NL192820C

NL192820C - Guanidinederivaten en farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die een dergelijk derivaat bevatten.

Info

Publication number: NL192820C
Application number: NL8802089A
Authority: NL
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-24
Publication date: 1998-03-04
Also published as: DE3828869A1; BE1003231A4; SE8802997D0; IT8848303A0; FI883967A0; DK476788A; ES2014041A6; IT1235015B; FI883967A; AU2156688A; AU595134B2; DK476788D0; GB8819886D0; SE466347B; GB2209163A; SE8802997L; CH675244A5; FI89480B; FI89480C; GB2209163B

Description

1 192820

Guanidinederivaten en farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die een dergeiijk derivaat bevatten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op guanidinederivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten 5 ervan en op preparaten met een werking tegen zweren die een dergelijk derivaat of farmaceutisch aanvaardbaar zou daarvan bevatten.

Als resultaat van een onderzoek verricht op basis van een feit dat verbindingen met een histamine H2-blokkerende werking bruikbaar zijn voor het behandelen van maagzweren, hebben deze uitvinders reeds eerder nieuwe aminederivaten gevonden die competitief antagonistisch voor histamine bij histamine H2 10 receptoren zijn en hebben hierover octrooiaanvragen ingediend (de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen van Kokai Nos. 88.458/84 en 97.958/85, overeenkomende met het Duitse ’’Offenlegungsschrift” 3.340.967).

Dergelijke guanidinederivaten zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage EP-A1-0002930. Deze literatuurplaats beschrijft verbindingen met formule (R,) R2)N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNHCH(=Y) NH- (CH2) 15 pE(CHz)p-Z, waarin R, en R2 elk onafhankelijk onder meer een waterstofatoom of lagere alkylgroep kunnen voorstellen, Q een furan-2,5-diylgroep kan voorstellen, Alk een alkyleengroep voorstelt, m = 2, 3 of 4, n = 0,1 of 2, X methyleen, zuurstof of zwavel voorstelt, y lager alkylsulfonyl-N = kan voorstellen, E methyleen, zuurstof of zwavel voorstelt en p = 0,1 of 2, q = 2, 3 of 4 en bovendien 0 of 1 kan zijn indien E methyleen voorstelt en Z een monocyclische carbocyclische of heterocyclische aromatische 5- of 6-ring voorstelt die 20 desgewenst één of twee substituenten kan bevatten of Z de groep -Q'-Alk-N(R5)(R6) voorstelt waarin Q' een furan -2,5-diyl- of thiofeen-2,5-diylgroep of o- of p-fenyleen voorstelt en R6 en R6, die al of niet gelijk kunnen zijn, elk waterstof, lager alkyl, cycloalkyl, lager alkenyl, aralkyl, hydroxi, lager trifluoralkyl, lager hydroxilge-substitueerd alkyl, lager alkoxi, amine, lager alkylamine of lager alkylamino kunnen voorstellen of samen met een stikstofatoom waar aan zij verbonden zijn een 5-, 6-, of 7-ring kunnen vormen. Indien E zuurstof 25 voorstelt en Q of Z een furan- of thiofeneenringsysteem is, is p niet gelijk aan q.

Gevonden zijn nu nieuwe guanidinederivaten die zich van de uit EP-A1-0 002 930 bekende guanidinederivaten onderscheiden doordat zij in plaats van de groep -(CH2)qE(CH2)p-Z de groep -CH2C(H)(OH)-R bevatten. De guanidinederivaten van de uitvinding hebben een zeer goede werking tegen zweren, een goede stabiliteit en een lage toxiciteit.

30 Aldus voorziet de uitvinding in guanidinederivaten met formule I, met het kenmerk, dat R een 4-hydroxifenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Verder voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren, dat één of meer van deze guanidinederivaten en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceu-35 tisch aanvaardbare drager bevat.

Als zouten van de guanidinederivaten weergegeven door formule I kunnen bijvoorbeeld worden genoemd zouten met anorganische zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, fosforzuur enz., zouten met organische zuren, zoals azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, citroenzuur, melkzuur, maleïnezuur, barnsteen-zuur, wijnsteenzuur, amandelzuur, p-tolueensutfonzuur, sulfaminezuur enz. en zouten met alkalimetalen, 40 zoals met natrium, kalium enz.

Onder de guanidinederivaten met formule I en hun zouten volgens deze uitvinding vallen hun isomeren, zoals geometrische isomeren, tautomeren, optische isomeren, racemische isomeren enz. en hieronder vallen eveneens al hun kristallijne vormen en hydraten.

De aanbevolen verbinding van de hiervoor genoemde guanidinederivaten met formule I en hun zouten 45 volgens deze uitvinding is bijvoorbeeld de verbinding waarin R een 4-hydroxi-fenylgroep voorstelt.

De werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens deze uitvinding wordt hierna beschreven.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen bijvoorbeeld volgens de op het formuleblad weergegeven reactieschema’s A en B worden bereid. In deze formule is R, een aminogroep beschermende groep, terwijl R een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft.

50 Als zouten van de verbindingen met formules II en III kunnen zouten worden genoemd die overeenkomen met die welke ten aanzien van de verbindingen met formule I zijn genoemd. Als R,, een aminogroep beschermende groep, kan bijvoorbeeld die beschreven in T.W. Green, "Protective Groups of Organic Synthesis” gepubliceerd door John Wiley & Sons, Inc. in 1981, worden vermeld.

De hiervoor beschreven werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen volgens deze uitvinding 55 worden uitvoeriger hierna beschreven.

(l)Bereidingwerkwijze A

Van de verbinding met formule II of een zout daarvan wordt de aminogroep beschermende groep 192820 2 verwijderd, waardoor de verbinding met formule I of een zout daarvan kan worden verkregen.

Deze reactie kan specifiek worden uitgevoerd volgens bijvoorbeeld de methode beschreven in T.W.

Green, ’’Protective Groups in Organic Synthesis” gepubliceerd door John Wiley & Sons, Inc. in 1981 of een gemodificeerde methode daarvan.

