KR970002467B1

KR970002467B1 - 벤조티아디아진 유도체

Info

Publication number: KR970002467B1
Application number: KR1019930703587A
Authority: KR
Inventors: 도모야쓰 오오노; 신고 야노; 고스케 후지와라; 히로후사 아지오카; 노리유키 야마모토; 쇼조 야마다; 마코토 가지타니
Original assignee: 다이호 야쿠힌 고교 가부시키가이샤; 고바야시 유키오
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1997-03-05
Also published as: DK0641789T3; DE69223422T2; AU655986B2; ES2111637T3; ATE160776T1; CA2109723A1; AU1792392A; WO1992020666A1; EP0641789A1; GR3025669T3; EP0641789A4; HU211585A9; CA2109723C; EP0641789B1; US5401739A; DE69223422D1

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

벤조티아디아진 유도체

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 신규한 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염에 관한 것이다_.본 발명 화합물은 위산분비 억제작용, 위점막 보호작용을 가지며 소화성 궤양치료제 로서 유용하다.

[배경기술]

위 또는 십이지장에 생기는 궤양은 주로 위산의 과다분비에 의한 것이며, 최근에는 히스타민 H₂수용체에 있어서의 그의 작용을 차단함으로써 위산의 분비를 억제하려고 하는 약제가 몇 가지 알려지고 있다_.현재 이 계통의 약제로서는 시메티딘,파모티딘등,수 종료가 이미 시판되고 있다. 그러나 이들 히스타민 H₂수용체 작용약은 높은 치료효과를 나타내는 반면,그 후의 재발 빈도가 높은 것이 문제시되어 오고 있다. 이 때문에 위점막 보호작용을 가지는 항궤양 약과의 병용이 시도 되고 있다.

따라서,위산분비 억제작용을 가지는 동시에 위점막 보호작용을 가지는 것이 바람직하며,이들 양쪽작용을 가지는 약제의 개발이 강하게 요망되고 있다_.

[발명의 개시]

본 발명자는, 상기 배경기술의 문제점을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식(I)으로 표시되는 신규한 벤조티아디아진 유도체,그의 수화물 및 그의 산부가염이 우수한 위산분비 억제작용 및 위점막 보호작용을 가지며 의약으로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉,본 발명은 일반식(I)

[일반식 1]

(식중 X는 메틸렌기 또는 저금 알킬기로 치환된 질소원자를 표시하고, Y및 Z는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하며, A는 메톡시카르보닐기로 치환되어도 좋은 페닐렌기를 표시하며, B는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 표시하며, R₁은 수소원자,아세톡시아세틸기,시클로헥실메틸기 또는 벤젠환이 저급 알콕시기,할로겐원자, 니트로기,저급알킬기,메틸렌디옥시기 또는 수산기로 치환되어도 좋은 벤질기를 나타내고, R₂는 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, R₃는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 나타낸다.

단, X, 및 Z가 메틸렌기이고, A가 무치환 페닐렌기, B가 저급 알킬렌기, R₁이 수소 원자인 경우는 제외한다.)로 표시되는 벤조티아디아진 유도체,그의 수화물 및 그의 산부가염을 제공하는 것이다_.

일반식(I)로 표시되는 본 발명 화합물은 우수한 위산분비 억제작용 및 위점막 보호작용을 가지고 있고,소화성 궤양의 치료에 유효하다_.

따라서, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물,그의 수화물 또는 그의 산부가염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 소화성 궤양치료제를 제공하는 것이다_.

또 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 소화성 궤양의 치료방법을 제공하는 것이다_.

상기 일반식(I)에 있어서 X의 질소원자의 치환기로서의 저급 알킬기, R₂로 표시되는 저급 알킬기 및 R₁의 벤젠환의 치환기로서의 저급 알킬기로서는 예컨대,메틸,에틸, n-프로필,이소프로필, n-부틸,이소부틸, sec-부틸,n-펜틸,이소펜틸, n-헥실기등의 탄소수 1~6의 직쇄형상 또는 분지형상의 알킬기를 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸기 또는 n-부틸기를 들 수 있다.

R₃으로 표시되는 저급 알콕시기 및 R₁의 벤젠환의 치환기로서의 저급 알콕시기로서는 가령, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펩틸옥시, 이소펩틸옥시, n-헥실옥시기등의 탄소수 1~6의 직쇄형상 또는 분지형상의 알콕킬기를 들 수 있으며,바람직하게는 메틸기 또는 n-부틸기를 들 수 있다.

R₃으로 표시되는 저급알콕시기 및 R₁의 벤젠환의 치환기로서의 저급 알콕시기로서는 가령, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시,이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시,이소펜틸옥시,n-헥실옥시기등의 탄소수1~6의 직쇄형상 또는 분지형상의 알콕시기를 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다. R₃로 표시되는 할로겐원자 및 R₁의 벤젠환의 치환기로서의 할로겐원자로서는, 예컨대 불소원자,염소원자, 브롬원자, 요오드원자등을 예시할 수 있으며,바람직하게는 염소원자를 들 수 있다.

