CA2432807A1 - Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Formule (I) dans laquelle: (a) repr~sente une liaison simple ou double, R~1 repr~sente un atome d'hydrog~ne ou un groupement hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy, R~2 repr~sent un atome d'hydrog~ne ou un groupement alkyle, R~3 et R~4, identiques ou diff~rents, repr~sentent chacun un atome d'hydrog~ne, d'halog~ne ou un groupement alkyle , hydroxy ou alkoxy, Ak repr~sente une cha~ne alkyl~ne, R~5, R~6 et R~7, identiques ou diff~rents, repr~sentent chacun un groupement alkyle, ou bien R~5, R~6 et R~7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment u n h~t~rocycle azot~ satur~ ou insatur~, X repr~sente un atome d'halog~ne, ains i que ses isom~res optiques lorsqu'ils existent.
Description
DERIVES DE 1,1-DIOXO-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDES,LEUR PROCEDE DE
PREPARATION ET LES COMPOSITTONS PHARMACEUTICES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation pour le traitement des pathologies du cartilage.
Les antünflammatoires actuellement commercialisés pour le traitement des pathologies articulaires comme l'arthrite ou (arthrose présentent en général une faible affinité pour les tissus cibles et nécessitent des administrations à doses élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Ces administrations à forte dose de principes actifs ont pour conséquence une augmentation de la fréquence des effets secondaires. Il est notamment connu que la prise 1o d'ami-inflammatoires non stéroïdiens provoque une importante toxicité
gastrointestinale.
Il était donc particulièrement intéressant d'obtenir de nouveaux composés capables d'atteindre de manière ciblée le tissu cartilagineux et ainsi de limiter, voire dé supprimer, les effets indésirables observés avec les antünflarnmatoires existants.
Des dérivés de 1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamides ainsi que leur utilisation potentielle pour le traitement des pathologies du cartilage, ont déjà été
décrits dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Cependant, ces dérivés ne présentent qu'une activité modeste sur l'expression des protéoglycanes protecteurs du cartilage.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, conservent la très forte affinité
2o pour les tissus cartilagineux déjà décrite pour les dérivés de l'art antérieur mais, en outre,
PREPARATION ET LES COMPOSITTONS PHARMACEUTICES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur utilisation pour le traitement des pathologies du cartilage.
Les antünflammatoires actuellement commercialisés pour le traitement des pathologies articulaires comme l'arthrite ou (arthrose présentent en général une faible affinité pour les tissus cibles et nécessitent des administrations à doses élevées pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Ces administrations à forte dose de principes actifs ont pour conséquence une augmentation de la fréquence des effets secondaires. Il est notamment connu que la prise 1o d'ami-inflammatoires non stéroïdiens provoque une importante toxicité
gastrointestinale.
Il était donc particulièrement intéressant d'obtenir de nouveaux composés capables d'atteindre de manière ciblée le tissu cartilagineux et ainsi de limiter, voire dé supprimer, les effets indésirables observés avec les antünflarnmatoires existants.
Des dérivés de 1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamides ainsi que leur utilisation potentielle pour le traitement des pathologies du cartilage, ont déjà été
décrits dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Cependant, ces dérivés ne présentent qu'une activité modeste sur l'expression des protéoglycanes protecteurs du cartilage.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, conservent la très forte affinité
2o pour les tissus cartilagineux déjà décrite pour les dérivés de l'art antérieur mais, en outre,
2 ils possèdent des propriétés protectrices du cartilage très nettement supérieures à celles des composës déjà décrits, ce qui, compte tenu de la proximité de leurs structures, était tout à
fait imprévisible. Ces propriétés rendent donc les composés de l'invention extrêmement intéressants pour le traitement des pathologies telles que l'arthrite ou l'arthrose.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) NH Ak-I~RsR6R.~ X~ (1]
R / SO~N~RZ
dans laquelle - représente une liaison simple ou double, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Cl-C6) 1o linéaire ou ramifié, acyloxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, Ak représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, Rs, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou bien Rs, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé,
fait imprévisible. Ces propriétés rendent donc les composés de l'invention extrêmement intéressants pour le traitement des pathologies telles que l'arthrite ou l'arthrose.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) NH Ak-I~RsR6R.~ X~ (1]
R / SO~N~RZ
dans laquelle - représente une liaison simple ou double, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (Cl-C6) 1o linéaire ou ramifié, acyloxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, Ak représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, Rs, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, ou bien Rs, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé,
3 X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent, à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, _ _ _ _ représente une liaison double, R~
représente un groupement hydroxy, R2, RS et R6, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CHZ)s-Par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote 1o ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle et pipéridyle N-substitué
par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels RZ représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome d'iode.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2-2o C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer l'iodure de f 3-[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]-propyl ~ -diéthylméthylammonium.
représente un groupement hydroxy, R2, RS et R6, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CHZ)s-Par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote 1o ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle et pipéridyle N-substitué
par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels RZ représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels X représente un atome d'iode.
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2-2o C6) linéaire ou ramifié.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer l'iodure de f 3-[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]-propyl ~ -diéthylméthylammonium.
