KR910003007B1 - 아미드 화합물의 제조방법 - Google Patents

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미끼오 호오리
미쓰기 야스모또
나오스께 마쓰우라
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유끼오 다다
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다이호야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
고바야시 유끼오
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Abstract

내용 없음.

Description

아미드 화합물의 제조방법
본 발명은 항-알레르기 작용을 갖는 신규 아미드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 아미드 화합물은 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물이며, 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어진다.
상기식중, R1은 비닐, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틸티오)에틸 또는 2-[2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸티오]에틸이고 R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
일반식(Ⅰ)에서 R2로 나타낸 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알킬기가 있다.
본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 아미드 화합물을 합성하였고, 상기 화합물이 항알레르기 작용을 가지므로 의약제로 유용하다는 것을 알아냈다. 본 발명은 상기한 새로운 발견을 기초로 하여 성취되었다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조될 수 있다.
[반응도식 1]
Figure kpo00002
상기 반응도식에서, R1'는 비닐, 2-(메틸설피닐) 에틸 또는 2-(메틸설포닐)에틸이고, R2는 상술한 것과 같으며, X는 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자이다.
반응도식 Ⅰ에 따라서, 산 할로겐화물(Ⅱ)을 아민 유도체(Ⅲ)와 반응시켜 본 발명의 아미드 화합물(Ia)이 수득된다. 반응은 용매 부재하에 또는 적당한 용매내에서, 바람직하게는 염기성 화합물 존재하에 약 0∼150℃ 범위의 온도에서 수행되며, 약 0.5∼10시간내에 완결된다. 적당한 용매의 예로는 반응에 역효과를 일으키지 않는 것으로서 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 C1∼C2할로겐화 탄화수소; 테트라 히드로푸란, 디옥산 등과 같은 시클릭 에테르; 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 등과 같은 디(C1∼C6알킬)에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 디(C1∼C6알킬)케톤; 에틸 아세티아트, 메틸 아세테이트 등과 같은 C1∼C3포화 지방족 알콜과 C1∼C3포화지방산의 에스테르; 및 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등과 같은 극성 용매; 물; 상기 용매들의 혼합물이 있다. 염기성 화합물의 예로는 나트륨 및 칼륨과 같은 알카리 금속을 함유하는 무기 화합물, 나트륨 수소화물 및 캄륨 수소화물과 같은 상기 알카리 금속의 수소화물, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알카리 금속의 수산화물, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알카리금속의 탄산염, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알카리 금속의 탄산수소염, 및 피리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 트리에틸아민과 같은 2차 또는 3차 유기 아민 등이 있다. 산 할로겐화물(Ⅱ)은 아민 유도체(Ⅲ)와 비교하여 과량, 바람직하게는 아민 유도체(Ⅲ) 1몰당 약 1∼4몰 사용한다. 염기성 화합물을 산 할로겐화물(Ⅱ)과 비교하여 과량, 바람직하게는 산 할로겐화물(Ⅱ) 1몰당 1∼4몰 사용한다.
반응도식 Ⅰ의 방법에서 사용되는 산 할로겐화물(Ⅱ)은 공지된 화합물들이며, 쉽게 얻을 수 있다. 또한 상기 방법에서 사용 가능한 아민 유도체(Ⅲ)도 공지되어 있으며, 예를들어 일본국 특허 공개 공보 제 144737/1984(1984년 8월 18일 발행)에 발표된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식 2]
Figure kpo00003
상기 반응도식에서, R3는 2-아세틸아미노-2-카르복시에틸 또는 2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸이고, R1"는 2-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틸티오)에틸 또는 2-[2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸티오]에틸이며, R2및 X는 상술한 것과 같다.
반응도식 Ⅱ에 따라서, 할로겐화 화합물(Ⅳ)을 티올 화합물(Ⅴ)과 반응시켜 본 발명의 아미드 화합물(Ib)이 수득된다. 반응은 적당한 용매내에서, 바람직하게는 염기성 화합물 존재하에 약 -10∼100℃ 온도에서 수행되며, 약 0.5∼10시간내에 완결된다. 유용한 용매로는 반응도식 Ⅰ에서 예시한 시클릭 에테르, 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소, 극성 용매 및 물, 또한 메탄올, 에탄올 등과 같은 C1∼C61-수소성의 포화지방족 알콜 및 상기한 용매들이 혼합물이 있다. 염기성 화합물로는 반응도식 Ⅰ의 방법에서 열거한 것들을 반응도식 Ⅱ의 방법에서도 사용하여 좋은 결과를 얻을 수 있다. 할로겐화 하합물(Ⅳ)은 티올 화합물(Ⅴ)과 비교하여 과량, 바람직하게는 티올 화합물(Ⅴ) 1몰당 약 1∼4몰을 사용한다. 염기성 화합물은 할로겐화 화합물(Ⅳ)과 비교하여 과량, 바람직하게는 할로겐화 화합물(Ⅳ) 1몰당 약 1∼4몰을 사용한다.
