BRPI1101935B1 - Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics - Google Patents
Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1101935B1 BRPI1101935B1 BRPI1101935-2A BRPI1101935A BRPI1101935B1 BR PI1101935 B1 BRPI1101935 B1 BR PI1101935B1 BR PI1101935 A BRPI1101935 A BR PI1101935A BR PI1101935 B1 BRPI1101935 B1 BR PI1101935B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- sia
- ang
- heart
- antioxidant composition
- preservation
- Prior art date
Links
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004321 preservation Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004744 fabric Substances 0.000 title 1
- PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N Ile(5)-angiotensin II (1-7) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PVHLMTREZMEJCG-GDTLVBQBSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylfurfural Natural products COC1=CC=C(C=O)O1 RJGBSYZFOCAGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 108010021281 angiotensin I (1-7) Proteins 0.000 claims description 19
- -1 N-Acetyl Selenium-L-methionine Chemical compound 0.000 claims description 4
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 50
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 11
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 9
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 9
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 9
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 5
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N CI Basic red 9 Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1 JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700027941 Celsior Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010058156 Reperfusion arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010039921 Selenium deficiency Diseases 0.000 description 3
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940052223 basic fuchsin Drugs 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000002168 brachiocephalic trunk Anatomy 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 2
- XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(N)=CC2=C1 XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 102400000347 Angiotensin 1-7 Human genes 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100025421 Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000636 anti-proteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 229940100084 cardioplegia solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 235000021321 essential mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007421 fluorometric assay Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 1
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002560 nonimmunologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000010246 ultrastructural analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000020798 vitamin C status Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/085—Angiotensins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
composição antioxidante para preservação de órgãos e tecidos. a presente invenção descreve uma composição antioxidante para preservação de ôrgãos e tecidos, preferencialmente durante a reperfusão após período de isquemia. mais particularmente a presente tecnologia avalia os efeitos da combinação do alfa-cetoglutarato (akg), 5-hidroxi-metilfurfural (5-hmf) e ang (1-7) na preservação de órgãos e tecidos.
Description
Composição antioxidante para preservação de órgãos e tecidos A presente invenção descreve uma composição antioxidante para preservação de órgãos e tecidos, preferencialmente durante a reperfusão após período de isquemia. Mais particularmente a presente tecnologia avalia os efeitos da combinação do alfa-cetoglutarato (AKG), 5-hidroxi-metilfurfural (5-HMF) e Ang (1-7) na preservação de órgãos e tecidos.
Os danos causados pelo processo de isquemia/reperfusão têm papel importante no campo de transplantes, no que concerne à função do órgão pós-transplante e a sobrevivência do paciente.
Devido ao aumento da divergência entre a disponibilidade e a demanda de órgãos, há um interesse especial na otimização do sucesso de cada transplante a longo prazo. Vários fatores de risco, tanto dependentes quanto independentes de antígenos, têm sido identificados como responsáveis pelo desempenho inicial e tardio do órgão transplantado, influenciando, portanto, na qualidade e expectativa de vida dos pacientes pós-transplante (Large SR. Is there a crisis in cardiac transplantation? The Lancet, 2002; 359 (9308):803-804; Wilhelm MJ, Pratschke J, Laskowski I, Tilney NL. Ischemia and reperfusion injury Transplantation Reviews, 2003;17 (3): 140-157).
Os riscos independentes de antígenos mais significativos que os órgãos transplantados sofrem são episódios transientes de isquemia quente relacionados à hipotensão do doador, ao processo de morte cerebral ou revascularização, bem como um período prolongado de isquemia fria, durante a preservação e estocagem do órgão, seguido de isquemia/reperfusão (Wilhelm MJ, Pratschke J, Laskowski I, Tilney NL. Ischemia and reperfusion injury Transplantation Reviews, 2003; 17 (3): 140-157; Vassalli G, Gallino A, Weis M, von Scheidt W, Kappenberger L, von Segesser LK, Goy JJ. Alloimmunity and nonimmunologic risk factors in cardiac allograft vasculopathy. European Heart Journal, 2003; 24 (13): 1180-1188; Jahania MS, Sanchez JA.Narayan P, Lasley RD, Mentzer RM Jr. Heart preservation for transplantation: Principies and Strategies. Annals of Thoracic Surgery, 1999; 68: 1983-1987).