4 L'invention s'étend également à un procédé de préparation des composés de formule (n caractérisé en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II]
(~
/ 502-OMe dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (n, en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (lL~
OH O
~~ Rome ()~
/ -NH
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV) 1o R'a - y, (ter) dans laquelle R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Yl représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V) OH O
Rome (V) R4 / SOzN\R~a dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composês de formule (~ ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, - soit avec un composé de formule (V~
R'i -Yz (V~
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou
(~
/ 502-OMe dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (n, en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (lL~
OH O
~~ Rome ()~
/ -NH
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV) 1o R'a - y, (ter) dans laquelle R'a représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Yl représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V) OH O
Rome (V) R4 / SOzN\R~a dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composês de formule (~ ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, - soit avec un composé de formule (V~
R'i -Yz (V~
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou
5 arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Yz représente un groupement partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VIn OR'1 O
Rome (VI>) R4 / SOzN~Rz dans laquelle R'1, Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 1o - soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIIl~
OH p Rome (VII17 R4 / SOaN~Rz dans laquelle Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l' on transforme éventuellement * soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique O
OMe (IX) R / S02N~Rz dans laquelle Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
Rome (VI>) R4 / SOzN~Rz dans laquelle R'1, Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, 1o - soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIIl~
OH p Rome (VII17 R4 / SOaN~Rz dans laquelle Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l' on transforme éventuellement * soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique O
OMe (IX) R / S02N~Rz dans laquelle Rz, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
6 que l'on rëduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X) O
OMe (X) R / SO~N~RZ
dans laquelle RZ, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé de formule (X1) R' Rome (X1) Ra / SOzN~Ra dans laquelle R'1, RZ, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (~, (V), (VIS, (V~, (IX), (X) et (Xn formant l'ensemble des composés de formule (XI~
'~ ~ Rome (XIn R / S02N~R2 dans laquelle _ _ _ _ , R1, RZ, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1~, que l'on transforme en un composé de formule (X~
( / .N~
R4 S02 Ra
OMe (X) R / SO~N~RZ
dans laquelle RZ, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé de formule (X1) R' Rome (X1) Ra / SOzN~Ra dans laquelle R'1, RZ, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (~, (V), (VIS, (V~, (IX), (X) et (Xn formant l'ensemble des composés de formule (XI~
'~ ~ Rome (XIn R / S02N~R2 dans laquelle _ _ _ _ , R1, RZ, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1~, que l'on transforme en un composé de formule (X~
( / .N~
R4 S02 Ra
7 dans laquelle Rl, R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (1), et Z représente, soit un groupement X
tel que défini dans la formule ()], soit un groupement NR'SR'6 dans lequel R'S et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, 0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'SR'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) R'7-X (XIV) 1o dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) \ ,yNH-Ak-I~R~sR~sR~7 OX (Ia) R4 / SOaNwRa dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Ak, R'S, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, 0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) NR"SR"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un 2o hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I)
tel que défini dans la formule ()], soit un groupement NR'SR'6 dans lequel R'S et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, 0 soit, lorsque Z représente un groupement NR'SR'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV) R'7-X (XIV) 1o dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I) \ ,yNH-Ak-I~R~sR~sR~7 OX (Ia) R4 / SOaNwRa dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Ak, R'S, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, 0 soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV) NR"SR"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un 2o hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I)
8 Ri O
R3 , w~-~-~~~ R~~6R~~7 ~X (Ib) R / SOZN~R2 dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
Le composé de formule (II) est obtenu à partir du composé de formule (XVI) O
,~ IV
R ~ _SOa 1o dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (l', selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Les dérivés de la présente invention ont démontré lors d'études biologiques un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. Ces molécules ont, d'autre part, des propriétés sur le cartilage qui les rend particulièrement utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrose et l'arthrite.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour 2o l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les
R3 , w~-~-~~~ R~~6R~~7 ~X (Ib) R / SOZN~R2 dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
Le composé de formule (II) est obtenu à partir du composé de formule (XVI) O
,~ IV
R ~ _SOa 1o dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (l', selon le procédé décrit dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Les dérivés de la présente invention ont démontré lors d'études biologiques un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux. Ces molécules ont, d'autre part, des propriétés sur le cartilage qui les rend particulièrement utiles pour le traitement des pathologies telles que l'arthrose et l'arthrite.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour 2o l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les
9 PCT/FRO1/04135 suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de (affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les 1o techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse (SM)).
E~EEMPLE I ~ IOdur~ d~ ~3-ff4-hyciroxy-2-~méthyl-1,I-dxaxQ-2I1~1,2-benzathiazin-â-~llcarb0n~lamW al)~ra~yl~diethyimethylammonium Stade A : N ~3-(diéthylatnino) propylJ-4-Izydroxy-2-méthyl l,l-dioxo-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxamide Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem.
1999, 42, 5235-40) et de 11 mmoles de 3-(diéthylamino)-propylamine dans le xylène est portée à reflux sous atmosphère inerte pendant 18 heures. Après refroidissement et évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : gradient d'éthanol dans le 2o dichlorométhane allant de 0 à 50 %, puis dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 50/48/2), puis recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige.