또 상기 일반식(I)에 있어서, A로서는 페닐렌기가 바람직하고, 메타치환체가 보다 바람직하다. B로 표시되는 저급 알킬렌기로서는, 예컨대,메틸렌,에틸렌,트리메틸렌,테트라메틸렌,펜타메틸렌,헥사메틸렌기등의 탄소수1~6의 알킬렌기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리메틸렌기를 들 수 있다.

저급 알케닐렌기로서는, 예컨대 비닐렌,프로페닐렌,부테닐렌,펜테닐렌,헥세닐렌기등의 탄소수 2~6의 알케닐렌기를 들 수 있으며, 이들은 시스 및 트랜스의 어느쪽의 이성체도 취할 수 있으나, 바람직하게는 시스부테닐렌기를 들 수 있다.

또한, R₁에 있어서 치환된 벤질기로서는, 치환기를 1~5개,바람직하게는 1~3개를 가진다_.

본 발명의 벤조티아디아진 유도체의 산부가염으로서는, 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 염산, 황산, 인산등의 무기산,말레산,숙신산,말산, 옥살산, 푸마르산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다_.

상기 일반식(I)의 화합물중 바람직한 화합물로서는, X, Y 및 Z가 메틸렌기이며, A가 페닐렌기, B가 트리메틸렌기, R₁이 메톡시기로 치환된 벤질기, R₂가 저급 알킬기, R₃가 수소원자인 것, 혹은 X, Y 및 Z가 메틸렌기이며, A가 페닐렌기, B가 부테닐렌기, R₁이 수소원자, R₂가 저급알킬기, R₃가 수소원자인 것이 바람직하다.

가장 바람직한 화합물로서는, X, Y 및 Z가 메틸렌기이며, A가 메타치환 페닐렌기, B가 트리메틸렌기, R₁이 메톡시기로 치환된 벤질기, R₂가 메틸기 또는 n-부틸기, R₃가 수소원자인 것, 혹은 X, Y 및 Z가 메틸렌기이며, A가 메타치환 페닐렌기, B가 시스-부테닐렌기, R₁이 수소원자, R₂가 메틸기 또는 n-부틸기, R₃가 수소원자인 것을 들 수 있다.

일반식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물은 예컨대 하기 반응 공정식(i)에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.

[반응공정식 1]

(식중 D는 할로겐원자들, R₁은 아세톡시아세틸기, 시클로헥실메틸기 또는 벤젠환이 저급 알콕시기, 할로겐 원자,니트로기,저급알킬기,메틸렌디옥시기 혹은 수산기로 치환되어도 좋은 벤질기를 나타낸다.X, Y, Z, A, B, R₁, R₂및 R₃는 상기와 동일.)

[A공정]

일반식(1)로 표시되는 화합물과 일반식(2)로 표시되는 공지 화합물을 일본국 특개소56-115750호 및 특개평2-178호의 방법에 준하여 적당한 용매중, 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 얻는다_.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류,에틸에테르,테트라히드로푸란등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등의 비프로톤성 극성용매등이 사용된다_.

염기로서는, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민등의 유기아민류, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨등의 무기염기류를 예시할 수 있다_.반응에 있어서는 일반식(1)의 화합물에 대하여, 일반식(2)의 화합물은 1~3배몰량정도, 염기를 1~2배몰량정도 사용하는 것이 좋다. 또 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 10~70℃이며, 반응시간은 1~24시간 정도로 완결한다.

상기에서 얻어지는 화합물(3)을 통상 사용되는 히드라 진분해에 따라 탈보호함으로써 일반식(4)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다_.

[B공정]

일반식(4)로 표시되는 아미노 화합물에 적당한 용매중, 산염화물,지방족 알데히드또는 방향족 알데히드 화합물을 반응 시킴으로써 일반식(5)로 표시되는 2급 아민을 얻는다_.

예컨대, R₁이 시클로헥실메틸기또는 치환 벤질기인 경우에는, 화합물(4)와 대응하는 지방족 알데히드 또는 치환 벤즈알데히드를 적당한 용매중에서 반응시켜, 이것에 환원제를 반응시킴으로 써얻어진다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 가령 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 벤젠,톨루엔등의 방향족탄화수소류,메탄올,에탄올등의 알코올류등의 사용된다_.

환원제로서는, 예컨대 수소화 리튬알리미늄,수소화 붕소나트륨등을 예시할 수 있다. 반응에 있어서는, 일반식(4)의 화합물에 대하여, 지방족 알데히드 또는 방향족 알데히드 화합물을 0.5~5배 몰량정도, 바람직하게는 동일 몰량정도 사용하는 것이 좋다. 또,반응온도는 0~60℃, 바람직하게는 5~30℃이며, 또 반응시간은 1~24시간 정도로 완결한다.

R₁이 아세톡시 아세틸기인 경우에는 화합물(4)과 아세톡시아세틸 클로라이드를 적당한 용매중, 염기의 존재하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다_.용매로서는 반응에 관여하지 않은 것이면 특히 제한은 없고, 가령 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등의 비프로톤성극성 용매등을 사용할 수 있다_.염기로서는 가령 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민등의 유기아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨등의 무기염기류를 예시할 수 있다.

