FR2757857A1 - Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objets: - de nouveaux composés organoséléniés: des disélénures et séléno-sulfures aromatiques; - l'utilisation desdits nouveaux composés comme agents antioxydants; - des compositions pharmaceutiques les renfermant; - un procédé de préparation desdits nouveaux composés. Lesdits nouveaux composés organoséléniés répondent à la formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention a pour principaux objets: - de nouveaux composés
organoséléniés: des disélénures et séléno- sulfures aromatiques; l'utilisation desdits nouveaux composés comme agents antioxydants; - des compositions pharmaceutiques les renfermant;
- un procédé de préparation desdits nouveaux composés.
ETAT DE L'ART ANTERIEUR:
Chez les organismes aérobies, au cours du métabolisme de l'oxygène, sont générées des entités très réactives dont l'accumulation provoque des effets délétères. Ces organismes possèdent un système de régulation, composé d'enzymes et de petites molécules, permettant de contrôler la production de ces entités oxygénées réactives. Parmi les différents composants de ce système de régulation, souvent dénommé Système de Défenses Antioxydantes, les glutathion peroxydases jouent un rôle central dans la prévention du "stress oxydant" et de ses conséquences délétères. Ces enzymes antioxydantes et cytoprotectrices permettent
de dégrader les hydroperoxydes cytotoxiques endogènes ou exogènes.
Elles catalysent la réduction du peroxyde d'hydrogène (réaction 1) ou celle des hydroperoxydcs organiques ( réaction 2) par le glutathion réduit (GSH): réaction 1:
H-02O + 2GSH -------> 2H-O + GSSG
réaction 2:
ROOH + 2GSH-------> ROH + H-O + GSSG
Les sites actifs de ces enzymes contiennent tous un atome dc sélénium essentiel, sous la forme d'un résidu sélénocystéine incorporé dans la chaîne polypeptidique. Le sélénium cst incorporé à partir de sels de sélénite, ou de sélénate, ou de la L-séléno-méthionine provenant de l'alimentation ( voir C.K. Chow et J. Jeng; in Selenium in Medicine ahd Biology, M.D. Spallholz and H.E. Ganther Eds.; (1986); Academic Press). Dans les situations de carence alimentaire en sélénium, les concentrations et activités de ces glutathion peroxydasiques chutent progressivement ( voir Y.X. Wang and J. Kiem.; Biological Trace Elements Res.; (1988); 15; 89 et voir R. Reiter et A.Wendel; Biochem.Pharmacol.; (1983); 32; 3063-3067); ce qui entraine une susceptibilité accrue au stress oxydant (voir D.B.Coursin et H.P.Cihla, Thorax, (1996), 51, 479-483). L'apport alimentaire en sélénium est donc un factcur limitant dc la biosynthèse des glutathion peroxydases. Le rôle protecteur des glutathion peroxydases, dans des situations o la production d'hydroperoxydcs augmente, a été mis en évidence à la suite d'expériences de micro-injection intra-cellulaire directe de l'enzyme d'origine érythrocytaire qui ont permis dc démontrer son effet cytoprotecteur sur la viabilité de fibroblastes ou de cellules endothéliales exposées à un stress oxydant (voir C. Michiels et coll.; Experiment. Ccll Res.; (1988); 179; 581-589). Il a été d'autre part montré que la survie de fibroblastes humains est sensiblement diminuée quand la glutathion peroxydase est inhibée (voir C. Michiels et coll.,
J.Eur.Biochem., 1988, 177, 435-441).
Par ailleurs, les glutathion peroxydases sont elles-mêmes particulièrement sensibles à une surproduction d'hydroperoxydes et sont rapidement inhibées dans ces conditions (voir H. Ochi et coll., Arch.of
Biochem.Biophys., (1992), 294, 2, 407-411).
Un certain nombre dc pathologies telles que par exemple certaines cardiomyopathies ischémiques (voir J.Chaudière, in Biologie des lipides chez
l'Homme, L.Doustes-Blazy et F.Mendy cds, Edition Médicale Internationale -
Paris, (1988), 137-154 et voir D. Vitoux et al.; Ann.Biol.Clin.; (1996); 54; 5; 181-
187) sont associées à une baisse de l'activité glutathion peroxydasique.
La mise cn évidence du rôle essenticl du sélénium au centre actif de ces enzymes ubiquitaires (voir J.T.Rotruck, in Selenium in Biology and Medicine, Spallholz, J.E. Martin, J.L. Ganther H.I. eds., Avi Publishing Co, Wesport, (1981), -16) ainsi que l'importance du sélénium dans la régulation des dommages oxydatifs générés lors dc certaines pathologies (voir Cadenas, E. and Sies, H., Adv.Enz. Regul., (1985), 23, 217-237 et voir Ursini, F.,Bindoli, A., Chem. Phys.Lipids, (1987), 44, 255-276) a permis l'émergence d'une nouvelle classe de
composés organoséléniés en tant que médicaments potentiels.
Deux types dc composés ont été conçus et préparés dans ce but.
D'unc part, des macromolécules modifiées possédant un atome de sélénium introduit chimiquement telles que la sélénosubtilisine (voir Z.P.Wu et
D.Hilvert, J.Am.Chem.Soc., (1990), 112, 5647-5648) ou encore un séléno-
abzyme (voir G.M.Luo et coll., Biochem.Biophys.Res.Comm., 1994, 198, 3, 1240-1247). Cependant l'utilisation dc protéines dans un but thérapeutique est difficile à envisager pour les raisons suivantes: * leur biostabilité est souvent insuffisante;
* il n'existe pas de méthode cfficace pour assurer leur ciblage intra-
cellulaire;
* elles ne peuvent être administrées par voie orale.
D'autre part, des molécules synthétiques dc faible poids moléculaire ont été synthétisées, dont la 2-phényl-1,2-bcnzisosélénazolin-3-one (ebselen) (voir H.Sies, Free Rad.Biol.Med., (1993), 14, 313-323) qui a été le premier composé décrit comme possédant une activité glutathion peroxydasique. Des homologues dudit ebselen: 2H-3,4-dihydro-1,2benzosélénazin-3-ones ont également été décrits par Pierre V. Jacquemin et al. dans Tetrahedron Letters, (1992), Vol. 33, No. 27, 3863-3866. Plusieurs dérivés organoséléniés ont en fait été décrits en tant que mimes de glutathion peroxydase, c'est-à-dire capables de réduire les hydroperoxydes en présence d'un thiol biologique tel que le glutathion ou l'acide lipoique (voir I.A.Cotgreave et coll., Biochem.Pharmacol., (1992), 43, 793-802 et C.M.Andersson ct coil., Free Rad.Biol.Med., (1994), 16, 17-28 et S.R.Wilson et coll., J.Am.Chem.Soc., (1989), 111, 5936-5939 et V.Galet et coll., J.Med.Chem., (1994), 37, 2903-2911). La dcmande de brevet WO-A-95/27706
décrit des composés cycliqucs de structure bcnzisosélénazoline et benziso-
sélénazine préscntant une activité glutathion peroxydase entre autres. Les brevets US-A-5,128,365 et 5,321,138 décrivent cux des disélénurcs aromatiques
presentant une activité glutathion peroxydasique.
Ccs composés organoséléniés, mimes de glutathion peroxydase, produisent invariablemcnt des intcrmédiaires catalytiques du type sélénol et/ou disélénure. Parmi ccux-ci, la 2-phényl-1,2-benzisosélénazolin-3-one (ebselen) et certains de ses dérivés nc semblcnt pas avoir d'effet toxique majeur (voir A. Wendel et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1984); 33; 3241-3245 ct S.D. Mercurio et
G.F. Combs; Biochem. Pharmacol.; (1986); 35; 4505-4509). La 2-phényl-1,2-
benzisosélénazolin-3-one (cbselcn) cst cependant très peu soluble dans l'eau, même en présence d'un cxcès dc glutathion GSH, ce qui limite ses applications
pharmacologiques.
Les propriétés biochimiques et pharmacologiques des composés organoséléniés qui ont été synthétisés et étudiés ont été revues récemment ( voir M.J. Parnham et E. Graf; Progress in Drug Res.; (1991); 36; 9-47 et M.J.Pamrnham,
Exp.Opin.Invest.Drugs, (1996), 5, 7, 861-570).
L'un des buts de la présente invention est de concevoir des composés organoséléniés possédant une activité catalytique du type glutathion peroxydase en
présence de concentrations physiologiques de glutathion GSH.
Ces composés doivent pouvoir pénétrer à l'intérieur des tissus ou cellules cibles, être solubles dans l:eau aux concentrations actives et ne pas réduire
efficacement l'oxygène en sous-produits toxiques.
Ces buts sont atteints grâce à la présente invention qui repose sur la conception de nouveaux disélénures et sélénosulfures aromatiques, dont les activités antioxydantes et cytoprotectrices ont été mises en évidence par la
Demanderesse et sont présentées ci-après.
Sur le plan chimique, très peu de dérivés 4(5)-séléno-imidazole ont
été décrits dans la littérature. D'une manière générale, l'accès à ces dérivés 4(5)-
séléno-imidazole a été réalisé selon 2 voies principales, à savoir: * soit par réaction entre un dérivé de type N-(trialkylsilyl)-imidazole et un halogénure d'arylsélénium (voir T.G. BACK et R.G. KERR; Can. J.Chem.; (1986); 64; 2; pages 308-301);
* soit par substitution nucléophile entre un dérivé 4-halogèno-
imidazole et un dérivé sélénié tel que la sélénourée (voir G.H. MILNE et L.R.
TOWNSEND; J.Carbohydr.Nucleosides, Nuclcotides; (1976); 3; 3; pages 177-
183) ou l'hydrogènosélénure de sodium (voir G.H. MILNE et L.R. TOWNSEND; J.Heterocycl.Chem.; (1976); 13; 4; pages 745-748); L'un des objets de l'invention décrite dans ce brevet est de proposer une nouvelle méthode d'introduction du sélénium en position 4(5) sur un noyau imidazole par réaction avec un dérivé sélénié électrophile tel que le chlorure de
sélénium (Sel).
DESCRIPTION DE L'INVENTION:
La présente invention a pour but: 1) de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture de nouveaux disélénures ct sélénosulfures aromatiques présentant une très bonne activité antioxydante et cytoprotectrice, constituant ainsi des principes actifs précieux de compositions pharmaceutiques; 2) de résoudre le nouveau problème technique ci-dessus selon une solution qui englobe un procédé de préparation de ces nouveaux composés, aisé à
mettre en oeuvre.
Les problèmes techniques énoncés ci-dessus sont résolus, pour la première fois, d'une manière simultanée, par la présente invention de façon simple; le procédé de préparation desdits nouveaux composés étant relativement
aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rendements.
Selon son premier aspect, la présente invention concerne donc de
nouveaux composés organoséléniés - disélénures et sélénosulfures aromatiques -
qui répondent à la formule générale (I) ci-après: R Ar (I) Se-X dans laquelle: R = hydrogène; -C(R1R2)-A-B; R1 = alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué; aralkyle inférieur éventuellement substitué; R, = alkyle inférieur aryle évcntuellemcnt substituaé: aralkyle inférieur éventuellement substitué A = CO; (CR3R4)n; B représente NRsR6; N+RsR6R7Y-; OR5; SR5; Ar = un groupe phényle éventuellcment substitué ou un radical éventuellement substitué de formule N z z z z R8 dans laquelle Z représentc O; S; NR5; lorsque R = -C(R1Ri)-A-B ou Ar = un radical de formule N / \R z /R8 dans laquelle Z = O; S; NR5; lorsque R est hydrogène;
X = Ar(R)-Se-; -S-glutathion; -S-N-acétylcystéine; -S-cystéine; -S-
pénicillamine; -S-albumine; -S-glucose; s ÈRCH H N. NH-Arnnoacyle O..OR3 0 " ' N; O. NH-mInoacyle O N oÀ0
HN S HN S'
MHNO S H
M2N O3 HN L 2s NH-hiên1oacyIe HO r l,H Me MeO HO, N O "O MeMeS
OR 3. Sj -
HHHN 0
2 NHkOMnoacyle t 2!I2
HO. HO.
R3 = hydroge2; alkylMe infMriur; aryl vntuellment substitu, arakyle inférieur éventuellement substitué; 0 R4 = hydrogn akyl infrieur; aryl ventuellement substitué ara0kyl inférieur éventuellement substitué;
S' O
H2N 'S"'.--
2 NH-nnoacyle 1! N R3 = hydrogène alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué, aralkyle inférieur éventuellement substitué;ué h0 Rté4ro alkyle inférieur éventucelllement substitu; CO(aralkyl inférieur) CO(aryl); S (alkyl infrieur);ventuellemnt substitu SO;(arylc) R6 = hydrogène alkylc inférieur; aryle éventuellement substitué; aralkyle inférieur éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué; CO(alkyl infrieur); CO(aryle); SO2) (alkyle inférieur); SO2)(arylc); R7 = hydrogène alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué; aralkyle 0 inférieur éventuellement substitué hétéroarylc éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellcment substitué; R7 = hydrogène À, alkyle inféricur;aryle dvcntuellement substitué À aralkyle inf6rieur évcntuellement substitué À hétéroarylc éventuellement substitué hétéroaralk\vlc inférieur éventuellement substitué; R8 = hydrogène; alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué; aralkyle inférieur éventuellement substitué hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué; trifluorométhyle; - I N. i N. N N z - R l ' I NF 3 Olo" O." O-zkO>z. O' NH O O O- - o."o-X *NH coo-, NH o vS 0. X o o' S. H 0 0 t./SO X+ n= O0ou 1; X+ représente le cation d'une base pharmaceutiquement acceptable; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; aux conditions que:
lorsque R =-C(R1R2)-(CR3R4)-B avec B = NRsR6 ou N+RsR6R7Y-
et X = Ar(R)-Se- avec Ar = phényle éventuellement substitué, alors C(R1R2) est différent de (CR3R4); et lorsque Ar = phényle et R = -C(RlR)-C(O)-B avec B=NH- ou NHCH3 ou NHCH-C6H5 ou
NHC6H5
et X = Ar(R)-Se-,
alors R1 et R2 ne peuvent simultanément représenter un groupe méthyle.
Ladite formule générale (I) englobe tous les stéréoisomères, les
épimères et diastéréoisomèrcs, pris len mélange OU isolément.
Ellc englobe égalcment, comme indiqué, les sels d'acides ou de bases
pharmaceutiquement acceptables dcsdits composés de formule (1).