Um dos mecanismos fundamentais da injúria míocardial l/R (isquemia/ reperfusão) é a geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (RONS). O peroxinitrito (ONOO ) formado pela reação do ânion superóxido (02 ) com o óxido nítrico (NO ) apresenta-se como um potente fator que contribui para a injúria l/R (Zweier JL, Hassan Talukder MA. The role of oxidants and free radicais in reperfusion injury. Cardiovascular Research 2006;70:181-190). As RONS não só causam eventos agudos como miocárdio hibernante, infarto ou arritmias potencialmente letais, como também estão presentes no coração em falha crônica (Giodamo FJ. Oxygen, oxidative stress, hypoxia and heart failure. Journal of Clinicai Investigation 2005,115(3):500-508). Altos níveis de peroxidação de lipídios, encontrados em biópsias miocardiais, indicam a persistência do estresse oxidativo que contribui para a rejeição crônica conhecida como GCAD (graft coronary artery disease), que permanece como a principal causa de morte durante o primeiro ano após transplante de coração (Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Kucheryavaya AY, Hertz Ml. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 25th Official Adult Heart Trasnplant Report-2008. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 2008; 27 (9): 943-956; Schimke I, Schikora M, Meyer R, Duebel HP, Modersohn D, Kleber FX, Baumann G. Oxidative stress in the human heart is associated with changes in the antioxidative defense as shown after heart transplantation. Molecular and Cellular Biochemistry, 2000; 204: 89-96). A disfunção cardíaca está relacionada ao desequilíbrio entre RONS e NO (razão ONOOVNO). A disponibilidade reduzida de NO e o aumento na formação de ONOO' leva à disfunção vascular (Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circulation Research 2000; 87: 840-844). No coração, N02' é capaz de agir como um estoque endógeno de NO, liberado principalmente durante a isquemia, quando a geração de NO a partir de L-arginina pelas enzimas NOS (oxido nítrico sintetase) fica prejudicado. Por outro lado, uma inativação de ONOO' também impede a nitração de aminoácidos como L-arginina formando nitro-L-arginina conhecido como potencial inibidor da atividade de NOS formado facilmente durante a isquemia/reperfusão. A modulação da geração das RONS, tanto por aumento dos mecanismos endógenos de defesa, quanto por administração de substâncias capazes de seqüestrar radicais livres, apresentou efeitos benéficos no sistema cardiovascular, não apenas experimentalmente (Supinski GS, Callahan LA. Polyethylene- Glycol Superoxid dismutase prevents endotoxin-induced cardiac dysfunction. American Journal of Respiratory and Criticai Care Medicine 2006;173:1240-1247; Gandhi C, Upaganalawar A, Balaraman R. Protection against in vivo focal myocardial ischemia/reperfusion injury induced arrhythmias and apoptosis by hesperidin. Free Radical Research 2009;43(9):817-827), como também clinicamente, particularmente em pacientes afetados por uma sobrecarga de radicais livres (Saliba W, El Fakih R, Shaheen W. Heart failure secondary to selenium deficiency, reversible after supplementation. International Journal of Cardiology 2008, doí: 10.1016/j.ijcard.2008.11.095; Odermarsky M, Lykkesfeldt J, Liuba P. Poor vitamin C status is associated with increased media thickness, decreased microvascular function, and delayed myocardial repolarization in young patients with type 1 diabetes. American Journal of Clinicai Nutrition 2009;90:447-452).
Recentemente demonstrou-se que o estresse oxidativo tem papel importante na resposta ao estresse cirúrgico que leva ao bloqueio do sistema regulador de NO. Principalmente durante transplantes, quando estão presentes episódios prolongados de l/R, a redução da atividade de NOS é agravada. A modulação do estresse oxidativo pela administração de antioxidantes mostrou reduzir a morbidade e a mortalidade em várias populações de pacientes (Humphrey CD, Pittman FE. A simple methylene blue-azure II basic fuchsin stain for epoxi- embedded tissue sections. Stain Technology 1974; 42:9-14). A presente invenção compreende uma composição contendo Angotensina (1-7) em solução de infusão antioxidante (SIA) que contém ácido alfa-cetoglutárico (aKG), 5-hidroxi-metil-furfural (5 HMF), traços de N-acetil-selênio-L-metionina e N-acetil-L-metionína O aKG é um intermediário do ciclo do ácido cítrico e localiza-se no citosol e na membrana mitocondrial interna. Participa de vários mecanismos como (i) a transaminação do NH/, (ii) a descarboxilação oxidativa do succinil-CoA, gerando C02 e NADH+H+, o qual transfere sua redução equivalente à ubiquinona, necessária para a síntese de ATP, (iii) a gliconeogênese do lactato e (iv) o seqüestro do peróxido de hidrogênio (H2O2). Assume-se que aKG também interaja com o peroxinitrito (ONOO ) (Halliwell B. and Gutteridge J. Free Radicais in Biology and Medicine, Third Edition, 1999, Oxford Press). Formas nitradas ou oxidadas da arginina pelo ONOO' são capazes de inibir a produção de NO ao bloquear NOS. Além disto, uma modificação direta de NOS por ONOO' resulta em uma superprodução de radicais do ânion superóxido (02'*), que reage com NO formando ONOO' (Sun J, Druhan LJ, Zweier JL. Dose-dependent Effects of Reactive Oxygen and Nitrogen Species on the Function of Neuronal Nitric Oxide Synthase. Arch Biochem Biophys. 2008; 471:126-33).
Foi demonstrado que o conteúdo miocardial de aKG diminui durante cirurgias cardíacas e que o fornecimento desta substância, adicionada à cardioplegia sanguínea durante a ponte de safena, pode reduzir anormalidades metabólicas e, portanto, levar à proteção cardíaca (Kjellmann U, Bjoerk K, Ekroth R, Karlsson H, Jagenburg R, Nilsson F, Svensson G, Wernerman J. a-ketoglutarate for myocardial protection in heart surgery. The Lancet 1995;345:552-55). O 5-HMF foi recentemente descrito como um antioxidante ativo in vitro que leva a uma redução na oxidação de proteínas por radicais livres, como H202l ou RONS, como ONOO'. Além disto, o 5-HMF inibiu a atividade da mieloperoxidase e aumentou a expressão de enzimas de glutationa e da superóxido dismutase (Li YX, Yong L, Zhong-Ji Q, Moon-Moo K, Se-Kwon K. In Vitro Antioxidant Activity of 5-HMF Isolated from Marine Red Alga Laurencia undulate in Free Radical Mediated Oxidative Systems. J. Microbiol Biotechnol. 2009; 19(11):1319-1327). A administração adequada de traços do mineral essencial selênio (nível plasmático de 79-90 pg/l) é requerida para a atividade ótima de enzimas antioxidantes como glutationa peroxidase e tioredoxina redutase. O estresse oxidativo aumentado devido à deficiência de selênio tem sido correlacionado a falhas no coração (Saliba W, El Fakih R, Shaheen W. Heart failure secondary to selenium deficiency, reversible after supplementation. International Journal of Cardiology, 2008, doi: 10.1016/j.ijcard.2008.11.095; Navas Acien A, Bleys J, Guallar E. Selenium Intake and Cardiovascular Risk: What is New? Current Opinion in Lipidology, 2008; (19):43-49).