5 (2) Bereidingwerkwijze B

(i) De verbinding met formule lil of een zout daarvan wordt in reactie gebracht met methylamine of een zout daarvan en formaldehyde of paraformaldehyde, waardoor de verbinding met formule l of een zout daarvan kan worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn, zolang dit maar niet de reactie op 10 ongunstige wijze beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd koolwaterstoffen, zoals n-hexaan, benzeen, tolueen, xyleen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methy-leenchloride, chloroform enz. nitrillen zoals acetonitril enz., esters zoals ethylacetaat enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz., ethers zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, anisool, enz. carbonzuren, zoals azijnzuur enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een 15 mengsel van twee of meer worden aangewend.

Als zout van methylamine kunnen bijvoorbeeld zouten met een mineraal zuur, zoals waterstof chloride, waterstofbromide, zwavelzuur enz., worden genoemd.

De hoeveelheid methylamine of een zout daarvan en de hoeveelheid formaldehyde of paraformaldehyde die worden gebruikt zijn elk ten minste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule III of een zout 20 daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt, afhankelijk van de reactie-bestanddelen enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor beschreven reactie 10 min tot 48 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10 en 150°C.

(ii) De verbindingen met formule I of de zouten ervan kunnen eveneens worden verkregen door een 25 verbinding met formule III of een zout daarvan in aanwezigheid van een zuur, te laten reageren met 1,3,5-tri methyl-trimethyleentriam i ne.

Het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn, zolang dit maar niet ongunstig de reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt koolwaterstoffen, zoals n.-hexaan, benzeen, tolueen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, 30 chloroform, enz., nitrillen, zoals acetonitril, enz, esters, zoals ethylacetaat enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanoi enz., ethers zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gebruikt.

Als zuur dat bij de hiervoor beschreven reactie wordt toegepast kan men noemen: een mineraal zuur, zoals waterstofchloride, waterstofbromide enz. of een organisch zuur, zoals een sulfonzuur, bijv. met-35 haansulfonzuur, benzeensulfonzuur of p-tolueensulfonzuur enz.

De hoeveelheid 1,3,5-trimethyleentriamine en de hoeveelheid zuur die worden gebruikt zijn resp. ten minste equimolair en minstens drievoudig molair ten opzichte van de hoeveelheid verbinding met formule III of een zout daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt, afhankelijk van de reactie-40 bestanddelen enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor beschreven reactie 10 min tot 48 uren bij een temperatuur tussen 10 en 150°C worden uitgevoerd.

Het aldus verkregen guanidinederivaat met formule I of een zout daarvan kan volgens gebruikelijke methoden, zoals herkristallisatie, concentratie, extractie, optische splitsing, kolomchromatografie, enz. gemakkelijk worden afgescheiden en verzameld.

45 Het zout van het guanidinederivaat met formule I kan gemakkelijk, volgens een gebruikelijke methode, uit het guanidinederivaat in vrije toestand worden verkregen.

De werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan als uitgangsmateriaal van de verbindingen volgens de uitvinding wordt hierna beschreven.

50 De verbindingen met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan kunnen bijvoorbeeld volgens de bereidingswerkwijzen vermeld onder C in het formuleblad worden verkregen.

In de hiervoor vermelde formules is R1a een acylgroep, R2 een verwijderbare groep en zij R^ en R3b, die al of niet gelijk kunnen zijn, al of niet gesubstitueerde alkyl- of arylgroepen, en R3a en R^, kunnen met 55 elkaar verbonden zijn onder vorming van een o-fenyleen- of o-naftyleengroep, geeft X een halogeenatoom 3 192820 weer, stellen Y, en Y2, die al of niet gelijk kunnen zijn, -O-, -S- of O voor en hebben R en R., dezelfde t -S- betekenissen als hiervoor gedefinieerd.

5 Als zout van een verbinding met formule IV, V, Vla, Vlb, VII, IX, X of XI of XII kunnen zouten worden genoemd die overeenkomen met die welke met betrekking tot de verbinding met formule I zijn genoemd.

Als R1a, een acylgroep, kan bijvoorbeeld een alkanoylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, die door halogeenatomen kan zijn gesubstitueerd, zoals de formylgroep, acetylgroep, chlooracetylgroep, dichloorace-tylgroep, trichlooracetylgroep, enz., alsmede aroylgroepen, zoals de benzoylgroep enz.

10 Als R2, een verwijderbare groep, kan worden genoemd alkoxigroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals methoxigroep, ethoxigroep, enz., alkylthiogroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylthiogroep, ethylthiogroep enz., aryloxigroepen, zoals de fenoxigroep, naftoxigroep, o-hydroxifenoxigroep, o-hydroxinafthoxigroep, enz., arylthiogroepen, zoals de fenylthiogroep, naftylthiogroep, o-mercaptofenylthiogroep, o-mercaptonaftylthiogroep enz., alkylsulfinylgroepen met 1-4 koolstofatomen, 15 zoals de methaansulfinylgroep, ethaansulfinylgroep enz., arylsulfinylgroepen, zoals de benzeensulfinylgroep, naftaleensulfinylgroep enz., R2 kan ten minste één substituent gekozen uit halogeenatomen, zoals fluor, chloor, broom en jodium, een nitrogroep, een cyaangroep, alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylgroep, ethylgroep enz., alkoxigroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals methoxigroep, ethoxigroep, enz., bevatten.

20 Als alkylgroepen voor R^ of R3b kunnen bijvoorbeeld worden genoemd alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methylgroep, ethylgroep, enz. en als arylgroepen kunnen bijvoorbeeld worden genoemd de fenylgroep en naftylgroep. Verder kunnen R^, en R3b en de o-fenyleengroep of o-naftyieengroep die R^ en R3b vormen indien ze tezamen worden genomen ten minste één substituent bevatten die dezelfde is als die welke met betrekking tot R2 is genoemd.

25 Volgens de hiervoor beschreven bereidingsmethoden wordt de werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule II of een zout daarvan en een verbinding met formule III of een zout daarvan als uitgangsmateriaal van een verbinding volgens deze uitvinding uitvoeriger hierna beschreven.

(1) Van de verbinding met formule IV of een zout daarvan wordt de aminogroep volgens een gebruikelijke, bekende methode beschermd door een aminogroep beschermende groep, waardoor de verbinding met 30 formule V of een zout daarvan kan worden verkregen.