반응에 있어서는, 일반식(4)의 화합물에 대하여, 아세톡시아세틸클로라이드를 1~2배몰량정도, 염기를 1~2배몰량 정도 사용한다. 또, 반응온도는 0~100℃,바람직하게는 5~40℃이며, 반응시간은 1~24시간 정도로 완결한다_.

[C공정]

일반식(4)또는 (5)로표시되는 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 1,2,4-벤조티아디아진유도체를 적당한용매중에서 반응시킴으로써 일반식(1)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는다_.용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 가령 디클로로메탄,클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류,에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류,벤젠,톨루엔등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드,디메틸술폭시등의 비프로톤성 극성용매등이 사용된다_.

반응에 있어서는, 일반식(4)또는 (5)의 화합물에 대하여, 일반식(6)의 화합물을 1~3배몰량정도 사용한다. 또 반응온도는 0~80℃,바람직하게는 10~40℃이며 반응시간은 1~24시간 정도로 완결한다_.

또,본 발명 화합물을 얻는 별도 방밥으로서, 일반식(4)로 표시되는 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중에서 반응시킴으로써 일반식(1)에서 R₁이 수소원자로표시되는 2급아민을 얻고 이 화합물과 아세톡시아세틸 클로라이드를 염기의 존재하에 반응시킴으로써 일반식(1)에서 R₁이 아세톡시아세틸기인 본 발명 화합물을 얻을 수도 있다. 반응은 상기B 또는 C공정과 동일한 방법에 의해 행할 수 있다.

상기 반응공정식(i)에서 원료로서 사용되는 일반식(1)으로 표시되는 화합물은, 하기 반응공정식(II)~(IV)에 따라 제조할 수 있다_.

[반응공정식 2]

(식중 R₄는 수소원자, 메틸기 또는 페놀성 수산기의 보호기를 R₅는 수소원자또는 메톡시카르보닐기를 표시한다. X 및 Y는 상기와 같음.)

상기에 있어서, R₄로 표시되는 페놀성수산기의 보호기로서는 가령저급알콕시카르보닐기,메톡시메틸기등을 예시할 수 있다.

일반식(7)로 표시되는 화합물과 일반식(8)로 표시되는 공지의 방향족 알데히드를 적당한 용매중에서 반응시켜,이것에 적당한환원제를 사용함으로써 일반식(1a)로 표시되는 화합물을 얻는다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고,가령디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올등의 알코올류등이 사용된다_.환원제로서는, 가령 수소화 리튬알루미늄, 수소화 붕소나트륨등을 예시할 수 있다. 반응에 있어서는, 일반식(7)의 화합물에 대하여, 일반식(8)의 화합물을 0.5~5배몰량정도, 바람직하게는 2배몰량정도, 환원제를 0.5~2배몰량 정도, 바람직하게는 동일몰량 정도 사용하는 것이 좋다. 또, 반응온도는 0~60℃, 바람직하게는 5~30℃이며, 반응시간은 1~24시간 정도로 완결한다.

또 일반식(1a)로표시되는 화합물은 하기의 반응공정식(iii)으로 부터도 얻을 수 있다.

[반응공정식 3]

(식중 X 0Y 0R₄및 R₅은 상기와 같음.)

일반식(7)의 화합물과 일반식(9)표시되는 치환 벤질클로라이드와를 적당한용매중에서 반응시킴으로써 일반식(1a)표시되는 화합물을 얻는다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 가령 디클로로메탄,클로로포름등의 할로겐화 탄화수소류,에틸에테르,테트라히드로푸란등의 에테르류,벤젠,톨루엔등의 방향족탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드,디메틸술폭시드등의 비프로톤성 극성용매등이 사용된다_.

반응에 있어서는, 식(7)화합물에 해하여 일반식(8)의 화합물을 0.5~2배몰량정도, 바람직하게는 동일몰량정도 사용한다. 또 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 50~70℃이며, 반응시간은 1~24시간정도로 완결한다.

[반응공정식 4]

(식중 X, Y, R₄및 R₅는 상기와 같다.)

일반식(7)의 화합물과 일반식(10)으로 표시되는 치환 방향족 카르복실산과를 적당한 용매중,염기의 존재하에 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 일반식(1b)로 표시되는 화합물을 얻는다_.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면, 특별한 제한은 없고, 가령 디클로로메탄,클로로포름등의 할로겐화탄수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류0벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시등의 비프로톤성 극성용매등이 사용된다_.

염기로서는, 가령 피리딘, 디메틸 아미노피리딘, 트리에틸아민등의 유기아민류,탄산나트륨, 탄산칼륨등의 무기 염기류를 예시할 수 있다. 축합제로선 가령 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드나 인산계의 통상 사용되는 축합제 가령 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드등이 사용된다.