Parmi les acides pharmaccutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique,
tartrique, méthane-sulfonique, trifluorométhane-sulfonique,...
Parmi les bases pharmaccutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les hydroxydes de sbdium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginine,...
Dans le cadre de la présente description et des revendications
annexées: - les termes "alkyle et alcoxy (voir ci-après) inférieurs" se lisent groupements alkyle et alcoxy, linéaires ou ramifiés, comportant de 1 à 8 atomes de carbone; - le terme "aryle" se lit groupement aromatique choisi parmi les groupements phényle et naphtyle; - le terme "hétéroaryle" se lit groupement aromatique mono- ou bicyclique, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et ledit cycle ou l'ensemble desdits deux cycles incluant dans son squelette carboné de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre; - les termes "aralkyle inférieur" et "hétéroaralkyle inferieur" se lisent, au vu des définitions ci-dessus, respectivement phényl(C1-C8)alkyle ou naphtyl(C1-C8)alkyle et hétéroar(C1-Cg)alkylc; - le qualificatif "substitué" affectant les termes aryle, aralkyle, phényle, radical (à cinq chaînons, incluant Z), hétéroaryle, hétéroaralkyle, tels que définis ci-dessus, signifie que les groupements en question sont substitués, sur la partie aromatique, par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes (C1-C8)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C8)alcoxy, hydroxy, nitro, amino, (C1-C8)alkylamino, di(C1-C8)alkylamino, sulfoxyle, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-C8)alkyle, carboxyle, carbalkoxyle, carbamide (lesdits groupes (C1-C8)alkyle pouvant être linéaires ou ramfiés) ou par un ou plusieurs atomes d'halogène; - le terme aminoacyle, affectant le groupement glutathionyle, cystéinyle, N- acétylcystéinyle ou encore penicillaminyle dans la définition de X,
signifie tout amino acide naturel tel que par exemple alaninc, leucine,.. .
- lorsque R5 et/ou R6 représente un atome d'hydrogène, l'invention
couvre également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits nouveaux composés se sont révélés, comme précisé ci-dessus, d'excellents agents antioxydants, dont la Demanderesse préconise l'utilisation dans divers domaines. Cette utilisation desdits nouveaux composés organoséléniés de l'invention - composés disélénures ct sélénosulfures aromatiques, répondant à la formule (I), telle que définie ci-dessus - comme agents antioxydants, constitue le
second aspect de ladite invention.
Dans le cadre de ce second aspect, on revendique plus particulièrement l'utilisation desdits composés de formule (1), comme agents antioxydants: - destinés à être ajoutés à des milicux de conservation de greffons pour transplantation d'organes d'origine humaine ou animale tels que le coeur, le foie, le rein et les poumons; et - destinés à (cn tant que principe actif) la fabrication de compositions pharmaceutiques à activité antioxydante, convenant notamment: * aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux
altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; et incluant plus particulière-
ment: * le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artériellcs consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des.membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire ct/ou ischémique, tel que lc traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crohne, rectocolite hémorragique); * le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire dc l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * le traitement dc la cataracte; * le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficience, tel que le traitement du SIDA; * le traitement de fibroscs post-radiothérapiques. D'une manière générale, les applications thérapeutiques potentielles des composés de l'invention incluent le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes
cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus.
Une telle surproduction d'hydroperoxydes peut être endogène et secondaire à l'activation de voies métaboliques intra-cellulaires telles que, par exemple, celles des oxygènases à flavine ou à cytochrome P-450, celles des lipoxygènases, celles des monoamine oxydases. Elle peut également être due à l'activation de cellules endothéliales (xanthine oxydase, 15-1lipoxygènase), de plaquettes sanguines (cyclo-oxygènase et 12-lipoxygènase). Elle peut aussi être due à l'activation, par des cytokines telles que par exemple le TNF-a, de cellules inflammatoires et/ou immunitaires telles que par exemple des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes. Elle peut être également due à une intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres. Enfin, elle peut être due à une irradiation volontaire
telle que pratiquée au cours d'une radiothérapie, ou accidentelle.
D'une manière plus particulière, le second aspect de la présente invention englobe l'utilisation des composés dc l'invention pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, destinées au traitement: * des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohnc ou la rectocolite hémorragique; * du syndrome dc détrcssc respiratoire dc l'adulte et de l'enfant * de la cataracte; * du SIDA;
* de la fibrose post-radiothérapique.
Du second aspect de la présente invention - utilisation des nouveaux composés de formule (I) à titre d'agents antioxydants -, tcl quc décrit ci-dessus découle le troisième abordé maintenant, à savoir les compositions pharmaceutiques
renfermant lesdits composés de formule (I) à titre de principe actif.
Selon son troisième aspect, la présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques. présentant notamment une activité antioxydante, et comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié, répondant à la formule générale (1) ci-dessus, ou un de ses sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un
excipient, support ou véhicule pharmaccutiquement acceptable.
Lesdites compositions pharmaceutiques de l'invention, selon un mode de réalisation avantageux, renferme ledit ingrédient actif, en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids, avantageusement entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport à leur poids total. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lesdites compositions se présentent sous forme de doses unitaires, comprenant de 1 à 500 mg d'au moins un composé organosélénié de l'invention (éventuellement
incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable).
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour, destinées à, des administrations par voie orale, rectale, topique (on peut notamment formuler les composés de formule (I), pour des applications ophtalmiques, sous forme de collyres) ou bien en injections intra-ventriculaire,
intra-musculaire, sous-cutanée ou intraveineuse.
Les excipients, véhicules, supports pharmaceutiquement acceptables pouvant intervenir dans leur formulation sont des produits bien connus de l'homme
du métier et ne sont pas détaillés ici.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant les anti-
oxydants révélés par la présente invention (composés de formule (1)) conviennent notamment pour le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; ladite surproduction d'hydroperoxydes pouvant être dues à l'une quelconque des causes présentées plus
haut dans la présente description, cn référence au second aspect de l'invention
(activation de voies métaboliques intra-ccllulaires, activation d'enzymes, activation des macrophages ou des lymphocytcs, intoxication par un xénobiotique
générateur de radicaux libres, irradiation volontaire ou accidentelle).
Lesdites compositions pharmaceutiques conviennent plus précisément
pour le traitement des pathologies listées plus haut dans la présente description (en
référence au second aspect dc l'invention).
On précise ici que les activité antioxydantes et thérapeutiques ou pharmacologiques des composés organoséléniés cycliques répondant à la formule générale (I) précitée ont été mises en évidence selon des tests sûrs et fiables, bien connus de l'homme de l'art, qui comprennent: a/la mesure de l'activité glutathion peroxydasc; b/la mesure de l'effet cytoprotecteur sur des cellules endothéliales de
veine ombilicale humaine.
On mentionne incidemment ici que la préparation de compositions pharmaceutiques incorporant une quantité efficace d'au moins un composé organosélénié de formule (I) selon l'invention ainsi que les traitements thérapeutiques impliquant l'utilisation d'un tel composé font partie intégrante de la
présente invention.
Selon un autre de ses aspects, développe ci-après, elle concerne encore la préparation desdits composés organoséléniés de formule (I). En fait, deux voies de synthèse sont préconisées: - une voie B pour les composés de formule (I) dans laquelle R = H; - une voie A pour les autres composes de formule (I) (R d H;
R = -C(R1R,2)-A-B).
On présente tout d'abord ladite voie A. Elle comprend les étapes essentielles suivantes: a/ préparer ou utiliser un dérive orthohalogéno(hétéro)arylacétonitrile, éventuellement mono-ou gemdisubstitué en position benzylique; puis, selon la série considérée: pour la préparation desdits composes de formule (I) dans laquelle A=(CR3R4)n avec n = 0 (A n'existe pas): bl/ hydrolyser ledit dérive nitrile en dérive amide, cl-1/ transformer celui-ci en dérive aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl-1/ mettre en réaction ledit dérive aminé avec un dérivé sélénié de type nucleophile, éventuellement généré in situ, en presence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisoséleénazoline correspondant, el-l/ éventucllement, N-alkylcr ou Naryler ou N-acyler ou
N-sulfonyler, selon les procedures usuelles, ledit dérivé (hétero)aryliso-
sélénazoline; - pour la préparation desdits composes dc formule (I) dans laquelle A = CO: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile cin dérivé amide, cl-2/ mettre en réaction ledit dérivé amide avec un dérivé sélénié de type nucleophile, éventucllement généré in situ, cn présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérive (hétéro)-
arylisosélénazone correspondant,
dl-2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-
sulfonyler, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazone; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CH2: b2/ réduire ledit dérivé nitrile en dérivé aminé, à l'aide par exemple s de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofurane, c2/ mettre en réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazine correspondant, d2/ éventuellement, N- alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = (CR3R4) (i CH2): b3/ mettre en oeuvre une mono- ou une bis-C-alkylation dudit dérivé nitrile selon les méthodes usuelles, à l'aide, par exemple, d'un dérivé organolithié dans un solvant éthéré tel le tétrahydrofurane; c3/ mettre en réaction le dérivé aminé obtenu avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazine correspondant;
d3/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-
sulfonyler, selon les procédures usuelles, lcdit dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; b/ réduire, dans un solvant polaire tel le méthanol, le composé cyclique obtenu, selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus, à l'aide d'un hydrure métallique, tel le borohydrure de sodium, intervcnant en une quantité correspondant à un dcmi-équivalent réducteur; pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle X = Ar(R)-Se-; ou mettre à réagir, à température ambiante, ledit composé cyclique obtenu selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus, avec le composé thiol correspondant aux valeurs dc X; Ar(R)-Se-, pour la préparation desdits
composés de formule (I) dans laquelle X e Ar(R)-Sc-.
Ledit procédé est voisin dc cclui décrit dans la demande WO-A-
95/27706. Il comporte, comme cela apparait clairement ci-dessus, deux étapes principales: - à l'issue de la première (a/), on obtient des composés organoséléniés cycliques; - au cours de la seconde (b/), lesdits composés organoséléniés cycliques sont soit réduits, soit mis à réagir avec un thiol.
La mise en oeuvre de chacune de ces étapes ne soulève aucune
difficulté particulière.
Selon des variantes avantageuses de mise en oeuvre dudit procédé:
- le dérivé sélénié de type nucléophile (qui intervient aux étapes dl-
1/, cl-2/, c2/ et c3/) est un scl de sélénocyanate, comme par exemple le séléno-
cyanate de potassium, qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal Se(O) et d'un sel de cyanure, comme par exemple le cyanure dc potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel; le sel de cuivre Cu(I) (qui intervient aux mêmes étapes) est l'iodure cuivreux; - le solvant organique polaire (qui intervient aux mêmes étapes) est le diméthylformamide. On présente maintenant la voie B. Il s'agit d'un procédé original de préparation, notamment des dérivés 4(5)-séléno-imidazole de formule (1), plus précisément des composés de l'invention répondant à la formule (Il) ci-après: Se X
N Z ((II);
N Z
R8 dans laquelle Z et R8 (ct X) sont tels que définis cn amont cn référence à la
formule généralc (1).
Lcdit procédé original comprend lcs étapes esscntielles suivantes a/ préparer ou utiliser un dérivé de formule (III) 8z (III); R8 N- alkylé, N-arylé, N-acylé ou N-sulfonylé lorsque Z = NR5; puis, selon la série considérée: - pour la préparation dcs composés disélénures de formule (II) dans laquelle R8 = hydrogène: bl/ mettre à réagir ledit dérivé de formule (III) avec un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolaire; cl/ si nécessaire, dé-acylé ou dé- sulfonylé, selon les procédures habituelles, le composé obtenu; - pour la préparation des composés disélénures de formule (II) dans laquelle R8 = alkyle inférieur, aralkyle inférieur éventuellement substitué, hétéroaralkyle inférieur éventuellcment substitué: b2/ alkyler en position 2 ledit dérivé de formule (III) en le traitant, tout d'abord, par une base organolithile telle que lc diisopropylamidure de lithium, puis, par un halogénure, notamment un iodure d'alkyle inférieur, d'aralkyle inférieur éventuellement substitué ou d'hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué; c2/ mettre à réagir ledit dérivé alkylé avec un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolaire; d2/ si nécessaire, dé-acylé ou dé-sulfonylé, selon les procédures habituelles, le composé obtenu; - pour la préparation des composés disélénures de formule (II) dans laquelle R8 = aryle éventuellemcnt substitué, hétéroaryle éventuellement substitué: b3/ traiter ledit dérivé de formule (III), dans un solvant organique aprotique, cn présence d'une base forte, par un halogénure de trialkylétain ou un halogénure de zinc pour obtenir le dérivé stanylé ou zincique correspondant puis traiter ledit dérivé stanylé ou zinciquc par un dérivé halogénoaromatique, en présence de palladium, dans un solvant organique aprotiquc; c3/ mettre à réagir lc composé obtenu avcc un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolairc; d3/ si nécessaire, dé-acylé ou dé-sulfonylé, selon les procédures habituelles, lc composé obtenu; b/si nécessairc, faire réagir, dans un solvant polaire, ledit composé disélénure obtenu selon l'une quelconquc des voies de synthèse ci-dessus, avec un
mercaptan adéquat; pour obtenir lc composé sélénosulfurc correspondant.
Pour la préparation des composés - disélénures et sélénosulfures - de l'invention,de formule (I) dans laquelle R = H, on prépare d'une manière générale, comme indiqué ci-dessus, les disélénures que l'on transforme éventuellement en
sélénosulfures (voie B explicitée ci-dessus).
Le groupement alkyle des dérivés imidazole (Z = NR5) N-alkylé est avantageusement un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un
groupe méthyle.
Le groupement acyle des dérivés imidazole (Z = NR5) N-acylé est
avantageusement un groupement pivaloyle ou benzoyle.
Le groupement sulfonyle des dérivés imidazole (Z = NR5) N-
sulfonylé est avantageusement un groupement tosyle ou N,N-
dimethylsulfonamide. Selon un mode de réalisation de ce procédé (variante de préparation, pour les composés disélénures de formule (II) o R8 inclut un groupe aryle: étape b3/), celui-ci est caractérisé en ce que l'halogénure de trialkylétain est de préférence le chlorure de tributylétain ou de triméthylétain. Selon un autre mode de réalisation de ce procédé (même variante), celui-ci est caractérisé en ce que
l'halogénure de zinc est de préférence le chlorure de zinc.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé (même variante, même étape b3/), celui-ci est caractérisé en ce que la base forte précitée peut être de type alkyllithium, comme par exemple le butyllithium, ou de
type amidure de lithium, comme par exemple lc diisopropylamidure de lithium.