(2) De verkregen verbinding met formule V of een zout daarvan wordt gehalogeneerd, waardoor een verbinding met formule Vla of een zout daarvan kan worden verkregen.

Deze halogenering kan volgens bijvoorbeeld de methoden beschreven in Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 29(1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., 4, 399 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1972), of hun gemodifi- 35 ceerde methoden worden uitgevoerd.

(3) De verbinding met formule V of een zout daarvan wordt onderworpen aan een gebruikelijke acyleringsreactie, onder toepassing van ongeveer een equimolaire hoeveelheid acyleringsmiddel, waardoor de met formule Vlb of een zout daarvan kan worden verkregen.

(4) De verbinding met formule IV of een zout daarvan wordt onderworpen aan een gebruikelijke 40 acyleringsreactie onder toepassing van ten minste twee equivalenten van een acyleringsmiddel, waardoor de verbinding met formule Vlc kan worden verkregen.

De aldus verkregen verbindingen met formules Vla en Vlb en hun zouten en verbindingen met formule Vlc (deze verbindingen worden hierna in het algemeen aangeduid als de verbinding met formule VI) kunnen zonder te worden afgescheiden bij de hierna volgende reacties worden toegepast.

45 (5) De verbinding met formule VI laat men in aan- of afwezigheid van een base reageren met 2-amino- ethaanthiol of een zout daarvan, waardoor een verbinding met formule VII of een zout daarvan kan worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet de reactie ongunstig beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen 50 zoals methyleenchloride, chloroform enz., nitrillen, zoals acetonitril enz., ethers, zoals tetrahydrofuran, dioxan enz., alcoholen zoals methanol, ethanol enz., amiden, zoals N.N-dimethytformamide enz., carbonzu-ren, zoals azijnzuur enz., water enz., worden toegepast.

Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer ervan worden toegepast.

55 Als base, in aanwezigheid waarvan de reactie kan worden uitgevoerd, kan bijvoorbeeld worden genoemd natriummethoxide, kalium t.-butoxide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, triethylamine en 1,8-diazabicyclo(5,4,0]-undec-7-een (DBU).

τ

De hoeveelheid 2-aminoethaanthiol of een zout daarvan en de hoeveelheid base die worden gebruikt kunnen elk ten minste equimolair zijn ten opzichte van de hoeveelheid verbinding met formule VI.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en, afhankelijk van de reagentia enz., geschikt kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor beschreven reactie gedurende 1 min tot 12 uren bij 5 een temperatuur tussen -20 en 100°C worden uitgevoerd.

(6) Men laat de verbinding met formule Vil of een zout daarvan of de verbinding met formule XI of een zout daarvan reageren met de verbinding met formule VIII, waarbij respectievelijk de verbinding met formule IX of een zout daarvan of de verbinding met formule XII of een zout daarvan kunnen worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet ongunstig de 10 reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld worden genoemd aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methy-leenchloride, chloroform, enz. nitrillen, zoals acetonitril enz., ethers zoals anisool, enz., esters, zoals ethylacetaat, amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer ervan 15 worden gebruikt.

De hoeveelheid verbinding met formule VIII die wordt gebruikt is ten minste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule VII of een zout daarvan of de verbinding met formule XI of een zout daarvan.

Als aanbevolen verbinding met formule VIII kan bijvoorbeeld worden genoemd: dimethylmethaansulfonyli-midodithiocarbonaat, difenylmethaansulfonylimidocarbonaat, 2-methaansulfonylimino-1,3-benzodioxool enz. 20 Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn en geschikt, afhankelijk van de reagentia enz., kunnen worden gevarieerd, kan de hiervoor beschreven reactie gedurende 1 min tot 24 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10 en 150°C.

De verbinding met formule IX of een zout daarvan of de verbinding met formule XII of een zout daarvan kan, zonder te worden afgescheiden, bij de hierna volgende reactie worden toegepast.

25 (7) De verbinding met formule IX, of een zout daarvan, of de verbinding met formule XII, of een zout daarvan, laat men in aan- of afwezigheid van een base, reageren met de verbinding met formule 10 of een zout daarvan, waarbij respectievelijk de verbinding met formule II of een zout daarvan of de verbinding met formule III of een zout daarvan kan worden verkregen.

Het bij deze reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar niet op ongunstige 30 wijze de reactie beïnvloedt. Als een dergelijk oplosmiddel kan men bijvoorbeeld noemen aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methy-leenchloride, chloroform enz., nitrillen, zoals acetonitril enz., ethers zoals anisool enz., esters, zoals ethylacetaat enz., amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide enz., sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanol enz. Deze oplosmiddelen kunnen 35 zowel alleen als in de vorm van een mengsel van twee of meer worden aangewend.

Als bij de hiervoor beschreven reactie toe te passen base kan men bijvoorbeeld noemen anorganische basen, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, enz., evenals organische basen, zoals kaliumacetaat, triethylamine, tetramethylguanidine enz.

De hoeveelheid verbinding met formule X of een zout daarvan en de hoeveelheid base die worden 40 gebruikt zijn telkens ten minste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule IX of een zout daarvan of aan de hoeveelheid verbinding met formule XII of een zout daarvan.

Hoewel de reactietemperatuur en de reactietijd niet kritisch zijn kunnen ze geschikt, afhankelijk van de reagentia enz., worden gevarieerd; de hiervoor beschreven reactie kan 30 min tot 24 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20 en 150°C.

45 De verbinding met formule II of een zout daarvan of de verbinding met formule III of een zout daarvan die aldus worden verkregen kunnen gemakkelijk, volgens gebruikelijke methoden, zoals herkristallisatie, concentratie, extractie, optische splitsing, kolomchromatografie enz, worden afgescheiden en verzameld.

Het zout van de verbinding met formule II of het zout van de verbinding met formule III kan gemakkelijk, volgens een gebruikelijke methode, uit de verbinding in vrije toestand worden verkregen.