Outra substância cardioprotetora largamente descrita é o peptídeo endógeno Angiotensina (1-7) [Ang (1-7)], um produto biologicamente ativo do sistema renina-angiotensina (Santos RA, Ferreira AJ, Pinheiro SV, Sampaio WO, Touyz R, Campagnole-Santos MJ. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005; 14: 1019-1031). Vários estudos experimentais mostraram seus efeitos antiarrítmicos, restauradores da função contrátil pós-isquêmica, antiproliferativos e vasodilatadores (Ferreira AJ, Santos RAS, Almeida AP. Angiotensin (1-7): Cardioprotective effect in myocardial ischemia/reperfusion. Hypertension, 2001; 38 (2): 665-668; Ferreira AJ, Santos RAS, Almeida AP. Angiotensin (1-7) improves the post-ischemic function in isolated perfused rat hearts. Brazilian Journal of Medicai and Biological Research, 2002; 35: 1083-1090;Tallant EA, Diz Dl, Ferrario CM. Antiproliferative actions of angiotensin (1-7) in vascular smooth muscle. Hypertension, 1999; 34: 950-957; Sampaio WO, Santos RAS, Faria-Silva R, Machado LT, Schiffrin EL, Touyz RM. Angiotensin-(1-7) through receptor Mas mediates endothelial Nitric Oxide synthase activation via Akt-dependent pathways. Hypertension, 2007 49: 185-192). A Ang (1-7) foi testada em estudos clínicos e se mostrou eficiente e segura para o ser humano pelo menos até a dose diária máxima de 100 pg/ kg.(Ueda S, Maemoto SM, Wada A, Ishii M, Brosnihan KB, Umemura S. Angiotensin-(1-7) potentiates bradykinin-induced vasodilatation in man. Journal of Hypertension, 2001; 19(11):2001-2009; Sasaki S, Higashi Y, Nakagawa K, Matsuura H, Kajiyama G, Oshima T. Effects of angiotensin-(1-7) on forearm circulation in normotensive subjects and patients with essential hypertension.
Hypertension, 2001; 38 (1):90-94; Rodgers KE.Oliver J, di Zerega GS. Phase l/ll dose escalation study of angiotensin 1-7 [A(1-7)] administered before and after chemotherapy in patients with newly diagnosed breast câncer. Câncer Chemotherapy and Pharmacology, 2006; 57:559-568; Rodgers KE, Xiong S, di Zerega GS. Effect of angiotensin II and angiotensin (1-7) on hematopoietic recovery after intravenous chemotherapy. Câncer Chemotherapy and Pharmacology, 2003; 51: 97-106; Soto- Pantoja DR, Menon J, Gallagher PE, Tallant EA. Angiotensin (1-7) inhibits tumor angiogenesis in human lung câncer xenografts with a reduction in vascular endothelial growth factor. Molecular Câncer Therapeutics 2009 Jun; 8(6):1676-1683). A presente invenção avalia o mecanismo e a eficácia da solução de infusão antioxidante (SIA) em combinação com Ang (1-7) na função cardíaca e na proteção miocardial durante o processo de transplante de órgão. A Ang (1-7) apresenta efeitos vasodilatadores, antiproliferativos e antiemorrágicos. Estas propriedades são reduzidas durante a isquemia/reperfusão. A solução de infusão antioxidante (SIA) protege a nitração e portanto protege a função da angiotensina (1-7), especialmente na tirosina e na arginina, proibindo a inativação de NOS.
No estado da técnica, existem descrições de diversas composições para a preservação de órgãos e tecidos, mas nenhuma se assemelha à descrita na presente invenção. Como exemplo, citam-se os documentos abaixo. O documento FR 2715028 - Solution for preserving organs, tissues etc containing amino acids - descreve o uso de uma composição contendo ao menos um aminoácido que apresenta ação antiproteolítica para preservação de material biológico. O documento CA 2725020 - AQUEOUS SOLUTION FOR THE PRESERVATION OF TISSUES AND ORGANS - descreve uma solução contendo carvedilol, tacrolimus e trimetazidina. O documento US 2011008762 - Methods for Preserving Organs and Tissues - descreve solução contendo inibidor de calicreína. O documento ΕΡ 2269449 - A composition for the protection and preservation of organs, tissues or cells and the use thereof - descreve solução contendo um polifenol. O documento MX 2008007382 - ORGAN PRESERVATION AND/OR PERFUSION - descreve solução contendo inibidores de Proteína cinase C. O documento US 5498427 - Solutions for the perfusion, preservation and reperfusion of organs - descreve solução contendo glutationa reduzida ou N-acetilcisteína. O documento US 5407793 - An aqueous heart preservation and cardioplegia solution - descreve solução contendo Na+, K+ e adenosina. O documento CA 1170994 - PROTECTIVE SOLUTION FOR THE HEART AND KIDNEYS AND OTHER ORGANS AND METHOD FOR ITS PREPARATION - descreve solução contendo alf-cetoglutarato, histidina, hidrocloreto de histidina e triptofano. O documento W02006/127902 - PRESERVATION SOLUTION FOR ORGANS AND BIOLOGICAL TISSUES - descreve solução contendo uma prostaglandina, um doador de óxido nítrico, um agente formador de glutationa, L-arginina e alfa-cetoglutarato.
