いくつかの態様では、式IIIの化合物、式Iの結晶性固体、または式IIIの化合物と式Iの結晶性固体との両方、またはそれらの薬学的に許容される塩は、静脈内、筋肉内、または経口投与される。いくつかの態様では、式IIIの化合物および式Iの結晶性固体は組成物中に含まれ、組成物はエアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、固体、カプセルまたは錠剤形態である。いくつかの態様では、組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される剤をさらに含む。いくつかの態様では、組成物は、ゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる群より選択される添加剤をさらに含む。
その必要のある対象に、治療有効量の、
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物、および
式I:
の化合物、
またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
その必要のある対象に、治療有効量の、
式III:
の化合物、および
式I:
の結晶性固体、
またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
式III:
の化合物、および
式I:
の結晶性固体、
またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する工程を含み、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの結晶性固体またはその薬学的に許容される塩が、1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、その必要のある対象における小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法も、本明細書において提供される。
さらなる詳細な記載がなくとも、当業者であれば上の説明に基づいて本発明を最大限に活用し得ると考えられる。以下の具体的な実施例は、したがって、開示の残りの部分を何ら限定するものではなく、単なる例示として解釈される。
本明細書において記載される開示がより詳しく理解されるよう以下の実施例を示す。本願に記載される実施例は本明細書において提供される化合物、薬学的組成物、および方法を説明するために提示されており、それらの範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
実施例1: 1-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(式Iの化合物)の合成[米国特許第8,349,824号を参照されたい]。
1. 1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル
工程A - 2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム:
ジクロロメタン(130ml)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(11.22g、52.1mmol、1eq)の冷却懸濁液に4-ブロモピリジン-2-アミン(9.3g、52.1mmol、1eq.)を少しずつ加え(発熱反応、ある程度の冷却が必要)、白色の懸濁液を得た。1時間後、白色の懸濁液をジエチルエーテル(120ml)で希釈した。白色の固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム(16.74g、82.7%)を白色の結晶として得た。mp.: 176~180℃. MS: m/z = 188.2, 190.2 (M+H+).
1. 1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル
工程A - 2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム:
ジクロロメタン(130ml)中のO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(11.22g、52.1mmol、1eq)の冷却懸濁液に4-ブロモピリジン-2-アミン(9.3g、52.1mmol、1eq.)を少しずつ加え(発熱反応、ある程度の冷却が必要)、白色の懸濁液を得た。1時間後、白色の懸濁液をジエチルエーテル(120ml)で希釈した。白色の固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム(16.74g、82.7%)を白色の結晶として得た。mp.: 176~180℃. MS: m/z = 188.2, 190.2 (M+H+).
工程B - 7-ブロモ-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン:
ピリジン(106ml)中の2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム(15.6g、40.2mmole)を塩化ベンゾイル(9.4ml、80mmole)と共に100℃で一晩加熱して、赤褐色の溶液が得られ、2時間後に褐色の懸濁液になった。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6~7に中和しながら残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)で2.5時間トリチュレーションした。固体をろ取し、水(40ml)で洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6.78g、61.6%)をオフホワイト色の固体として得た。mp.: 189~191℃. MS: m/z = 276.1, 274.2 (M+H+).
ピリジン(106ml)中の2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸1,2-ジアミノ-4-ブロモ-ピリジニウム(15.6g、40.2mmole)を塩化ベンゾイル(9.4ml、80mmole)と共に100℃で一晩加熱して、赤褐色の溶液が得られ、2時間後に褐色の懸濁液になった。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6~7に中和しながら残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)で2.5時間トリチュレーションした。固体をろ取し、水(40ml)で洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(6.78g、61.6%)をオフホワイト色の固体として得た。mp.: 189~191℃. MS: m/z = 276.1, 274.2 (M+H+).