50 De farmacologische eigenschappen van de guanidinederivaten met formule I en de zouten ervan zijn hierna beschreven.

De onderzochte verbindingen bezitten formule II, 5 192820

No. Ra R

5 Verbindingen volgens de uitvinding 1 H _^q\_ οη Ί Η 10 3 Η —)-conh2 Ρ 15 Controleverbindingen 4 CH3 \—.

_-<0>

5 CH3 “OH

20 \_I

[I] Remmende werking op de afscheiding van maagzuur (methode waarbij de pylorus wordt afgebonden). Deze werking werd gemeten volgens de methode van H. Shay en med. beschreven in Gastroenterology, 5, 25 43 (1945). Men liet groepen van zes of zeven mannelijke Wistar ratten (190-230 g) gedurende 24 uren vasten, waarna men onder ether anesthesie de pylorus van elke rat afbond. De te onderzoeken verbindingen werden na het afbinden aan de twaalfvingerige darm toegediend. Vervolgens werden de ratten onderworpen aan celiorafie en onmiddellijk hierna werden hieraan bij de rug subcutaan 25 mg/kg histamine toegediend. Na 3 uren werd de maagmond van de maag afgebonden en daarna werd de maag verwijderd. 30 Het maagsap werd verzameld door centrifugeren en de totale hoeveelheid werd bepaald. Men nam 1 ml maagsap en titreerde dit met een 0,1 N natriumhydroxide oplossing tot een eindpunt van pH 7,0. Bij het toedienen van de te onderzoeken verbinding werd de verbinding opgelost in dimethylsulfoxide (DMSO) en daarna met gesteriliseerd water verdund tot een 0,25%-ige waterige DMSO oplossing die de te onderzoeken verbinding bevatte. Aan een controlegroep werd een 0,25%-ige waterige DMSO-oplossing die geen te 35 onderzoeken verbinding bevatte toegediend.

Het percentage remming van de maagzuurafscheiding werd berekend met de volgende vergelijking:

Zuurproductie van zuurproductie van de met de controlegroep ~ geneesmiddel behandelde groep

Percentage remming van de maagzuursecretie--Zuurproductie van de controlegroep-x'00 40

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A

TABEL A

45 No. van de onderzochte verbinding Dosis (mg/kg) Percentage remming (%) 1 0,625 67,6** 1,25 82,2** 50 2 1,25 51,3* 3 1,25 54,2* 4 1,25 30,6 5 5,0 32,7 ,-g Opmerking ** p<0,01 * p<0,05 192820 6 [II] Acute toxiciteit

Een te onderzoeken verbinding werd intraveneus toegediend aan ICR muizen (mannetjesmuizen, 27-30 g) en de LD50-waarde werd berekend op de ”op en neer" methode.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel B.

5

TABEL B

No. van de onderzochte verbinding LDgoimg/kg) 10 1 100,0 2 129,8 3 151,0 4 85,4 5 90,7 15 -

Zoals uit de tabellen A en B blijkt, oefenen de guanidinederivaten met formule I en hun zouten een uitstekende remmende werking uit op de afscheiding van maagzuur en bezitten dientengevolge een uitstekende werking tegen maagzweren, hebben een geringe toxiciteit en daardoor een ruimere veiligheids-20 marge. Verder bezitten ze een uitstekende stabiliteit.

De preparaten met een werking tegen zweren die de guanidinederivaten met formule I, en/of de zouten daarvan, bevatten, kunnen in verschillende vormen, volgens gebruikelijke methoden, zoals tabletten, harde capsules, zachte capsules, korrels, poeders, fijne korrels, pillen, platte tabletten, zalven, zetpillen, injecteer-bare preparaten, suspensies, emulsies, druppels, siropen enz., worden bereid of vervaardigd. Ze kunnen 25 oraal of parenteraal worden toegediend en vooral het oraal toedienen wordt aanbevolen.

Teneinde ze in verschillende vormen geschikt voor orale of parenterale toediening te bereiden of te vervaardigen, kan het bereiden of vervaardigen worden uitgevoerd onder toepassing van farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische toevoegsels, die gewoonlijk worden gebruikt, zoals excipienten, bindmiddelen, smeermiddelen, middelen die het uiteenvallen bevorderen, bases voor zetpillen enz. Indien nodig kunnen 30 eveneens andere toevoegsels worden aangewend, zoals middelen ter instelling van de isotoniciteit, stabilisatoren, dispergeermiddelen, antioxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen, buffers enz.

De hiervoor genoemde vormen kunnen andere geneesmiddelvormen, die voor behandelingsdoeleinden geschikt worden geacht, omvatten,

Met betrekking tot de doses en toedieningstijden van de guanidinederivaten met formule I, en/of de 35 zouten ervan, wordt opgemerkt, dat ze oraal of parentaal, in het algemeen in een dosis van 1 μο/kg tot 10 mg/kg per dag, per volwassene, in 1-4 porties, kunnen worden toegediend. Het spreekt vanzelf dat de dosis en de toedieningstijden geschikt gevarieerd kunnen worden, afhankelijk van de toedieningsweg en de symptomen van de patiënten.

De uitvinding wordt nu toegelicht aan de hand van de hierna volgende voorbeelden.

40 De mengverhouding van de oplosmiddelen in de voorbeelden zijn op basis van het volume, tenzij anders is aangegeven.

Als drager bij het kolomchromatografie werd silicagel (Kieselgel 60, Art. 7734; van Merck Co.) gebruikt. Referentievoorbeeld 1 45 Men liet 267 g difenylcarbonaat en 298 g fosforpentachloride 15 uren bij 160°C reageren onder afdestilleren van het tijdens de reactie gevormde fosforoxichloride. Na voltooiing van de reactie werden het fosforoxichlo-ride en de rest van het fosforpentachloride door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waarbij dichloor-difenoximethaan werd verkregen. Hieraan werden 600 ml watervrije ethylacetaat en 148 g methaansulfonamide toegevoegd en het mengsel werd 8 uren onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen werd 50 1 I n-hexaan aan het mengsel toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. De kristallen werden gewassen met water en gedroogd, waardoor 179 g (opbrengst: 49%) difenylmethaansulfonylimido-carbonaat met een smeltpunt van 124-125,5°C werden verkregen.