할로겐화 화합물(Ⅳ)은 아민 화합물(Ⅲ)을 출발 화합물로 사용하여 하기 일반식(Ⅵ)의 3-할로게노프로피온산 할로겐화물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
상기식중, X는 상술한 것과 같고, Z는 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자이다. 상기 반응은 상술한 용매내에서 바람직하게는 상술한 염기성 화합물 존재하에 약 -10∼100℃ 온도에서 수행되며, 약 0.5∼10시간내에 완결된다. 3-할로게노프로피온산 할로겐화물(Ⅵ)의 사용량은 아민 화합물(Ⅲ) 1몰당 약 1∼2몰이다. 염기성 화합물은 아민 화합물(Ⅲ)과 비교하여 과량, 바람직하게는 아민 화합물(Ⅲ) 1몰당 약 1∼4몰 사용한다. 티올 화합물(Ⅴ)은 공지되어 있다.
반응도식 Ⅰ 및 Ⅱ의 방법들로 제조된 본 발명 화합물은 재결정, 추출, 증류, 농축 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 종래의 분리 방법으로 분리될 수 있다.
약제로 사용하기 위해서는 본 발명 화합물을 치료하고자 하는 목적에 따라 경구 제제, 주사제, 직장 좌약 또는 흡입제와 같은 각종 투약 형태의 약학적 조성물로 제조하여 사람을 포함한 포유도물에게 투여할 수 있다. 상기한 제제들은 약학적 사용이 가능한 비-독성 담체 또는 부형제를 사용하여 이미 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제를 제조하기 위해서는(예, 정제, 제피된 정제, 과립, 분말, 캡슐) 부형제 및 필요하다면 결합제, 팽화제, 윤활제 또는 유약, 발색제, 교정제 등을 본 발명 화합물에 가할 수 있다. 상기 첨가물들은 이미 공지되어 있으며, 유용한 예로는 락토오스, 흰 설탕, 염화나트륨, 포도당 용액, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정체 셀룰로오스 및 규산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 글루코오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세릴 모노스테아레트, 전분 및 락토오스와 같은 팽화제; 정제한 탈크, 스테아린산염, 붕산 분말, 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 또는 광활제; 슈크로오스, 쓴맛이 나는 등피 화합물, 시트르산, 타르타르산과 같은 교정제가 있다. 경구투여를 위한 액체 제제를 제조하기 위해서는 본 발명 화합물에 경구 투여용 용액, 시럽 및 종래와 교정제, 완충액, 안정화제 등을 가한다. 상기 제제들은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기에서 예시한 것들이 교정제로서 유용하다. 대표적인 완충액으로는 시트르산 나트륨이 있다. 안정화제로는 트라가칸트, 아라비아고무, 젤라틴 등이 있다. 상기에서 제조된 약학적 조성물들은 경구 투여에 사용된다. 비경구용 제제는 통상적인 방법으로, 예를들면 주사용 증류수를 담체로 사용하고, pH-조절제, 완충액, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등과 같은 종래의 첨가물을 본 발명 화합물에 가하여 제조될 수 있다. pH-조절제 및 완충액의 예로는 시트르산, 아세트산 및 인산의 나트륨염이 있다.
안정화제로는 피로아황산 나트륨(항-산화제), EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등이 있다. 유용한 국소 마취제의 예로는 염산 프로카인, 염산 크실로카인, 염산 리도카인 등이 있다. 상기 제제들을 피하, 근육내 또는 정맥내에 투여할 수 있다. 직장용 좌약으로 제조하기 위해서는, 본 발명 화합물에 지방산 트리글리세리드 및 유사한 염기와 같은 종래의 부형제 및 필요하다면, 트윈 및 유사한 표면활성제를 첨가한 다음, 통상적인 방법으로 제조한다. 상기 좌약을 직장에 투여한다. 흡입제는 본 발명 화합물에 플론 기체등과 같은 종래의 포사약 및 필요하다면 다른 종래의 첨가물을 가하여 제조될 수 있다.
상기한 제제들에서 본 발명 화합물의 배합량은 환자의 증세 또는 제제의 유형에 따라 변경된다. 투여 단위당 바람직한 투여량은 경구 투여일 경우 약 5∼1000㎎, 비 경우 투여일 경우 약 0.1∼500㎎, 직장내 투여일 경우 약 5∼1000㎎ 및 흡입 투여일 경우 약 1∼5000㎎으로 한다. 증상, 나이 등에 따라 다르지만, 통상적인 목적을 위한 성인의1일 투여량은 약 0.1∼5000㎎이 바람직하다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]아크릴아미드(화합물 1)의 제조.