BREVE DECRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1- (A) Efeito de SIA, nas concentrações de 5, 10 e 20%, sobre a duração e incidência de arritmias de reperfusão (medido em ASI: índice de severidade de arritmia). (B) Porcentagem de arritmias irreversíveis em corações perfundidos com KRS contendo SIA nas concentrações de 5, 10 e 20%. (C) Efeito de SIA 5% e Ang (1-7) 0,22 nmol/L sobre a duração e incidência de arritmias de reperfusão. (D) Porcentagem de arritmias irreversíveis em corações perfundidos com KRS contendo SIA 5% e Ang (1-7) 0,22 nmol/L.
Figura 2- (A,B) Efeito de SIA, nas concentrações de 5, 10 e 20%, sobre o fluxo da coronária durante o tempo basal, a oclusão e a reperfusão. (C,D) Efeito de SIA 5% e Ang (1-7) 0,22 nmol/L sobre o fluxo da coronária durante o tempo basal, a oclusão e a reperfusão.
Figura 3- Efeito de SIA, nas concentrações de 5, 10 e 20%, sobre a tensão sistólica (A) e diastólica (B) durante e após a oclusão. Efeito de SIA 5% e Ang (1-7) 0,22 nmol/L sobre a tensão sistólica (C) e diastólica (D) durante e após a oclusão.
Figura 4- Efeito de SIA, nas concentrações de 5, 10 e 20%, sobre a concentração de nitrito.
Figura 5- Determinação de sequestro de peroxinitrito (ONOO-) por SIA pela técnica de quimioluminescência.
Figura 6- Determinação de sequestro de peroxinitrito (ONOO-) por Ang (1-7) pela técnica de quimioluminescência.
Figura 7- Medida do fluxo da coronária na isquemia fria após uso de SIA 20% sozinho e da combinação de SIA 20% com Ang. (1-7).
Figura 8- Medida da tensão sistólica na isquemia fria após o uso de SIA 20% sozinho e da combinação de SIA 20% com Ang. (1-7).
Figura 9- Micrografia eletrônica de varredura da camada endothelial do endocárdo de coração de rato. (A) Coração de rato nativo, recentemente excisado, sem cardioplegia, sem reperfusão. (B) Células endoteliais de coração de rato perfundido com SIA 20% mais Angiotensin (1-7). (C) Células endoteliais de coração de rato perfundido com SIA 20%. (D) Células endoteliais de coração de rato perfundido com Angiotensina (1-7). (E) Células endoteliais de coração de rato perfundido com solução Krebs Ringer (controle).
Figura 10- Fotomicrografia. (A Coração de rato nativo, recentemente excisado, sem cardioplegia, sem reperfusão. (B) Células endoteliais de coração de rato perfundido com SIA 20% mais Angiotensina (1-7). (C) Células endoteliais de coração de rato perfundido com SIA 20%. (D) Células endoteliais de coração de rato perfundido com Angiotensina (1-7). (E) Células endoteliais de coração de rato perfundido com solução Krebs Ringer (controle).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA TECNOLOGIA
Na presente tecnologia é avaliada a eficácia da combinação de SIA (Tabela 1) com Ang (1-7) na preservação de órgãos e tecidos durante o processo de transplante de órgão.
Para testar os efeitos dessa combinação os experimentos foram realizados com perfusão de corações tanto com apenas KRS e Ang (1-7) 0,22 nmol/L (n=5), quanto com a mesma solução em combinação com SIA 5% (n=5). A concentração de Ang (1-7) foi escolhida de acordo com estudos anteriores (Ferreira AJ, Santos RAS, Almeida AP. Angiotensin (1-7): Cardioprotective effect in myocardial ischemia/reperfusion. Hypertension, 2001; 38 (2): 665-668; Ferreira AJ, Santos RAS, Almeida AP. Angiotensin (1-7) improves the post-ischemic function in isolated perfused rat hearts. Brazilian Journal of Medicai and Biological Research, 2002; 35: 1083-1090), Tabela 1 - Composição da solução SIA A presente invenção pode ser melhor compreendida, de forma não limitante, através dos exemplos que se seguem: Exemplo 1: Preparação e perfusão do coração isolado (isquemia quente) Para preparo do coração isolado (isquemia quente), ratos Wistar machos, com 12-14 semanas de idade, 250-300 g, foram decapitados 10 a 15 minutos após injeção intraperitoneal de 400 IU de heparina. Foi realizada então a toracotomia e o coração foi rapidamente separado de suas estruturas vizinhas e excisado. Através de uma ponte aórtica de 1,0 ± 0,3 cm, o coração foi conectado ao aparelho Langendorffe perfundido com solução Krebs Ringer (KRS). O fluido de perfusão foi mantido a 37 ± 1°C, com pressão de 70 mmHg e oxigenação constante (5% C02/95% 02). Um transdutor de força (modelo TSD 104 A, Bíopac) foi conectado ao ápice dos ventrículos para registrar a força contrátil (tensão, g) em um computador, através de um sistema de aquisição de dados (Biopac System, Santa Barbara, CA). Aplicou-se aos corações uma tensão diastólica de 1,0 a 0,2g. A atividade elétrica foi gravada com um ECG (Nihon Kohden, Japan). O fluxo coronário foi medido coletando-se a perfusão após um período de 1 minuto em intervalos regulares. Os corações foram perfundidos por um período inicial de 20 minutos com KRS. Após este período, os corações foram perfundidos por um período adicional de 20 minutos com KRS (controle, n=5) ou com KRS contendo SIA (Tabela 1) nas concentrações de 5%; 10% ou 20% (para cada grupo, n=5).