Point de. usion : 107-110°C
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-lzydroxy-2-nzétlzyl-1,1-dioxo-2H-1,2-beuzothiaziu-3 yl) carbonylaminoJpropylJdiétlzyltzzétlzylafnnzoniunz A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A précédent en suspension dans l'acétone sont ajoutés 2,5 ml d'iodure de méthyle, puis le mélange réactionnel est porté
à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Après retour à température ambiante et évaporation du mélange, le résidu obtenu est filtré, lavé, séché puis recristallisé, pour conduire au produit 5 attendu sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 169-171 °C
EXEMPLE ~ ~ Iadu~-e de f3-ff~-h~draxv-2-mé~~~i-~,~-diapo-~.~aT 1,~-benzotb.la~in-3-~llearbonylaminal t~ro~~ll~xriéth~lammanium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de (affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 2 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les 1o techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse (SM)).
E~EEMPLE I ~ IOdur~ d~ ~3-ff4-hyciroxy-2-~méthyl-1,I-dxaxQ-2I1~1,2-benzathiazin-â-~llcarb0n~lamW al)~ra~yl~diethyimethylammonium Stade A : N ~3-(diéthylatnino) propylJ-4-Izydroxy-2-méthyl l,l-dioxo-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxamide Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem.
1999, 42, 5235-40) et de 11 mmoles de 3-(diéthylamino)-propylamine dans le xylène est portée à reflux sous atmosphère inerte pendant 18 heures. Après refroidissement et évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : gradient d'éthanol dans le 2o dichlorométhane allant de 0 à 50 %, puis dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 50/48/2), puis recristallisé pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide beige.
Point de. usion : 107-110°C
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-lzydroxy-2-nzétlzyl-1,1-dioxo-2H-1,2-beuzothiaziu-3 yl) carbonylaminoJpropylJdiétlzyltzzétlzylafnnzoniunz A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A précédent en suspension dans l'acétone sont ajoutés 2,5 ml d'iodure de méthyle, puis le mélange réactionnel est porté
à reflux sous atmosphère inerte pendant 6 heures. Après retour à température ambiante et évaporation du mélange, le résidu obtenu est filtré, lavé, séché puis recristallisé, pour conduire au produit 5 attendu sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion : 169-171 °C
EXEMPLE ~ ~ Iadu~-e de f3-ff~-h~draxv-2-mé~~~i-~,~-diapo-~.~aT 1,~-benzotb.la~in-3-~llearbonylaminal t~ro~~ll~xriéth~lammanium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à
10 partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 1 et d'iodure d'éthyle.
Point de, union : 204-206°c EXEMPLE 3 : Tpdu~r~ de ~- ~-h .d~c~~ -~-méth 1-1 1-dic~xo-2~ 1 2-~enza~hiazin-~-~ilGarbon~iam~inc~lb~l~~~rimé~bylammonium Stade A : 4-(Ditnéthylamino)-butyron.itrile A une suspension de 10 mmoles de chlorhydrate de diméthylamine, de 15 mmoles de carbonate de potassium et de 1 mmole d'iodure de potassium dans l'acétonitrile est ajoutée, à 50°C, une solution de 10 mmoles de 4-bromobutyronitrile dans le méme solvant. Le mélange est ensuite maintenu à cette température pendant 16 heures. Après évaporation, le résidu obtenu est repris par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée à
l'éther, neutralisée pax une solution de soude 1 N et réextraite plusieurs fois à l'éther. Les différentes phases organiques sont ensuite regroupées, séchées, filtrées et évaporées pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile foncée.
Stade B : 4-(Diméthylamino)-butylamine
Point de, union : 204-206°c EXEMPLE 3 : Tpdu~r~ de ~- ~-h .d~c~~ -~-méth 1-1 1-dic~xo-2~ 1 2-~enza~hiazin-~-~ilGarbon~iam~inc~lb~l~~~rimé~bylammonium Stade A : 4-(Ditnéthylamino)-butyron.itrile A une suspension de 10 mmoles de chlorhydrate de diméthylamine, de 15 mmoles de carbonate de potassium et de 1 mmole d'iodure de potassium dans l'acétonitrile est ajoutée, à 50°C, une solution de 10 mmoles de 4-bromobutyronitrile dans le méme solvant. Le mélange est ensuite maintenu à cette température pendant 16 heures. Après évaporation, le résidu obtenu est repris par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est lavée à
l'éther, neutralisée pax une solution de soude 1 N et réextraite plusieurs fois à l'éther. Les différentes phases organiques sont ensuite regroupées, séchées, filtrées et évaporées pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile foncée.
Stade B : 4-(Diméthylamino)-butylamine
11 A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (26,7 mmoles) dans l'éther est ajoutée, sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution du composé obtenu dans le stade A
précédent (17,~ mmoles) dans l'éther. Le mélange est ensuite ramené à
température ambiante et laissé sous agitation à cette température pendant 1 heure. Après hydrolyse selon la méthode de Mihaïlovic (1 g d'eau, 1 g de soude 15 % et 3 g d'eau), le milieu réactionnel est filtré sur célite. L'évaporation du filtrat sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu, sous la forme d'une huile claire.