Selon un autre mode de réalisation de ce procédé (même variante, même étape b3/), celui-ci est caractérisé en ce que le solvant organique aprotique
est de préférence un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofuranne.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé (même variante, même étape b3/), celui-ci est caractérisé en ce que le dérivé halogénoaromatique précité est un dérivé chloro- ou bromo- ou iodoaromatique
comme par exemple le bromobenzènc ou la 4-chloropyridine.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé (toutes variantes), celui-ci est caractérisé en ce que le dérivé électrophile du
sélénium précité peut être le chlorure dc sélénium (Sel).
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de ce procédé, celui-ci (toutes variantes) est caractérisé en ce que le solvant apolaire précité peut
être par exemple le dichlorométhane.
Lorsque Z = NR5, l'azote protégé est dé-protégé, à la demande, de façon classique, en solvant polaire. Ledit solvant polaire peut être par exemple le
tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile.
Enfin, le solvant polaire intervenant à l'étape b/ est avantageusement l'acétonitrile. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront
clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre, faite en
référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc, en aucune façon, limiter la portée de l'invention. Dans les
exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire.
Dans les figures annexées, - la figure 1 représente l'inhibition de la libération d'interleukine 8 par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-cta; - la figure 2 représente l'expression de la P- sélectine par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF- cta; - la figure 3 représente l'expression de la E-sélectine par les cellules
endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-a.
PARTIE EXPERIMENTALE:
Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote,
sauf exception notifiée.
Les spectres de masse bnt été enregistrés sur un appareil Nermag R10-
O10B. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (EI) à 70 electrons-
volts, soit l'ionisation chimique (IC) dans l'isobutane, soit le bombardement par
atomes rapides (FAB) sur une matrice glycérol.
Los spectres 1H et 13C RMN ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200, les spectres 77Se RMN sur un appareil Bruker AMX 500. Les
déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane.
Les multiplicités sont exprimées commc suit: "s" pour singulet, "sl" pour singulet large, "d" pour doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet et "m" pour multiplet;
"P" pour pair et "I" pour impair.
Les points dc fusion (pFC) ont été enregistrés sur un appareil
Gallenkamp et sont donnés non corrigés.
Les purifications par chromatographie liquide sur colonne ont été effectuées, selon les cas, avec dc la silice MerckR Si6O F254 ou avec de l'oxyde
d'alumine MerckR Al203 90 basique (Activité 1).
l Exemples dc synthèse de composés répondant à la formule générale I (; 1l-:
Exemple 1: Préparation du di[2-[2'-(l'-amino-2'- méthvl)propvl]phénvl]-
disélénure: o N NH2 Le dérivé 4,4-diméthylbcnzisosélénazine BXT 51072 (5,65 g; mmoles) est suspendu dans du méthanol anhydre (10 ml). Une préparation de ce
dérivé a été décrite dans l'exemple 8 de la dcmande WO-A-95/27706.
Le borohydrure de sodium (260 mg; 6,84 mmoles) est ajouté lentement au milieu réactionnel, à une température de 0OC; puis l'agitation est poursuivie pendant une heure à température ambiante et à l'air. De l'éther terbutylméthylique (40 ml) et une solution de Chlorure de sodium à 50% saturée (10 ml) sont additionnées au milieu réactionnel, puis ce dcmrnier est décanté. La phase organique orange est lavée avec 10 ml d'une solution de Chlorure de sodium saturée à 50%,
séché sur sulfate de sodium et filtré.
Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est
obtenu sous forme d'une huile orange.
(Attention: Le produit dissous dans les solvants organiques, comme p. ex. le dichlorométhane, s'oxyde lentcmcnt à l'air pour donncr le produit de départ, le
BXT 51072.)
Rendement: 95% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
1,41 ppm (s; 6H); 1,60 ppm (sl; 2H); 3,08 ppm (s; 2H); 7,00-7,35 ppm (m; 3H);
7,95 ppm (m; 1H).
Ce produit contient 6% du BXT 51072 selon l'intégration comparative
des petits signaux supplémentaircs à 1,26 ppm ct 3,21 ppm.
* RMN 13C: (CDCI3)
27,82 ppm; 42,65 ppm: 52,21 ppm; 127,98 ppm; 128,22 ppm; 128,97 ppm;
,47 ppm; 136,45 ppm; 146,87 ppm.
* RMN 77Se: (CDC13) 493 ppm *SM: (IC, isobutane)
457 (MH+; 55%); 228 (100%).
*SMHR:
calc. pour C2OH29N2Se2: 457,0661; exp.: 457,0665.
Exemple 2: Préparation du di[2-[2'-(1'-amino-2'- méthvl)propyl]phénvl]-
disélénure dichlorohydrate: BXT 51125 NH2 O Àe,2HCI Le dérivé 4,4diméthylbcnzisosélénazine BXT 51072 (27,12 g; 0,12 mol) (voir l'exemple 8 de WO-A-95/27706) est suspendu dans du méthanol anhydre (50 ml). Le borohydrure de sodium (1,25 g; 33 mmoles) est ajouté par portions de 50 mg pendant 30 min. au milieu réactionnel, à une température de 0'C; puis l'agitation est poursuivie vigoureusement pendant 5 heures à température ambiante ct à l'air. De l'éther terbutylméthylique (200 ml) et une solution de chlorure de sodium à 50% saturée (50 ml) sont additionnées au milieu réactionnel, puis ce demrnier est décanté. La phase organique orange est lavée avec 50 ml d'une
solution de chlorure de sodium saturée à 50%, séché sur sulfate de sodium et filtré.
Cette solution cst ajoutée lecntcment (50 min.) à une solution éthanolique de
chlorure d'hydrogène (68 ml; 4,1M; 0,28 mol) à une température de 5C.
L'agitation est poursuivie vigoureusement pendant 30 min. La suspension obtenue est filtrée. Le précipité jaune est lavé avec 5x50 ml d'éther terbutylméthylique, puis
séché. Le composé désiré est obtcnu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement: 95% Caractéristiques Physiques: * pFC: 283'C (dcc.)
* RMN 1H: (D2O)
1,39 ppm (s; 6H); 3,42 ppm (s; 2H); 7,06 ppmn (m; 1H); 7,25 ppm (m; 1H); 7,36
ppm (m; 1H); 7,65 ppm (mni; 1H).
* RMN 1H: (CD3OD).
1,56 ppm (s; 6H); 3,52 ppm (s; 2H); 7,21 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7,36 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7,41 ppm (dd; 1H, J = 8 -1,5 Hz); 7,80 ppm (dd;
1H, J = 8 -1,5 Hz).
* RMN 13C: (D-0)
24,95 ppm; 37,35 ppm; 46,29 ppm; 127,13 ppm; 127,27 ppm; 127,74 ppm; 127, 90
ppm; 136,33 ppm; 142,07 ppm.
* microanalyse: calc. pour C20H30CI2N2Se2: C 45,56%; H 5,73%; N 5,31 %;
exp. C 45,50%; H 5,77%; N 5,44%.
Exemple 3: Préparation du di[2-[2'-(l'-ammonium-2'-méthvl)propvl]phénvl]-
* disélénure di-paratoluènesulfonate: BXT 51108 NH3 Se), 2 Tos Le dérivé 4, 4-diméthylbenzisosélénazine BXT 51072 (3,39 g; 15 mmoles) (voir l'exemple 8 de WO-A-95/27706) est dissous dans du méthanol anhydre (75 ml). Le borohydrure de sodium (627 mg; 16,5 mmoles) est ajouté; puis le mélange réactionnel est agité pendant 30 min; à température ambiante et à l'air. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 150 ml
d'acétate d'éthyle et lavé avec 2x150 ml d'eau; séché sur sulfate de sodium et filtré.
Cette solution est ajoutée à une solution de l'acide paratoluènesulfonique (3,13 g; 16,5 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml). Le mrélange réactionnel est ramené à une température de OC, et l'agitation est poursuivie pendant 30 min. La suspension obtenue cst filtrée; Le précipité cst lavé avec 4x25 ml d'éther terbutylméthylique, puis séché. Le composé désiré est obtenu sous forme d'un
poudre jaune.
Rendement: 89% Caractéristiques Physiques: * pFC: 176'C (dec.)
* RMN 1H: (CD3OD)-
1,54 ppm (s; 6H); 2,35 ppm (s; 3H); 3,49 ppm (s; 2H); 7,10-7,47 ppm (m; 3H);
7,21 ppm (d; 2H, J = 8 Hz); 7,69 ppm (d; 2H, J = 8 Hz); 7,78 ppm (m; 1H).
* RMN 13C: (CD3OD)
21,31 pmm; 27,58 ppm; 40,75 ppm; 49,64 ppm; 127,37 ppm; 129,72 ppm; 130, 00 ppm; 130,14 ppm; 130,56 ppm; 131,03 ppm; 139,22 ppm; 142,08 ppm; 143, 76
ppm; 145,55 ppm.
*SM: (FAB+, alcool 1ara-nitrobcnzylique)
457/455 (M+±H+, 67%); 230 (76%); 228 (100%); 226 (53%); 212 (38%); 197
(31%); 154 (48%); 136 (45%).
* SMHR:
calc. pour C20H29N2Se2 (M+±H+): 457,0661, exp.: 457,0665.
Exemple 4: Préparation du di[2-[2'-(1'-amino-2'-méthyl)propvl]-4-
méthoxv]phénvl-disélénure: MeO NH 2
Se)-
Le dérivé 4,4-diméthyl-6-méthoxybenzisosélénazine BXT 51077 (256 mg; 1 mmol) est dissous dans du méthanol anhydre (5 ml). Une préparation
de ce composé a été décrite dans l'cxemple 11 de la demande WO-A95/27706.
Le borohydrure de sodium (9,5 mg; 0,25 mmoles) est ajouté; puis le mélange réactionnel est agité pendant 30 min; à température ambiante et à l'air. Le méthanol est évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 ml d'eau, puis extrait par 2x20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 ml d'une solution dc chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé désiré est obtenu sous forme d'une huile orange, en mélange avec 3% du produit de
départ, le BXT 51077.
Rendement: 82% (Attention: le produit dissous dans les solvants organiques, comme p. cx. le dichlorométhane, s'oxyde lcntemcnt à l'air pour donner le produit de départ, le
BXT 51077.)
Caractéristiques Physiques:
*RMN 1H: (CDCI3)
0,8 ppm (sl: 2H); 1,34 ppm (s; 6H); 3,06 ppm (s; 2H); 3,74 ppm (s; 3H); 6,60 ppm (dd; 1H, J = 8,5 - 2,5 Hz); 6,84 ppm (d; 1H, J = 2,5 Hz); 7, 65 ppm (d; 1H, J = 8,5 Hz). Ce produit contient 3% du BXT 51077 selon l'intégration comparative
du petit signal supplémentaire à 1,24 ppm.
* RMN 13C: (CDCI3)
28,57 ppm; 42,77 ppm; 52,42 ppm; 55,42 ppm; 111,64 ppm; 116,26 ppm; 120, 87
ppm; 140,25 ppm; 149,56 ppm; 160,11 ppm.
* RMN 77Se: (CDCl3) 521 ppm (signaux de faible intensité à 694 ppm (correspondant au BXT 51077) et 345 ppm). * SM: (IC; isobutane)
517 (MH+; 27%); 258 (100%).
Exemple 5: Préparation du di[2-[2'-(I'-méthvlamino-2'-méthyl)propvl]-
phénvl]-disélénure: BXT 51109
/ NHCH3
SA/ Préparation du 2,4,4-triméthyl-benzisosélénazine: BXT 51112 Le dérivé 4,4-diméthylbenzisosélénazine BXT 51072 (452 mg; 2 mmoles) (voir l'exemple 8 de WO-A-95/27706) est dissous dans 4 ml d'éther terbutylméthylique. Le méthyl para-toluènesulfonate (372 mg; 2 mmoles) est ajouté, puis la solution est portée au reflux pendant 14h. Le mélange réactionnel, ramené à température ambiante, est dilué avec de l'éther terbutylméthylique (20 mil), puis extrait avec de l'acide chlorhydrique (IN; 3x15 mi). Les phases aqueuses sont rassemblées. Après l'alcalinisation (pH = 12), la phase aqueuse est extraite par de l'éther terbutylméthyliquc (3x20 ml). Lcs phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 ml d'une solution dc chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le solvant cst évaporé sous pression réduite. Le composé désiré est obtenu sous forme d'une huilc jaune après purification par chromatographie liquide sur une colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate
d'éthyle 9/1).
Rendement: 47% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1 H: (CDCI3)
1,33 ppm (sl, 6H); 2,78 ppm (s; 3H); 3,06 ppm (s; 2H); 7,0-7,13 ppm (m; 3H);
7,37-7,46 ppm (m; 1H).
* RMN 13C: (CDCl3) 29,85 ppm: 37,05 ppm; 48,51 ppm; 72,11 ppm; 126,09 ppm; 126,30 ppm; 126,85
ppm; 127,85 ppm; 129,69 ppm; 14,2,64 ppm.
* SM: (IE, 70 eV)
241 (M+ ; 100%); 198 (62%), 183 (76%), 115 (40%).
B/ Préparation du di[2-[2'-(1 '-méthvlamino-2'-méthvl)propyl]-phénvl]disélénure: BXT 51109 Le dérivé précédent BXT 51112 (140 mg; 0,58 mmol) est dissous dans du méthanol anhydre (5 ml). Le borohydrure de sodium (5, 5 mg; 0,145 mmole) est ajouté; puis le mélange réactionnel est agité pendant 30 min., à température ambiante et à l'air. Le méthanol est évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 ml d'acide chlorhydrique (1N), puis lavé par 3x10 ml d'éther terbutylméthylique. La phase aqueuse est alcalinisée, puis extraite par 3x20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 ml d'une
solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées.
Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé désiré est obtenu sous
forme d'une huile orange.
(Attention: Le produit dissous dans les solvants organiques, comme p. ex. le dichlorométhane, s'oxyde lentement à l'air pour donner le produit de départ, le
BXT 51112.)
Rendement: 75% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDC13)
1,41 ppm (s; 6H); 2,05 ppm (sl; 1H); 2,23 ppm (s; 3H); 3,02 ppm (s; 2H); 7,0-7,20 ppm (m; 2H); 7,83 ppm (dd; 1H, J = 8 - 1,5 Hz); 7,83 ppm (dd; 1H, J = 8 -1,5 Hz).