4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)아닐린 2.11g 및 트리에틸아민 1.52g을 디클로로메탄 30㎖에 용해시킨다. 빙냉하에, 상기 용액에 아크릴 클로라이드 0.91g을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 에테르로 재결정하여 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]아크릴아미드 2.45g(수율 92.5%)이 수득된다. 용접 125∼126℃.
원소분석(C14H19NO4)
계산치(%) : C ; 63.38, H ; 7.22, N ; 5.28
설측치(%) : C ; 63.15, H ; 7.16, N ; 5.14
[실시예 2]
N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드(화합물 2)의 제조.
4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)아닐린 2.11g 및 트리에틸아민 1.53g 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨다. 빙냉하에 상기 용액에 3-(메틸설피닐)프로피오닐 클로라이드 1.55g을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 글라우버염으로 탈수시킨 후, 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정하여 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드 2.95g(수율 89.7%)이 수득된다. 융점 112∼113.5℃.
원소분석(C15H23NO5S)
계산치(%) : C ; 54.69, H ; 7.04, N ; 4.25
설측치(%) : C ; 54.61, H ; 7.19, N ; 4.37
[실시예 3]
N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드(화합물 3)의 제조.
4-(2,3-디히드록시프로폭시)아닐린 1.83g 및 트리에틸아민 1.53g 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시킨다. 빙냉하에 상기 용액에 3-(메틸설피닐)프로피오닐 클로라이드 1.55g을 가한다. 이어서, 실시예 2와 동일한 다음 공정을 반복하고, 에탄올로 재결정하여 N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드 2.42g(수율 80.4%)이 수득된다. 융점 139∼141℃.
원소분석(C13H19NO5S)
계산치(%) : C ; 51.81, H ; 6.35, N ; 4.65
설측치(%) : C ; 51.61, H ; 6.24, N ; 4.50
[실시예 4]
N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드(화합물 4)의 제조.
4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)아닐린 2.11g 및 트리에틸아민 1.53g 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨다. 빙냉하에, 상기 용액에 3-(메틸설포닐)프로피오닐 클로라이드 1.71g을 가한다. 이어서 실시예 2와 동일한 다음 공정을 반복하고, 벤젠으로 재결정하여 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설포닐)프로피온아미드 3.25g(수율 94.2%)이 수득된다. 융점 111∼112℃.
원소분석(C15H23NO6S)
계산치(%) : C ; 52.16 H ; 6.71, N ; 4.06
설측치(%) : C ; 51.39, H ; 6.68, N ; 4.02
[실시예 5]
N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드(화합물 5)의 제조.
4-(2,3-디히드록시프로폭시)아닐린 1.83g 및 트리에틸아민 1.53g 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시킨다. 빙냉하에 상기 용액에 3-(메틸설포닐)프로피오닐 클로라이드 1.71g을 가한다. 이어서, 실시예 3와 동일한 다음 공정을 반복하여 N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드 2.80g(수율 88.3%)이 수득된다. 융점 160∼161.5℃.
원소분석(C13H19NO6S)
계산치(%) : C ; 49.20, H ; 6.03, N ; 4.41
설측치(%) : C ; 49.06, H ; 6.08, N ; 4.21
[실시예 6]
N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틸티오)프로피온아미드(화합물 6)의 제조.
0.80g의 수산화나트륨을 함유하는 70% 에탄올 수용액 50ml에 L-아세틴시스테인 1.63g을 빙냉하에 가한다. 상기 용액에 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-클로로프로피온아미드 3.02g을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 묽은 염산을 가하여 잔류물을 pH 3으로 조절한 다음, 클로로포름으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 라우버염으로 탈수시키고 농축시킨다. 잔류물을 아세톤-에테르로 정제하여 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틴티오)프로피온아미드 3.95g(수율 92.1%)이 수득된다.
NMR(DMSO-d6, δ, ppm)
1.10(3H, CH3CH2O-, 1.86(3H, CH3CO-), 2.4∼2.7(2H, -SCH2CH2-), 3.7∼4.0(3H,
Figure kpo00005
), 4.2∼4.5(1H, -SCH2CHCOOH), 6.86, 7.48(4H,
Figure kpo00006
), 8.24(1H, CH2CONH-), 9.82(1H,
Figure kpo00007
)
[실시예 7]
N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-[2-(4-아미노-4-카르복시부틸릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸티오]프로피온아미드(화합물 7)의 제조
1.20g의 수산화나트륨을 함유하는 80% 메탄올 수용액 300ml에 L-글루타티온 5.73g을 빙냉하에 용해시킨다. 상기 용액에 N-[4(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-클로로프로피온아미드 3.02g을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 반응 혼합물을 농축시킨다. 묽은 염산을 가하여 잔류물을 pH 3.5로 조절하고 여과한다. 수득된 결정체를 50% 메탄올 용액으로 재결정하여 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-[2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸이오]프로피온아미드 5.40g(수율 94.2%)이 수득된다. 융점 212∼213.5℃.