工程C - (2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロル[1,5-a]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
ジオキサン(180ml)中の7-ブロモ-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9g、32.8mmol)の窒素パージ懸濁液にカルバミン酸tert-ブチル(4.71g、39.4mmol)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(601mg、657μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(760mg、1.31mmol)および炭酸セシウム(15g、46mmol)を逐次的に加えた。次いで褐色の混合物を窒素雰囲気下にて100℃で22時間撹拌した。溶媒を真空除去し、茶色の残渣を酢酸エチルと水に分割した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水(3×120ml)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を約80mlまで真空濃縮した:結晶化。懸濁液を氷浴中で10分間撹拌し、固体をろ取し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.09g)をオフホワイト色の固体として得た。母液を蒸発させ、残渣(4.79g)をシリカ(16g)に担持させた。生成物を120gのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィー(溶離液ヘプタン/酢酸エチル10~50%、45分)によって単離して、2つ目の産物である1.748gの白色の固体を得た。mp.:200~201℃. dec. MS: m/z = 311.3 (M+H+). 全収率: 86.7%.
ジオキサン(180ml)中の7-ブロモ-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(9g、32.8mmol)の窒素パージ懸濁液にカルバミン酸tert-ブチル(4.71g、39.4mmol)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(601mg、657μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(760mg、1.31mmol)および炭酸セシウム(15g、46mmol)を逐次的に加えた。次いで褐色の混合物を窒素雰囲気下にて100℃で22時間撹拌した。溶媒を真空除去し、茶色の残渣を酢酸エチルと水に分割した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水(3×120ml)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を約80mlまで真空濃縮した:結晶化。懸濁液を氷浴中で10分間撹拌し、固体をろ取し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.09g)をオフホワイト色の固体として得た。母液を蒸発させ、残渣(4.79g)をシリカ(16g)に担持させた。生成物を120gのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィー(溶離液ヘプタン/酢酸エチル10~50%、45分)によって単離して、2つ目の産物である1.748gの白色の固体を得た。mp.:200~201℃. dec. MS: m/z = 311.3 (M+H+). 全収率: 86.7%.
工程D - 2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルアミン:
塩酸(ジエチルエーテル中6N、175ml)中の(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.5g、27.4mmol)の懸濁液を室温で一晩撹拌した。冷却しながら懸濁液を水(約2l)および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで1回洗浄し、32%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルアミン(5.52g、95.9%)を薄いピンク色の固体として得た。mp.: 212~213℃. MS: m/z = 211.2 (M+H+).
塩酸(ジエチルエーテル中6N、175ml)中の(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.5g、27.4mmol)の懸濁液を室温で一晩撹拌した。冷却しながら懸濁液を水(約2l)および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで1回洗浄し、32%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルアミン(5.52g、95.9%)を薄いピンク色の固体として得た。mp.: 212~213℃. MS: m/z = 211.2 (M+H+).
工程E - 1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル:
テトラヒドロフラン(54ml)中の2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルアミン(1.534g、7.3mmol)と、4-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.61g、8.76mmol)と、無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%、10.7ml、18.2mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(5.1ml、29.2mmol)との溶液を70℃で1.25時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。冷却した懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)に注ぎ、室温で15分間撹拌し、固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させて、1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.596g、94.5%)を白色の固体として得た。mp.: 243~7℃. MS: m/z = 377.2 (M+H+).
テトラヒドロフラン(54ml)中の2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルアミン(1.534g、7.3mmol)と、4-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.61g、8.76mmol)と、無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%、10.7ml、18.2mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(5.1ml、29.2mmol)との溶液を70℃で1.25時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。冷却した懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)に注ぎ、室温で15分間撹拌し、固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥させて、1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.596g、94.5%)を白色の固体として得た。mp.: 243~7℃. MS: m/z = 377.2 (M+H+).
2. 1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
メタノール(100ml)および水(20ml)中の1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.37g、6.3mmol)と水酸化リチウム一水和物(291mg、6.93mmol)との白色の懸濁液を70℃で1.25時間撹拌して、20分後に無色の溶液を得た。メタノールを真空除去し、残渣を水で希釈し、冷却した水溶液を2N塩酸水溶液(3.46ml、6.03mmol)で中和した。固体をろ取し、乾燥させて、1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.21g、97%)を白色の固体として得た。mp.: >300℃. MS: m/z = 361.1 (M+H+).
メタノール(100ml)および水(20ml)中の1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.37g、6.3mmol)と水酸化リチウム一水和物(291mg、6.93mmol)との白色の懸濁液を70℃で1.25時間撹拌して、20分後に無色の溶液を得た。メタノールを真空除去し、残渣を水で希釈し、冷却した水溶液を2N塩酸水溶液(3.46ml、6.03mmol)で中和した。固体をろ取し、乾燥させて、1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(2.21g、97%)を白色の固体として得た。mp.: >300℃. MS: m/z = 361.1 (M+H+).
3. 1-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(7ml)中の1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、276μmol)と、モルホリン(240μl、2.76mmol)と、無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%、407μl、690umol)との混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣(76mgの白色の泡)をジエチルエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレーションして、1-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-N-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(53mg、44.5%)を白色の固体として得た。mp.: 203~207℃. MS: m/Z=432.4(M+H").
テトラヒドロフラン(7ml)中の1-メチル-5-(2-フェニル-[1,2,4]-トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルカルバモイル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg、276μmol)と、モルホリン(240μl、2.76mmol)と、無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%、407μl、690umol)との混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣(76mgの白色の泡)をジエチルエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレーションして、1-メチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-N-(2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(53mg、44.5%)を白色の固体として得た。mp.: 203~207℃. MS: m/Z=432.4(M+H").
実施例2: 式Iの化合物の結晶性形態
結晶性形態の調製: 式Iの化合物の非晶質形態を水またはメタノール中の水50%の混合物中にて65℃で3日間撹拌して、式Iの化合物の遊離塩基の結晶性形態を得た。結晶性形態は少なくとも20℃~60℃で熱力学的に安定である。XRPDおよびDSCグラフは図1および2に実質的に示されている通りであった。XRPDパターンは当分野で公知のプロトコルに従って取得し得る。
結晶性形態の調製: 式Iの化合物の非晶質形態を水またはメタノール中の水50%の混合物中にて65℃で3日間撹拌して、式Iの化合物の遊離塩基の結晶性形態を得た。結晶性形態は少なくとも20℃~60℃で熱力学的に安定である。XRPDおよびDSCグラフは図1および2に実質的に示されている通りであった。XRPDパターンは当分野で公知のプロトコルに従って取得し得る。
融点: 結晶性形態の最大融点ピーク(Tm)は、サンプルロボットTSO 801ROを備えたメトラー・トレドDSC 821eを用いて実施したDSCを用いて決定した。2~5mgの試料をAL穿孔蓋付き40uL AL坩堝に入れ、試料を10℃/分の速度で25℃から300℃まで加熱した。結晶融解ピーク開始(start)、ピーク開始(onset)、ピーク最大、およびピーク終了の温度を収集した。DSCは結晶性形態のTmが213.16℃であったことを示す。
溶解度: 上の結晶性形態はpH>3(<0.004mg/mL)の水溶液中で非常に低い溶解度を示した。人工胃液(SGF)、空腹時人工腸液(FaSSIF)、および摂食時人工腸液(FeSSIF)における溶解度はそれぞれ0.019mg/mL、0.006mg/mL、および0.022mg/mLであった。溶解度は界面活性剤(例えば、Tween-80、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、またはプルロニックF68)およびシクロデキストリンの存在下で50~100倍増加したが、依然としてやや低かった。全体として、結晶性形態は周囲温度(22℃)では水系だけでなく、試験したほとんどの有機溶媒(<50mg/mL)でも溶解度が低いことを示した。
安定性: 酸性、塩基性、酸化、および光分解ストレス条件下での式Iの化合物の遊離塩基の結晶性形態の予備的な強制分解研究を実施して、様々なストレス条件下での結晶性形態のバイアビリティを調査した。標準溶媒エタノールにおける式Iの化合物の溶解度は低かったので、エタノールをN-メチル-2-ピロリドン(NMP)と交換した。
1.8mLのHPLCバイアルに式Iの化合物の遊離塩基の結晶性形態を規定量(0.2~0.8mg)秤量し、示された温度および時間で開放状態(75%RH)または密閉状態(アンビエント)で保管した。インキュベーション後、化合物を1~1.5mLのNMPに溶解して0.2~0.5mg/mLの最終濃度にし、UPLC分析(254nm)に供した。結果は下の表5に実質的に示されているとおりである。データは結晶性形態が固体状態では様々な温度で安定(<0.5%分解産物)、例えば、40~60℃で少なくとも4週間安定していたことを示す。
式Iの化合物の遊離塩基の結晶性形態は80℃の固体状態および室温のpH3~pH7の溶液中では最大で8日間安定していた。より高いまたは低いpHでは分解が観察された。結晶性形態は固体状態では光への曝露後も安定していた。溶液では、日光に対しては安定しており、時間依存的に、サンテスト(Suntest)では安定性が中程度~不安定であった。1日間は酸化に対しても安定していたが、持続的な曝露では幾分の感受性を示した。結晶性形態はほぼすべての賦形剤と適合性があったが、CompaSアッセイでの薬物回収率は抽出に用いる溶媒に大きく依存した。
PK、PD、およびTox研究に用いた懸濁ビヒクル(0.5%HPC/1%Tween80)では、結晶性形態はまた室温では最大で5週間安定しており、わずかな粒子成長のみがあり、水和物形成はなかった。非経口投与には、40℃で少なくとも4週間の安定性を有する30%クレプトース製剤(1.5mg/ml、生理的浸透圧、pH6.2)が開発された。
実施例3: COFDを有する対象の治療のための式Iの化合物の安全性および有効性の研究
1.研究A
COFDを有する成人男性患者における5mg~15mgの1日量範囲での式Iの化合物の安全性および有効性を評価するための非盲検、第IIa相、多施設、6週間前向き研究を下に提供する。
1.研究A
COFDを有する成人男性患者における5mg~15mgの1日量範囲での式Iの化合物の安全性および有効性を評価するための非盲検、第IIa相、多施設、6週間前向き研究を下に提供する。
2.研究B
COFDを有する成人男性患者における2.5mg~15mgの1日量範囲でのPDE10A阻害剤である式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)の有効性および安全性を評価するための二重盲検、プラセボ対照、第IIb相、多施設、6~10週間前向き研究の研究デザインを下に提供する。エンドポイントは治験薬の最終投与後の最初の来所を指す。
COFDを有する成人男性患者における2.5mg~15mgの1日量範囲でのPDE10A阻害剤である式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)の有効性および安全性を評価するための二重盲検、プラセボ対照、第IIb相、多施設、6~10週間前向き研究の研究デザインを下に提供する。エンドポイントは治験薬の最終投与後の最初の来所を指す。
全体のデザイン: 適格性を確認するためのスクリーニングの後、-7日目に参加者は最大で5週間の様々なプラセボを用いた慣らし期間に入る。ベースライン時の来所(1日目)から開始して、参加者は1日1回の式Iの化合物またはプラセボによる二重盲検、プラセボ対照、並行群治療に無作為に割り付けられ得る。無作為に割り付けられた後の最初の3週間の治療期間中、参加者は最大耐量に達するまで式Iの化合物の漸増投与またはプラセボの二重盲検漸増投与を受ける。その後、合計10週間の治療期間を完了するまで参加者はこの用量が維持される。
集団: 小児発症流暢症(COFD)についてのDSM-5基準を満たしかつ薬物療法を必要とし、吃音の既往歴が≧2年ある8歳までに発達性の吃音に罹患した18~50歳の推定で合計67名の男性参加者が研究に登録される。60人の参加者が無作為に割り付けられて式Iの化合物またはプラセボのいずれかが投与されると推定される。
除外基準: 以下の基準のいずれかに該当する場合には患者は研究から除外される:
医学的状態:
1.吃音が、例えば、脳卒中などの既知の神経学的原因に関連している。
2.研究者の見解ではIQが低い。
3.患者に制御不能な発作障害がある。
4.重度の外傷性脳損傷または脳卒中の病歴がある。
5.研究者の見解では患者が自殺する危険性が高い。
6.ヒト免疫不全ウイルス検査で陽性であることが分かっている。
7.DSM-5診断で薬物乱用または依存症であることが分かっている。
8.スクリーニング試験/検査で不安定な内科疾患または臨床的に深刻な異常がある。
9.研究者の判断では本試験中に深刻な有害事象の危険性に晒されるか、研究中に進行することが予想されるか、または安全性および有効性の評価を妨げる、任意の不安定な医学的状態があるかまたは現時点で病気(例えば、先天性心疾患、不整脈または癌)である。
先行/併用療法:
10.ベースライン前の10週間以内に開始した吃音のための新たな行動療法がある。
先行/同時臨床研究の経験:
11.過去30日以内にIP投与がある別の臨床研究に参加している。
12.参加者が化合物1または製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症を有することが分かっている。
診断評価:
13.コカインまたは処方されていないオピエートに対する尿薬物検査が陽性である。
他の除外事項:
14.研究の計画および/または実施に関与している(Noema社のスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用される)。
15.参加者が研究手順、制限事項、および要件に従う可能性が低い場合に研究に参加すべきではないと研究者が判断している。
16.過去に本研究において無作為に割り付けられた。
医学的状態:
1.吃音が、例えば、脳卒中などの既知の神経学的原因に関連している。
2.研究者の見解ではIQが低い。
3.患者に制御不能な発作障害がある。
4.重度の外傷性脳損傷または脳卒中の病歴がある。
5.研究者の見解では患者が自殺する危険性が高い。
6.ヒト免疫不全ウイルス検査で陽性であることが分かっている。
7.DSM-5診断で薬物乱用または依存症であることが分かっている。
8.スクリーニング試験/検査で不安定な内科疾患または臨床的に深刻な異常がある。
9.研究者の判断では本試験中に深刻な有害事象の危険性に晒されるか、研究中に進行することが予想されるか、または安全性および有効性の評価を妨げる、任意の不安定な医学的状態があるかまたは現時点で病気(例えば、先天性心疾患、不整脈または癌)である。
先行/併用療法:
10.ベースライン前の10週間以内に開始した吃音のための新たな行動療法がある。
先行/同時臨床研究の経験:
11.過去30日以内にIP投与がある別の臨床研究に参加している。
12.参加者が化合物1または製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症を有することが分かっている。
診断評価:
13.コカインまたは処方されていないオピエートに対する尿薬物検査が陽性である。
他の除外事項:
14.研究の計画および/または実施に関与している(Noema社のスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用される)。
15.参加者が研究手順、制限事項、および要件に従う可能性が低い場合に研究に参加すべきではないと研究者が判断している。
16.過去に本研究において無作為に割り付けられた。
式Iの化合物の用量レベルは、個々の参加者によって示された忍容性に従って、2.5mgの開始用量から15mgの最大用量までゆっくりと増量される。
実施例4: 耐グルコース能(Ogtt)に対する式IIIの化合物(オランザピン)および式Iの化合物(RO5545965)の効果の研究
3つの連続した試験を実施して耐グルコース能に対するオランザピン(式IIIの化合物)および式Iの化合物(RO5545965)の効果を評価した。
3つの連続した試験を実施して耐グルコース能に対するオランザピン(式IIIの化合物)および式Iの化合物(RO5545965)の効果を評価した。
第1の目的はオランザピン(式IIIの化合物)によって引き起こされる代謝的副作用を明らかにするための予測モデルとして健康なラットを選定することであった。研究は固形飼料を与えた10週齢の雄SDラットに実施した。最後の処置の1時間後にグルコースチャレンジを実施した。グルコース負荷は強制経口投与(2g/体重1kg)によって行い、製剤は生理食塩水中で調製した。製剤の詳細を表1に示す。血中グルコースおよび血漿インスリンは0(チャレンジ前)、+15、+30、+60および+120分に測定した。EDTAでコーティングされたチューブに血液を採取し、4℃で遠心分離されるまで血液試料を氷上で保持した。インスリン用のELISA(Mercodia, Uppsala Sweden)およびグルコース測定用の蛍光分析(AccuCheck System)を分析に用いた。データ分析はWindows用のソフトウェアJMP(Version 5.01, SAS institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC 27513)を用いて行った。分散分析ANOVA(アルファ0.05および0.01)に続くダネット検定(対照に対する比較)。
経口耐グルコース試験時のグルコースレベルを図3に示し、経口耐グルコース試験時のインスリンレベルを図4に示す。研究は、オランザピンによるSDラットの急性期治療が、空腹時血中グルコースの用量依存的な増加、用量依存的なグルコース不耐性、および空腹時インスリンの用量依存的な増加を誘導することを示した。全体として、研究はオランザピンがグルコース不耐性を誘導したことを明らかにした。
2つ目の研究では式Iの化合物による急性期治療の影響を評価した。研究は固形飼料を与えた9週齢の雄SDラットに実施した。処置の1時間後にグルコースチャレンジを実施した。グルコース負荷は強制経口投与(2g/体重1kg)によって行い、製剤は生理食塩水中で調製した。製剤の詳細を表2に示す。血中グルコースおよび血漿インスリンは0(チャレンジ前)、+15、+30、+60および+120分に測定した。EDTAでコーティングされたチューブに血液を採取し、4℃で遠心分離されるまで血液試料を氷上で保持した。インスリン用のELISA(Mercodia, Uppsala Sweden)およびグルコース測定用の蛍光分析(AccuCheck System)を分析に用いた。データ分析はWindows用のソフトウェアJMP(Version 5.01, SAS institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC 27513)を用いて行った。分散分析ANOVA(アルファ0.05および0.01)に続くダネット検定(対照に対する比較)。
経口耐グルコース試験時のグルコースレベルを図5に示す。研究は、オランザピンによるSDラットの急性期治療が空腹時血中グルコースおよびグルコース不耐性の増加を誘導することを示した。処方の詳細を表3に示す。研究は式Iの化合物による急性期治療が耐グルコース能には何ら変化を誘導しないことも示した。3つ目の研究では式Iの化合物のみまたはオランザピンと組み合わせた亜慢性(8日間)効果を評価した。研究は固形飼料を与えた10週齢の雄SDラットに実施した。処置の1時間後にグルコースチャレンジを実施した。グルコース負荷は強制経口投与(2g/体重1kg(水))によって行った。血中グルコースは血糖値測定器により0(チャレンジ前)、+15、+30、+60および+120分に測定した。インスリンは時間0でのみ測定した。EDTAでコーティングされたチューブに血液を採取し、4℃で遠心分離されるまで血液試料を氷上で保持した。インスリン用のELISA(Mercodia, Uppsala Sweden)およびグルコース測定用の蛍光分析(AccuCheck System)を分析に用いた。データ分析はWindows用のソフトウェアJMP(Version 5.01, SAS institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC 27513)を用いて行った。分散分析ANOVA(アルファ0.05および0.01)に続くダネット検定(対照に対する比較)。
体重および食物摂取量を図6に示し、経口耐グルコース試験時のグルコースレベルを図7に示し、経口耐グルコース試験前のインスリンレベルを図8に示す。研究は、オランザピンによるSDラットの急性期治療が空腹時血中グルコースの上昇およびグルコース不耐性を誘導したこと、およびグルコースおよびインスリンに対する効果は同様の条件で行われた先の2つの研究で報告されたものと同様であることを示した。式Iの化合物による反復治療は、オランザピンと組み合わせて投与した場合には、オランザピンのみと比較して、グルコース不耐性をわずかに改善し、空腹時血中グルコースを変化させず、空腹時インスリンを減少させた。研究は、式Iの化合物が、単独であっても組み合わせても、健康なラットにおいてはグルコース不耐性を誘導しないことを示した。反対に、研究は8日間の治療後に式Iの化合物単独ではグルコース不耐性のわずかな改善が誘導されたことを示した。研究はオランザピンによって誘導されるグルコース不耐性の持続性を示した。
実施例5: 化合物1を含有する組成物
式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)を含有する10mg強度のカプセルの組成を下に記載する。カプセルは赤茶色、不透明、サイズ1の硬カプセルであることを特徴とする。
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)を含有する10mg強度のカプセルの組成を下に記載する。カプセルは赤茶色、不透明、サイズ1の硬カプセルであることを特徴とする。
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)を含有する5mg強度のカプセルの組成を下に記載する。カプセルは赤茶色、不透明、サイズ1の硬カプセルであることを特徴とする。
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
式Iの化合物(すなわち、化合物1、RO5545965)を含有する2.5mg強度のカプセルを下に提供する。カプセルは赤茶色、不透明、サイズ1の硬カプセルであることを特徴とする。
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
a湿式造粒には精製水(Ph. Eur.)を用い;これは処理中に実質的に除去される
参照による組み入れ
本願は様々な発行済み特許、公開済みの特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しており、それらはすべて参照により本明細書に組み入れられる。組み入れられた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先される。さらに、先行技術に包含される本開示の任意の特定の態様が任意の1つまたは複数の請求項から明示的に除外されることがある。そのような態様は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくてもそのような態様は除外されることがある。開示のうちの任意の特定の態様は、先行技術の存在に関連しているかどうかにかかわらず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
本願は様々な発行済み特許、公開済みの特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照しており、それらはすべて参照により本明細書に組み入れられる。組み入れられた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先される。さらに、先行技術に包含される本開示の任意の特定の態様が任意の1つまたは複数の請求項から明示的に除外されることがある。そのような態様は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくてもそのような態様は除外されることがある。開示のうちの任意の特定の態様は、先行技術の存在に関連しているかどうかにかかわらず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
均等物
発明はその精神または必須の特徴から逸脱することなく別の具体的な形態で具体化されてもよい。したがって前述の態様は本明細書において記載される発明に対する限定というよりもむしろすべての点で例示であると見なされる。よって発明の範囲は前述の説明によってというよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、クレームの均等性の意味および範囲に含まれるすべての変更が本明細書に包含されることが意図されている。
発明はその精神または必須の特徴から逸脱することなく別の具体的な形態で具体化されてもよい。したがって前述の態様は本明細書において記載される発明に対する限定というよりもむしろすべての点で例示であると見なされる。よって発明の範囲は前述の説明によってというよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示されており、クレームの均等性の意味および範囲に含まれるすべての変更が本明細書に包含されることが意図されている。
Claims (81)
- その必要のある対象に、ホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含有する組成物を投与する工程
を含む、小児期発症流暢症(COFD)を治療する方法。 - 前記投与する工程が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を1日1回投与することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記投与する工程が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項1または2記載の方法。
- 前記投与する工程が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単位用量として投与することを含む、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- PDE10A阻害剤が、パパベリン、PF-02545920、RO5545965、TAK-063、AMG579、およびTHPP-1からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。
- PDE10A阻害剤がインスリン抵抗性に影響を及ぼさない、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を唯一の活性剤として含む、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を別の治療活性剤との組み合わせで含む、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 別の治療活性剤がドーパミン受容体拮抗薬である、請求項8記載の方法。
- 別の治療活性剤がドーパミン受容体D1(DRD1)拮抗薬である、請求項9記載の方法。
- DRD1拮抗薬がエコピパムである、請求項10記載の方法。
- 別の治療活性剤がドーパミン受容体D2(DRD2)拮抗薬である、請求項9記載の方法。
- DRD2拮抗薬がオランザピン、リスペリドン、ルラシドン、またはピモジドである、請求項12記載の方法。
- PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約100mgで投与される、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。
- PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩が1日1回約2.5mg~約15mgで投与される、請求項1~14のいずれか一項記載の方法。
- PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩が1日1回約5mg~約15mgで投与される、請求項1~15のいずれか一項記載の方法。
- 別の治療活性剤が1日1回約0.1mg~約10mgで投与される、請求項8~16のいずれか一項記載の方法。
- 別の治療活性剤が1日1回約0.5mg~約5mgで投与される、請求項8~17のいずれか一項記載の方法。
- 別の治療活性剤が1日1回約2.5mg~約5mgで投与される、請求項8~17のいずれか一項記載の方法。
- PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩が1日1回約5mg~約15mgで投与され、ドーパミン受容体拮抗薬が1日1回約0.5mg~約5mgで投与される、請求項9記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物をその遊離塩基形態で投与することを含む、請求項21記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物をその薬学的に許容される塩の形態で投与することを含む、請求項21記載の方法。
- 前記投与する工程が、PDE10A阻害剤またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項21~23のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を唯一の活性剤として含む、請求項21~24のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療活性剤との組み合わせで含む、請求項21~24のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される不活性剤を含む、請求項21~26のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をカプセルで投与することを含む、請求項21~27のいずれか一項記載の方法。
- カプセルシェルが、ゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる、請求項28記載の方法。
- カプセルが、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を約1mg~約10mg含む、請求項29記載の方法。
- カプセルが、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を約2.5mg~約15mg含む、請求項29記載の方法。
- カプセルが、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を約2.5mg、約5.0mg、または約10mg含む、請求項29記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む、請求項21~32のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回約2.5mg~約15mgの量で投与することを含む、請求項21~32のいずれか一項記載の方法。
- 前記投与する工程が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回約2.5mg、約5.0mg、約10mgまたは15mgの量で投与することを含む、請求項21~32のいずれか一項記載の方法。
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約2.5mg、約5.0mg、約10mgまたは約15mgの量である、請求項37記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記結晶性固体を1日1回約5mg~約15mgの量で投与することを含む、請求項39記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記結晶性固体を1日1回約2.5mg、約5.0mg、約10mg、または約15mgの量で投与することを含む、請求項39記載の方法。
- 前記結晶性固体が、図1に実質的に示されるXRPDパターンを有する、請求項39記載の方法。
- 前記結晶性固体が、図2に実質的に示されるDSC曲線を有する、請求項39記載の方法。
- 前記投与する工程が、音声の繰り返し、音節の繰り返し、単語の繰り返し、ならびに、音声の引き伸ばし、ブロック、およびもがき挙動からなる群より選択されるCOFDの1つまたは複数の症状の改善につながる、請求項1~43のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与される、請求項45記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与される、請求項45記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約30mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約500μg~約20mgで投与される、請求項45記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、請求項45記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、同時に投与される、請求項45~49のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、逐次的に投与される、請求項45~49のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物が単一の剤形で存在し、式Iの化合物が別の剤形で存在する、請求項51記載の方法。
- 式IIIの化合物、式Iの化合物、または式IIIの化合物と式Iの化合物との両方、またはそれらの薬学的に許容される塩が、静脈内、筋肉内、または経口投与される、請求項45~52のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物が組成物中に含まれ、該組成物がエアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、固体、カプセルまたは錠剤形態である、請求項45~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される剤をさらに含む、請求項54記載の方法。
- 前記組成物が、ゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる群より選択される添加剤をさらに含む、請求項55記載の方法。
- 前記結晶性固体が、図1に実質的に示されるXRPDパターンを有する、請求項57記載の方法。
- 前記結晶性固体が、図2に実質的に示されるDSC曲線を有する、請求項57記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約30mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約500μg~約20mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、同時に投与される、請求項57~63のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、逐次的に投与される、請求項57~63のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物が単一の剤形で存在し、式Iの化合物が別の剤形で存在する、請求項65記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約500mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約50mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約1mg~約30mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約500μg~約20mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約2.5mg~約5.0mgで投与され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が1日1回約5.0mg~約15mgで投与される、請求項57~59のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、同時に投与される、請求項57~63のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、逐次的に投与される、請求項57~63のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物が単一の剤形で存在し、式Iの化合物が別の剤形で存在する、請求項65記載の方法。
- 式IIIの化合物、式Iの化合物、または式IIIの化合物と式Iの化合物との両方、またはそれらの薬学的に許容される塩が、静脈内、筋肉内、または経口投与される、請求項57~66のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物および式Iの化合物が組成物中に含まれ、該組成物がエアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、固体、カプセルまたは錠剤形態である、請求項57~67のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、モノパルミチン酸スクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される剤をさらに含む、請求項68記載の方法。
- 前記組成物が、ゼラチン、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄からなる群より選択される添加剤をさらに含む、請求項69記載の方法。
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