Referentievoorbeeld 2 55 Men verhitte 53,4 g methaansulfonamide en 89,4 g 2,2-dichloor-1,3-benzodioxool 7 uren onder terugvloeiing met 400 ml watervrije ethylacetaat. Na afkoelen werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Aan het aldus verkregen residu voegde men 200 ml benzeen toe en verhitte het mengsel 7 192820 10 min onder terugvloeiing, waarna men het onder roeren langzaam afkoelde tot kamertemperatuur. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met benzeen, water en 2-propanol, in deze volgorde, waardoor 83 g (opbrengst: 83%) 2-methaansulfonylimino-1,3-benzodioxool werden verkregen.

Smeltpunt: 161 -163°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat).

5

Referentievoorbeeld 3 (1) Men druppelde bij een temperatuur tussen 4 en 5°C gedurende 60 min 23,5 g 2,2,2-trichloorethylchloorformiaat toe aan 140 ml van een methyleenchlorideoplossing die 14,1 g 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol en 8,9 ml pyridine bevatte, waarna men het mengsel 30 min bij 10 dezelfde temperatuur roerde. Het reactiemengsel werd in 100 ml water gebracht. De organische laag werd afgescheiden en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd door kolomchromatografie gezuiverd (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 2:1), waardoor 16,4 g (opbrengst: 50%) olieachtig 5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furanmethanol 15 NMR (CDCI3) δ waarde: 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, s) werden verkregen.

(2) Men loste 7,26 g N-chloorsuccinimide op in 100 ml methyleenchloride. Daarna druppelde men hieraan bij 5-10°C 4,18 ml dimethylsulfide toe. Het mengsel werd daarna gedurende 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens druppelde men hieraan 30 ml van een methyleenchloride oplossing die 20 16,4 g 5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichioorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furanmethanol bevatte, bij een temperatuur tussen 5 en 10°C en gedurende 20 min, toe en roerde daarna nog 1 uur bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd in 100 ml ijswater gebracht. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en boven magnesiumsulfaat gedroogd.

Afzonderlijk hiervan werden onder koelen met ijs en in een stikstofatmosfeer 20,0 g van een 28(gew.)%-25 ige natriummethoxide oplossing in methanol toegedruppeld aan 15 ml van een methanoloplossing die 5,88 g 2-aminoethaanthiol.hydrochloride bevatte. Daarna werd de hiervoor verkregen, gedroogde organische laag gedurende 20 min bij een temperatuur tussen 5 en 10 min hieraan toegedruppeld. Bij gedurende 30 min roeren liep de temperatuur van het mengsel langzaam op tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gebracht in 100 ml ijswater en de organische laag werd afgescheiden. Daarna werden aan de organische 30 laag 70 ml water toegevoegd en de pH van het mengsel werd met 6 N-zoutzuur ingesteld op 1,5. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd opgelost in 100 ml water. De verkregen waterige oplossing werd I gewassen met ethylacetaat en de pH van de waterlaag werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 11, waarna met 150 ml ethylacetaat werd geëxtraheerd. Het extract werd gewassen 35 met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 15,6 g (opbrengst: 80%) olieachtig 2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methyl-thio]-ethylamine werd verkregen.

NMR (CDCI3 δ waarde: 40 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m).

(3) Men loste 13,8 g difenylmethaansulfonyl-imidocarbonaat op in 50 ml acetonitril. Onder koelen met ijs voegde men hieraan 17,7 g 2-[[5-N-methyl-N-(2,2,2-trichloor-ethoxicarbonyl)aminomeethyl]-2-furyl]-methylthiojethylamine toe en roerde het mengsel gedurende 10 min. Daarna voegde men 10,9 g DL-octopamine, 2,3 g kaliumacetaat, 10 ml 2-propanol en 16,5 ml triethylamine toe en verhitte het mengsel 45 2 uren onder terugvloeiing. Na afkoeling voegde men hieraan 180 ml water en 180 ml ethylacetaat toe en scheidde de organische laag af. De organische laag werd gewassen met 1 N-zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde. Daarna werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 1:3), waardoor 26,9 g (opbrengst: 90%) olieachtig 50 N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-ethyl]-N'-methaansulfonyl-N''-[2-[[5-IN-methyl-N-(2,2,2-trichloor-ethoxicar-bonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethyi]-guanidine werd verkregen.

NMR (CDCI3 δ waarde: 2,45-2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s). 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55-4,95 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, S), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8, 2Hz).

De volgende verbindingen werden op een analoge wijze verkregen: N-[2-(4-carbomoylfenyl)-2-55 hydroxiethy!]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminoethyl]-2-furyl]-methylthiojethyljguanidine en N-(2-hydroxi-2-[3-(methaansulfonylamino)fenyl]ethyl3-N'-methaan-sulfonyl-N"-[2-[[5-N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)-aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethyl]guanidine.

Referentievoorbeeld 4 (1) Men suspendeerde 42,6 g 2-methaansulfonyl-imino-1,3-benzodioxool in 126 ml methyleenchloride. Hieraan druppelde men bij een temperatuur tussen 10 en 15°C 31,4 g 2-[(2-furyl)methylthio]ethylamine toe. Vervolgens roerde men nog 30 min bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd gemengd met 250 ml 5 benzeen en het verkregen mengsel werd 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. De gevormde kristallen werden af gefiltreerd, waardoor 65,5 g (opbrengst: 88%) N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-0-(2-hydroxifenyl)-N'-methaansulfonyliso-ureum werd verkregen.

Smeltpunt: 110-111,5°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) NMR (CDCI3) δ waarde: 10 2,76 (2H, S), 2,88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m) (7,31 (1H, m) (2) Aan 50 ml acetonitril werden 5,0 g N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-0-(2-hydroxifenyl)-N'-methaan-sulfonylisoureum, 2,9 g DL-octopamine en 660 mg kaliumacetaat toegevoegd. Het mengsel werd 50 min onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het mengsel afgekoeld en vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu werden 50 ml ethylacetaat en 30 ml water 15 toegevoegd. De pH van hete mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 2,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 2:3), waardoor 2,8 g (opbrengst 51%) N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-N'-[2-hydroxi-2-(4-20 hydroxifenyl)ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine met een smeltpunt van 109-112,5°C werden verkregen.