반응에 있어서는 식(7)의 화합물에 대하여 일반식(10)의 화합물을1~2 배몰량정도 염기를1~2 배몰량정도 축합제를1~2 배몰량정도 사용한다. 또, 반응온도는0~100℃ 바람직하게는 5~40℃이며 반응시간은1~24 시간정도로 완결한다

상기반응공정식으로 (2)~(4)얻어지는 화합물(1a)(1b)에 있어서R₄가 보호기인 경우에는 공지관용의 방법에 따라 이것을 제거하고 화합물(1)을 얻는다. 용매로서니는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고 가령 물, 아세트산등의 극성용매가 바람직하다. 가령 R₄가 메틸기인 경우, 화합물(1a)(1b)에 대하여 47%-브롬화수소산을1~10 배몰량정도, 바람직하게는 2~5 배몰량 정도를 사용한다 또, 반응온도는30~100℃ 바람직하게는 50~90이며 반응시간은1~24 시간정도로 완결한다

일반식(1)로표시되는 화합물을 적당한 용매중에 용해하고 무기산 또는 유기산을 가함으로써 대응하는 무기산 또는 유기산염을 얻는다. 용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고 가령 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화탄화수소류, 에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르류, 메탄올, 에탄올등의 알코올류, 아세트산에틸등의 에스테르류등이 사용된다.

염형성있어서는 일반식(I)의 화합물에 대하여 무기산 또는 유기산을1~3 배몰량정도 바람직하게는1.5 배몰량 정도를 빙냉교반하에 첨가하고 에틸에테르등의 저극성 용매로 결정화를 행하여 목적하는 화합물의 염을 얻는다

화합물(6)의 공지의 화합물이며 가령SYNTHESIS 1986 0864에 기재된방법에 따라 합성할 수 있다

상기반응공정식에서 얻어진 각 화합물은 가령 농축, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피등의 통상이 분야에서 사용되는 수단에 의해 단리, 정제된다.

본 발명 화합물을 의약으로서 사용함에 있어서는, 예방 또는 치료의 목적에 따라 각종 투여형태를 채용할 수 있고, 그형태로는 예컨대 경구제, 주사제, 좌제등의 어느것이라도 좋고, 이들의 투여형태는 각각당업자에 공지관용의 제제방법에 의하여 제조할 수 있다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제등을 가한후, 상법에 의하여 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제등을 제조할 수 있다

이러한 첨가제로서는 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것이라도, 좋고, 예컨대 부형제로서는 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오스, 규산등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀락, 인산칼슘, 폴리비닐피톨리돈등을 붕괴제로서는 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 유당등을, 활택제로서는 정제탈크, 스테아르산염, 봉사, 폴리에틸렌글리콜등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산등을 예시할 수 있다.

경구용 액체제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 상법에 의하여 내복액제,시럽제,엘릭시르제등을 제조할 수 있다. 이 경우의 교미제로서는 상기 열거된 것이라도 좋고, 완충제로서는 시트르산나트륨등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴등을 들 수 있다

주사제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 pH조절제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제등을 첨가하고, 상법에 의하여 피하, 근육내, 정맥용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨등을들수있다

국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도 카인등을 들수있다

좌제를 조제하는 경우에는 본발명화합물에 당업계에서 공지의 제제용 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지, 지방산트리글리세리드등을 다시 필요에 따라 트윈(등록상표)와 같은 계면활성제등을 가한 후 상법에 의하여 제조할 수 있다.

상기의 각 투여 단위 형태중에 배합되어야할 본 발명화합물의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 의하여, 혹은 그 제형(劑型)등에 의하여 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위, 형태당, 경구제에서는 약1~1000mg, 주사제에서는 약0.1~500mg, 좌제에서는 약5~1000mg로하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여형태를 가진 약제의 1일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별등에 따라 다르고 일률적으로 결정할 수 없으나 통상 성인1일당 약0.1~5000mg바람직하기는1~1000mg으로 하면 좋고 이것을 1회 또는 2~4 회정도 나누어 투여하는 것이 바람직하다

[발명을 해결하기 위한 최상의 형태]

본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여, 이하에 실시예 및 참고예를 든다. 또한, 표에 있어서 Me는 메틸, Et는 에틸, Bu는 부틸, pH는 페닐, Ac는 아세틸, MS는 질량분석을 의미한다

[참고예 1]

3-(1-피페리디노메틸)페놀의 합성

3-히드록시벤즈알데히드122g를 에탄올800ml에 용해시켜, 이것에 피페리딘210g을 천천히 첨가하였다.

다음에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 38g을 첨가하고 실온으로 8시간 교반하였다.

감압하에 농축하고 빙수, 다음에 염산을 첨가하여 산성용액으로 한후, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 탄산나트륨을 첨가하여 알칼리용액으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증류제거하여 백색결정의 3-(1-피페리디노메틸)페놀106g(수율55%)을 얻었다

[참고예 2]

1-(3-히드록시벤질)-2-피페리돈의 합성

60% 수소화나트륨 0.8g을 N,N-디메틸포름아미드 6ml에 현탁시켜 아르곤기류하 빙냉중,2-피페리돈1.98g의 N,N-디메틸포름아미드8ml용액을 적하하고, 다음으로 실온하에 3-메톡시벤질클로라이드 2.82의 N,N-디메틸포름아미드 8ml용액을 적하하여 65℃에서 8시간 교반하였다

냉각후 빙수를 첨가하여 디에틸에테르로 추출조작을 행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리돈4.3g을 얻었다. 이것을 47%-브롬화수소산10ml중에서 12시간 가열한후, 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 크로로포름으로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류제거하여 1-(3-히드록시벤질)-2-피페리돈2.3g(수율57%)을 얻었다.