Stade C : N ~4-(diméthylamiho)-butylJ-4-hydroxy-2-métlayl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à
partir de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et du composé
obtenu dans le stade B précédent.
S~élect~ospraX) mlz : 354,13 ~M + H~J
Stade D : Iodure de ~4 ~(4-hydroxy-2-métl:yl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiaziu-3 y1) carbonylaminoJbutyl~triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade C précédent et d'iodure de méthyle.
Point de, union : 240-242°C
2o E~ElI~TFLE 4 ~. I4dure de f 3-[E4..hydroxy-2-mëthyl-1,1-diaxo..2H
1,2..benzothiazïn-3-l Garban lamino .ra l rïdïnïum Stade A : N ,(3-lzydroxy propylJ-4-hydroxy-2-nzéthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-beuzothiazine-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à
partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
précédent (17,~ mmoles) dans l'éther. Le mélange est ensuite ramené à
température ambiante et laissé sous agitation à cette température pendant 1 heure. Après hydrolyse selon la méthode de Mihaïlovic (1 g d'eau, 1 g de soude 15 % et 3 g d'eau), le milieu réactionnel est filtré sur célite. L'évaporation du filtrat sous pression réduite permet d'isoler le produit attendu, sous la forme d'une huile claire.
Stade C : N ~4-(diméthylamiho)-butylJ-4-hydroxy-2-métlayl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à
partir de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et du composé
obtenu dans le stade B précédent.
S~élect~ospraX) mlz : 354,13 ~M + H~J
Stade D : Iodure de ~4 ~(4-hydroxy-2-métl:yl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiaziu-3 y1) carbonylaminoJbutyl~triméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade C précédent et d'iodure de méthyle.
Point de, union : 240-242°C
2o E~ElI~TFLE 4 ~. I4dure de f 3-[E4..hydroxy-2-mëthyl-1,1-diaxo..2H
1,2..benzothiazïn-3-l Garban lamino .ra l rïdïnïum Stade A : N ,(3-lzydroxy propylJ-4-hydroxy-2-nzéthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-beuzothiazine-3-carboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1, à
partir de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
12 (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) et de 3-amino-1-propanol.
Stade B : N ~3-iodo propylJ-4-hydroxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-behzotlziazihe-carboxamide A 15 mmoles de triphénylphosphine et 15 mmoles d'imidazole en solution dans un mélange éther/acétonitrile 75/25 sont ajoutées, par portions et à 0°C, 15 mmoles d'iode, puis 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, 1o séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade C : Iodure de ~3 ~(4-hydroxy-2-mëthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-behzothiazih-3 yl) carbonylaminoJpropyl~pyridihium Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans le stade précédent, selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par la pyridine.
EXEMPLE S ; Iadure d~ ~- 4-méthax -2-mëth t-1 1-dïaxo-2I~ ~. 2-beuzothia~in-3-~IlGarho~~~ami~uul a~rp pyl~-tr~mé~h~lammc~~lum Stade A : 4-Méthoxy-2-fraéthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlaiazine-3-carboxylate de métlayle 2o Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem.
1999, 42, 5235-40), de 20 mmoles de carbonate de potassium et de 15 mmoles de sulfate de diméthyle dans l'acétone est agitée à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures.
Après filtration, le mélange réactionnel est imité par 1 ml d'ammoniaque concentrée, puis évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à
l'eau. La phase
Stade B : N ~3-iodo propylJ-4-hydroxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-behzotlziazihe-carboxamide A 15 mmoles de triphénylphosphine et 15 mmoles d'imidazole en solution dans un mélange éther/acétonitrile 75/25 sont ajoutées, par portions et à 0°C, 15 mmoles d'iode, puis 10 mmoles du composé décrit dans le stade précédent en solution dans l'éther. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis hydrolysé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, 1o séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade C : Iodure de ~3 ~(4-hydroxy-2-mëthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-behzothiazih-3 yl) carbonylaminoJpropyl~pyridihium Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans le stade précédent, selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en remplaçant l'iodure de méthyle par la pyridine.
EXEMPLE S ; Iadure d~ ~- 4-méthax -2-mëth t-1 1-dïaxo-2I~ ~. 2-beuzothia~in-3-~IlGarho~~~ami~uul a~rp pyl~-tr~mé~h~lammc~~lum Stade A : 4-Méthoxy-2-fraéthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlaiazine-3-carboxylate de métlayle 2o Une suspension de 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem.
1999, 42, 5235-40), de 20 mmoles de carbonate de potassium et de 15 mmoles de sulfate de diméthyle dans l'acétone est agitée à température ambiante sous atmosphère inerte pendant 24 heures.
Après filtration, le mélange réactionnel est imité par 1 ml d'ammoniaque concentrée, puis évaporé. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à
l'eau. La phase
13 organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est alors purifié
par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile claire qui cristallise.
Point de, usion : 79-80°C
Stade B : N ~3-(dimétlzylamiuo) propylJ-4-méthoxy-2-métlzyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzothiaziue-3-carboxazzzide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A précédent et de 3-(diméthylamino)-propylamine.