원소분석(C24H38N4O10S)
계산치(%) : C : 50.34, H : 6.34, N : 9.78
실측치(%) : C : 50.21, H : 6.40, N : 9.75
본 발명 화합물을 이용하여 제조된 약학적 조성물의 예를 하기에 기재한다.
[제제예1 : 정제]
정제를 하기 조성물들로 부터 제조할 수 있다.
(정제당 300mg)
화합물 1 100mg
락토오스 47mg
옥수수 전분 50mg
결정체 셀룰로오스 50mg
히드록시프로필 셀룰로오스 15mg
탈크 2mg
스테아린산 마그네슘 2mg
Figure kpo00008
[제제예 2 : 과립]
과립 제제는 하기의 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00009
[제제예 3 : 입자]
입자형 제제는 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00010
[제제예 4 : 캡슐]
캡슐형 제제는 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00011
[제제예 5 : 시럽]
100ml의 시럽이 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00012
[제제예 6 : 주사용액]
주사용액이 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00013
[제제예 7 : 좌약]
좌약은 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00014
[제제예 8 : 흡입제]
10g의 흡입제가 하기 조성물로 부터 제조된다.
Figure kpo00015
본 발명 화합물의 약학적 활성 및 강한 독성에 대한 실험결과를 하기에 기재한다.
(1) 수동 피부 아니필락서(PCA)에 대한 효과
다다의 방법[Tada et al, 면역학 저어널, 106권, 1002페이지(1971)]에 따라서, 위스터(Wister) 쥐를 DNP-As(돼지를 회충 추출물과 디니트로페닐기를 배합하여 제조된 제품) 및 백일해 왁찐으로 연역시킴으로서 제조된 호모시토트로픽 항체를 본 실험에 사용한다. 호모시토트로픽 항체를 함유하는 혈청을 180∼200g 무게의 수컷 위스터 쥐이 등을 면도하고 4군데에 피내 주사한다. 주사하고 48시간 후, DNP-As 2.0㎎ 및 에반스 불루 2.5㎎을 함유하는 생리식염수 1㎖를 주사하여 반응을 유도하고, 30분내에 사혈하여 치사시킨다. 기따야마의 방법[Katayama et al, 미생물 및 면역학, 22권, 89페이지(1987)]에 따라 색소의 확산량을 측정하고, 측정된 값을 PCA 지표로 사용한다. 항원 투여 30분 전에 화합물 1을 쥐에게 경구 투여한다.
화합물 1의 PCA 억제 백분율은 투여량이 5㎎/㎏일때 24.0%이고, 투여량이 10㎎/㎏일때 37.9%이다.
(2) 강한 독성 실험
약 120g 무게의 암컷 위스터 쥐를 사용한다. 생리식염수에 용해시킨 화합물 1용액을 복강내에 투여한다.
쥐의 50% 치사 투여량(LD50)은 상기한 방법으로 측정하여 2030㎎/㎏이다.

Claims (11)

  1. 상기 일반식(Ⅱ)의 산 할로겐화물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ia)의 아미드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    [상기 식중, R1'는 비닐, 2-(메틸설피닐)에틸 또는 2-(메틸설포닐)에틸이고, R2는 수소 또는 저급알킬이며, X는 할로겐원자이다].
  2. 제1항에 있어서, 염기성 화합물 존재하에 산 할로겐 화합물(Ⅱ)을 아민 유도체(Ⅲ)와 반응시키는 방법.
  3. 하기 일반식(Ⅳ)의 할로겐화 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 티올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ib)의 아미드 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    R3SH (V)
    [상기 식중, R1"는 2-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틸티오)에틸 또는 2-[2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸티오]에틸이고, R2는 수소 또는 저급알킬이며, R3는 2-아세틸아미노-2-카르복시에틸 또는 2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸이고, X는 할로겐원자이다].
  4. 제3항에 있어서, 염기성 화합물의 존재하에 할로겐화 화합물(Ⅳ)을 티올 화합물(Ⅴ)과 반응시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]아크릴아미드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설피닐)프로피온아미드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 N-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]-3-(메틸설포닐)프로피온아미드인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 화합물이 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-(2-아세틸아미노-2-카르복시에틸티오)프로피온아미드인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 화합물이 N-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]-3-[2-(4-아미노-4-카르복시부티릴아미노)-2-(카르복시메틸카르바모일)에틸티오]프로피온아미드인 방법.
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