* RMN 13C: (CDC13)
28,70 ppm; 37,27 ppm; 41,28 ppm; 62,27 ppm; 127,91 ppm; 128,18 ppm; 129, 54
ppm; 130,36 ppm; 136,37 ppm; 146,68 ppm.
* SM: (IC, isobutane)
485 (MH+; 68%); 242 (100%).
Exemple 6: Préparation du di[2-[2'-(1'-méthvlamino-2'-méthyl)propvl]-
phénvl]-disélénure dichlorohydrate: BXT 51130 NHCH3 Se)T, 2HCI Ce composé est obtenu, selon une procédure très similaire à celle du dérivé de l'exemple 2 à partir du dérivé précédent (BXT 51112) sous forme d'une
poudre jaune-orange.
Rendement: 89% Caractéristiques Physiques: * pFC: 260C (dec.)
* RMN 1H: (CD3OD)
1,57 ppm (s; 6H); 2,56 ppm (s; 3H); 3,57 ppm (s;2H); 7,24 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7,37 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7,47 ppm (dd; 1H, J = 8 - 1,5
Hz); 7,85 ppm (dd; 1H, J = 8 - 1,5 Hz).
* RMN 13C: (CD3OD)
27,98 ppm; 35,20 ppm; 40,76 ppm; 59,66 ppm; 129,56 ppm; 130,18 ppm; 130, 76
ppm; 131,29 ppm; 139,90 ppm; 145,56 ppm.
Exemple 7: Préparation du di[2-[2'-(l'-diméthvlamino-2'-méthvl)propvl]-
phénvyl]-disélénure: BXT 51110 Ja e N(CH)2 Lc dérivé BXT 51109 obtenu in situ, par la procédure de l'exemplc 5/B à partir du BXT 51112 (360 mg; 1,5 mmoles) est dissous sous azote dans l'éther terbutylméthylique (6 ml). Lc méthyl para-toluènesulfonate (335 mg; 1,8 mmoles) est ajouté, puis l'agitation est poursuivie pendant 24h à température ambiante. De la soude (1N; 20 ml) cst ajoutée, puis le mélange est extrait par 2x20 ml de dichlorométhane. LUs phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré cst obtenu sous forme d'une huile orange après purification par chromatographie liquide sur colonne de silice (éluant gradient: cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 puis
méthanol/triéthylamine 100/1).
Rendement: 69 % Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CD3OD)
1,42 ppm (s; 6H); 2,05 ppm (s; 6H); 2,7 ppm (sl; 2H); 7,02 ppm (td;1H, J = 7,5 -
7,5 - 1,5 Hz); 7,14 ppm (td; 1H, J = 7,5 - 7,5 - 1,5 Hz); 7,33 ppm (dd; 1H, J = 7,5
- 1,5 Hz); 7,89 ppm (dd; 1H, J = 7;5 - 1,5 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
28,62 ppm; 41,53 ppm; 48,01 ppm; 70,51 ppm; 127,32 ppm; 127,50 ppm; 133, 92
ppm; 137,14 ppm; 146,85 ppm.
* SM: (FAB+; alcool para-nitrobenzylique)
513 (MH+; 20); 256 (100%); 154 (50%); 136 (40%).
Exemple 8: Préparation du di[2-[2'-(1'-triméthvlammonium-2'méthyl)propvl]-
phényl!-disélénure di-paratoluènesulfonate: BXT 51111 Nt(CH,)3 Se)- 2 Tos Le dérivé précédent (102 mg; 0.2 mmol) est dissous dans dc l'éther terbutylméthylique (4 ml). Lc méthyl para-toluènesulfonate (93 mg; 0,5 mmol) est ajouté, puis le mélangc cst porté au reflux. Après 24h, le mélange réactionnel, ramené à température ambiante, est dilué avec d'éther terbutylméthylique (20 ml), puis on extrait avec dc l'eau (3x15 ml). Lcs phases aqueuses sont rassemblées et lavées avec d'éther terbutylméthylique (10 ml). L'eau est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu d'abord sous forme d'une huile orange. Pour la cristallisation, l'huile est repris dans dc l'éthanol (1 ml), puis on rajoute de l'acétate d'éthyle (20 ml). La suspension obtenue est filtrec et le précipité lavé avec 2x5 ml d'éther terbutylméthyliquc. Ainsi le produit deésiré est obtenu sous forme d'une
poudre jaune.
Rendement: 48% Caractéristiques Physiques: * pFC: 203C (dcc.)
* RMN 1H: (CD30D)
1,69 ppm (s; 6H); 2,35 ppm (s; 3H); 2,91 ppm (s; 9H); 4,10 ppm (s; 2H); 7,22 ppm (d; 2H, J = 8,5 Hz); 7,27 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7, 41 ppm (td; 1H, J = 8 - 8 - 1,5 Hz); 7,61 ppm (dd; 1H, J = 8 - 1,5 Hz); 7,69 ppm (d; 2H, J = 8,5 Hz); 7,89 ppm (dd; 1H, J = 8 - 1,5 Hz).
* RMN 13C: (CD3OD)
21,35 ppm; 31,01 ppm; 42,89 ppm; 56,27 ppm; 74,92 ppm; 127,31 ppm; 130, 20 ppm; 130,35 ppm; 130,56 ppm; 131,25 ppm; 131,45 ppm; 139,70 ppm; 142, 09 ppm; 144,04 ppm; 145,69 ppm.) * SM: (FAB+, glycérol) 713 ((M - Tos)+; 30%); 271 (M++ - 2Tos; 50%); 256 (80%); 212 (100%); 197
(85%); 130(100%); 91 (50%).
Exemple 9: Préparation du di [3-[2'-(1'-amino-2'-méthvl) propvl]-2thiénvl] disélénure: BXT 51099 NH2 S S e t-2 A/ Préparation du 2bromo-3-bromométhyl-thiophène: Cc composé est préparé à partir du 2-bromo-3-méthyl-thiophène (1,85 g; 10,4 mmoles) selon une procedure identique à celle décrite dans la
littératurc par E. Campaigne et W.M. Lcsuer (J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 333-
335), et obtenu sous forme d'une huile incolore (2,45 g). Lc produit est utilisé tel
quel dans l'étape suivante.
Rendement: 95 % Caracteristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
4,43 ppm (s, 2H); 6,98 ppm (d, I H, J=5,7 Hz); 7,24 ppm (d, 1 H, J=5,7 Hz).
B/ Préparation du 2-[3'-(2'-bronmo)-thiényll]- acétonitrile: Un ballon. contenant le dérivé bromé précédent (2,10 g; 8,2 mmoles) solubilisé dans du methanol (8 ml), cst refroidi dans un bain d'eau. Sous atmosphère inerte, du cyanure de sodium (0,610 g; 12,3 mmoles) est additionné en une seule fois. Lc mélange est laissé 4 heures, à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 15 ml d'eau et extrait avec 2 x 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées. Après évaporation du solvant et chromatographie sur colonne de silice (éluant gradient cyclohexane pur, puis cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10)), le produit désiré est obtenu sous forme d'une
huile jaune pâle (1,05 g).
Rendement: 64 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
3,64 ppm (s, 2H); 7,01 ppm (d, 1H, J=5,8 Hz); 7,31 ppm (d, 1H, J=5,8 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
18,62 ppm (P); 112,28 ppm (P); 117,12 ppm (P); 127,50 ppm (I); 128,03 ppm (I);
129,80 ppm (P).
* SM: (IE; 70eV)
203/201 (M+ ; 45); 122 (M-Br; 100); 98 (60).
C/ Préparation du 2- [3'-(2'-bromo)-thiényl]-2-méthyl-propionitrile: A une suspension de NaH (0,140 g; 4 mmoles) dans du DMF anhydre (1 ml), maintenue à - 10C sous atmosphère inerte, est ajoutée lentement (- 5-10 minutes), une solution contenant le dérivé précédcnt (0,202 g; 1 mmole) et de l'iodure de méthyle (0,570 g, 4 mmoles) dans du DMF anhydre (1,5 ml). Lc mélange réactionnel cst agité à' OC pendant une heure, puis à température ambiante pendant environ 2 heurcs. Lc résidu est repris par 10 ml d'eau et extrait avec 2 x 10 ml de d'acétate d'éthyle. Lcs phases organiques sont rassemblées, lavées avec 3 x 10 ml d'eau, puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées. Le produit désiré est obtenu, après évaporation du solvant, sous forme d'une huile jaune-marron (0,240 g). Il sera
utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Rendement: - quantitatif Caractéristiques physiques * RMN 1H: (CDCl3)
1,80 ppm (s, 6H); 6,94 ppm (d, 1H, J=5,9 Hz); 7,24 ppm (d, 1H, J=5,9 Hz).
* RMN 13C: (CDCl3) 27,35 ppm; 33,68 ppm; 109,74 ppm; 122,97 ppm; 126, 39 ppm; 126,54 ppm;
138,32 ppm.
* SM: (IE; 70eV) 231/229 (M+ ; 30); 216/214 (M-15; 70); 153/151 (M-Br; 45); 125/123 (42); 97
(100).
D/ Préparation du 2- [3'-(2'-bromo)-thiényl]-2-méthyl-propylamine: Le dérivé, préparé dans l'exemple 1/C, (0,230 g; 1 mmole) est solubilisé dans du THF anhydré (1 ml), sous azote. Une solution d'hydrure d'aluminium AIH3 dans le THF anhydre (1,5 M; 1,0 ml; 1,5 mmoles) est ajoutée lentement au milieu réactionnel à température ambiante. Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Ramené à température ambiante, le milieu est hydrolysé d'abord, avec 1 à 2 ml d'eau, puis avec 2 ml d'une solution d'HCI 2N. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par 5 ml d'une solution d' HCI 2N et extrait avec 3 x 10 ml de TBME. La phase aqueuse est alcalinisée (pH=12), puis extraite avec 3 x 6 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 2 x 10 ml d'eau, puis avec unc solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées. Le produit désiré est obtenu après
évaporation du solvant, sous forme d'une huile jaune (0,125 g).
Rendement: 53 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
1,12 ppm ( sl, -NH2); 1,38 ppm (s, 6H); 2,98 ppm (s, 2H); 6,84 ppm (d, 1H, J=5,8
Hz); 7,16 ppm (d, 1H, J=5,8 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
26,38 ppm; 40,15 ppm; 52,19 ppm; 107,04 ppm; 125,61 ppm; 129,36 ppm; 145, 17 ppm. * SM: (IC; isobutane)
236/234 (MH+; 100); 220/218 (M-NH2; 5); 154 (M-Br; 47); 125/123 (12).
E/ Préparation du 4,4-diméthyl-thiéno-[3,2-ec-isosélénazine: A une solution de sélénocyanate dc potassium (1,0 g; 6,9 mmoles) dans du DMF anhydre (7 ml), cst ajouté le dérivé préparé comme dans l'exemple 1/D (0,702 g; 3 mmolcs). A cette solution, rcfroidie à 5 C et sous atmosphère inerte, sont ajoutés ensuite l'iodure de cuivrc I (0,570 g; 3 mmoles), puis la triéthylamine (0,900 g; 9 mmolcs). Lc mélange réactionnel prendrapidement une coloration foncée, et est ainsi maintenu sous agitation pendant 17 heurcs, à 315 température ambiante et sous azote. On ajoute 70 ml d'une solution aqueuse de cyanure de sodium (0,560 g; 11,4 mmolcs) dc manière à complexer l'iodure de cuivre, et faciliter ainsi la séparation des deux phases. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 70 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 5 x 50 ml d'eau, puis avec 2 x 50 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée. Le produit désiré est obtenu après évaporation du solvant, ct chromatographie sur colonne de silice (éluant
cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5)) sous forme de cristaux jaunes clairs (0,390 g).
Rendement: 56 % Caractéristiques physiques: * pF C: 51,6-51,8 C (hexane/acétate d'éthyle: 75/1)
* RMN 1H: (CDCI3)
1,21 ppm (s, 6H); 3,18 ppm (s, 2H); 3,29 ppm ( sI, -NH); 7,05 ppm (d, 1H, J=5,2
Hz); 7,27 ppm (d, 1H, J=5,2 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
28,63 ppm (I); 33,69 ppm (P); 61,50 ppm (P); 119,78 ppm (P); 123,93 ppm (I);
127,18 ppm (I); 141,84 ppm (P).
* RMN 77Se: (CDCI3)
737,0 ppm.
* SM: (IE; 70 eV)
233 (M+ ; 82); 204 (79); 189 (100); 124 (22); 97 (17).
Le produit obtenu BXT 51097 répond à la formule ci-après: $ Se F/Lcdit dérivé 4,4-diméthylthiéno-[3,2-e]isosélénazine BXT 51097 (0,114 g 0, 50 mmoles), est solubilisé dans du méthanol (5 ml), à température ambiante. A cette solution refroidie à 0 C, on ajoute du borohydrure de sodium (0,100 g; 2,5 mmoles). On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante. Après à 20 minutes, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris avec de l'acétate d'éthyle, est lavé 3-4 fois avec une solution de chlorure de sodium saturée, puis séché sur sulfate de'sodium et filtré. Apres évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient lc produit désiré (BXT 51099), sous forme d'une
huile jaune (0,080 g).
Rendement: 35 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
1,34 ppm (s, 6H); 2,92 ppm (s, 2H); 6,96 ppm (d, 1H, J=5,4 Hz); 7,36 ppm (d, 1H,
J=5,4 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
27,78 ppm; 41,08 ppm; 53,96 ppm; 119,73 ppm; 129,95 ppm; 131,07 ppm; 152, 48 ppm. * RMN 77Se: (CDCI3) 509,3 ppm * SM: (IE; 70eV)
233 (M+'/2; 65); 204 (65); 189 (100); 124 (30); 97 (27).
Exemple 10: Préparation du di [2-[2'-(l'-amino-2'-méthvl) propyl]-3thiénvl]-
disélénure: BXT 51104 S e NH2 A/ Préparation du 3-bromo-2-hydroxyméthylthiophène: L'acide 2-(3-bromothiényl)carboxylique (7 g; 34 mmoles) est dissous dans 25 ml de THF anhydre. Une solution d'hydrure d'aluminium AIH3 dans le THF anhydre (2 M; 42 ml; 84 mmoles) cst ajoutée lcntement à une temperature de
0C. A la fin de l'addition, le mélange reactionnel est porté au reflux pendant 3h.
Après refroidissement à 0'C, de l'eau (200 ml), puis de l'acide chlorhydrique (lN, ml) sont additionnées. Lc mélange est décanté, et la phase aqueuse extraite par 3 x 150 ml d'éther terbutylméthylique. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées avec 150 mnil d'une solution dc chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium ct filtrées. Lc solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huilc brune et est utilisé tel quel pour
l'étape suivante.