Após o período de equilíbrio, a artéria coronária anterior descendente esquerda (LAD) foi ligada pelo método descrito por Lubbe (Lubbe WF, Daries PS, Opiel LH. Ventricular arrhythmias associated with coronary antifibrillatory action of antiarrhythmic agents. Cardiovascular Research, 1978; 12: 212-220), abaixo do apêndice auricular esquerdo juntamente com as veias adjacentes. A ligadura foi liberada após 15 minutos, e a perfusão com KRS foi realizada por mais 30 minutos. As arritmias cardíacas foram definidas como a presença de taquicardia ventricular e/ou fibrilação ventricular após a liberação da ligadura da artéria coronária. A incidência e a duração das arritmias pós-isquêmicas foram observadas em cada experimento e classificadas de acordo com o índice de severidade de arritmia (ASI) (Bernauer W, Ernenputsch I. Antagonistic effects of alpha -adrenoceptor blocking agents on arrhythmias, enzyme release and myocardial necrosis in isolated rat hearts with coronary occlusion and reperfusion. Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 1988; 338: 88-95).
Nas concentrações de 5 e 10%, SIA não produziu efeito significativo na duração e incidência de arritmias de reperfusão. Porém, uma redução significativa das arritmias pós-isquêmicas foi observada quando SIA 20% foi aplicado na solução de perfusão (Figura 1A). O efeito de SIA 20% foi evidenciado por um decréscimo de aproximadamente 90% na ASI (1,2±0,489 contra 12,0 ± 0,003 para o grupo controle). Além disto, a ocorrência de arritmias irreversíveis foi abolida nos corações perfundidos com KRS contendo SIA na maior concentração testada (Figura 1B). Em 100% dos corações controle observou-se taquicardia ventricular e fibrilação durante a reperfusão, enquanto SIA 20% inibiu a geração destas arritmias em 40% dos corações. O uso de Angiotensina (1-7) sozinha reduziu a ASI para 5,60 ± 1,93 (p = 0,01) comparada com o controle, enquanto que o uso de Angiotensina (1-7) em combinação com SIA 5% apresentou uma alta redução da ASI, para 4,67 ± 0,66 (p = 0,0001; Figura 1C). Além disto, a ocorrência de arritmias irreverisíveis foi abolida em corações perfundidos com KRS contendo a combinação de Ang (1-7) com SIA 5% (Figura 1D).
SIA 20% induziu um aumento significativo e imediato no fluxo da coronária durante o tempo basal, a oclusão e a reperfusão, enquanto SIA 5% induziu apenas um pequeno, mas significativo, aumento no fluxo da coronária (Figura 2A e 2B). Porém, não foram observadas mudanças no fluxo com SIA 10%.