S~électrospraX) mlz : 354, I S ~M + M~' J
Stade C : Iodure de ~3 ~(4-fzzéthoxy-2-znéthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzotlziazi>z-3 yl) carbonylanzifzoJpropyl~triméthylammohium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B précédent et d'iodure de méthyle.
S~électrosp~ay) nzlz : 368, I S ~M+J
1s E~EMFLE C : Iodure de f3~-f('4-acéaax~-~-mëth~l-1,1-dîaxa-~H 1,2-henzathîazîn-3-~l)carban~laminalpra~a~l~trîmëth~lammanium StadeA : 4 Acétoxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzothiazine-3-carboxylate de méthyle A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en solution 2o dans l'éther sont ajoutées 11,5 mmoles de pyridine, puis, à 0°C, 11,5 mmoles de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 5 heures, puis hydrolysé et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu sous la forme d'une huile claire qui cristallise.
Point de, usion : 79-80°C
Stade B : N ~3-(dimétlzylamiuo) propylJ-4-méthoxy-2-métlzyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzothiaziue-3-carboxazzzide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade A précédent et de 3-(diméthylamino)-propylamine.
S~électrospraX) mlz : 354, I S ~M + M~' J
Stade C : Iodure de ~3 ~(4-fzzéthoxy-2-znéthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzotlziazi>z-3 yl) carbonylanzifzoJpropyl~triméthylammohium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade B précédent et d'iodure de méthyle.
S~électrosp~ay) nzlz : 368, I S ~M+J
1s E~EMFLE C : Iodure de f3~-f('4-acéaax~-~-mëth~l-1,1-dîaxa-~H 1,2-henzathîazîn-3-~l)carban~laminalpra~a~l~trîmëth~lammanium StadeA : 4 Acétoxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-bezzzothiazine-3-carboxylate de méthyle A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-l,l-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) en solution 2o dans l'éther sont ajoutées 11,5 mmoles de pyridine, puis, à 0°C, 11,5 mmoles de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 5 heures, puis hydrolysé et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
14 Stade B : Iodure de ~3 ~(4 acétoxy-2-nzéthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3 yl) carbouylaminoJpropyl)trinzétlzylammouiunz Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMI~LE 7 z Todure de ~3-f E4-h~draxy-2-méxh~l-1,1-dïoxa-3,4-dïhydro-2II 1,2-b~n~athïazïn-â- 1 ~arhan lamïna ra ï trïm~th lammanium StadeA : 4 Hydroxy-2-métlzyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de fnétlzyle A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de 1o méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est hydrolysé
puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de ~3 ((4-lzydroxy-2-nzéthyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-bezzzothiazirz-3 yl)carbouylanzinoJpropyl~trimétlzylatnmonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
~ EXEMPLE 8 ; Iodure ûe f3-f(4-.acëtoxy-2-.méthyI-l,l..dïoxa-3,4-dihydro-2hT
1,2-henzalhïazin-3- L Garhan lamina ro I trïméth lammanium Stade A : 4 Acétoxy-2-fnétlzyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6, à
partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-acétoxy-2-méthyl l,l-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzothiaziu-3 yl)carbonylanzinoJpropylJtrinzéthylammonium 5 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
E~E1~TPTlE 9 : Todure de f3-lf~-m~~hyl-1,1-di0xo-2H 1,2-benzothiazin-3-yl) Garbon~laminolt~rc~~~l~~rimétltylammnnium Stade A : 2 Méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxylate de méthyle l0 A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 8 en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées 10 mmoles de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après hydrolyse et extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
EXEMI~LE 7 z Todure de ~3-f E4-h~draxy-2-méxh~l-1,1-dïoxa-3,4-dïhydro-2II 1,2-b~n~athïazïn-â- 1 ~arhan lamïna ra ï trïm~th lammanium StadeA : 4 Hydroxy-2-métlzyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de fnétlzyle A 10 mmoles de 4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de 1o méthyle (dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) dans le méthanol sont ajoutées 10 mmoles de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est hydrolysé
puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de ~3 ((4-lzydroxy-2-nzéthyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-bezzzothiazirz-3 yl)carbouylanzinoJpropyl~trimétlzylatnmonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
~ EXEMPLE 8 ; Iodure ûe f3-f(4-.acëtoxy-2-.méthyI-l,l..dïoxa-3,4-dihydro-2hT
1,2-henzalhïazin-3- L Garhan lamina ro I trïméth lammanium Stade A : 4 Acétoxy-2-fnétlzyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6, à
partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 7.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-acétoxy-2-méthyl l,l-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzothiaziu-3 yl)carbonylanzinoJpropylJtrinzéthylammonium 5 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
E~E1~TPTlE 9 : Todure de f3-lf~-m~~hyl-1,1-di0xo-2H 1,2-benzothiazin-3-yl) Garbon~laminolt~rc~~~l~~rimétltylammnnium Stade A : 2 Méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazine-3-carboxylate de méthyle l0 A 10 mmoles du composé décrit dans le stade A de l'exemple 8 en solution dans le tétrahydrofurane sont ajoutées 10 mmoles de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après hydrolyse et extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées, séchées, filtrées puis concentrées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice
15 (éluant : dichlorométhane) pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de ~3-~(2-métlzyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3 yl)carborzylanzinoJ
propylJtrimétlzylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
2o E~E1~1I'LE 1Q : Iodure de f3-!!2-méth~l-1,1-dioxo-â,4-dihydro-2I~ 1,2-benzc~thiazin-~-~l)carbonylaminolpro~yl~trimëthylammonium Stade A : 2 Méthyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
Stade B : Iodure de ~3-~(2-métlzyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3 yl)carborzylanzinoJ
propylJtrimétlzylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
2o E~E1~1I'LE 1Q : Iodure de f3-!!2-méth~l-1,1-dioxo-â,4-dihydro-2I~ 1,2-benzc~thiazin-~-~l)carbonylaminolpro~yl~trimëthylammonium Stade A : 2 Méthyl 1,1-dioxo-3,4-dilzydro-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle
16 Une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 9 (10 mmoles) dans le méthanol' est placée sous hydrogène pendant une nuit en présence de Pd/C à 10 %. Après filtration du catalyseur, le solvant est évaporé pour conduire au produit attendu.