Rendement: 95% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CD3OD)
4,69 ppm (s; 2H); 6,95 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,39 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz).
* RMN 13C: (DMSO-d6)
57,80 ppm; 106,28 ppm; 126,11 ppmn; 129,80 ppm; 141,15 ppm.
* SM: (IE, 70 eV)
194/192 (M+ ; 80%); 177/175 (30%); 113 (50%); 98 (60%); 85 (100%).
B/ Préparation du 3-bromo-2-chlorométhyl-thiophène: Le dérivé précédent (6,2 g; 32 mmoles) est dissous dans du dichlorométhane anhydre (180 ml). Du chlorure de thionyle (5,7 g; 3,5 ml; 48 mmoles) est ajouté lentement, puis l'agitation est maintenue pendant 18h à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'eau, puis
décanté. La phase aqueuse est extraite par 2 x 100 ml d'éther terbutylméthylique.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution de bicarbonate de sodium saturée (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduitc. Le produit désiré est obtenu sous forme
d'une huile brune et est utilisé tel quel pour la prochaine étape.
Rendement: 90 % Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3)
4,75 ppm (s; 2H); 6,95 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,30 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz).
* RMN 13C: (CDCl3)
39,5 ppm; 112,5 ppm; 127,5 ppm; 131,0 ppm; 135,0 ppm.
* SM: (IE, 70 eV)
212 (M+ ; 35%); 177(100%); 96 (20%).
C/ Préparation du 12'-(3'-bromo)-thiényl] 1-acétonitrile: Le dérivé précédent (6 g; 28 mmoles) est dissous dans du DMSO (100 ml). Du cyanure de sodium (2 g; 41 mnmoles) est ajouté, puis l'agitation est maintenue pendant 2h. Lc mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'eau. Le mélange est extrait par 3 x 100 ml d'éthcr terbutylméthylique, puis 2 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rasscmblées, lavées avec 3 x 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium ct filtrées. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Lc résidu cst repris dans 400 ml de cyclohexane et lavé avec 4 x 100 ml d'eau. La phase organique cst séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile incolore après distillation du résidu dans un four à boules (T
= 200C, p = 0,1 mbar).
Rendement: 60% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3)
3,84 ppm (s; 2H); 7,00 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,31 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz).
* RMN 13C: (CDCl31 18,39 ppm; 112,29 ppm; 116,30 ppm; 126,37 ppm; 126, 65 ppm; 130,92 ppm. * SM: (IE, 70 eV)
203/201 (M+ ; 29%); 122 (100%); 98 (40%).
D/ Préparation du 2-[2'-(3'-bromo-thiényl)]-2-méthyl-propionitrile: Ce composé est obtenu selon une procédure très similaire à celle de
l'exemple 1/C à partir du dérivé précédent sous forme d'une huile jaune.
Rendement: 90% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (acétone-d6)
1,77 ppm (s; 6H); 7,02 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz); 7,44 ppm (d; 1H, J = 5,2 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
,11 ppm; 33,90 ppm; 109,68 ppm; 122,15 ppm; 124,39 ppm; 133,21 ppm;
137,27 ppm.
* SM: (IE, 70 eV)
231/229 (M+ ; 50%); 216/214 (100%); 189/187 (45%).
E/ Préparation du 2-[2'-(3'-bromo-thiényl)]-2-méthyl-propylamine: Ce composé est obtcnu selon une procédure très similaire à celle de
l'exemple 1/D à partir du dérivé précédent sous forme d'une huilc jaune pâle.
Rendemcnt: 80% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
1,10 ppm (sl; 2H); 1,44 ppm (s; 6H); 3,06 ppm (s; 2H); 6,93 ppm (d; 1H, J = 5,2
Hz); 7,07 ppm (d; 1 H, J = 5,2 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
26,45 ppm; 40,76 ppm; 51,78 ppm; 105,89 ppm; 123,01 ppm; 133,26 ppm; 145, 00 ppm. * SM: (IC, isobutane)
236/234 (MH+; 40%); 154 (25%);-93 (100%).
F/ Préparation du 4,4-diméthyl-thièno-[2,3-e]-isosélénazine: BXT 51103 Ce composé cst obtenu selon une procédure très similaire à celle de l'exemple 9/E à partir du dérivé précédent sous forme d'une huile jaune, qui
cristallise à -20'C.
Rendement: 54% Caractéristiques Physiques: * pF'C: 31'C
* RMN 1H: (CDCI3)
1,33 ppm (s; 6H); 3,20 ppm (s; 2H); 3,30 ppm (sl; 1H); 6,68 ppm (d; 1H, J = 5,3
Hz); 7,24 ppm (d; 1H, J = 5,3 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
,02 ppm; 34,16 ppm; 61,35 ppm; 119,64 ppm; 122,89 ppm; 124,57 ppm; 139, 89 ppm. * RMN 77Se: (CDCI3)
727,0 ppm.
* SM: (IE, 70 eV)
233 (M+'; 86%); 203 (10%); 189 (40%);153 (20%), 124 (40%); 77 (35).
Le produit obtenu BXT 51103 répond à la formule ci-après: Se-N H G/Le composé BXT51104 dc l'invention cst obtenu, selon une procédure très
similaire à celle du dérivé de l'exemple 9 à partir dudit dérivé 4,4diméthyl-
thièno-[2,3-e lisosélénazinc BXT 51103, sous forme d'une huile jaune.
(Attention: le produit dissous dans les solvants organiques, comme p. ex. le dichlorométhane, s'oxyde Icntement à l'air pour donner le produit de départ, le
BXT 51103.)
Rendement: 95% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
1,2 ppm (sl, 2H); 1,37 ppm (s. 6H); 2,93 ppm (s, 2H); 7,06 ppm (d, 1H, J = 5,3
Hz); 7,13 ppm (d, 1H, J = 5,3 Hz).
* RMN 13C: (CDCI3)
27,74 ppm; 41,35 ppm; 53,44 ppm; 119,40 ppm; 122,51 ppm; 136,86 ppm; 151, 71 ppm. * RMN 77Se: (CDCI3)
446,6 ppm.
* SM: (IC, isobutane)
469 (MH+; 40%); 292 (20%); 276 (30%); 250 (30%); 234 (100%); 154 (30%).
Exemple 11: Préparation du S-(N-acétvl-L-cystéinvyl)-[2-[2'-(1'-amino-2'-
méthvl)-propvl]-phénv l]-sélénure: Se SNH2 Se-S-N-acetylcystéine Le dérivé 4,4-diméthylbenzisosélénazine BXT 51072, (226 mg; 1 mmole) (voir l'exemple 8 de WO-A-95/27706) est dissous dans du méthanol anhydre (5 ml). La N-acétylcystéine (163 mg; 1 mmol) est ajoutée. Après quelques secondes, un précipité jaune se forme et l'agitation est poursuivie pour 20 min. La suspension obtenue est filtrée et ce précipité est lavé avec du méthanol (10
ml). Le composé désiré est obtenu sous forme des cristaux jaunes très fins.
Rendement: 77% Caractéristiques Physiques: * pFC: 155'C (dcc.) * RMN iH: (CD3OD) 1,53 ppm (s; 6H); 1,86 ppm (s; 3H); 3,04 ppm (dd; 1H, J = 14 - 9,5 Hz); 3,29 ppm (m; cn partie supcrposé avec le peak du CHD2OD); 3, 65 ppm (d; 1H, J = 13 Hz); 3,91 ppm (d; 1H, J = 13 Hz); 4,19 ppmn (dd; 1H, J = 9,5 - 3,5 Hz); 7,22-7,44 ppm
(m; 3H); 8,11 ppm (m; 1H).
* RMN 13C: (CD3OD)
22,62 ppm; 28,52 ppm; 28,86 ppm; 40,60 ppm; 40,73 ppm; 47,32 ppm; 56,20 ppm; 129,39 ppm; 130,01 ppm; 130,30 pprnm: 132,72 ppm; 135,14 ppm; 143, 52
ppm; 173,42 ppm; 177.57 ppm.
* SM: (FAB; glycérol)
391 (MH+; 96%); 228 (100%); 185 (100%); 150 (40%); 457 (20%).
Exemple 12: Préparation du S-glutathionvl-[2-[2'-(1'-amino-2'-méthyl)-
propyl]-phénvl]-sélénure: BXT 51113 NH 2 Se- S-Gluthathion Une solution de glutathion réduit (154 mg; 0,5 mmol) dans 25 ml
d'éthanol aqueux (7/3 v/v) cst additionnée à une solution de 4,4-
diméthylbenzisosélénazine BXT 51072 (226 mg; 1 mmol) (voir l'exemple 8 de WO-A-95/27706) à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 5 min.; puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 ml de méthanol aqueux (1/2, v/v) cst filtré. Lc filtrat est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est repris une deuxième fois dans le méthanol aqueux, filtré, et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit désiré est obtenu d'abord sous forme d'une huile très visqueuse, qui cristallise lentement pour donner des
cristaux pâles jaunes.
Rendement: 94% Caractéristiques Physiques: * pFC: 175'C (dec.)
* RMN 1H: (CD3OD /D20, 1/1):
1,43 ppm (s; 6H); 1,93 ppm (m; 2H); 2,32 ppm (m; 2H); 2,99 ppm (dd; 1H, J = 12 - 10 Hz); 3,25 ppm (dd; 1H, J = 13 - 4 Hz); 3,50 ppm (m; 4H); 3, 68 ppm (d; 1H, J = 13 Hz); 4,70 ppm (dd; 1H, J = 10 - 4 Hz); 7,14 - 7,57 ppm (m; 3H); 7,94 ppm
(m; 1H).
* RMN 1H: (DCI/D,0, 1N):
1,25 ppm (s; 3H); 1,27 ppm (s; 3H); 1,83 ppm (m; 2H); 2,20 ppm (m; 2h); 2,87 ppm (dd; 1H, J = 14 - 9,5 Hz); 3,08 ppm (dd; 1H, J = 14 - 4,5 hz); 3,27 ppm (d; 1H, J = 14 Hz); 3,41 ppm (d; 1H, J = 14 Hz); 3,65 ppm (s; 2H); 3,79 ppm (t; 1H, J = 6,5 hz)4,19 ppm (dd; 1H. J = 9:5 - 4,5 Hz); 7, 0 - 7,2 ppm (m; 3H); 7,76 ppm
(m; 1H).
** SM: (FAB, glycérol)
551 (4%); 533 (M-H+; 5%); 459 (10%); 306 (50%); 275 (100%).
I/ Exemples de synthèse dc compôsés répondant à la formule générale Il: Série o R5 = hydrogène: Exemple 13: Préparation du bis-4(5)-[2-phénvl4(5)-séléno-1lH-imidazole]:
BXT 51038
Se)-'2
HN N
A/ Préparation du 2-phényl- l -[2'-(triméthylsil yl)éthoxyméthyl]imidazole: Ce dérivé est préparé à partir du 2-phényl-lH- imidazole (1,0g; 6,9mmoles) et du chlorure de (triméthylsilyl)éthoxyméthyle (1,33 g; 7,6 mmoles) selon la méthode (1), décrite dans ia littérature par T.P. Demuth, Jr, et coll. (J. Org. Chem., 1992, 57, 2963-65). Le produit brut dc la réaction (2,8 g) est purifié par chromatographie sur colonne dc silice (éluant: Cyclohexane-Acétate d'éthyle;
6/4). Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile incolore (1,5 g).
Rendement: 80% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDC13)
-0,05 ppm (s, 9H); 0,87 ppm (t, 2H, J=10,50 Hz); 3,52 ppm (t, 2H, J=10, 50 Hz); 5,26 ppm (s, 2H); 7,10 ppm (d, 1H, J=1,3 Hz); 7,12 ppm (d, 1H, J=1,3 Hz); 7,42
ppm (m, 3H); 7,75 ppm (m, 2H).
* RMN 13C: (CDCI3)
-1,29 ppm(I); 18,0 ppm (P); 66,93 ppm (P); 75,99 ppm (P); 121,96 ppm(I); 128,27 ppm(I); 129,23 ppm(l); 129,56 ppm(I); 129,89 ppm (1); 131,46 ppm (1); 148,91
ppm (P).
* SM: (IE; 70ecV)
274 (M+ ; 32); 216 (55); 158 (38); 73 (100).
B/ Préparation du bis-5-[2-phényl-1-[2'-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl]- 5-
séléno-imidazolc]: Une solution dc chlorure dc sélénium I (0,114 g; 0,51 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre (1 ml) est ajoutée goutte à goutte, à 35-40C et sous agitation, à une solution du dérivé précédent (0,140 g; 0,51 mmoles) dans le même solvant (1 ml). Après quelques minutes à cette température, le mélange réactionnel de couleur rouge devient jaune-orangé vif. Puis on laisse revenir le mélange à température ambiante. Après une nuit, la solution jaunâtre est neutralisée à l'aide d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait avec de l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur le sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: Cyclohexane-Acétate d'éthyle;
7/3). Le produit désiré est obtenu sous forme d'une pâte jaune vif (0, 210 g).
Rendement: 58% Caractéristiques Physiques: * RMN 1H: (CDCl3) -0,05 ppm (s, 9H); 0,88 ppm (t, 2H, J=10,50 Hz); 3,53 ppm (t, 2H, J=10,50 Hz);
5,25 ppm (s, 2H); 7,29 ppm (s, 1H); 7,46 ppm (m, 3H); 7,80 ppm (m, 2H).
* RMN 13C: (CDCI3)
-1,40 ppm; 18,19 ppm; 66,70 ppm; 73,77 ppm; 118,26 ppm; 129,19 ppm; 129, 56
ppm; 130,13 ppm; 130,65 ppm; 140;39 ppm; 153,59 ppm.
* SM: (IC; isobutane)
707 (MH+; 37); 355 (50); 275 (100).
C/ Préparation du bis-4(5)-[2-phényl-4(5)-séléno- 1 H-imidazole]: Le disélénure précédent (0,528 g; 0,75 mmoles), en solution dans 30ml d'un mélange d'acide fluorhydrique aqueux et d'acétonitrile (5/95), est chauffé au reflux (-80C) pendant 22h. Après avoir été refroidi, le mélange réactionnel est neutralisé à l'aide d'hydrogènocarbonatc dc sodium. La phase aqueuse est extraite 4 fois par de l'acétate d'éthyle (v/v). Lcs phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée dc chlorure dc sodium, puis séchées sur le sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit résiduel
est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: Cyclohexane-
Acétate d'éthylc; 6/4). Lc produit désiré cst obtenu sous forme d'un solide jaune-
orangé (0,208 g).