Os grupos que receberam SIA sozinho ou em combinação com Ang (1-7) 0,22 nmol/L apresentaram um aumento no fluxo da coronária quando comparados com o controle ou com Ang (1-7) sozinha. O aumento foi significativamente maior usando a combinação SIA 5% + Ang (1-7) 0,22 nmol/L, comparado com SIA 5% sozinho (Figuras 2C e 2D). SIA 20% aumentou significativamente a tensão sistólica durante todo o experimento. Em contrapartida, SIA 5% e 10% não melhoraram a função contrátil durante e após a oclusão (Figura 3A). A função diastólica foi preservada durante todo o experimento com uso de SIA 20%, mas SIA 5% e 10% aumentaram a tensão diastólica durante a reperfusão (Figura 3B). A combinação SIA 5%+ Ang (1-7) 0,22 nmol/L apresentou um aumento significativo na tensão sistólica (Figura 3C), mas não afetou a tensão diastólica (Figura 3D). EXEMPLO 2 - Medida de Nitrito Para determinar se SIA ou seus ingredientes afetam de alguma maneira o nitrito ou NO, cinco amostras de perfundidos foram coletadas no período basal (15 minutos), no período de oclusão (5 e 15 minutos) e no período de reperfusão (5 e 25 minutos). As amostras foram imediatamente estocadas a -80°C para posterior medida de nitrito, que foi realizada utilizando-se 2, 3-Diaminonaftaleno (DAN) na perfusão, como descrito por Misko (Misko TP, Schilling RJ, Salvemini D, Moore WM, Currie MG. A fluorometric assay for the measurement of nitrite in biological samples. Analytical Biochemistry, 1993; 214(1):11-6). As concentrações de nitrito no período basal, de oclusão e de reperfusão são significativamente maiores com o uso de SIA 10% e 20%, se comparadas com o controle (KRS) devido ao efeito do SIA sobre a conversão do peroxinitrito a nitrito (Figura 4). O consumo de peroxinitrito pelo alfa-cetoglutarato, um dos principais ingredientes de SIA, levou à formação de ácido succínico e nitrito (N02). No coração, N02' age como um estoque endógeno de NO, liberado especialmente durante a isquemia, quando a geração de NO a partir de L-arginina pelas enzimas NOS é abolida. EXEMPLO 3 - Determinação de sequestro de peroxinitrito (ONOO-) por SIA e por Ang (1-7) pela técnica de quimioluminescência ONOO- foi preparado de acordo com Hughes and Nicklin (Hughes MN, Nicklin HG. The chemistry of pernitrites. Part I. Kinetics of decomposition of pernitrous acid. Journal of the Chemical Society, 1968, 450-452). A concentração de ONOO- foi determinada em espectrofotômetro 302nm, com um coeficiente de extinção de 1670 M-1cm-1. O consumo de peroxinitrito foi medido com a técnica de luminescência de acordo com Radi e cols. (Radi R, Consgrove TP, Beckman JS, Freeman BA. Peroxynitrite- induced luminol chemiluminescence. Biochemical Journal, 1993; 290:51-57). 5 μΙ_ de 30mM ONOO- foram transferidos para uma placa branca de microtitulação de 96 poços (Nunc, Denmark). 0, 5, 7,5, 10, 15, 20 e 25% da solução de SIA foram pipetados diretamente sobre o ONOO-, Imediatamente após, adicionou-se o luminol (volume total de reação de 200μΙ_) para detecção da quimioluminescência em leitor de luminescência BMG (Lumistar, BMG, Germany) a cada segundo, entre 0 e 40 segundos. O sinal de luminescência foi expresso em contagem por segundo (cps).
Como mostrado na Figura 5, SIA foi capaz de diminuir o dano oxidativo de maneira dose dependente: 5% de SIA reduziram o sinal para 58% comparado com o controle; 7,5% para 16%, 10% para 11%, 15% para 3%, 20% para 1% e 25% para quase 0%.
Estudos de interação de ONOO- com Ang. (1-7) foram medidos pelo mesmo procedimento, usando diferentes concentrações de Ang.(1-7) (0 - 0,16 mM) dissolvida em PBS 10 mM pH 7,4.
Como mostrado na Figura 6, Ang (1-7) foi capaz de reagir com ONOO-em concentrações muito baixas. O sinal de quimioluminescência de ONOO-com 0,8 mM Ang (1-7) foi reduzido para quase 50% comparado com o controle (p < 0,001). Curiosamente, com concentrações mais baixas de Ang (1-7) a inibição aumentou: 63,4% com 0,16 mM Ang (1-7) e 75% com 0,04 mM Ang (1-7), comparada com o controle (p < 0,001).
Os resultados de quimioluminescência mostram que a Ang (1-7) contendo os aminoácidos L-tirosina e L-arginina reage rapidamente com ONOO-, Os efeitos sinergísticos de SIA impedem a nitração da Ang (1-7) e portanto prolongam a função da Ang (1-7) levando a um aumento significativo do fluxo da coronária e da tensão sistólica e um decréscimo significativo da tensão diastólica durante a isquemia quente e a isquemia fria. EXEMPLO 4 - Preparação e perfusão de coração isolado (isquemia fria) A laparotomia foi realizada em ratos previamente anestesiados com 0,1 ml/100 mg de sódio tiopental. A veia cava inferior (IVC) foi exposta e 400 IU de heparina foram administrados por via intravenosa. Após 1 minuto, a IVC e a aorta abdominal (AAo) foram cortadas para exsanguinação. A toracotomia foi realizada rapidamente, o timo foi removido cuidadosamente e a veia cava superior foi cortada 1-2 mm antes de sua confluência para o átrio direito. O sangue quente foi removido da cavidade torácica. O tronco braquiocefálico foi grampeado a 2-3 mm após sua saída do arco aórtico. Um segundo grampo foi colocado entre a saída do tronco braquiocefálico e a artéria carótica esquerda. A solução cardioplégica Celsior® (IMSTIX SANGSTADT.France) foi aplicada via tronco braquicefálico. A cardioplegia foi realizada sem ar e a uma pressão constante (5mL /min). Simultaneamente, o coração foi resfriado usando-se solução cardioplégica e gelo. Após a detenção cardíaca, os corações foram retirados através de corte da AAo, do IVC 1-2 mm antes de sua confluência com RA e os pulmões.
Os corações foram estocados em (1) Celsior® (n=10), ou em Celsior ® contendo: (2) 20% de SIA (n= 6), (3) (0,22 nmol/L) Ang. (1-7) (n=7) ou (4) a combinação de ambos (n=4), a 4“C por 6 horas antes de serem conectados ao sistema de perfusão Langendorff.