[참고예 3]

3-(1-피페리디노카르보닐)페놀의 합성

피페리딘 2.2ml의 디클로로메탄 30ml용액에 3-히드록시안식향산 3g, 디메틸아미노피리딘 0.27g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 4.5g은 빙냉하에 첨가하여 8시간교반하였다. 물-아세트산에틸로 추출을 행하여 유기층의 용매를 증류제거후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 백색결정의 3-(1-피페리디노카르보닐)페놀3.8g(수율85%)을 얻었다.

[참고예 4]

클로로술포닐이소시아네이트 5.2g의 니트로메탄 45ml용액에 빙냉하, N-메틸아닐린의 니트로메탄용액을 서서히 적하하였다. 이것에 염화알루미늄5.1g을 가하여 30분간 가열환류하였다. 냉각후, 빙수에 주입하여 석출하는 결정을 여과수집하였다. 에탄올로부터 재결정을 행하여 백색결정의2H-4-메틸1,2,4-벤조티아디아진-3-온-1,1-디옥사이드3.1g(수율48%)을 얻었다.

다음에 이 2H-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3-온-1,1-디옥사이드500mg를 1,2-디클로로벤젠3ml에 현탁시켜, 5염화인540mg을 첨가하였다. 170℃에서1.5 시간 교반후, 85℃로 감압하에 용매를 증류제거하고, 3-클로로-4-메틸-1,-4-메틸-1,2,4-사이드480mg(수율88%)을얻었다.

[실시예 1]

3-[N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시벤질아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드(화합물1)의 합성

(i)아르곤기류하, 60%수소화나트륨 2.2g을 N,N-디메틸포름아미드20ml에 현탁시키고 이것에 참고예1로 얻은 3-(1-피페리디노메틸)페놀 9.6g의 N,N-디메틸포름아미드30ml용액을 적하하여, 실온에서 30분간 교반하였다.

다음에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드14.7g의N,N-디메틸포름아미드50ml용액을 적하하고 65%에서 8시간교반하였다. 냉각후, 디에틸에테르:물(1:1)을 첨가하여 추출을 행하고, 유기층을 감압하에 농축하였다.

이것에 6N염산을 가하여 수층에 추출하고, 다시 이 수층에 수산화칼륨을 첨가하여 알칼리성으로서의 에틸에테르로 추출을 행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여 투명오일 형상의N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]프탈이미드16.3g(수율86%)을 얻었다.

(ii)N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]프탈이미드16.3g의 메탄올150ml용액에 히드라진1수화물2.3g을 첨가하여 70℃로 4시간 가열하였다. 냉각후, 용매를 증류제거하고 6N 염산300ml을 가하여 60℃로15분간 가열하였다.

냉각후, 불용물을 여과하여 수산화칼륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸:디에틸에테르(1:1)로 추출 황산마그네슘으로 건조한후, 용매를 증류제거하여 담황색오일형상의3-[3-(1-피페리디노메틸)페녹시]프로필아민8.3g(수율78%)을 얻었다.

(iii)p-아니스알데히드9.3g의 에탄올50ml용액에3-[3-(1-피페리디노메틸)페녹시]프로필아민 16.9g의 에탄올25ml용액을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반후, 빙냉하에 수소화붕소나트륨2.9g을 첨가하여 실온으로 8시간교반하였다.

감압하여 용마매를 증류제거하고 빙수다음에 6N염산을 가하여 산성용액으로 한후, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 수산화칼륨을 첨가하여 알칼리성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거하여 N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시벤질아민 20.3g(수율80%)을 얻었다

(iv)N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시벤질아민320mg의 클로로포름5ml용액에 참고예4에서 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 200mg를 첨가하여 실온하 8시간 교반하였다.

용매를 증류제거하고, 클로로포름: 메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔 켈럼크로마토그래피에 의해 분리정제하여 3-[N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시 벤질아미노]-4- 메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드480mg(수율98%)을 얻었다. 이것을 에탄올 용액으로 하여 빙냉하에 옥살산2수하물 110mg의 에탄올 용액을 적하하고, 디에틸에테르를 가하여 옥살산염으로 하고, 표1의 화합물(1)을 백색결정으로400mg (수율68%)을 얻었다.

융점 :65~70℃(dec)

[실시예 2]

실시예1(iv)에서 얻어진 3-[N[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시그프로필-4'-메톡시벤질아미드]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디진-1,1-디옥사이드 1g을 아세트산에틸10ml에 용해하고 이것에 4N-염산/아세트산에틸 1ml을 빙냉하에 적하하고, 다음에 n-헥산 5ml를 적하하여 염산염으로 하고, 표1의 화합물(2)을 백색결정으로1.05g(수율98%)얻었다.