Rendement: 62% Caractéristiques Physiques: * pF'C: 219-219, 5'C (hexane/acétate d'éthyle: 1/1)
* RMN 1H: (CD3OD)
7,24 ppm (s, 1H); 7,43 ppm (m, 3H); 7,86 ppm (m, 2H).
* RMN 13C: (CD3OD)
122,83 ppm (P); 127,24 ppm (I); 130,47 ppm (1); 131,02 ppm (I); 131,12 ppm (P);
151,27 ppm (P).
* SM: (IE; 70eV)
446 (M+ ; 30); 224 (25); 149 (100);
Exemple 14: Préparation du bis-4(5)-[[2-(4'-carbométhoxy)phénvl]- 4(5)-
séléno-lH-imidazole]: BXT 51079
/=sSy---
Set /-\
HN N
O0 OMe
A/ Préparation du [2-[(4'-carbométhoxy)phényl]-l-[2'(triméthylsilyl)éthoxy-
méthyl]-imidazole:
La préparation de l'intermédiaire 2-chlorure-[1-(triméthylsilyl)-
éthoxyméthyl]-imidazolzinc est réalisée selon la méthode (2), décrite dans la littérature par A. S. Bell, D. A. Roberts, ct K. S. Ruddock (Tetrahedron Lett., 1988, 29(39), 5013-16), à partir du 1(triméthylsilyl)éthoxyméthyl-imidazole (6,075 g; ,8 mmoles), (préparé selon la méthode (1) déjà citée dans l'exemple 13/A), et du chlorure de zinc anhydre (5,0 g; 36,7 mmolcs). Le dérivé organozincique ainsi obtenu, est utilisé directemcnt pour la réaction de couplage suivante et n'est pas isolé.
La suspension de l'intermédiaire précédent 2-chlorure-[1-
(triméthylsilyl)éthoxyméthyl]-imidazolzinc, (55 ml; 30,8 mmoles) dans le THF anhydre, est traitée sous azote, avec du palladium (0) tétrakis triphénylphosphine (0,4g; 0,35mmoles), et du 4-bromobcnzoate de méthyle (4,6g; 21,6mmoles) dans du THF anhydre (15 ml). Le mélange réactionnel est chauffé une heure au reflux (-65-70'C), sous azote, puis 8 heures supplémentaires, après addition d'un excès de chlorure de zinc (8,8g; 61mmoles). Le mélange réactionnel est ensuite traité de façon similaire à la littérature (2). Apres évaporation du solvant sous pression réduite, le produit résiduel cst purifié par chromatographie sur colonne de silice
(éluant gradient: Cyclohcxane-Acétate d'éthyle 85/15; puis Acétate d'éthyle-
Cyclohexane 95/5; puis Acétate d'éthylc-Méthanol 90/10). Le produit désiré est
obtenu sous forme d'un solide blanc (5,56 g).
Rendement: 90% Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
0,002 ppm (s, 9H); 0,94 ppm (t, 2H, J=8,60 Hz); 3,61 ppm (t, 2H, J=8,60 Hz); 3,94 ppm (s, 3H); 5,30 ppm (s, 2H); 7,15 ppm (d, 1H, J=1,42 Hz); 7, 18 ppm (d, 1H,
J=1,42 Hz); 7,92 ppm (m symétrique, 2H); 8,12 ppm (m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CDCI3)
-1,3 ppm; 17,99 ppm; 52,55 ppmr; 66,95 ppm; 75,93 ppm; 122,94 ppm; 129, 16 ppm; 129,62 ppm; 130,38 ppm; 130,73 ppm; 134,96 ppm; 148,017 ppm; 167, 38 ppm. * SM: (IE; 70eV)
332 (M±; 28); 289 (32); 274 (68); 170 (86); 73 (100).
B/ Préparation du bis-5-[[2-(4'-carbométhoxy)phényl]-1-[2'(triméthylsilyl)-
éthoxyméthyl]-5-séléno-imidazole]: Le produit désiré est obtenu à partir du dérivé précédent (4,6 g, 14 mmoles) et du chlorure dc sélénium I (7,6 g, 33,3 mmoles) dans le dichlorométhane anhydre (80 ml) en suivant la même procédure que celle décrite dans l'exemple 13/B (la température d'addition de Se2 C12 est de 0 C dans le cas présent). Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant gradient: Dichlorométhane pur, puis Dichlorométhane/ Acétate d'éthyle 90/10, puis Acétatc d'éthyle pur, puis Acétate d'éthyle/ Méthanol
/10), sous forme d'un solide jaunc vif (2,46 g).
Rendement: 43 % Caractéristiques Physiques:
* RMN I H: (CDCI3)
0,005 ppm (s, 9H); 0,95 ppm (t, 2H, J=9,0 Hz); 3,61 ppm (t, 2H, J=9,0 Hz); 3,96 ppm ( s, 3H); 5,32 ppm (s, 2H); 7,33 ppm (s, 1H); 7,96 ppm(m symétrique, 2H);
8,15 ppm (m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CDCi3) 1,6 ppm; 18,26 ppm; 52,65 ppm; 53,75 ppm; 66,98 ppm; 73,86 ppm; 119,11 ppm; 129,39 ppm; 130,46 ppm; 131,45 ppm; 134,60 ppm; 140,569 ppm; 152,47 ppm;
167,18 ppm.
* SM: (FAB +; glycérol)
823 (MH+; 85); 743 (M-Se,12); 543 (45); 375 (100).
C/ Préparation du bis-4(5)- [ [2-(4'-carbométhoxy)phényl]-4(5)-séléno1lH-
imidazole]: Le disélénure précédent (0,260 g; 0,32 mmoles) est traité suivant la même procédure que celle décrite dans l'exemple 13/C. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant gradient: Acétate d'éth5yl1c/Méthanol (0,5 %, puis 1 %) sous forme d'un solide
jaune orangé (0,108 g).
Rendement: 60 % Caractéristiques Physiques:
* RMN 1H: (CD3OD)
3,94 ppm (s, 3H); 7,35 ppm (sl, 1H); 7,97 ppm (m symétrique, 2H); 8,07 (m symétrique, 2H)
* RMN 13C: (CD3OD)
52,90 ppm; 126,65 ppm; 126,88 ppm; 126,94 ppm; 131,55 ppm; 131,96 ppm;
,16 ppm; 166,61 ppm; 168,34 ppm.
* SM: (IC; isobutane)
563 (MH+; 2); 483 (M-Se, 1,8); 203 (100).
Exemple 15: Préparation du bis-4(5)-[2-[(4'-carboxvl)phénvl]-4(5)-séléno-
IH-imidazole]: BXT51043 Se -2 HN, N
COOH
Le dérivé BXT 51079 (0,080 g; 0,14 mmoles), obtenu dans l'exemple précédent, est solubilisé dans du THF anhydre (16 ml). Cette solution refroidie à O0C, on ajoute au mélange unc solution aqueuse (8 ml) d'hydroxyde de lithium (0,075 g, 1,8 mmoles). La réaction cst poursuivie pendant 24 heures à température ambiante. Après le traitemcnt du mélange réactionnel brut, sclon la méthode (3)
décrite dans la littérature par D. A. Evans et coll., (Tetrahedron., 1988, 7, 5525-
5540), le produit désiré est obtenu sous forme d'un solide jaune-vert (0, 154 g).
Rendement: 90% Caractéristiques physiques: * pF'C: - 230C (dec)
* RMN 1H: (CD3OD)
7,28 ppm (sl, 1H); 7,92 ppm (m, 2H); 8,05(m, 2H).
* RMN 13C: (CD3OD)
126,21 ppm; 126,4 ppm; 126,6 ppm; 131,31 ppm; 132,58 ppm; 137,0 ppm; 140, 0 ppm; 174,89 ppm;
Exemple 16: Préparation du bis-4(5)-[2-[4'-carbo(2"-(4"'-méthvlpipérazin-
1 "vléthoxvphénvl)l-4(5!-séléno-1 H-imidazoleL: BXT 51070 St2
HN N
o J
A/ Préparation du bis-5- [ [2-(4'-carboxyl)phényl - 1-[2'(triméthylsilyl)éthoxy-
méthyl]-5-séléno-imidazolc]: Lc produit désiré cst obtenu à partir du dérivé préparé dans l'exemple 14/A (2,1 g, 2,56 mmoles) cn solution dans du THF anhydre (20 ml), traité par une solution aqueuse (10 ml) d'hydroxydec de lithium (0,260 g, 12,3 mmoles) selon la méthode (3) déjà citée. Après une étape de lyophilisation, on obtient le composé
sous forme d'un produit cristallin jaune (2,4 g).
Rendement: quantitatif Caractéristiques physiques:
* RMN 1 H: (CD3OD)
-0,02 ppm (s, 9H); 0,92 ppm (t, 2H, J=7,7 Hz); 3,60 ppm (t, 2H, J=7,7 Hz); 5,42 ppm (s, 2H); 7,29 ppm (s, 1H); 7,81 ppm (m symétrique, 2H); 8, 11 ppm(m
symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CD3OD)
1,6 ppm (I); 18,83 ppm (P); 67,80 ppm (P); 75,24 ppm(P); 120,43 ppm(P); 135,03
(I); 131,11(I); 132,69 ppm (P); 140,04 (I); 140,89(P); 154,42 ppm (P); 174,52 (P).
* SM: (FAB+; glycérol)
795 (MH+; 10); 399 (100).
B/ Préparation du bis-5-[[2-(4'-carbosuccinimidyloxy)phényl]-1-[2'-
(triméthylsilyl)éthoxyméthyl]-5-séléno-imidazole]. Ce dérivé est obtenu à partir du produit précédent (0,400 g; 0,5 mmoles) et du Nhydroxysuccinimide (0,115 g; 1 mmole) selon la méthode décrite dans la littératurc par G. W. Anderson et coll., (J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1839) et W. Konig et R. Geiger (Chem. Ber., 1973, 106, 3626). Après 72
heures à 25 'C, le mélange réactionnel est traité dc façon identique à celle décrite.
On évapore le solvant sous pression réduitc, et on isole le produit brut, sous forme
d'un solide jaune-orange vif (0,495 g).
Rendement: 76 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
-0,015 ppm (s, 9H); 0,97 ppm (t, 2H, J=8,4 Hz); 2,94 ppm (sl, 4H); 3,66 ppm (t, 2H, J=8,18 Hz); 5,37 ppm (s, 2H); 7,35 ppm (s, 1H); 8,09 ppm (m symétrique,
2H); 8,27 ppm (m symétrique, 2H).
* SM: (FAB+; alcool para-nitrobenzyliquc)
990 (MH+; 14); 495 (MH+/2; 20); 439 (100).
C/ Préparation du bis-5-[2[4'-carbo(2"-(4"'-méthyl-pipérazin-1"yl)éthoxy-
phényl)]-5-séléno- 1-[2'-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl)-IH-imidazole]: 1/Préparation dc la N-(2-hydroxyéthyl)-N'- méthyl-pipérazine: La N-méthylpipérazine (10 g, 100 mmoles) et le 2-chloroéthanol (8,5 g,100 mmoles) sont agités à 100 'C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel, très visqueux, est additionné de 5() ml d'acétone et la suspension résultante cst neutralisée par 15 ml de triéthylaminec. Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé désiré est obtenu après purification par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant
Acétate d'éthylc) sous la forme d'une huile incolore.
Rendement: 75 % Caractéristiques Physiques:
*RMN 1H: (CDCI3)
2,20 ppm(s, 3H); 2,39 ppm(m, 8H); 2,46 ppm(t, 2H, J=5,5 Hz); 3,41 ppm(sl, 1H); 3,54 ppm(t, 2H, J=5,5 Hz) 2/ - Préparation du bis-5[2[4'-carbo(2"-(4"'-méthyl-pipérazin -
1 "yl)éthoxyphényl]-5-séléno- 1 - [2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl)-1H-
imidazole]. Le N-hydroxysuccinimide ester, préparé dans l'exemple 17/B (0,270 g, 0,275 mmoles) et solubilisé dans un minimum de THF anhydre (2 ml), est mélangé avec la N-2-hydroxyéthyl-N'-méthylpipérazine (2,15 g, 3,5 mmoles), utilisée ici comme solvant. Après addition à température ambiante du tétraisopropyle titanate (0,055 ml, 0,137 mmoles), le mélange réactionnel est chauffé à 80C pendant 2 heures. La réaction terminée, on concentre le THF présent dans le milieu, puis on distille l'excès d'alcool sous pression réduite (T = 90-100C/p=0,2 mmHg). Le
résidu est finalement purifié par chromatographie sur colonne d'alumine basique -
activité I (éluant: Acétate d'éthyle/Méthanol 95/5). On isole un produit jaune vif
(0,113 g).
Rendement: 40 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CDCI3)
-0,041 ppm (s, 9H); 0,89 ppm (t, 2H, J=8,14 Hz); 2,31 ppm (s, 3H); 2,62 ppm(m, 8H); 2,83 ppm (t, 2H, J=5,4 Hz); 5,39 ppm (s, 2H); 7,30 ppm (sl, 1H); 7,92 ppm
(m symétrique, 2H); 8,16 ppm(m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CD3OD)
-1,30 ppm(I); 18,86 ppm(P); 45,90 ppm(I); 53,82 ppm(I); 55,71 ppm(P); 57, 66 ppm(p); 63,64 ppm(P); 67,90(P); 75,18 (P); 121,0 ppm(P); 130,59 ppm(I); 131,36 ppm(I); 132,99 ppm(P); 135,45 ppm(P); 140,38 ppm(I); 153, 41 ppm(P); 167,51 ppm(P). * SM: (FAB+, glycérol) 1047 (MH+; 3,5); 525(MH+/2; 80); 445 (MH+/2-Se, 58)
D/ Préparation du bis-4(5)-[ 2-[4'-carbo(2 "-(4"'-méthyl-pipérazin- 1 "yl)éthoxy-
phényl]-4(5)-séléno- I H-imidazolc].
Le disélénure précédent (0,143 g, 0,137 mmoles) en solution dans 14 ml d'un mélange d'acide fluorhydrique aqueux et d'acétonitrile (5/95) est chauffé au reflux (- 80C) pendant 20 heures. Après avoir été refroidi, le mélange
réactionnel est traité de la mème façon que celle décrite dans l'exemple 13/C.