NMR (d6-DMS0) δ waarde: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, S), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8, 3Hz), 7,55 (1H, s)

De volgende verbindingen werden op analoge wijze verkregen: N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethylj-N'-[2-25 hydroxi-2-[3-(methaansulfonylamino)fenyl]ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine NMR (CDCI3) δ waarde: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,05-3,65(4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m) en N-[2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxiethyl]-N'-[2-(2-furyl)methylthio]ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine 30 NMR (d6DMS0) δ waarde: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,70-4,94 (1H, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8, 3Hz)

Referentievoorbeeld 5 35 (1) Men druppelde 45,2 g trichlooracetylchloride gedurende 1 uur en bij een temperatuur tussen -30 en -20°C toe aan 150 ml van een methyleenchlorideoplossing die 15,3 g 5-N-methylaminomethyl-2-furanmethanol en 36,1 ml triethylamine bevatte. Daarna roerde men het mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd in 100 ml ijswater gebracht. De organische laag werd afgescheiden en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd.

40 Men voegde de aldus verkregen oplossing bij kamertemperatuur toe aan 28 ml van een oplossing van 18,4 g 2-aminoethaanthiolhydrochloride in azijnzuur. Daarna verhitte men het mengsel 5 uren onder terugvloeiing. Vervolgens werd het reactiemengsel in 150 ml ijswater gebracht. Bij een temperatuur tussen 5 en 10°C werd de pH van het verkregen mengsel met een 5 N oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 9,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van 45 natriumchloride in water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Aan de verkregen oplossing werden 200 ml van een oplossing van 9,72 g watervrij oxaalzuur in ethanol toegedruppeld. De methyleenchloride werd onder atmosferische druk afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 30,1 g (opbrengst: 64%) 2-[[5-N-methyl-N-(trichlooracetyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]-ethylamine-oxalaat (1:1) werd verkregen.

50 Smeltpunt: 138-139,5°C (herkristalliseerd uit ethanol) NMR (d6-DMSO) δ waarde: 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 (2H. s). 6,32 (2H, s) (2) Men voegde 43,6 g (2-[[5-[N-methyl-N-(trichlooracetyl)-aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethylamine-oxalaat (1:1) toe aan 180 ml methyleenchloride en 250 ml water. Bij een temperatuur tussen 10 en 15°C 55 werden hieraan 38 ml van een 5 N oplossing van kaliumhydroxide in water toegedruppeld en opgelost. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een 10%-ige oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije natriumsulfaat.

9 192820 I

Aan de aldus verkregen oplossing werden onder koelen met ijs 29,1 g difenylmethaansulfonylimido- I

carbonaat toegevoegd en het mengsel werd nog 30 min geroerd. De methyleenchloride werd onder I

verminderde druk afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu werden 200 ml 2-propanol toegevoegd. I

De afgezette kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 48,9 g (opbrengst: 90%) N-methaansulfonyl-N'-[2-[[5- I

5 N-methyl-N-(trichlooracetyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethyl]-0-fenylisoureum werd verkregen. I

Smeltpunt: 85-87°C (herkristalliseerd uit 2-propanol) NMR (CDCI3) δ waarde: 2.76 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,85 (3H, S), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m) 10 (3) Men voegde aan 160 ml acetonitril 32,6 g N-methaansulfonyl-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl- N-(trichlooracetyl)-aminomethyll-2-furyl]methylthio]ethyl]-0-fenylisoureum, 13,8 g DL-octopamine, 21 ml triethylamine en 2,94 g kaliumacetaat toe. Daarna verhitte men het mengsel 1 uur in een stikstofatmosfeer onder terugvloeiing. Na afkoelen destilleerde men het oplosmiddel onder verminderde druk af. Aan het aldus verkregen residu voegde men 250 ml ethylacetaat en 150 ml water toe. De pH van het mengsel werd met 15 2N zoutzuur ingesteld op 2,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 1:2) waardoor 29,9 g (opbrengst: 83%) N-(2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N''-[2-[[5-[N-methyl-N-20 (trichlooracetyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]-ethyl]guanidine werd verkregen.

NMR (CDCI3) δ waarde: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, S), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5 Hz).

25 Referentievoorbeeld 6 (1) Men loste 11,6 g difenylmethaansulfonylimidocarbonaat op in 40 ml methyleenchloride. Onder koelen met ijs werden daaraan 15 g 2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxi-carbonyl)aminomethyl]-2-furyljmethylthiojethylamine toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel 10 min geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolom-30 chromatografie (elutiemiddel: benzeen:ethylacetaat= 2:1), waardoor 17,8 g (opbrengst: 78%) olieachtig N-metehaansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]et-hyl]-0-fenyl-isoureum werd verkregen: NMR (CDCI3) δ waarde: 2.77 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s). 4,77 (2H, 35 s), 6,16 (2H, s), 7,00-7,45 (5H, m) (2) Men loste 5,4 g N-methaansulfonyl-N'-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]-ethyl]-0-fenylisoureum op in 11 ml dimethylsulfoxide. Hieraan voegde men 2,9 g S(+)-octopamine ([a]25D = +57,4° (C = 1, 0,1 N HCI)) toe. Het mengsel werd 10 uren in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Daarna voegde men 50 ml ethylacetaat toe en waste het 40 verkregen mengsel met 0,5 N zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat 1:3), waardoor 5,2 g (opbrengst: 86%) olieachtig (S(+)-N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl[N'-methaansulfonyl-N”-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethox-45 i-carbony!)aminoethyl]-2-furyl]methylthio]ethylJguanidine werd verkregen.

[a]25D = + 6,5° (C=1, methanol)

Op overeenkomstige wijze en onder toepassing van R(-)octopamine ([a]25D = 55,1° (C=1, 0,1 N HCI)) in plaats van S(+)-octopamine werd R(-)-N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N''-[2-[[5-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]-ethyl]guanidine verkregen.