Após curto período de estabilização (10 minutos, perfusão KRS), os corações foram perfundidos por 60 minutos com (1) KRS (controle, n=10), (2) KRS + SIA 20% (SIA, n= 8), (3) KRS + Ang-(1-7 )(0,22 nmol/L) (Angiotensina, n=8) e (4) KRS + Ang-(1-7 ) (0,22 nmol/L) + SIA 20% (Ang + SIA, n= 5). Os primeiros 10 minutos de estabilização não foram usados para análise estatística.
Imediatamente após a reperfusão, o ventrículo direito foi retirado e fixado para histologia e microscopia eletrônica. O fluxo da coronária foi aumentado por SIA 20% sozinho (*p<0,001 vs. controle e °p< 0,001 vs. Ang (1-7)) e pela combinação de SIA 20% com Ang. (1-7) (# p<0,003 vs. SIA + Ang (1-7), Figura 7). A tensão sistólica foi aumentada pelo uso da combinação de SIA 20% com Ang. (1-7) (*p<0,001 vs.controle, Figura 8). EXEMPLO 5 - Análise Histoiógica Para exame histológico, blocos de tecido do ventrículo esquerdo foram fixados em glutaraldeído 2,5% e paraformaldeído 2% em tampão cacodilato 0,1 mol/L pH 7,2, embebidos em historesina (LKB, Bromma, Sweden) e cortados para obtenção de seções de 4pm, que foram coradas com uma mistura de metileno blue-azure II e fucsina básica (Humphrey CD, Pittman FE. A simple methylene blue-azure II basic fuchsin stain for epoxi- embedded tissue sections. Stain Technology, 1974; 42:9-14).
Para análise ultraestrutural, os corações de rato foram fixados em uma mistura de glutaraldeído 2,5% e paraformaldeído 2%, pós-fixados em 0s04 2 %, desidratados, secos e salpicados com ouro. Micrografias eletrônicas representativas foram capturadas usando DSM 950 (Zeiss). Todos os grupos foram comparados com um coração de rato nativo, recentemente excisado.
Ao nível ultraestrutural, a morfologia das células de corações recém-excisados e imediatamente fixados (Figura 9A) mostrou-se muito semelhante à das células endoteliais de corações perfundidos com SIA + Ang (1-7) (Figura 9B). As células endoteliais de ambos os grupos mostraram uma morfologia poligonal com várias microvilosidades na superfície celular e zonas de contato claramente visíveis entre as células. As células endoteliais de corações perfundidos com solução Krebs exibiram uma superfície celular mais lisa com poucas microvilosidades (Figura 9E). O exame histológico do ventrículo esquerdo exposto a SIA e Ang. (1-7) apresentou endotélio e tecido conectivo subjacente ao endocárdio intactos. As células musculares do coração também apresentaram aparência normal (Figura 10B). A parede cardíaca exposta à solução Krebs (Figura 10E) continha, além de áreas com morfologia normal, regiões com alterações estruturais, especialmente em áreas de células musculares do endocárdio e subendocárdio. Além disto, o tecido conectivo adjacente à lâmina endotelial apresentou processos degenerativos refletidos por falhas (gaps). Alguns cardiomiócitos apresentaram níveis variados de desintegração, chegando à miocitólise, refletida pela vacuolização.
Análise estatística Os dados são mostrados como a media ± SEM. A análise estatística foi realizada por one-way ANOVA seguido do teste de Newman Keul or de by two-way ANOVA seguido do teste de Bonferroni. p<0,05 foi considerado significativo.
REIVINDICAÇÕES
Claims (9)
1. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE caracterizada por compreender uma combinação de alfa-cetoglutarato, 5-hidroxi-metilfurfural, N- Acetil-Selênio-L-metionina, N-Acetil-L -metionina, Glicose e Angiotensina (1-7).
2. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alfa-cetoglutarato estar presente preferencialmente a 61.64 mM.
3. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo 5-hidroxi-metilfurfural estar presente preferencialmente a 23.79 mM.
4. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo N- Acetil-Selênio-L-metionina estar presente preferencialmente a 0.0084 mM.
5. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo N-Acetil-L -metionina estar presente preferencialmente a 0.52 mM.
6. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo Glicose estar presente preferencialmente a 166.52 mM.
7. COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo Angiotensina (1-7) estar presente preferencialmente a 0.22 nM.
8. USO DA COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, conforme definido pelas reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser na preservação de órgãos e tecidos.