융점:94~99℃

[실시예 3]

실시예 1(iii)의 p-아니스아데히트 대신에 상당하는 치환 벤즈알데히드를 사용하여 실시예1과 동일하게 반응시켜서 표1에 표시하는 화합물 3~9,11~14를 합성하였다.

[실시예 4]

참고예 4의 -메틸아닐린 대신에 N-에틸아닐린을 사용하여 동일한 조작을 행하여 얻어지는 백색결정의 3-클로로-4-에틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드,0.8g을 실시예1(iii)로얻은 N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시벤질아민 1.2g의 클로로포름12ml용액에 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다.

실시예1과 동일하게 정제하여, 3-[N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-4'-메톡시벤질아미노]-4-에틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1'-디옥사이드 1.67g(수율 88%)을 얻었다. 이것을 실시예1과 동일하게 하여 옥살산염으로 하고, 표1의 화합물(15)을 백색결정으로 1.81g(수율 92%) 얻었다.

융점:85~90℃

[실시예 5]

참고예 4의 N-메틸아닐린 대신에 상당하는 N-치환 아닐린을 사용하여 실시예1 및 4와 동일하게 반응시켜 표1에 표시하는 화합물 16~20을 합성하였다.

[실시예 6]

참고예1의 피페리딘 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 참고예1및 실시예1과 동일한 조작을 행하여 3-[3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페녹시]프로필아민을 얻었다. 이 화합물을 1.0g을 클로로포름 30에 용해하고,참고예 4로 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 0.88g을 첨가하여 실온으로 8시간 교반였다.

용매를 증류제거후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고 다음에 이것을 아세트산에틸에 용해하여 4N염산/아세트산에틸 용액을 적하하여 백색결정의 염산염으로하여 3-[N-[3-[3-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페녹시]프로필그아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드(화합물 24)를 1.72g(수율 92%)을 얻었다.

융점:218~223℃(dec)

[실시예 7]

(i) 60% 수소나트륨 0.44g의 N,N-디메틸포름아미드 5ml 용액에, 아르곤기류하의 빙냉중에서 참고예2로 얻은 1-(3-히드록시벤질)-2-피페리돈 2.3g의 N,N -디메틸포름아미드 10ml 용액을 적하하였다.

이어서 실온하에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 2.8g의 N,N-디메틸포름아미드 10 용액을 적하하여, 65℃에서 8시간 교반하였다. 냉각후, 빙수를 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 다음에 6N 염산으로 수층에 추출하여 수산화나트륨으로 재차 알칼리성으로 한후, 다시 에틸에테르로 추출하였다.

황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하여 N-[3-[3-(2-옥소피페리디노메틸)페녹시]프로필]프탈이미드를 얻었다. 이것을 실시예1(ii)과 동일하게 히드라진에 의한 가수분해 처리를 행하여 3-[3-(2-옥소피페리디노메탈)페녹시]프로필아민 1.4g(수율 51%)을 얻었다.

(ii)3-[3-(2-옥소피페리디노메틸)페녹시]프로필아민 1.4g을 클로로포름10ml에 용해하고, 이것에 참고예 4로 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4,-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 0.7g 을 천천히 첨가하여 실온으로 8시간 교반하였다.

다음에 용매를 증류제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피-(클로로포름:메탄올=30:1)에의해 정제하고, 백색결정의 3-[N-[3-[3-(2-옥소피페리디논메틸)페녹시그프로필그라미노-4-메틸-1,2,4-벤조티아디진-1,1-디옥사이드(화합물 10)를 1.1g(수율 83%) 얻었다.

융점 : 137~138℃

[실시예 8]

실시예 1(i)로 3-(1-피페리디노메틸)페놀 대신에 참고예 3에서 얻은 3-(피페리디노카르보닐)페놀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 얻어지는 3-[3-(1-피페리디노카르보닐)페녹시]프로필아민 1g을 클로로포름7ml에 용해하여, 참고예 4로 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 0.88g을 첨가하고, 실시예 1과 동일한 처리를 행하여 3-[N-[3-[3-(1-피페라디노카르보닐)페녹시그프로플그아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드(화합물 26)를 0.9 8g (수율 56%)을 얻었다.

융점:80~82℃

[실시예 9]

(i) 1,4-디클로로-(trans)2-부텐 10g의 N,N-디메틸포름아미드 100ml용액에 푸탈이미드칼륨 16.5g을 빙냉하에 첨가하였다. 실온으로 8시간 교반하여 물-아세트산에틸로 추출을 행하여 유기층을 용매증류제거 하였다.

다음에 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하고, N-[4-클로로-(trans)2-부테닐]프탈이미드 9.6g(수율 51%)을 얻었다.

(ii)실시예 1의 조작과 동일하게 3-(1-피페리디노메틸)페놀과 반응후, 히드라진에 의한 가수분해처리를 행하여 4-[3-(1-피페리디노메틸)페녹시]-(trans)2-부테닐아민 1.56g을 얻었다.이 아민체 1g의 클로로포름 30ml용액에 참고예 4에서 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 0.9g을 첨가하여, 실시예 1과 동일한 처리를 행하고 백색결정의 3-[N-[4-[3-1-피페리디노메틸)페녹시]-(trans2-부테닐그아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디진-1,1-디옥사이드(화합물23)를 1.57g(수율 90%)얻었다.