50

Voorbeeld I

(1) Men loste in 370 ml tetrahydrofuran 26,9 g N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-N-methyl-N-(2,2,2-trichloorethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethyl]guanidine op. Hieraan voegde men 320 ml van een 0,5 M oplossing van kaliumdiwaterstoffosfaat in water en 42 g actief zink-55 poeder toe en roerde het mengsel 3 uren bij kamertemperatuur. De pH van het reactiemengsel werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 9,8, waarna men extraheerde met 370 ml ethylacetaat. Het oplosmiddel van het extract werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1) en daarna werd herkristalliseerd uit een 95%-ige oplossing van ethanol in water, waardoor 12,6 g (opbrengst: 65%) N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-rnethyl-2-furyl]-methylthio]ethyl]guanidine met een smeltpunt van 5 146,5-147°C werden verkregen.

IR (KBr) cm1 : 1580, 1255, 1105 NMR (d6-DMSO) δ waarde: 2.24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J= 8,5 Hz).

10 De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze bereid: N-[2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxiethyl]-N'-methaansulfonyl-N''-l2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]guanidine NMR (d6-DMS0) δ waarde: 2.25 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J= 8,2 Hz) 15 N-[2-hydroxi-2-[3-(methaansulfonylamino)fenyl]-ethyl]-N'methaan-suifonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]-guanidine NMR (CDCy δ waarde: 2.25 (3H, S), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m) 20 (2) Men loste in 1430 ml van ee 95%-ige waterige ethanoloplossing 239 g N-[2-(4-carbamoylfenyl)-2- hydroxiethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]guanidine op. Hierna voegde men een oplossing gevormd door oplossen van 46,8 g oxaalzuur in 240 ml van een 95%-ige waterige ethanoloplossing toe. Verder werden 2,5 g van een entkristal hieraan toegevoegd. Het mengsel werd 3 uren bij 40°C en 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna men het een nacht liet staan. De 25 gevormde kristallen werden af gefiltreerd, waardoor 257 g (opbrengst: 91%) N-[2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxiethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]-guanidine-oxalaat (1:1) werd verkregen. Smeltpunt: 142,5-145,5°C (herkristalliseerd uit een 95%-ige waterige ethanoloplossing) NMR (D20) δ waarde: 30 2,62 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, S), 3,34 (2H, t, J= 6,4 Hz), 3,61 (2H, d, J= 5,8 Hz), 3,77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5,05 (1H, t, J= 5,8 Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J= 3,4 Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J= 8,3 Hz)

Op overeenkomstige wijze en onder toepassing als oplosmiddel van een mengsel van methanol en ethanol (1:2,5) en als zuur 98%-ige orthofosforzuur, werd verkregen: N[2-(4-carbamoylfenyl)-2-hydroxiethyl]-35 N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]-methylthio]ethyl]guanidinefosfaat (1:1) in een opbrengst van 95%.

Smeltpunt: 140-142°C (herkristalliseerd uit ethanol en azijnzuur (4:1)) NMR (DzO) δ waarde: 2.63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 40 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J= 3,1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m)

Op overeenkomstige wijze werd amorf N-[2-hydroxi-2-[3-(methaansulfonylamino)-fenyl]ethyl]-N'-methaan-sulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]-guanidine.hydrochloride verkregen.

NMR (D20) δ waarde: 2.63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 45 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m)

Voorbeeld II

Men loste 240 mg methylamine.hydrochloride op in 0,27 ml van een 37 (gew./gew.) %-ige waterige formalineoplossing. Hieraan voegde men bij kamertemperatuur 2,5 ml van een oplossing van 500 mg 50 N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-N'-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine in tetrahydrofuran toe. Daarna roerde men het mengsel 5 uren bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel in 30 ml water gebracht. De pH van het verkregen mengsel werd met een 1 N-natriumhydroxideoplossing in water ingesteld op 9,5 waarna met twee porties van 50 ml van een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en tetrahydrofuran werd geëxtraheerd. De extracten werden 55 samengevoegd en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1), waardoor 220 mg (opbrengst 40%) 11 192820 N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]-methylthio]e thyljguanidine werd verkregen.

Deze verbinding vertoonde hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld I.

5

Voorbeeld III

Men voegde aan 10 ml van een oplossing van 310 mg 1,3,5-trimethyl-trimethyleentriamine in tetrahydrofu-ran 1,3 g p-tolueensulfonzuur.monohydraat en 1,0 g N-[2-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-N'-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine toe. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij kamertem-10 peratuur. Het reactiemengsel werd in 30 ml water gebracht, de pH van het verkregen mengsel werd met een 1 N-oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 9,5, waarna met twee porties van 50 ml van een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en tetrahydrofuran werd geëxtraheerd. De extracten werden samengevoegd en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemid-15 del: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1), waardoor 440 mg (opbrengst 40%) N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N’methaansulfonyl-N',-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]-rnethylthio-]ethyl] guanidine werd verkregen.

Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld I (1).

20

Voorbeeld IV

Men loste 9,4 g N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-[N-methyl-N-(trichlooracetyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]ethyl]-guanidine in een stikstof atmosfeer op in een mengsel van 8 ml ethanol en 47 ml van een 1N oplossing van natriumhydroxide in water. Daarna roerde men het 25 mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens stelde men de pH van het mengsel met 6 N-zoutzuur onder koelen met ijs in op 9,7, voegde hieraan een entkristal toe en roerde het mengsel bij kamertemperatuur. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 6,0 g (opbrengst: 84%) N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"[2-[I5-(methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]ethyl]guanidine werd verkregen.

30 Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld I (1).

Voorbeeld V

Men behandelde S(+)-N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N,-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-N-methyl-N-(2,2,2-35 trichloorethaanethoxicarbonyl)aminomethyl]-2-furyl]methylthio]-ethyl]guanidine op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 1(1) waardoor S{-)-N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]ethyl]guanidine [a]25D = -6,6° (C=1, 0,1 N HCI) werd verkregen.

De volgende verbinding werd op overeenkomstige wijze bereid: R(+)-N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]-methyl-40 thiojethyljguanidine.