Stade B : Iodure de ~3-~(2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-3 yl) carbonylanzinoJpropylJtziméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
E~ElfIP'LE 11 ; Iodure de f3-ff4-fnrara-toluènesulionylox~l-2-méthyl-1,1-dïoxo-1 ~-ben~othia~ïn-3- l e~,r~on lamina ro l trimé~h Iammonium la Stade~i : 2 Méthyi-4-(para-toluènesulfozzyloxy)-l,l-dioxo-2H-1,2-benzotlziazizze-3-earboxylate de fnéthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de para-toluènesulfonyle.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-(para-toluènesulfonyloxy)-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazin-3 yl)carbonylaminoJpropylJtz~iméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
E~~I'LE 1.~ : Iodure de f3-~1~4 fmëlhanesullon~loa~)-~-méthyl I,l.-dioxo-~.~1 1,~-benzothïazin-~-yllcarbon~laminolprop~l~Iriméth~lammonium StadeA : 2 Méthyl-4-(nzëtlzanesulfonyloxy)-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazi~ze-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en
Stade B : Iodure de ~3-~(2-méthyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-3 yl) carbonylanzinoJpropylJtziméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit dans le stade précédent.
E~ElfIP'LE 11 ; Iodure de f3-ff4-fnrara-toluènesulionylox~l-2-méthyl-1,1-dïoxo-1 ~-ben~othia~ïn-3- l e~,r~on lamina ro l trimé~h Iammonium la Stade~i : 2 Méthyi-4-(para-toluènesulfozzyloxy)-l,l-dioxo-2H-1,2-benzotlziazizze-3-earboxylate de fnéthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de para-toluènesulfonyle.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-(para-toluènesulfonyloxy)-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazin-3 yl)carbonylaminoJpropylJtz~iméthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
E~~I'LE 1.~ : Iodure de f3-~1~4 fmëlhanesullon~loa~)-~-méthyl I,l.-dioxo-~.~1 1,~-benzothïazin-~-yllcarbon~laminolprop~l~Iriméth~lammonium StadeA : 2 Méthyl-4-(nzëtlzanesulfonyloxy)-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazi~ze-3-carboxylate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en
17 remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de méthanesulfonyle.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-(méthafzesulfonyloxy)-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazin-3 yl)carbouylanzinoJpropylJtriméthylamnzouium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l' exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
E~~ELE l~ .~ Icadure c~e F~-'Iff4-benz~~axy-~-m~th~~~-l.,l-dlox~-~.~=1,~-ben~nthiazln-3-~l)eark~on~rlaminolura~uyl~triméthylammnnium Stade A : 4-Benzyloxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-be~zzothiazihe-3-carboxylate de méthyle 1o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzyle.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-benzyloxy-2-métlzyl l,l-dioxo-2H 1,2-benzotlziaziu-yl)carbouylaminoJpropylJtrimétlzylammoniunz Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, 15 à partir du composé décrit au stade A précédent.
EXEMPLE 14 : bromure de f~-f(4-hydroxy-~-méthyl-I,1-diaxo-~ ~,~-benzorthxa~ln--~I~carT~nn~IamïnQlurat~~l~ d~éth~lmêthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à
partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de bromométhane.
2o EXEMPLE l~ : Chlorure de f3-[f4-hydrox~-~-mëth~I-l,l-dio~xo..~I 1,2-benzathia2in-~- 1 carbon lamin4 ro 1 diéth Iméth Iammanium
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-(méthafzesulfonyloxy)-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzotlziazin-3 yl)carbouylanzinoJpropylJtriméthylamnzouium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l' exemple 5, à partir du composé décrit au stade A précédent.
E~~ELE l~ .~ Icadure c~e F~-'Iff4-benz~~axy-~-m~th~~~-l.,l-dlox~-~.~=1,~-ben~nthiazln-3-~l)eark~on~rlaminolura~uyl~triméthylammnnium Stade A : 4-Benzyloxy-2-méthyl 1,1-dioxo-2H-1,2-be~zzothiazihe-3-carboxylate de méthyle 1o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 6 en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de benzyle.