Après du solvant sous pression réduite, le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne d'alumine basique - activité I (éluant gradient: Acétate d'éthyle/Méthanol 95/5, puis Acétate d'éthyle/Méthanol 90/10). Le produit désiré est obtenu sous forme d'une pate jaune vif (0,049 g). Rendement: 45 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CD3OD)
2,28 ppm (s, 3H); 2,60 ppm(m, 8H); 2,82 ppm (t, 2H, J=5,4 Hz); 4,48 ppm (s,2H);
7,33 ppm (sl,1H); 7,97 ppm (m symétrique, 2H); 8,10 ppm (m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CD3OD)
,67 ppm(I); 53,90 ppm(I); 54,91 ppm(P); 56,66 ppm(P); 62,89 ppm(P);126, 26 ppm(P); 126,53 ppm(I); 130,35 ppm(I); 130,62 ppm(P); 134,15 ppm(P); 149,35
ppm(I); 166,39 ppm(P); 177,52(P)-
* SM: (FAB+, glycérol)
785 (MH+; 4); 393(MH+/2; 33)
Série o R5 " hydrogène:
Exemple 17: Préparation du bis-5-[2-[(4'-trifluorométhvl)phénvl]-5séléno-1-
méthyl-imidazolel: BXT 51045 Se)2
HN,- N
CF3 A/ Préparation du 2-[(4'-trifluorométhyl)phényl]-1l-méthyl- imidazole:
La préparation dc l'intermédiairc 2-(tributylstannyl)-l-méthyl-
imidazolc est réalisée selon la méthode décrite par K. C. Molloy. et coll., (J. of Organomet. Chem., 1989, 365, 61-73), à partir du 1-méthylimidazole (0,16 ml; 2 mmoles) et du chlorure de tributylétain (0, 56 ml; 2 mmoles). Le dérivé stannylé ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction de couplage suivante et n'est
pas isolé.
Une solution du 2-(tributylstannyl)-l1-méthylimidazole précédent (5 ml; 2 mmoles) dans le THF anhydre est ajoutée, goutte à goutte sous argon, sur une suspension de bis-chlorure de palladium (II) triphénylphosphine (0,120 g; 0,17 mmoles) et de 4-bromo-trifluorométhylbenzène (0,23 ml; 1, 7 mmoles) dans du m-xylène (4 ml). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux (- 120 C), sous argon, pendant 20h. Après avoir été lavé à l'aide d'une solution aqueuse de fluorure
de potassium, le mélange réactionnel est extrait 4 fois par de l'éther éthylique (v/v).
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant gradient: Cyclohexane-Acétate d'éthyle 30/70; puis Acétate d'éthyle 100; puis Acétate d'éthylc/Méthanol 95/5). Le produit désiré est
obtenu sous forme d'un solide beige (0,223 g).
Rendement: 58% Caractéristiques Physiques: * pFC: 115-116 'C (acétate d'éthyle)
* RMN 1H: (CDCI3)
3,79 ppm (s, 3H); 7,02 ppm (d, 1H; J=1,15 Hz); 7,16 ppm (d, 1H; J=1,15 Hz); 7,74
ppm (m symétrique, 4H).
* RMN 13C: (CDCI3)
34,89 ppm (I); 123,68 ppm (1); 125,99 ppm (I); 126,03 ppm (P) (q, "JC-F = 32 Hz); 128,02 ppm (I) (q, 1JC-F = 207 Hz); 129,28 ppm (I); 129,54 ppm (I); 130,65
ppm (P); 134,62 ppm (P).
* SM: (EI, 70eV)
225 (M±; 100); 156 (6); 145 (5); 113 (8); 84 (14); 49 (18).
B/ Préparation du bis-5-[2-1(4'-trifluorométhyl)phényl]-5-séléno-lméthyl-
imidazole]: Le produit désiré est obtenu à partir du dérivé précédent (0, 198 g; 0,876 mmoles) et de chlorure dc sélénium I (0,252 g; 1,1 moles) dans le dichlorométhane anhvdre cn suivant la même procédure que celle décrite dans l'exemple 13/B. Le produit désiré cst obtenu après purification par chromatographie sur colonne dc silice (éluant gradient: Acétate
d'éthyle/Cyclohexane 7/3, puis Acétate d'éthyle pur) sous forme d'un solide jaune-
orangé (0,2123 g) Rendement: 79% Caractéristiques Physiques: * pFC: 168169 C (acétate d' éthyle; sublimation partielle) * RMN 1H: (CDCl3)
3,71 ppm (s, 3H); 7,34 ppm (s, 1H); 7,72-7,83 ppm (m, 4H).
* RMN 13C: (CDCl3) 33,90 ppm (I); 118,81 ppm (P); 126,19 ppm (I); 126,22 ppm (P) (q, _JC-F = 32 Hz); 127,9 ppm (I) (q, 1JC-F = 235 Hz); 129,56 ppm (I); 134,29 ppm (P); 140,26
ppm (I); 151,05 ppm (P).
* RMN 77Se (CDCl3) 401,6 ppm * SM: (IE, 70eV)
610 (M+ ; 8); 450 (12); 305 (100).
Exemple 18: Préparation du bis-5-[2-[(4'-carbométhoxv)phényl]-5-séléno-1-
méthvl-imidazole]: BXT 51047 ' /Se-2 MeN, N COOMe A/ Préparation du 2[(4'-carbométhoxy)phényl]- 1 -méthyl-imidazole:
Ce dérivé est obtcnu par réaction dc couplage entre le 2-
(tributylstannyl)-l1-méthylimidazole (dont la préparation est identique à celle
utilisée dans l'exemple 17/A) cn solution dans lc THF (5ml; 2,0 mmoles) et le 4-
bromobenzoatc de méthylc (0,365 g; 1,7 mmoles) cn préscnce de bischlorure de palladium (II) triphénylphosphinc (0,060g; 0,085 mmoles) selon la même méthode quc celle décritc dans l'cxcmple 18/A. Lc produit désiré est purifié par chromatographie sur colonne dc silice (éluant gradient: Cyclohexane-Acétate
d'éthyle 30/70; puis Acétate d'éthyle 100; puis Acétate d'éthyle/Méthanol 95/5).
Le produit désiré est obtenu sous forme d'un solidc blanc (0,141g).
Rendement: 40% Caractéristiques Physiques: *pFC: 133-134 'C (acétate d'éthylc) *RMN 1H: (CDCl3) 3,77 ppm (s, 3H); 3,92 ppm (s, 3H); 6,99 ppm (d, 1H, J=1,22 Hz); 7,14 ppm (d,
1H, J=1,22 Hz); 7,72 ppm (m symétrique, 2H); 8,10 ppm (m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CDCl3) 34,99 ppm(I); 52,55 ppm(I); 123,72 ppm(I); 128,95 ppm(I); 129,54 ppm(I); 130,32
ppm(I); 130,45 ppm(P); 135,4 ppm(P); 147,25 ppm(P); 167,32 ppm(P).
* SM: (IE; 70eV)
216 (M+'; 100); 185(29); 157(22)
B/ Préparation du bis-5-[2-[(4'-carbométhoxy)phényl]-5-séléno-1-méthyl-
imidazolel: Une solution de chlorure de sélénium I (0,30 g; 1,3 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre (2,6 ml) est ajoutée goutte à goutte, à température ambiante et sous agitation, à une solution du composé précédent (0,280 g; 1,3 mmoles) dans le même solvant (2,6 ml). Après 17 h de réaction, le mélange jaunâtre est neutralisé à l'aide d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait avec de l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée dc chlorure de sodium, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant gradient: Acétate
d'éthyle/Cyclohexane 80/20; puis Acétate d'éthyle pur).
Le produit désiré est obtenu sous forme d'un solide jaune vif (0,204 g).
Rendement: 70% Caractéristiques Physiques: * pFC: 196,5C (acétate d' éthyle)
* RMN 1H: (CDCI3)
3,71 ppm (s, 3H); 3,96 ppm (s, 3H); 7,35 ppm (s, 1H); 7,75 ppm (m symétrique,
2H); 8,15 ppm (m symétrique, 2H).
* RMN 13C: (CDCl3) 33,99 ppm (I); 52,65 ppm (I); 118,82 ppm (P); 129, 14 ppm (I); 130,46 ppm (I);
131,21 ppm (P); 135,0 ppm (P); 140,28 ppm (I); 151,47 ppm (P); 167,10 ppm (P).
* RMN 77Se (D20) 402,3 ppm * SM: (IC; isobutane) 591 (MH+; 9); 511 (M- Se, 4); 311 (100); 296 (MH+/2, 45)
Exemple 19: Préparation du bis-5-[2-[(4'-carboxyl)-phényll-5-séléno-1-
méthylimidazole]: BXT 51046.
Se --2 MeN, N COOH Le dérivé BXT 51047 (0,025 g; 0,05 mmoles), obtenu dans l'exemple 18/B, est solubilisé dans 0,5 ml d'un mélange méthanol- eau (3:1). Refroidie à 5C, on ajoute à cette suspension une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium dans les mêmes proportions des deux solvants précédents (0,030 g; 0,5 mmoles). Après 17 heures de réaction, à cette température, la suspension jaunâtre obtenue est traitée selon la méthode (3), déjà citée dans l'exemple 16. Le produit résiduel, repris dans un minimum de méthanol, est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant gradient: Méthanol/Acétate d'éthyle 40/60, puis Méthanol/Acétate d'éthyle
/20). Le produit désiré est obtenu sous forme d'un solide jaune (0,028 g).
Rendement: 92 % Caractéristiques physiques:
* RMN 1H: (CD3OD)
3,76 ppm (s, 3H); 7,22 ppm (s, 1H); 7,67 ppm (m symétrique, 2H); 8,11 ppm (m symétrique, 2H)
* RMN 13C: (CD3OD)
34,25 ppm (I); 119,7 ppm (P); 129,82 ppm (1); 131,02 ppm (I); 132,95 ppm (P);
139,58 ppm (I); 140,85 ppm (P); 153,54 ppm (P); 174,79 ppm (P).
* RMN 77Sc (D20) 402,3 ppm IV Activités: Les protocoles opératoires décrits ci-après sont des exemples non
limitatifs d'applications du procédé selon l'invention.
EXEMPLE 20: MESURE DE L'ACTIVITE GLUTATHION PEROXYDASE DE
COMPOSES DE STRUCTURE GENERALE I:
L'activité glutathion peroxydase est déterminée en utilisant un tampon HEPES 50 mM, pH=7,3 (à 37C), contenant 0,2 mM de DTPA, 0,144 mM de NADPH, 2,2 mM de glutathion réduit (GSH) et 1,1 U/ml de glutathion disulfure réductase. Ce tampon contient en outre 110 U/ml de catalase lorsque l'on n'utilise
pas le peroxyde d'hydrogène comme substrat.
Dans 1,5 ml du tampon défini précédemment, on ajoute 100 Ul d'une
solution-mère éthanolique du composé testé ou 100 ul d'éthanol absolu (blanc).
Chaque composé est testé à une concentration finale de 10 /uM. Le milieu de dosage est équilibré 2 minutes à 37C. Puis après ajout de 50,ul d'hydroperoxyde de tertiobutyle (t-BuOOH), à 6,6 mM dans dc l'eau de qualité ultrapure, ou de peroxyde d'hydrogène (H202), à 3,3 mM dans de l'eau de qualité ultrapure, l'activité glutathion peroxydase cst dosée à 37C en mesurant pendant 5 minutes la diminution d'absorbance à 340 nm. Ladite activité ou vitesse enzymatique initiale
est proportionnelle à la pente du décours temporel d'absorbance.
L'activité catalytique de réduction de l'oxygène des composés testés correspond à la vitesse de consommation de NADPH en l'absence d'hydroperoxyde. Lorsque cette vitesse est significativement supérieure à celle du contrôle, l'activité glutathion oxydase correspondante peut être vérifiée par mesure directe de la cinétique de consommation de l'oxygène dissout à l'aide d'une
électrode de Clark.
Les résultats d'activité glutathion peroxydasique obtenus sont présentés
dans le tableau 1. Ils sont cxprimés en nmoles d'hydroperoxyde réduit par minute.
TABLEAU 1
Activité glutathion peroxydasique (en nmolcs d'hydroperoxyde réduit/min) pH = 7,3; 37C; [GSH] = 2 mM t-BuOOH H2O0
BXT-51079 7,9 13,9
BXT-51099 9,6 31,1
BXT-51104 16,8 44,7
BXT-51108 24,7 46,8
BXT-51110 14,3 n.d.
BXT-51111 12,9 n.d.
BXT-51125 17,7 n.d.
n.d. = non-déterminé A l'examen de ces résultats, on constate que les composés de structure générale I décrits dans la présente invention catalysent, en présence de glutathion GSH, la réduction du peroxyde d'hydrogène ou celle d'un hydroperoxyde organique.
EXEMPLE 21: INHIBITION DE LA LIBERATION ENDOTHELIALE
D'INTERLEUKINE 8 INDUITE PAR LE TNF-o: Il est bien connu de l'homme de l'art que la libération de l'interleukine 8 (IL8) provoque une accumulation massive dc neutrophiles activés et participe ainsi au processus inflammatoire ct/ou de dégradation tissulaire (voir Baggiolini
M. et coll.; FEBS Letters, 307, 1, 97-101, 1992).
Des cellules cndothéliales humaines sont cultivées à 37 C dans des plaques multi-puits sous unc atmosphère saturée d'humidité constituée d'un mélange gazeux à 95% d'air et 5%o dc CO2. Leur milieu de culture est constitué
par un milieu M 199 pH=7,4 contenant 20% de sérum de veau foetal, 2 mM de L-
* glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 100,ug/ml de Streptomycine et 1% en volume d'un supplément de milieu contenant de l'héparine et un facteur de croissance pour
ces cellules.
Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées
pendant une heure en présence ou non du composé de structure générale I testé.
Celui-ci est incorporé à 5 uM dans le milieu de culture contenant 2% de sérum de veau foetal, toutes chose étant égales par ailleurs. Après élimination du milieu de culture, les cellules sont mises à incuber en présence ou non (contrôle) de TNF-a, à 1 ng/ml, dans le même milieu dc culture que précédemment. Dans le cas des cellules pré-traitées par un composé, le milieu contient en outre le même composé à 5,uM. Au bout de trois heures trente d'incubation, l'interleukine 8 (IL-8) libérée
dans le milieu de culture est dosée par ELISA.
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 1. Ces résultats montrent que l'incubation des cellules endothéliales en présence de TNFact conduit à une augmentation de la production d'IL-8 dans le milieu de culture, et que le traitement des cellules par les composés de structure générale I testés inhibe
cet effet d'au moins 70%.