융점:116~120℃

[실시예 10]

실시예 9의 1,4-디클로로-(trans)2-부텐대신에 1,4-디클로로(cis)2-부텐을 사용하여 동일한 조작을 행하고, 백색결정의 3-[N-[4-[3-(피페리디노메틸)페녹시]-(cis)2-부텐을 사용하여 동일한 조작을 행하고, 백색결정의 3-[N-4-[3-(피페리디노메틸)페녹시]-(cis)2-부테닐]아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드(화합물 22)를 수율 64%로 얻었다.

융점:138~142℃

[실시예 11]

3[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필아민에 참고예 4에서 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드를 실시예 1과 동일하게 반응시켜서 얻어지는 3-[N-[3-[3-(파페리디노메틸)페녹시]프로필]아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 1.78g의 N,N-디메틸포름아미드 10ml용액에 아르곤기류하 빙냉하에 60% 수소화나트륨 0.18g을 첨가하였다.

이것에 아세톡시아세틸 클로라이드 0.6g을 적하하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고 수산화나트륨을 가하여 알칼리성으로 한후,아세트산에틸로 추출하고 계속하여 용매를 증류제거 하였다.

클로로포름:메탄올(10:1)로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 분리정제를 행하고,3-[N-[3-[3-(피페리디노메틸)페녹시]프로필]-아세톡시아세틸아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 0.33g (수율 15%)를 얻었다.이 오일형상물을 실시예 1과 동일하게 하여 옥살산염으로 하고,표 1의 화합물 (21)을 0.28g(수율 71%)얻었다.

융점:86~89

[실시예 12]

실시예 9로 3-(1-피페리디노메틸)페놀 대신에 3-(4-메틸-1- 피페라지닐메틸)페놀을 1,4-디클로로-(trans)2-부텐 대신에 1,4-디클로로-(cis)2-부텐을 사용하여 동일한 조작을 행하고, 3-[N-[4-[3-(4-메틸-피페라지닐메틸)페녹시]-(cis)2-부텔닐]아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드를 얻었다. 이것을 아세트산에틸용액으로 하고,4N 염산/아세트산에틸용액을 빙냉하에 적하하여 염산염으로 하고,표 1의 화합물(25)을 수율 25%얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm:2.62(3H,s),2.84(4H,brs),2.99(4H,brs),3.56(2H,s),3.62(3H,s),4.14(2H,brs),4.72(2H,d),5.26(2H,brs),5.78(2H,brs),6.60~7.92(8H,m)

[실시예 13]

참고예 1의 3-히드록시벤즈알데히드 대신에 3-히드록시-4-카르복시메틸벤즈알데히드를 사용하여 참고예 1및 실시예1과 동일한 처리에 의해 얻어지는 3-[2-카르복시메틸-5-(피페리디노메틸)페녹시]프로필아민을 참고예 4로 얻은 3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드와 실시예 1과 동일하게 반응시켜 클로로포름:메탄올(20:1)로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 분리 정제를 행하고, 3-[N-[3-[2-카르복시메틸-5-(피페라디노메틸)페녹시프로필]-N-(4-메톡시벤질)]아미노]-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드를 수율 24%로 얻었다.

이것을 아세트산에틸용액으로 하고,4N 염산/아세트산에틸용액을 빙냉하에 적하하여 염산염의 백색결정으로 하고, 표 1의 화합물(27)을 수율 75%로 얻었다.

융점:93~97℃

[실시예 14]

실시예 9의 1,4-디클로로-(trans)2-부텐 대신에 1,4-디클로로-(cis)2부텐을 사용하고,3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드대신에 3-클로로-4-n-부틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드를 사용하여 동일한 조작을 행하고, 염산염으로서 결정화를 행하여 백색결정의 3-[N-[4-[3-(피페리디노메틸)페녹시]-(cis)2-부테닐]아미노]4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드(화합물 28)수율 60%로 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm:0.95(3H,t,J=7Hz),1.40~2.03(10H,m),2.86~3.04(4H,m),3.98~4.08(2H,m),4.01(2H,s),4.16~4.22(2H,m),4.88(2H,m),5.67~5.73(1H,m),5.84~5.92(1H,m),6.92~7.94(8H,m)

[실시예 15]

실시예 9의 1,4-디클로로-(trans)2-부텐대신에 1,4-디클로로-(cis)2-부텐을 사용하고,3-클로로-4-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드 대신에 3-클로로-4-메틸-6-메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드를 사용하여 동일한 조작을 행하고, 염산염으로서 결정화를 행하여 백색결정의 3-[N-[4-[3-(피페리디노메틸)페녹시]-(cis)2-부테닐]아니노]-4-메틸-6-메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드(화합물 29)를 수율 65%로 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δppm:1.55~1.83(6H,m),2.68~2.82(5H,m),3.52(3H,s),3.76~3.82(2H,m),3.84(3H,s),4.13~4.16(2H,m),4.76~4.79(2H,m),5.71~5.78(1H,m),5.82~5.92(1H,m),6.85~7.42(7H,m)