Stade B : Iodure de ~3 ~(4-benzyloxy-2-métlzyl l,l-dioxo-2H 1,2-benzotlziaziu-yl)carbouylaminoJpropylJtrimétlzylammoniunz Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les stades B et C
de l'exemple 5, 15 à partir du composé décrit au stade A précédent.
EXEMPLE 14 : bromure de f~-f(4-hydroxy-~-méthyl-I,1-diaxo-~ ~,~-benzorthxa~ln--~I~carT~nn~IamïnQlurat~~l~ d~éth~lmêthylammonium Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1, à
partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de bromométhane.
2o EXEMPLE l~ : Chlorure de f3-[f4-hydrox~-~-mëth~I-l,l-dio~xo..~I 1,2-benzathia2in-~- 1 carbon lamin4 ro 1 diéth Iméth Iammanium
18 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple l, à
partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de chlorométhane.
E~L1DE FHAI~1!!IACQLQGIUUE IDES L1ERIVES I7~E L~INVENTIQN
EXElI~H'LE lC : Etude harmacocinétî ue : étude de la distribution tissulaire Cette étude a été réalisée avec des molécules marquées au 14C. L'étude de la distribution tissulaire a été réalisée par mesure directe de la radioactivité sur des coupes de corps entier selon la méthode suivante : des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont reçu par voie intraveineuse ou par voie orale une dose de molécule marquée. Les animaux ont ensuite été
sacrifiés à des temps allant de 5 mn à 24 h par inhalation d'éther et congelés dans l'azote liquide.
Des coupes ont alors été préparées avec un cryomicrotome et après dessiccation, la répartition de la radioactivité a été mesurée à (aide d'un analyseur d'images.
Les résultats obtenus avec les dérivés de (invention montrent que ces composés ont un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux.
Exemple 1"T : Ex~sressipn de l'a~rêcanne chez des chandrocytes articulaires traitës uar I?IL-l, L'expression de l'agrécanne a été analysée par « northern-blot ». Des ARNs totaux de cultures de chondrocytes articulaires de veau (CAV) cultivées dans du DMEM +
10 % SVF
et traitées avec différentes concentrations des composés étudiés, en présence de l'IL-1 (10 2o ng/ml), ont été extraits. 10 ~g d'AIZN totaux ont été fractionnés par électrophorèse sur un gel à 1 % d'agarose en présence d'un tampon MOPS-formaldéhyde, transférés sur une membrane de nylon et hybridés avec une sonde d'ADNc spécifique de l'agrécanne.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à 10-6 et 10-8 M, stimule l'expression de
partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 1 et de chlorométhane.
E~L1DE FHAI~1!!IACQLQGIUUE IDES L1ERIVES I7~E L~INVENTIQN
EXElI~H'LE lC : Etude harmacocinétî ue : étude de la distribution tissulaire Cette étude a été réalisée avec des molécules marquées au 14C. L'étude de la distribution tissulaire a été réalisée par mesure directe de la radioactivité sur des coupes de corps entier selon la méthode suivante : des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont reçu par voie intraveineuse ou par voie orale une dose de molécule marquée. Les animaux ont ensuite été
sacrifiés à des temps allant de 5 mn à 24 h par inhalation d'éther et congelés dans l'azote liquide.
Des coupes ont alors été préparées avec un cryomicrotome et après dessiccation, la répartition de la radioactivité a été mesurée à (aide d'un analyseur d'images.
Les résultats obtenus avec les dérivés de (invention montrent que ces composés ont un tropisme renforcé pour les tissus cartilagineux.
Exemple 1"T : Ex~sressipn de l'a~rêcanne chez des chandrocytes articulaires traitës uar I?IL-l, L'expression de l'agrécanne a été analysée par « northern-blot ». Des ARNs totaux de cultures de chondrocytes articulaires de veau (CAV) cultivées dans du DMEM +
10 % SVF
et traitées avec différentes concentrations des composés étudiés, en présence de l'IL-1 (10 2o ng/ml), ont été extraits. 10 ~g d'AIZN totaux ont été fractionnés par électrophorèse sur un gel à 1 % d'agarose en présence d'un tampon MOPS-formaldéhyde, transférés sur une membrane de nylon et hybridés avec une sonde d'ADNc spécifique de l'agrécanne.
A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1, à 10-6 et 10-8 M, stimule l'expression de
19 l'agrécanne de 150 % et de 200 % respectivement, par rapport aux cultures traitées avec 10 ng/ml d'IL-1.
A titre de comparaison, le "propoxicam N+" décrit dans la publication J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240, à 10-6 et 10-8 M, ne stimule l'expression de l'agrécanne que de 28 % et de 30 % respectivement, dans les mêmes conditions.
Ces rësultats démontrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés très intéressantes de protection du cartilage.
EXEMPEE ~.~ ; Cc~u~t~c~sl~~arn u~arma,ceu~iaue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg 1o Composé de l'exemple 1 ...............................................................................
.............. 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
................. 2 g Amidon de blê
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose........................................................................
................................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
........................:............................ 3 g
A titre de comparaison, le "propoxicam N+" décrit dans la publication J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240, à 10-6 et 10-8 M, ne stimule l'expression de l'agrécanne que de 28 % et de 30 % respectivement, dans les mêmes conditions.
Ces rësultats démontrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés très intéressantes de protection du cartilage.
EXEMPEE ~.~ ; Cc~u~t~c~sl~~arn u~arma,ceu~iaue Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg 1o Composé de l'exemple 1 ...............................................................................
.............. 10 g Hydroxypropylcellulose ...............................................................................
................. 2 g Amidon de blê
...............................................................................
.............................. 10 g Lactose........................................................................
................................................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
............................ 3 g Talc...........................................................................
........................:............................ 3 g
Claims (11)
1. Composé de formule (I):
dans laquelle:
~ représente une liaison simple ou double, ~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ak représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, ~ R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, ~ X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent, à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, représente une liaison double, R1 représente un groupement hydroxy, R2, R5 et R6, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH2)3-, étant entendu que par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé o insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté
peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
dans laquelle:
~ représente une liaison simple ou double, ~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyloxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyloxy ou arylalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ak représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée, ~ R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, ~ X représente un atome d'halogène, ainsi que ses isomères optiques lorsqu'ils existent, à l'exclusion des composés pour lesquels, simultanément, représente une liaison double, R1 représente un groupement hydroxy, R2, R5 et R6, représentent chacun un groupement méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ak représente un groupement -(CH2)3-, étant entendu que par hétérocycle azoté saturé ou insaturé, on entend un groupement monocyclique de 5 à 7 chaînons, saturé o insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, l'un de ces hétéroatomes étant l'atome d'azote, et le ou les hétéroatomes supplémentaires éventuellement présents étant choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, étant entendu que l'hétérocycle azoté
peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié. Les hétérocycles azotés préférés sont les groupements pyridyle, et pipéridyle N-substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
3, Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 3 tel que R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C2-C6) linéaire ou ramifié.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 tel que R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un hétérocycle azoté
saturé ou insaturé.
saturé ou insaturé.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 5 tel que R5, R6 et R7, pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, forment un groupement pyridyle.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 tel que X
représente un atome d'iode.
représente un atome d'iode.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'iodure de {3-[(4-hydroxy-2-méthyl-1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-carbonylamino]-propyl}-diéthylméthylammonium.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé
en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II):
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (III):
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV):
R'2 - Y1 (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y1 représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, - soit avec un composé de formule (VI):
R'1-Y2 (VI) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle R'1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIII):
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement:
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique:
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X):
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, *soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé
de formule (XI):
dans laquelle R'1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XII):
dans laquelle ~ R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en un composé de formule (XIII):
dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X
tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'5R'6 dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, ~ soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV):
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV):
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
en ce que l'on met en réaction un composé de formule (II):
dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'une base, pour conduire au composé de formule (III):
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, avec un composé de formule (IV):
R'2 - Y1 (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y1 représente un groupement partant classique de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (III) ou (V) que l'on met en réaction, lorsqu'on le souhaite, - soit avec un composé de formule (VI):
R'1-Y2 (VI) dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylsulfonyle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et Y2 représente un groupement partant usuel de la chimie organique, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle R'1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, - soit avec un agent de réduction approprié, pour conduire au composé de formule (VIII):
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on transforme éventuellement:
* soit, par élimination, en composé de formule (IX), dans des conditions classiques de la chimie organique:
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on réduit, lorsqu'on le souhaite, en composé de formule (X):
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, *soit par réaction avec un composé de formule (VI), pour conduire au composé
de formule (XI):
dans laquelle R'1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) et (XI) formant l'ensemble des composés de formule (XII):
dans laquelle ~ R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en un composé de formule (XIII):
dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, Ak a la même signification que dans la formule (I), et Z représente, soit un groupement X
tel que défini dans la formule (I), soit un groupement NR'5R'6 dans lequel R'5 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, non aromatique, que l'on met en réaction, ~ soit, lorsque Z représente un groupement NR'5R'6 tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XIV):
R'7-X (XIV) dans laquelle R'7 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et X a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ia), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'6, R'7 et X sont tels que définis précédemment, ~ soit, lorsque Z représente un groupement X tel que défini précédemment, avec un composé de formule (XV):
NR"5R"6R"7 (XV) dans laquelle R"5, R"6 et R"7 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle azoté aromatique, pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Ak, R"5, R"6, R"7 et X sont tels que définis précédemment, composés de formule (Ia) et (Ib) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, et dont on sépare les isomères optiques, le cas échéant, selon une technique classique de séparation.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 utile comme médicament pour le traitement de l'arthrose ou de l'arthrite.
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|---|---|---|---|
| FR00/16739 | 2000-12-21 | ||
| FR0016739A FR2818641B1 (fr) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
| PCT/FR2001/004135 WO2002050049A1 (fr) | 2000-12-21 | 2001-12-21 | Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| CA2432807A1 true CA2432807A1 (fr) | 2002-06-27 |
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ID=8857980
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|---|---|---|---|
| CA002432807A Abandoned CA2432807A1 (fr) | 2000-12-21 | 2001-12-21 | Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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