9. USO DA COMPOSIÇÃO ANTIOXIDANTE, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser preferencialmente na preservação de órgãos e tecidos durante a reperfusão após período de isquemia.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1101935-2A BRPI1101935B1 (pt) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics |
| PCT/AT2012/050049 WO2012139148A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-04-16 | Antioxidant composition for tissue and organ preservation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1101935-2A BRPI1101935B1 (pt) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1101935A2 BRPI1101935A2 (pt) | 2015-08-11 |
| BRPI1101935B1 true BRPI1101935B1 (pt) | 2017-12-12 |
Family
ID=47008692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1101935-2A BRPI1101935B1 (pt) | 2011-04-15 | 2011-04-15 | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1101935B1 (pt) |
| WO (1) | WO2012139148A1 (pt) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054635B1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-02-13 | Dr. Franz Köhler Chemie GmbH | Protektive Lösung für Herz und Niere und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3542309A1 (de) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Cardona Federico Dr | Medizinisches antioxidativum |
| SE9302431D0 (sv) * | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Ab Astra | Use of indenoindole compounds |
| FR2757857B1 (fr) * | 1996-12-27 | 1999-04-23 | Oxis International Sa | Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques |
| US6262111B1 (en) * | 1997-05-21 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for increasing the concentration of ascorbic acid in brain tissues of a subject |
| DE10262084B4 (de) * | 2002-05-17 | 2009-12-24 | Dr. Franz Köhler Chemie GmbH | Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden |
| AT412447B (de) * | 2002-11-27 | 2005-03-25 | C Y L Handelsges M B H | Mittel mit zerstörender wirkung auf maligne tumore sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US20100311035A1 (en) * | 2005-05-26 | 2010-12-09 | Arrington Ben O'mar | Preservation solution for organs and biological tissues |
| AT503385B1 (de) * | 2006-03-20 | 2008-05-15 | C Y L Pharmazeutika Gmbh | Mittel zur behandlung von oxidativem stress |
-
2011
- 2011-04-15 BR BRPI1101935-2A patent/BRPI1101935B1/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-16 WO PCT/AT2012/050049 patent/WO2012139148A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012139148A1 (en) | 2012-10-18 |
| BRPI1101935A2 (pt) | 2015-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Omar et al. | Nitrite reduction and cardiovascular protection | |
| Gresele et al. | Nitric oxide-enhancing or-releasing agents as antithrombotic drugs | |
| Prauchner | Oxidative stress in sepsis: pathophysiological implications justifying antioxidant co-therapy | |
| Münzel et al. | Inorganic nitrite and nitrate in cardiovascular therapy: a better alternative to organic nitrates as nitric oxide donors? | |
| Lejay et al. | Ischemia reperfusion injury, ischemic conditioning and diabetes mellitus | |
| Kukreja et al. | The oxygen free radical system: from equations through membrane-protein interactions to cardiovascular injury and protection | |
| Pecháňová et al. | The role of nitric oxide in the maintenance of vasoactive balance | |
| Griffiths et al. | Nitrite and myocardial ischaemia reperfusion injury. Where are we now? | |
| Raat et al. | Effects of nitrite on modulating ROS generation following ischemia and reperfusion | |
| Abdennebi et al. | How to protect liver graft with nitric oxide | |
| Ding et al. | AMP-activated protein kinase: an attractive therapeutic target for ischemia-reperfusion injury | |
| Kojšová et al. | The effect of different antioxidants on nitric oxide production in hypertensive rats. | |
| Schäfer et al. | Guanylyl cyclase activator ataciguat improves vascular function and reduces platelet activation in heart failure | |
| Tota et al. | The emerging role of nitrite as an endogenous modulator and therapeutic agent of cardiovascular function | |
| Mason et al. | Targeting nitric oxide with drug therapy | |
| Mittal et al. | The potential role for xanthine oxidase inhibition in major intra-abdominal surgery | |
| Dulce et al. | Nitric oxide regulation of cardiovascular physiology and pathophysiology | |
| Briede et al. | Acute effect of antidiabetic 1, 4‐dihydropyridine compound cerebrocrast on cardiac function and glucose metabolism in the isolated, perfused normal rat heart | |
| Taverne et al. | Normalization of hemoglobin-based oxygen carrier-201 induced vasoconstriction: targeting nitric oxide and endothelin | |
| Pisarenko et al. | Enhancement of crystalloid cardioplegic protection by structural analogs of apelin-12 | |
| BRPI1101935B1 (pt) | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics | |
| Wildhirt et al. | Aminoguanidine inhibits inducible NOS and reverses cardiac dysfunction late after ischemia and reperfusion-implications for iNOS-mediated myocardial stunning | |
| Suematsu et al. | Cardioprotection afforded by ischemic preconditioning interferes with chronic beta‐blocker treatment | |
| KR20060128972A (ko) | 적혈구 기능 수식 물질 | |
| Meerson et al. | Lipid peroxidation and antioxidant protection of the heart in stress, ischemia, and arrhythmias |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25C | Requirement related to requested transfer of rights |
Owner name: UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (BR/MG) Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 14110001794, DE 01/06/2011, E NECESSARIO APRESENTAR DOCUMENTO DE CESSAO ASSINADO PELOS REPRESENTANTES DAS PARTES ENVOLVIDAS. PARA A INSTITUICAO BRASILEIRA, E NECESSARIO RECONHECER A FIRMA DE SEU REPRESENTANTE, BEM COMO COMPROVAR SEUS PODERES PARA ALIENAR BENS; PARA AS INSTITUICOES ESTRANGEIRAS, E NECESSARIO NOTARIZAR A ASSINATURA DE SEUS REPRESENTANTES, ALEM DE CONSULARIZAR A NOTARIZACAO. OUTROSSIM, E NECESSARIO RECOLHER A GUIA RELATIVA AO CUMPRIMENTO DESTA EXIGENCIA. |
|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B25B | Requested transfer of rights rejected |
Owner name: UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (BR/MG) Free format text: INDEFERIDO O PEDIDO DE TRANSFERENCIA CONTIDO NA PETICAO EM 14110001794 DE 01/06/2011, POR AUSENCIA DE CUMPRIMENTO DA EXIGENCIA PUBLICADA NA RPI NO 2294, DE 23/12/2014. |
|
| B06A | Notification to applicant to reply to the report for non-patentability or inadequacy of the application according art. 36 industrial patent law | ||
| B09A | Decision: intention to grant | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/04/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |