JP2004519442A - １，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）〔式中、（ａ）は、単結合又は二重結合を表し；Ｒ1は、水素原子、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はアリールアルコキシ基を表し；Ｒ2は、水素原子又はアルキル基を表し；Ｒ3及びＲ4は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン原子、又はアルキル、ヒドロキシ若しくはアルコキシ基を表し；Ａｋは、アルキレン鎖を表し；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一であるか又は異なり、それぞれアルキル基を表すか、あるいはＲ5、Ｒ6及びＲ7は、これらと結合している窒素と一緒に、飽和又は不飽和窒素含有複素環を形成し；Ｘは、ハロゲン原子を表す〕の化合物、及び存在すればその光学異性体に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物、並びに軟骨の病気の処置におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
関節炎又は関節症のような関節の病気の処置用に現在市販されている抗炎症薬は一般に、標的組織に対して低い親和性を示し、目的の治療効果を達成するには高用量の投与を必要としている。
【０００３】
このような強い用量の活性成分の投与によって、副作用の発生頻度が上昇している。例えば、非ステロイド性抗炎症薬の投与は、著しい胃腸毒性を引き起こすことが知られている。
【０００４】
よって軟骨組織を特異的に標的とすることができ、このため現存する抗炎症薬で観察される有害作用を限定又は抑制さえできる、新しい化合物を入手することは特に重要である。
【０００５】
１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド化合物及びその軟骨の病気の処置における使用可能性が、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている。
【０００６】
しかしこれらの化合物は、軟骨を保護するプロテオグリカンの発現に関して穏やかな活性を持つだけである。
【０００７】
本発明の主題を形成する新しい化合物は、先行技術の化合物に関して既に報告されている軟骨組織に対する非常に強力な親和性を保持しているが、更にこれらは、既に報告されている化合物よりも全く明らかに優れた軟骨保護性を有するものであり、そしてこのことは、その構造の類似性という観点から、少しも予測できるものではなかった。したがってこれらの性質が、本発明の化合物を、関節炎又は関節症のような病気の処置において極めて有用なものにしている。
【０００８】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２１】
【００１０】
〔式中、下記式：
【００１１】
【化２２】
【００１２】
で示される記号は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1は、水素原子、あるいはヒドロキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し（ここで、アルコキシ部分は、線状又は分岐である）、
Ｒ2は、水素原子又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、あるいは線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ａｋは、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ5、Ｒ6及びＲ7は、これらと結合している窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和窒素含有複素環を形成し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物、及び存在すればその光学異性体
〔ただし、同時に、下記式：
【００１３】
【化２３】
【００１４】
で示される記号が、二重結合を表し、Ｒ1が、ヒドロキシ基を表し、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が、それぞれメチル基を表し、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素原子を表し、そしてＡｋが、−（ＣＨ2）3−基を表す化合物を除く〕に関する。
【００１５】
ここで、「飽和又は不飽和窒素含有複素環」は、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子の１個が、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子が、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される、５〜７個の環員を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の単環式基を意味するものと理解され、この窒素含有複素環は、場合により、１個以上の同一であるか又は異なる線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。好ましい窒素含有複素環は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によりＮ置換されている、ピリジル及びピペリジル基である。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ2が、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す化合物である。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが、ヨウ素原子を表す化合物である。
【００１８】
有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、Ｒ6及びＲ7が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基を表す化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物としては、ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）−カルボニルアミノ〕−プロピル｝ジエチルメチルアンモニウムを挙げることができる。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００２１】
【化２４】
【００２２】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより、式（III）：
【００２３】
【化２５】
【００２４】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
必要であれば、これを式（IV）：
【００２５】
【化２６】
【００２６】
〔式中、Ｒ′2は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＹ1は、有機化学において通常の脱離基を表す〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：
【００２７】
【化２７】
【００２８】
〔式中、Ｒ′2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
必要であれば、式（III）又は（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【００２９】
【化２８】
【００３０】
〔式中、Ｒ′1は、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し（ここで、アルキル部分は、線状又は分岐である）、そしてＹ2は、有機化学において通常の脱離基を表す〕で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
【００３１】
【化２９】
【００３２】
〔式中、Ｒ′1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させるか、あるいは
式（III）又は（Ｖ）の化合物を、適切な還元剤と反応させることにより、式（VIII）：
【００３３】
【化３０】
【００３４】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
場合によりこれを、脱離反応によって、有機化学の通常の条件下で式（IX）：
【００３５】
【化３１】
【００３６】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物に変換し、
必要であれば、これを式（Ｘ）：
【００３７】
【化３２】
【００３８】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物に還元するか、又は
式（VIII）の化合物を、式（VI）の化合物との反応によって変換して、式（XI）：
【００３９】
【化３３】
【００４０】
〔式中、Ｒ′1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
これら式（III）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）及び（XI）の化合物は、式（XII）：
【００４１】
【化３４】
【００４２】
〔式中、下記式：
【００４３】
【化３５】
【００４４】
で示される記号、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物全体を構成しており、
これらを式（XIII）：
【００４５】
【化３６】
【００４６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、Ａｋは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、式（Ｉ）におけるのと同義のＸ基又はＮＲ′5Ｒ′6基（ここで、Ｒ′5及びＲ′6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは一緒に飽和又は不飽和の、非芳香族の窒素含有複素環を形成する〕で示される化合物に変換し、
Ｚが、前記と同義のＮＲ′5Ｒ′6基を表す場合は、これを式（XIV）：
【００４７】
【化３７】
【００４８】
〔式中、Ｒ′7は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＸは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００４９】
【化３８】
【００５０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｋ、Ｒ′5、Ｒ′6、Ｒ′7及びＸは、前記と同義である〕で示される化合物を生成させるか、あるいは
Ｚが、前記と同義のＸ基を表す場合、式（XIII）の化合物を式（XV）：
【００５１】
【化３９】
【００５２】
〔式中、Ｒ″5、Ｒ″6及びＲ″7は、これらと結合している窒素原子と一緒に、芳香族窒素含有複素環を形成する〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００５３】
【化４０】
【００５４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｋ、Ｒ″5、Ｒ″6、Ｒ″7及びＸは、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
これら式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成しており、必要ならばこれを従来の精製法により精製し、そして適宜これを従来の分離法によりその光学異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００５５】
式（II）の化合物は、式（XVI）：
【００５６】
【化４１】
【００５７】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物から出発して、J. Med.Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている製法により得られる。
【００５８】
生物学的試験において、本発明の化合物は、軟骨組織に対する指向性の上昇を証明している。これらの分子はまた、関節症及び関節炎のような病気の処置に特に有用であるような、軟骨に関する性質を有している。
【００５９】
本発明はまた、１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる担体と一緒に、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射剤、飲用懸濁剤などを挙げることができる。
【００６０】
有用な用量は、病気の性質と重篤度、投与の経路及び患者の年齢と体重により適合させることができる。用量は、２４時間当たり０．５mg〜２ｇの範囲であり、これを１回以上で投与する。
【００６１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００６２】
使用される出発物質は、既知の製品であるか、又は既知の方法により調製される。
【００６３】
実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光学的方法により測定した（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析（ＭＳ））。
【００６４】
実施例１：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
工程Ａ：Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
キシレン中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmol及び３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン１１mmolの懸濁液を、不活性雰囲気下で１８時間還流した。冷却及び溶媒の留去後、生じた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％のジクロロメタン中のエタノールの勾配、次いでジクロロメタン／エタノール／アンモニア、５０／４８／２）により精製し、次に再結晶することによって、ベージュ色の固体の形態で目的生成物を得た。
融点：１０７〜１１０℃
【００６５】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
ヨウ化メチル２．５mlを、アセトンに懸濁した前工程Ａに記載された化合物１０mmolに加え、次にこの反応混合物を、不活性雰囲気下で６時間還流した。室温に戻して、混合物から溶媒の留去後、生じた残渣を濾過し、洗浄し、乾燥し、次いで再結晶することにより、ベージュ色の固体の形態で目的生成物を得た。
融点：１６９〜１７１℃
【００６６】
実施例２：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリエチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａに記載された化合物及びヨウ化エチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
融点：２０４〜２０６℃
【００６７】
実施例３：ヨウ化｛４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕ブチル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−（ジメチルアミノ）−ブチロニトリル
アセトニトリル中の４−ブロモブチロニトリル１０mmolの溶液を、５０℃で同じ溶媒中のジメチルアミン塩酸塩１０mmol、炭酸カリウム１５mmol及びヨウ化カリウム１mmolの懸濁液に加えた。次にこの混合物をこの温度で１６時間維持した。溶媒の留去後、生じた残渣を１Ｎ塩酸にとった。この水相をエーテルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和して、エーテルで数回再抽出した。次に幾つかの有機相を合わせ、乾燥し、濾過して、溶媒を留去することにより、暗色の油状物の形態で目的生成物を得た。
【００６８】
工程Ｂ：４−（ジメチルアミノ）−ブチルアミン
エーテル中の前工程Ａで得られた化合物（１７．８mmol）の溶液を、０℃で不活性雰囲気下、エーテル中の水素化アルミニウムリチウム（２６．７mmol）の懸濁液に加えた。次にこの混合物を室温に戻し、この温度で１時間撹拌した。ミハイロビッチ（Mihajlovic）の方法（水１ｇ、１５％水酸化ナトリウム１ｇ及び水３ｇ）による加水分解後、反応混合物をセライトで濾過した。減圧下で濾液から溶媒を留去することにより、目的生成物を明色の油状物の形態で単離することができた。
【００６９】
工程Ｃ：Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−ブチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）及び前工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３５４．１３〔Ｍ＋Ｈ+〕
【００７０】
工程Ｄ：ヨウ化｛４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕ブチル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ｃに記載された化合物及びヨウ化メチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
融点：２４０〜２４２℃
【００７１】
実施例４：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ピリジニウム
工程Ａ：Ｎ−〔３−ヒドロキシ−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）及び３−アミノ−１−プロパノールから出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
【００７２】
工程Ｂ：Ｎ−〔３−ヨード−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
エーテル／アセトニトリル（７５／２５）の混合物に溶解したトリフェニルホスフィン１５mmol及びイミダゾール１５mmolに、少量ずつ０℃で、ヨウ素１５mmol、そして次にエーテルに溶解した前工程に記載された化合物１０mmolを加えた。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて加水分解して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過して、次に濃縮した。生じた残渣は、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００７３】
工程Ｃ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ピリジニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、ヨウ化メチルをピリジンに置き替えて、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００７４】
実施例５：ヨウ化｛３−〔（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
アセトン中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmol、炭酸カリウム２０mmol及び硫酸ジメチル１５mmolの懸濁液を、不活性雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。濾過後、この反応混合物を濃水酸化アンモニウム１mlで処理し、次に溶媒を留去した。生じた残渣を酢酸エチルにとって、水で洗浄した。次いで有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を留去した。生じた油状残渣を次にシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、結晶化する明色の油状物の形態で目的生成物を得た。
融点：７９〜８０℃
【００７５】
工程Ｂ：Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンから出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３５４．１５〔Ｍ＋Ｈ+〕
【００７６】
工程Ｃ：ヨウ化｛３−〔（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ｂに記載された化合物及びヨウ化メチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３６８．１５〔Ｍ+〕
【００７７】
実施例６：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
ピリジン１１．５mmolを、エーテルに溶解した４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J.Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmolに加え、次いで０℃で塩化アセチル１１．５mmolを加えた。次にこの反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて加水分解して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００７８】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００７９】
実施例７：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム１０mmolを、メタノール中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J.Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmolに加え、次にこの反応混合物を２時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去後、生じた残渣を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次に濃縮した。生じた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００８０】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８１】
実施例８：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、実施例７の工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００８２】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８３】
実施例９：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１０mmolを、テトラヒドロフランに溶解した実施例８の工程Ａに記載された化合物１０mmolに加え、次にこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。加水分解及び酢酸エチルでの抽出後、合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００８４】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８５】
実施例１０：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
メタノール中の実施例９の工程Ａに記載された化合物（１０mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩、水素下に置いた。濾過により触媒を除去後、蒸発により溶媒を除去して、目的生成物を得た。
【００８６】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８７】
実施例１１：ヨウ化｛３−〔（４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルをパラ−トルエンスルホニルクロリドにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００８８】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８９】
実施例１２：ヨウ化｛３−〔（４−（メタンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００９０】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−（メタンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００９１】
実施例１３：ヨウ化｛３−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルを塩化ベンジルにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００９２】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００９３】
実施例１４：臭化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａで得られた化合物及びブロモメタンから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００９４】
実施例１５：塩化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａで得られた化合物及びクロロメタンから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００９５】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例１６：薬物動態試験：組織分布試験
本試験は、14Ｃで標識した分子により実施した。組織分布試験は、以下の方法による全身断面にわたる放射活性の直接測定によって実施した：スプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）系統のオスのラットに、服用量の標識分子を静脈内又は経口投与した。次に５分〜２４時間の範囲の時間後、エーテル吸入によりラットを屠殺して、液体窒素中で凍結した。
【００９６】
次いでクリオミクロトームを使用して切片を作製し、乾燥後、画像解析装置を用いて放射活性の分布を測定した。
【００９７】
本発明の化合物により得られた結果は、本化合物が、軟骨組織に対する指向性の上昇を示すことを証明している。
【００９８】
実施例１７：ＩＬ−１で処理した関節軟骨細胞におけるアグリカンの発現
アグリカンの発現は、ノーザンブロットにより解析した。ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳで培養し、ＩＬ−１（１０ng/ml）の存在下で異なる濃度の試験化合物で処理した、ウシ関節軟骨細胞（ＣＡＣ）の培養物の総ＲＮＡを抽出し、総ＲＮＡ １０μgを、ＭＯＰＳ−ホルムアルデヒド緩衝液の存在下で１％アガロースゲルでの電気泳動により分画し、ナイロン膜に移して、特異的アグリカンｃＤＮＡプローブとハイブリダイズさせた。
【００９９】
一例として、実施例１の化合物は、ＩＬ−１ １０ng/mlで処理した培養物と比較して、１０-6及び１０-8Ｍで、それぞれ１５０％及び２００％アグリカンの発現を刺激した。
【０１００】
比較のために、刊行物のJ. Med. Chem. 1999, 42,5235-5240に報告された「プロポキシカムＮ+（propoxicam N+）」は、同じ条件下で、１０-6及び１０-8Ｍで、それぞれわずかに２８％及び３０％アグリカンの発現を刺激した。
【０１０１】
これらの結果は、本発明の化合物が、非常に有用な軟骨保護特性を有することを証明している。
【０１０２】
実施例１８：医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgの用量を含む、１０００錠の錠剤の調製のための処方
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【０００１】
本発明は、新しい１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物、並びに軟骨の病気の処置におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
関節炎又は関節症のような関節の病気の処置用に現在市販されている抗炎症薬は一般に、標的組織に対して低い親和性を示し、目的の治療効果を達成するには高用量の投与を必要としている。
【０００３】
このような強い用量の活性成分の投与によって、副作用の発生頻度が上昇している。例えば、非ステロイド性抗炎症薬の投与は、著しい胃腸毒性を引き起こすことが知られている。
【０００４】
よって軟骨組織を特異的に標的とすることができ、このため現存する抗炎症薬で観察される有害作用を限定又は抑制さえできる、新しい化合物を入手することは特に重要である。
【０００５】
１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド化合物及びその軟骨の病気の処置における使用可能性が、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている。
【０００６】
しかしこれらの化合物は、軟骨を保護するプロテオグリカンの発現に関して穏やかな活性を持つだけである。
【０００７】
本発明の主題を形成する新しい化合物は、先行技術の化合物に関して既に報告されている軟骨組織に対する非常に強力な親和性を保持しているが、更にこれらは、既に報告されている化合物よりも全く明らかに優れた軟骨保護性を有するものであり、そしてこのことは、その構造の類似性という観点から、少しも予測できるものではなかった。したがってこれらの性質が、本発明の化合物を、関節炎又は関節症のような病気の処置において極めて有用なものにしている。
【０００８】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２１】
【００１０】
〔式中、下記式：
【００１１】
【化２２】
【００１２】
で示される記号は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1は、水素原子、あるいはヒドロキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し（ここで、アルコキシ部分は、線状又は分岐である）、
Ｒ2は、水素原子又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、あるいは線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ａｋは、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ5、Ｒ6及びＲ7は、これらと結合している窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和窒素含有複素環を形成し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物、及び存在すればその光学異性体
〔ただし、同時に、下記式：
【００１３】
【化２３】
【００１４】
で示される記号が、二重結合を表し、Ｒ1が、ヒドロキシ基を表し、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が、それぞれメチル基を表し、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ水素原子を表し、そしてＡｋが、−（ＣＨ2）3−基を表す化合物を除く〕に関する。
【００１５】
ここで、「飽和又は不飽和窒素含有複素環」は、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子の１個が、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子が、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される、５〜７個の環員を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の単環式基を意味するものと理解され、この窒素含有複素環は、場合により、１個以上の同一であるか又は異なる線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。好ましい窒素含有複素環は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によりＮ置換されている、ピリジル及びピペリジル基である。
【００１６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ2が、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す化合物である。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘが、ヨウ素原子を表す化合物である。
【００１８】
有利な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、Ｒ6及びＲ7が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基を表す化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物としては、ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）−カルボニルアミノ〕−プロピル｝ジエチルメチルアンモニウムを挙げることができる。
【００２０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００２１】
【化２４】
【００２２】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより、式（III）：
【００２３】
【化２５】
【００２４】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
必要であれば、これを式（IV）：
【００２５】
【化２６】
【００２６】
〔式中、Ｒ′2は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＹ1は、有機化学において通常の脱離基を表す〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：
【００２７】
【化２７】
【００２８】
〔式中、Ｒ′2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
必要であれば、式（III）又は（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
【００２９】
【化２８】
【００３０】
〔式中、Ｒ′1は、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し（ここで、アルキル部分は、線状又は分岐である）、そしてＹ2は、有機化学において通常の脱離基を表す〕で示される化合物と反応させることにより、式（VII）：
【００３１】
【化２９】
【００３２】
〔式中、Ｒ′1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させるか、あるいは
式（III）又は（Ｖ）の化合物を、適切な還元剤と反応させることにより、式（VIII）：
【００３３】
【化３０】
【００３４】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
場合によりこれを、脱離反応によって、有機化学の通常の条件下で式（IX）：
【００３５】
【化３１】
【００３６】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物に変換し、
必要であれば、これを式（Ｘ）：
【００３７】
【化３２】
【００３８】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物に還元するか、又は
式（VIII）の化合物を、式（VI）の化合物との反応によって変換して、式（XI）：
【００３９】
【化３３】
【００４０】
〔式中、Ｒ′1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
これら式（III）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）及び（XI）の化合物は、式（XII）：
【００４１】
【化３４】
【００４２】
〔式中、下記式：
【００４３】
【化３５】
【００４４】
で示される記号、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物全体を構成しており、
これらを式（XIII）：
【００４５】
【化３６】
【００４６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、Ａｋは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、式（Ｉ）におけるのと同義のＸ基又はＮＲ′5Ｒ′6基（ここで、Ｒ′5及びＲ′6は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは一緒に飽和又は不飽和の、非芳香族の窒素含有複素環を形成する〕で示される化合物に変換し、
Ｚが、前記と同義のＮＲ′5Ｒ′6基を表す場合は、これを式（XIV）：
【００４７】
【化３７】
【００４８】
〔式中、Ｒ′7は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＸは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００４９】
【化３８】
【００５０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｋ、Ｒ′5、Ｒ′6、Ｒ′7及びＸは、前記と同義である〕で示される化合物を生成させるか、あるいは
Ｚが、前記と同義のＸ基を表す場合、式（XIII）の化合物を式（XV）：
【００５１】
【化３９】
【００５２】
〔式中、Ｒ″5、Ｒ″6及びＲ″7は、これらと結合している窒素原子と一緒に、芳香族窒素含有複素環を形成する〕で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００５３】
【化４０】
【００５４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｋ、Ｒ″5、Ｒ″6、Ｒ″7及びＸは、前記と同義である〕で示される化合物を生成させ、
これら式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成しており、必要ならばこれを従来の精製法により精製し、そして適宜これを従来の分離法によりその光学異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００５５】
式（II）の化合物は、式（XVI）：
【００５６】
【化４１】
【００５７】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物から出発して、J. Med.Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている製法により得られる。
【００５８】
生物学的試験において、本発明の化合物は、軟骨組織に対する指向性の上昇を証明している。これらの分子はまた、関節症及び関節炎のような病気の処置に特に有用であるような、軟骨に関する性質を有している。
【００５９】
本発明はまた、１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる担体と一緒に、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射剤、飲用懸濁剤などを挙げることができる。
【００６０】
有用な用量は、病気の性質と重篤度、投与の経路及び患者の年齢と体重により適合させることができる。用量は、２４時間当たり０．５mg〜２ｇの範囲であり、これを１回以上で投与する。
【００６１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。
【００６２】
使用される出発物質は、既知の製品であるか、又は既知の方法により調製される。
【００６３】
実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光学的方法により測定した（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析（ＭＳ））。
【００６４】
実施例１：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
工程Ａ：Ｎ−〔３−（ジエチルアミノ）−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
キシレン中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmol及び３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン１１mmolの懸濁液を、不活性雰囲気下で１８時間還流した。冷却及び溶媒の留去後、生じた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％のジクロロメタン中のエタノールの勾配、次いでジクロロメタン／エタノール／アンモニア、５０／４８／２）により精製し、次に再結晶することによって、ベージュ色の固体の形態で目的生成物を得た。
融点：１０７〜１１０℃
【００６５】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
ヨウ化メチル２．５mlを、アセトンに懸濁した前工程Ａに記載された化合物１０mmolに加え、次にこの反応混合物を、不活性雰囲気下で６時間還流した。室温に戻して、混合物から溶媒の留去後、生じた残渣を濾過し、洗浄し、乾燥し、次いで再結晶することにより、ベージュ色の固体の形態で目的生成物を得た。
融点：１６９〜１７１℃
【００６６】
実施例２：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリエチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａに記載された化合物及びヨウ化エチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
融点：２０４〜２０６℃
【００６７】
実施例３：ヨウ化｛４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕ブチル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−（ジメチルアミノ）−ブチロニトリル
アセトニトリル中の４−ブロモブチロニトリル１０mmolの溶液を、５０℃で同じ溶媒中のジメチルアミン塩酸塩１０mmol、炭酸カリウム１５mmol及びヨウ化カリウム１mmolの懸濁液に加えた。次にこの混合物をこの温度で１６時間維持した。溶媒の留去後、生じた残渣を１Ｎ塩酸にとった。この水相をエーテルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和して、エーテルで数回再抽出した。次に幾つかの有機相を合わせ、乾燥し、濾過して、溶媒を留去することにより、暗色の油状物の形態で目的生成物を得た。
【００６８】
工程Ｂ：４−（ジメチルアミノ）−ブチルアミン
エーテル中の前工程Ａで得られた化合物（１７．８mmol）の溶液を、０℃で不活性雰囲気下、エーテル中の水素化アルミニウムリチウム（２６．７mmol）の懸濁液に加えた。次にこの混合物を室温に戻し、この温度で１時間撹拌した。ミハイロビッチ（Mihajlovic）の方法（水１ｇ、１５％水酸化ナトリウム１ｇ及び水３ｇ）による加水分解後、反応混合物をセライトで濾過した。減圧下で濾液から溶媒を留去することにより、目的生成物を明色の油状物の形態で単離することができた。
【００６９】
工程Ｃ：Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−ブチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）及び前工程Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３５４．１３〔Ｍ＋Ｈ+〕
【００７０】
工程Ｄ：ヨウ化｛４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕ブチル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ｃに記載された化合物及びヨウ化メチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
融点：２４０〜２４２℃
【００７１】
実施例４：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ピリジニウム
工程Ａ：Ｎ−〔３−ヒドロキシ−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）及び３−アミノ−１−プロパノールから出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
【００７２】
工程Ｂ：Ｎ−〔３−ヨード−プロピル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
エーテル／アセトニトリル（７５／２５）の混合物に溶解したトリフェニルホスフィン１５mmol及びイミダゾール１５mmolに、少量ずつ０℃で、ヨウ素１５mmol、そして次にエーテルに溶解した前工程に記載された化合物１０mmolを加えた。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて加水分解して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過して、次に濃縮した。生じた残渣は、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００７３】
工程Ｃ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ピリジニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、ヨウ化メチルをピリジンに置き替えて、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００７４】
実施例５：ヨウ化｛３−〔（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
アセトン中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmol、炭酸カリウム２０mmol及び硫酸ジメチル１５mmolの懸濁液を、不活性雰囲気下で室温で２４時間撹拌した。濾過後、この反応混合物を濃水酸化アンモニウム１mlで処理し、次に溶媒を留去した。生じた残渣を酢酸エチルにとって、水で洗浄した。次いで有機相を乾燥し、濾過して、溶媒を留去した。生じた油状残渣を次にシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、結晶化する明色の油状物の形態で目的生成物を得た。
融点：７９〜８０℃
【００７５】
工程Ｂ：Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物及び３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミンから出発して、実施例１の工程Ａに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３５４．１５〔Ｍ＋Ｈ+〕
【００７６】
工程Ｃ：ヨウ化｛３−〔（４−メトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ｂに記載された化合物及びヨウ化メチルから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）m/z：３６８．１５〔Ｍ+〕
【００７７】
実施例６：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
ピリジン１１．５mmolを、エーテルに溶解した４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J.Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmolに加え、次いで０℃で塩化アセチル１１．５mmolを加えた。次にこの反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて加水分解して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００７８】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００７９】
実施例７：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム１０mmolを、メタノール中の４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル（これの調製法は、J.Med. Chem. 1999, 42, 5235-40に報告されている）１０mmolに加え、次にこの反応混合物を２時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去後、生じた残渣を加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次に濃縮した。生じた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００８０】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８１】
実施例８：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、実施例７の工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００８２】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−アセトキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８３】
実施例９：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１０mmolを、テトラヒドロフランに溶解した実施例８の工程Ａに記載された化合物１０mmolに加え、次にこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。加水分解及び酢酸エチルでの抽出後、合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【００８４】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８５】
実施例１０：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
メタノール中の実施例９の工程Ａに記載された化合物（１０mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩、水素下に置いた。濾過により触媒を除去後、蒸発により溶媒を除去して、目的生成物を得た。
【００８６】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（２−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８７】
実施例１１：ヨウ化｛３−〔（４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルをパラ−トルエンスルホニルクロリドにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００８８】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−（パラ−トルエンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００８９】
実施例１２：ヨウ化｛３−〔（４−（メタンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：２−メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００９０】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−（メタンスルホニルオキシ）−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００９１】
実施例１３：ヨウ化｛３−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチル
目的生成物は、塩化アセチルを塩化ベンジルにより置換して、実施例６の工程Ａに記載された方法により得た。
【００９２】
工程Ｂ：ヨウ化｛３−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝トリメチルアンモニウム
目的生成物は、前工程Ａに記載された化合物から出発して、実施例５の工程Ｂ及びＣに記載された方法により得た。
【００９３】
実施例１４：臭化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａで得られた化合物及びブロモメタンから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００９４】
実施例１５：塩化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）カルボニルアミノ〕プロピル｝ジエチルメチルアンモニウム
目的生成物は、実施例１の工程Ａで得られた化合物及びクロロメタンから出発して、実施例１の工程Ｂに記載された方法により得た。
【００９５】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例１６：薬物動態試験：組織分布試験
本試験は、14Ｃで標識した分子により実施した。組織分布試験は、以下の方法による全身断面にわたる放射活性の直接測定によって実施した：スプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）系統のオスのラットに、服用量の標識分子を静脈内又は経口投与した。次に５分〜２４時間の範囲の時間後、エーテル吸入によりラットを屠殺して、液体窒素中で凍結した。
【００９６】
次いでクリオミクロトームを使用して切片を作製し、乾燥後、画像解析装置を用いて放射活性の分布を測定した。
【００９７】
本発明の化合物により得られた結果は、本化合物が、軟骨組織に対する指向性の上昇を示すことを証明している。
【００９８】
実施例１７：ＩＬ−１で処理した関節軟骨細胞におけるアグリカンの発現
アグリカンの発現は、ノーザンブロットにより解析した。ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＣＳで培養し、ＩＬ−１（１０ng/ml）の存在下で異なる濃度の試験化合物で処理した、ウシ関節軟骨細胞（ＣＡＣ）の培養物の総ＲＮＡを抽出し、総ＲＮＡ １０μgを、ＭＯＰＳ−ホルムアルデヒド緩衝液の存在下で１％アガロースゲルでの電気泳動により分画し、ナイロン膜に移して、特異的アグリカンｃＤＮＡプローブとハイブリダイズさせた。
【００９９】
一例として、実施例１の化合物は、ＩＬ−１ １０ng/mlで処理した培養物と比較して、１０-6及び１０-8Ｍで、それぞれ１５０％及び２００％アグリカンの発現を刺激した。
【０１００】
比較のために、刊行物のJ. Med. Chem. 1999, 42,5235-5240に報告された「プロポキシカムＮ+（propoxicam N+）」は、同じ条件下で、１０-6及び１０-8Ｍで、それぞれわずかに２８％及び３０％アグリカンの発現を刺激した。
【０１０１】
これらの結果は、本発明の化合物が、非常に有用な軟骨保護特性を有することを証明している。
【０１０２】
実施例１８：医薬組成物
それぞれ活性成分１０mgの用量を含む、１０００錠の錠剤の調製のための処方
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1は、水素原子、あるいはヒドロキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ基、線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し（ここで、アルコキシ部分は、線状又は分岐である）、
Ｒ2は、水素原子又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、あるいは線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基又は線状若しくは分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ａｋは、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ5、Ｒ6及びＲ7は、これらと結合している窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和窒素含有複素環を形成し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物、及び存在すればその光学異性体
〔ただし、同時に、下記式：
〔ここで、「飽和又は不飽和窒素含有複素環」は、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ原子の１個が、窒素原子であり、そして場合により存在する追加のヘテロ原子が、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される、５〜７個の環員を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の単環式基を意味するものと理解され、この窒素含有複素環は、場合により、１個以上の同一であるか又は異なる線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。好ましい窒素含有複素環は、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によりＮ置換されている、ピリジル及びピペリジル基である〕。 - Ｒ2が、線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１又は請求項２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ6及びＲ7が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ線状又は分岐（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、これらと結合している窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和窒素含有複素環を形成している、請求項１又は請求項２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、これらと結合している窒素原子と一緒に、ピリジル基を形成している、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｘが、ヨウ素原子を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
- ヨウ化｛３−〔（４−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−イル）−カルボニルアミノ〕−プロピル｝−ジエチルメチルアンモニウムである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
- 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
必要であれば、これを式（IV）：
必要であれば、式（III）又は（Ｖ）の化合物を、式（VI）：
式（III）又は（Ｖ）の化合物を、適切な還元剤と反応させることにより、式（VIII）：
場合によりこれを、脱離反応によって、有機化学の通常の条件下で式（IX）：
必要であれば、これを式（Ｘ）：
式（VIII）の化合物を、式（VI）の化合物との反応によって変換して、式（XI）：
これら式（III）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）及び（XI）の化合物は、式（XII）：
これらを式（XIII）：
Ｚが、前記と同義のＮＲ′5Ｒ′6基を表す場合は、これを式（XIV）：
Ｚが、前記と同義のＸ基を表す場合、式（XIII）の化合物を式（XV）：
これら式（Ia）及び（Ib）の化合物は、式（Ｉ）の化合物全体を構成しており、必要ならばこれを従来の精製法により精製し、そして適宜これを従来の分離法によりその光学異性体に分離することを特徴とする方法。 - １つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる担体と組合せて、活性成分として請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 関節症又は関節炎の処置における医薬として使用するための、請求項１０記載の医薬組成物。
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