Ces résultats démontrent que de tels composés peuvent agir comme des antagonistes du TNF-ct en terme de libération d'interleukine 8 par les cellules endothéliales.
EXEMPLE 22: INHIBITION DE L'EXPRESSION ENDOTHELIALE DE LA
P- ET DE LA E-SELECTINE INDUITE PAR LE TNF-a Il a été démontré que la phase initiale de l'inflammation est médiée par les molécules d'adhésion dc type E et/ou P sélectines (voir ALBELDA S.M. et
coll., FASEB Journal, 8, 504-512, 1994).
Des cellules endothéliales humaines sont cultivées dans les mêmes
conditions que celles décritcs dans l'exemplc 22.
Lorsque les cellules sont proches de la confluence, elles sont incubées pendant une heure en présencc du composé de structure générale I testé. Celui-ci est incorporé à 5 uM dans le milieu de culture contenant 2% de sérum de veau foetal, toutes chose étant égales par ailleurs. Après élimination du milieu de culture, les cellules sont mises à incuber en préscnce ou non (contrôle) de TNF-a, à 1 ng/ml, dans le même milieu dc culture que précédemment. Dans le cas des cellules pré-traitées par un composé, le milieu contient en outre le même composé à 10,uM. Au bout de trois heures trente d'incubation, les cellules sont lavées avec du tampon PBS et elles sont fixées avec du formaldéhyde à 2% dans ce même tampon. Les expressions de P- et de E-sélectine sur les cellules sont alors mesurées par un dosage ELISA en incubant successivcment les cellules cn présence d'un anticorps monoclonal dc souris, rcspectivement, anti-P-sélectine et anti-E-sélectine, et d'un anti-anticorps de lapin anti-souris marqué à la phosphatase alcaline. La révélation est effectuée par l'ajout de paranitrophényl
phosphate dont l'hydrolyse est suivie à 405 nm.
Les résultats obtenus correspondant aux mesures d'expression de P- et de E-sélectine sont présentés respectivement sur les figures 2 et 3. Ces résultats montrent que l'incubation des cellules endothéliales en présence de TNF-act induit l'expression de P- et de E-sélectine, qui est inhibée respectivement d'au moins % et 90% quand les cellules sont traitées avec les composés de structure
générale I testés.
Ces résultats démontrent que de tels composés sont capables d'inhiber l'expression de molécules d'adhésion cellulaire, telles que la P- et la E-sélectine,
induite par le TNF-ct.
L'ensemble de ces résultats démontrent que les composés de l'invention répondant à la formule générale 1: 1/ catalysent la réduction d'hydroperoxydes en présence de glutathion; 2/ antagonisent l'action du TNF-ct;
3/inhibent l'expression de molécules d'adhésion cellulaire.
Le TNF-act ainsi que l'expression dc molécules d'adhésion telles les P-
et E-sélectines ayant été mises cn cause dans les pathologies liées à une surproduction d'hydroperoxydes, les molécules de la présente invention répondant à la formule générale I constituent donc de précieux principes actifs et, après formulation, de puissants médicaments permettant le traitement des pathologies correspondantes.
Claims (10)
1. Composés organoséléniés répondant à la formule générale (I): R Ar (I) 5. Se-X dans laquelle: R = hydrogène -C(R1R2)- A-B, R1 = alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué; aralkyle inférieur éventuellement substitué R2 = alkyle inférieur: aryle éventuellement substitué: aralkyle inférieur éventuellement substitué; A = CO; (CR3R4)n; B représente NR5R6; N+R5R6R7Y-; OR5; SR5; Ar = un groupe phényle éventuellement substitué ou un radical éventuellement substitué de formule: z z z z R8 dans laquelle Z représente O; S; NR5; lorsquc R = -C(R1R2)-A- B ou Ar = un radical de formule N
3Z R8
dans laquelle Z = O; S; NR5; lorsque R cst hydrogène X = Ar(R)-Se-; -Sglutathion; -S-N-acétylcystéine; -S-cystéine; -S-pénicillamine; -Salbumine; -S-glucose; s cM s 3, cH CH O OR Oil" N" ' È' R O' NH-k.noacyle ONOR3 OCH, N ONNH- AOna&acyIe 0-N
HN S/ HN' S
"0 ", 0.,\ S
HN OÈ
H N R HNO H N NH-mrrnoacyle
O 2
HO- HO.
OR HO"F NH2 Me Me OO ' NH S Ut Me Me 0 O O NH-- n'noacyle ORs S' -- N HN R3 = hydrogène; alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué, aralkyle inférieur éventuellement substitué; R4 = hydrogène; alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué aralkyle inférieur éventuellement substitué; R5 = hydrogène; alkyle inférieur; aryle éventuellement substitué aralkyle inférieur éventuellement substitué hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inférieur éventuellemcnt substitué; CO(alkyle inférieur) CO(aryle); SO2 (alkyle inférieur); SOi(arylc); R6 = hydrogène; alkyle inféricur; aryle éventuellement substitué; aralkyle inférieur éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inféricur évcntuellcment substitué; R7 = hydrogène; alkylc infériwr; aryle évcntuellcment substitué: aralkyle inférieur éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué; hétéroaralkyle inférieur évcntuellement substitué; R8 = hydrogène; alkylc inférieur; aryle éventuellcment substitué; aralkyle inféricur éventuellement substitué; hétéroaryle éventuellement substitué hétéroaralkyle inféricur éventuellemcnt substitué; trifluorométhylc; K s - ' -N N g
SO- X
N OY-:-
0. ?N. À; I
S.O â- COOi ' OS.NH; N 0. soX n=Oou 1; X+ représente le cation d'une base pharmaccutiquement acceptable; Y- représente l'anion d'un acide pharmaceutiqucment acceptable; et leurs sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptables; aux conditions que:
l lorsque R =-C(R1R2)-(CR3R4)-B avcc B = NRsR6 ou N+R5R6R7Y-
et X = Ar(R)-Se- avec Ar = phényle éventuellement substitué, alors -C(R1R2) est différent de (CR3R4); et lorsque Ar = phényle et R = C(R1R-)-C(O)-B avec B=NH- ou NHCH3 ou NHCH2C6H5 ou
NHC6H5
ct X = Ar(R)-Se-,
alors R1 et R2 nc peuvent simultanémcnt représenter un groupe méthyle.
2. Utilisation de composés organoseleniés, répondant à la formule générale (1), selon la revendication 1, comme agents antioxydants; en particulier destinés à être ajoutés à des milieux de conservation de greffons pour transplantation d'organes d'origine humaine ou animale tels que le coeur, le foie, le rein et les poumons; et en particulier pour la fabrication dc compositions pharmaceutiques à activité antioxydante, destinées notammennt: * aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans
lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altéra-
tions fonctionnelles des cellules ou des tissus; et incluant plus particulièrement:
* le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à com-
posante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou isehémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crohne, rectocolite hémorragique); * le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou isehémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * le traitement de la cataracte; * le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficicnce, tel que le traitement du SIDA;
* le traitement de fibroses post-radiothérapiques.
3. Utilisation de composés séléniés, répondant à la formule générale (1), selon la revendication 1, pour la fabrication dc compositions pharmaceutiques destinées au traitement: * des maladies inflammatoires dc l'intestin telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique; * du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et de l'enfant; * de la cataracte; * du SIDA;
*de la fibrose post-radiothérapiquc.
4. Composition pharmaceutique, présentant notamment une activité antioxydante, caractérisée cn ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié, répondant à la formule générale (I), selon la revendication 1, ou un de ses sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule
pharmaccutiquement acceptable.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit composé organosélénié répondant à la formule générale (I) précitée, éventuellement salifié, est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids, avantageusement entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 ou 5,
caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unitaire comprenant de 1 à
500 mg d'au moins un composé organosélénié répondant à la formule générale (I).
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendica-
tions 4 à 6, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le
traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surpro-
duction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; surproduction d'hydroperoxyde qui peut être due: - à l'activation dc voies métaboliques intracellulaires telles que celles des oxygénases à flavine ou à cytochrome P450, celles des lipoxygénases, celles des monoaminc oxydases; - à l'activation d'enzymes contenues dans des cellules endothéliales
(xanthine oxydase, 15-lipoxygénase) ou des plaquettes sanguines (cyclo-
oxygénase et 12-lipoxygénase); - à l'activation, par des cytokincs telles que par exemple le TNF-at, de cellules inflammatoires ct/ou immunitaires telles que des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes; - à une intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres;
- à une irradiation volontaire, telle que pratiquée au cours d'une radio-
thérapie, ou accidentelle.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quclconque des revendica-
tions 4 à 7, caractérisée cn ce qu'il s'agit d'une composition pharmaceutique pour le
traitement de toutcs conditions physiopathologiques dans lesquelles une surpro-
duction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus; ct plus particulièrcment * pour le traitement des pathologies cardio- et cérébro- vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tcl que par exemple le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artériellcs consécutives à une intervention
d'angioplastie, le traitement préventif ct/ou curatif des sténoses artérielles consé-
cutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * pour le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crohne, rectocolite hémorragique); * pour le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * pour le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * pour le traitement de la cataracte; * pour le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * pour le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire;
* pour le traitement d'infections virales entraînant une immuno-
déficience, tel que le traitement du SIDA;
* pour le traitement de fibroses post-radiothérapiques.
9. Procédé de préparation de composés organoséléniés selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I), dans laquelle R = -C(R1R2)-A-B (R É H); caractérisé cn ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: a/ préparer ou utiliser un dérivé orthohalogéno(hétéro)arylacétonitrile, éventuellement mono-ou gemdisubstitué en position benzylique; puis, selon la série considerce: pour la préparation dcsdits composés de formule (I) dans laquelle A=(CR3R4)n avec n = 0 (A n'existe pas): bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrilc cn dérivé amide, cl-1/ transformer celui-ci Cll dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl-1/ mettrc cn réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazoline correspondant, el-1/ éventuellement, N-alkyler ou Naryler ou N-acyler ou
N-sulfonyler, selon les procédurcs usuelles, ledit dérivé (hétéro)aryliso-
sélénazoline; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CO: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, cl-2/ mettre en réaction ledit dérivé amide avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazone correspondant,
dl-2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-
sulfonyler, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazone; - pour la préparation desdits composés dc formule (I) dans laquelle A = CH2: b2/ réduire lcdit dérivé nitrile en dérivé aminé, à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofurane, c2/ mettre en réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre
Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazine correspondant, d2/ éventucllement, N-alkyler ou Naryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédurcs usuellcs, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine; - pour la préparation desdits composés dc formule (I) dans laquelle A = (CR3R4)
(P CH2):
b3/ mcttre cn ocuvre une mono- ou une bis-C-alkylation dudit dérivé nitrile selon les méthodcs usuelles, à l'aide, par exemple, d'un dérivé organolithié dans un solvant éthéré tel lc tétrahydrofurane; c3/ mcttre eCll réaction le dérivé aminé obtenu avcc un dérivé sélénié de type nucléophilc, éventuellcment généré in situ, en présence d'un scl de cuivre
Cu(I), dans un solvant organiquc polairc, pour aboutir au dérivé (hétéro)-
arylisosélénazine correspondant;
d3/ éventucllement, N-alkylcr ou N-aryler ou N-acyler ou N-
sulfonyler, selon les procédurcs usucllcs, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; b/ réduirc, dans un solvant polaire tel lc méthanol, le composé cyclique obtenu, selon l'une quelconque des voies dc synthèsc ci-dessus, à l'aide d'un hydrure métallique, tel le borohydrure dc sodium, intervenant en une quantité correspondant à un demi-équivalent réducteur; pour la préparation desdits
composés de formule (I) dans laquelle X = Ar(R)-Se-
ou mettre à réagir, à température ambiante, ledit composé cyclique obtenu selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus, avec le composé thiol correspondant aux valeurs de X, Ar(R)-Se-, pour la préparation desdits
composés de formule (I) dans laquelle X, Ar(R)-Se-.
10. Procédé de préparation de composés organoséléniés selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R = H; i.e. répondant à la formule généralc (II) ci-après: Se X N ffi Z (II); y, R8 caractérisé cn ce qu'il comprend les étapes cssentiellcs suivantes: a/ préparer ou utiliscr un dérivé dc formule (III) N xz ( III); R8 N-alkylé, N-arylé, N-acylé ou N-sulfonylé lorsque Z = NR5; puis, selon la série considéréc: - pour la préparation dcsdits composés disélénurcs dc formule (II) dans laquelle R8 = hydrogènc: bl/ mettrc à réagir ledit dérivé dc formule (III) avec un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolairc; cl/ si néccssairc, décacylé ou dé-sulfonylé, selon les procédures habituelles, le composé obtenu; - pour la préparation dcsdits composés disélénurcs de formule (II) dans laquelle R8 = alkyle inféricur, aralkyle inférieur éventuellcment substitué, hétéroaralkvle inférieur éventuellement substitué: b2/ alkyler en position 2 ledit dérivé de formule (III) en le traitant, tout d'abord, par une base organolithiée telle que le diisopropylamidure de lithium, puis, par un halogénure, notamment un iodure d'alkyle inférieur, d'aralkyle inférieur éventuellement substitué ou d'hétéroaralkyle inférieur éventuellement substitué; c2/ mettre à réagir ledit dérivé alkylé avec un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolaire; d2/ si nécessaire, dé-acylé ou dé-sulfonylé, selon les procédures habituelles, le composé obtenu; - pour la préparation desdits composés disélénures de formule (II) dans laquelle R8 = aryle éventuellcment substitué, hétéroaryle éventuellement substitué: b3/ traiter ledit dérivé de formule (III), dans un solvant organique aprotique, en présence d'une base forte, par un halogénure de trialkylétain ou un halogénure de zinc pour obtenir le dérivé stanylé ou zincique correspondant puis traiter ledit dérivé stanylé ou zincique par un dérivé halogénoaromatique, en présence de palladium, dans un solvant organique aprotique; c3/ mettre à réagir le composé obtenu avec un dérivé électrophile du sélénium, dans un solvant apolaire; d3/ si nécessaire, dé-acylé ou dé-sulfonylé, selon les procédures
habituclles, le composé obtenu; -
b/si nécessaire, faire réagir, dans un solvant polaire, ledit composé disélénurc obtenu selon l'une quelconque des voics de synthèse ci-dessus, avec un
mercaptan adéquat; pour obtenir le composé sélénosulfure correspondant.
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