[a]2SD = + 6,3° (C = 1,0,1 N HCI)

Voorbeeld VI

Men voegde 250 mg methylamine.hydrochloride en 170 mg 95%-ige paraformaldehyde toe aan 1,5 ml 45 methanol. Daarna verhitte men het mengsel 90 min onder terugvloeiing. Vervolgens voegde men 1,5 ml van een oplossing van 500 mg (N-P-KfurylJmethylthiojethyl-N'-CThydroxi^-^-hydroxifenyOl-ethylj-N’'-methaansuffonylguanidine in methanol bij kamertemperatuur toe. Men liet het verkregen mengsel 2 dagen bij dezelfde temperatuur reageren. Daarna werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd.

Aan het aldus verkregen residu voegde men 20 ml water toe. Men stelde de pH van het mengsel met een 50 5N oplossing van natriumhydroxide in water in op 9,6 en extraheerde met 2 porties van 30 ml van een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en tetrahydrofuran. Het extract werd gecombineerd en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1), waardoor 220 mg (opbrengst: 40%) N-[2-hydroxi-2-(4-55 hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"[2-[[5-(methyl-amino)methyl-2-furyl]-methylthio]ethyl]guanidine werden verkregen.

Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en NMR-spectrum als de verbinding die in I έ voorbeeld 1(1) werd verkregen.

Voorbeeld VII

(1) Men loste 5,61 g N-[2-[(2-furyl)-methylthio]ethyl]-N'-(2-hydroxi-2(4-hydroxifenyl)ethyl]-N''-methaan-5 sulfonylguanidine en 1,75 g 4-(N,N-dimethylamino)-pyridine op in een mengsel van 20 ml methyleenchloride en 5,6 ml N, N-dimethylformamide. Aan deze oplossing druppelde men gedurende 30 min bij een temperatuur tussen -35 en -25°C 8 ml van een oplossing van 2,00 g benzoylchloride in methyleenchloride toe. Men roerde het mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd gewassen met 30 ml water en 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en werd boven 10 watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van gelijke delen benzeen en ethylacetaat), waardoor 5,40 g (opbrengst 77%) (N-[2-(4-benzoyloxifenyl)-2-hydroxi]ethyl-N'-[(2-furyl)methylthio]ethyl]-N"-methaansulfonylguanidine werd verkregen. NMR (CDCI3) δ waarde: 15 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 8,05-8,30 (2H, m) (2) Men voegde 2,11 g methylamine.hydrochloride en 1,48 g 95%-ige paraformaldehyde toe aan 10 ml methanol. Daarna verhitte men het mengsel 1,5 uur onder terugvloeiing. Na afkoelen voegde men hieraan 15 ml van een oplossing van 5,40 g (N-[2-(4-benzoyloxifenyl)-2-hydroxi]ethyl-N'-[2-[(2-furyl)-methylthio]ethyl]-20 N"-methaansulfonylguanidine in methanol toe. Het verkregen mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens voegde men hieraan 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een 5N oplossing van natriumhydroxide in water onder koelen met ijs ingesteld op 9,6. De organische laag werd afgescheiden en hieraan werden 30 ml water toegevoegd en de pH van het mengsel werd onder koelen met ijs met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De waterlaag werd afgescheiden en 25 men voegde 50 ml chloroform toe. De pH van het mengsel werd met een 5 N oplossing van natriumhydroxide in water onder koelen met ijs ingesteld op 9,6. De organische laag werd afgescheiden en men voegde 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen olieachtige residu werd opgelost in 50 ml methanol. Hieraan voegde men 2,0 g van een 28(gew.)%-ige oplossing van natriummethoxide in methanol 30 toe. Het mengsel werd 1 uur in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform, methanol en ammonia 85:15:1) waardoor 3,57 g (opbrengst 75%) N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"-[2-[[5-(methylamino)-methyl-2-furyi]methylthio]ethyl]guanidine werd verkregen. Deze verbinding had hetzelfde smeltpunt, IR-spectrum en 35 NMR-spectrum als de verbinding verkregen in voorbeeld I (1).

Bereidingsvoorbeeld 1

Gelijkmatig werden gemengd 75 g N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"[2-[[5-(methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]-ethyl]guanidine, 15 g Avicel PH 102 (een microkristallijne cellulose 40 van ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, Co., Ltd.), 29 g Kollidon Cl (een verknoopt polyvinyl pyrrolidon van BASF), 29 g Adsolider 101 (watervrije kieselzuur van Freund Ind. C., Ltd.) en 3 g stearinezuur en 1,5 g magnesiumstearaat. Dit mengsel werd op een gebruikelijke wijze verwerkt tot brokstukken. Deze werden gemalen en gezeefd door een zeef van 24 mesh. Het verkregen poeder werd gemengd met 4,48 g Kollidon CL, 5,76 g Adsolider 102 (watervrij kieselzuur van Freund Ind., Co., Ltd.), 4,9 g Avicel PH 302 (een 45 microkristallijne cellulose van ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, Co., Ltd.) en 2,36 g magnesiumstearaat. Daarna werd van het mengsel tabletten, elk met een gewicht van 170 mg, vervaardigd.

Bereidingsvoorbeeld 2

Men suspendeerde 10 g N-[2-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)ethyl]-N'-methaansulfonyl-N"[2-[[5-50 (methylamino)methyl-2-furyl]methylthio]-ethyl]guanidine en 5 g L-asparaginezuur in 200 ml gedestilleerd water voor injectiedoeleinden. De suspensie werd ingesteld op pH 5,5 ± 0,5 met 1N zoutzuur onder roeren, waardoor een oplossing werd gevormd. Men loste hierin 25 g D-mannitol op en onderwierp de verkregen oplossing aan een steriele filtratie onder toepassing van een filter van 0,22 μπ\. Men bracht het Altraat in flesjes en wel in een hoeveelheid van 2 ml per flesje. Deze flesjes werden volgens een gebruikelijke 55 methode gelyofiliseerd, waardoor een preparaat voor injectiedoeleinden werd verkregen.

Claims

13 192820

1. Guanidinederivaten met formule I, met het kenmerk, dat R een 4-hydroxifenylgroep, een 4-carbamoylfenylgroep of een 3-methaansulfonylaminofenylgroep voorstelt, alsmede de farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten ervan.

2. Farmaceutisch preparaat met een werking tegen zweren, dat één of meer guanidinederivaten volgens conclusie 1 en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat. Hierbij 2 bladen tekening