[약리시험 1 위상분비 억제작용]

수컷 Wister계 랫트(체중 172~200g)을 1군 7~8마리로 하여 24시간 절식후, 마취하에 개복하여 Shay 등의 방법[Gastroenterology, 1, 420(1963)]에 따라 유문을 결찰하였다. 4시간후 도살하고 위를 적출하여 위액을 채취하였다. 채취한 위액을 원심분리(3000rpm,10분)한후, 위액량과 산도를 측정하였다. 피시험 화합물은 물에 용해하여, 각종 용량으로 유문결찰직후에 십이지장내에 투여하였다. 결과를 표 2및 표3에 표시하였다.

[약리시험2 염산궤양에 대한 작용]

수컷 Wistar계 랫트(체중 156~189g)를 1군 5~8마리로 하고 24시간 절식후0.6N 염산5ml/kg을 위내에 주입하여 1시간후 도살하였다. 위를 적출후 1%포르말린을 주읍하고 같은 액중에서 고정하였다. 위를 대만에 따라 절개하고 0장해의 장경(mm)을 측청하여 그 총화를 궤양계수로 하였다. 피시험 화합물은 물에 용해하고 각종 용량으로 염산 주입전 1시간에 경구투여 하였다. 결과를 표4, 표5, 표6에 표시하였다.

[약리시험 3]

본 발명의 화합물로서 하기 화합물(2)를 사용하고 비교를 위하여 특개소 59-116277호의 실시예 37c의 하기 화합물(A)를 사용한 이외는 약리시험 1과 동일한 방법으로 위산분비 억제작용 시험을 행하고, 그 측정결과로부터 위산분비 억제율을 구하기 표 7에 표시하였다.

[화합물 2]

[화합물 A]

[약리시험4]

화합물(2)및 화합물(A)를 사용한 이외는 약리시험 2와 동일한 방법으로 염산궤양에 대한 작용의 시험을 행하여 그 측정결과로부터 염산궤양 억제율을 구하고, 하기 표 8에 표시하였다.

상기 결과로부터 본발명의 화합물(2)은 위산분비 엊제작용에 관해서는 화합물(A)와 대략 동일하나, 염산 궤양에 대해서는 화합물(A)보다 대단히 우수한 효과를 나타내며, 양 작용의 밸런스가 대단히 양호하다.

이하의 본 발명 화합물을 사용한 제제예를 든다.

[제제예 1 정제]

정제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 2 과립제]

과립제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 3 세립제]

세립제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 4 캡슐제]

캡슐제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 5 시럽제]

시럽제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 6 주사제]

주사제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

[제제예 7 좌제]

좌제를 하기 배합비율로 통상법에 따라 조제하였다.

(라우르산으로부터 스테아르산까지의 포화지방산의 모모-, 디-, 트리글리세라이드 혼합물, 다이너마이트노벨사제)

Claims

[일반식 1]

(식중, X는 메틸렌기 또는 저급 알킬로 치환된 질소원자를 표시하며,Y 및Z 는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 표시하고, A는 메톡시카르보닐기로 치환되어도 좋은 페닐렌기를 표시하고, B는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌기를 표시하며, R₁은 수소원자, 아세톡시아세틸, 시클로헥실메틸기 또는 벤젠환이 저급알콕시기, 할로겐원자,니트로기, 저급알킥기, 메틸렌디옥시기 혹은 수산기로 치환되어도 좋은 벤질기를 표시하며, R₂는 저급알킬기 또는 페닐기를 표시하고, R₃는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 표시한다.

단, X,Y 및 Z가 메틸렌기로, A가 무치환 페닐렌기, B가 저급알킬렌기, R₁이 수소원자인경우는 제외.)로 표시되는 벤조디아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염.
제1항에 있어서, R₂가 메틸기, 또는 부틸기인것을 특징으로 하는 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염.
제1항 있어서, B가 부테닐렌기, R₁이 수소원자인것을 특징으로 하는 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염.
제1항에 있어서, B가 트리메틸렌기, R₁이 메톡시기로 치환되어도 좋은 벤질기인 것을 특징으로 하는 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염.
제1항 있에서, X,Y및 Z가 메틸렌기이며,A 가 메타치환 페닐렌기, B가 트리메틸렌기, R₁이 메톡시기로 치환된 벤질기, R₂가 메틸기 또는 n-부틸기 R₃가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부 가염.
제1항 있어서, X,Y 및Z 가 메틸렌기, A가 메타치환 페닐렌기, B가 시스부테닐렌기, R₁이 수소원자, R₂가 메틸기 또는 n-부틸기, R₃가 수소원자인 것을 특징으로 하는 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 및 그의 산부가염.
제1항에 기재의 벤조티아디아진 유도체, 그의 수화물 또는 그의 산부가염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 소화성 궤양치료제.