HU211585A9 - Benzothiadiazine derivatives - Google Patents

Benzothiadiazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211585A9
HU211585A9 HU95P/P00488P HU9500488P HU211585A9 HU 211585 A9 HU211585 A9 HU 211585A9 HU 9500488 P HU9500488 P HU 9500488P HU 211585 A9 HU211585 A9 HU 211585A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
benzothiadiazine
acid addition
methylene
methyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00488P
Other languages
English (en)
Inventor
Tomoyasu Ohno
Shingo Yano
Kosuke Fujiwara
Hirofusa Ajioka
Noriyuki Yamamoto
Shozo Yamada
Makoto Kajitani
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HU211585A9 publication Critical patent/HU211585A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI TERÜLETE
A találmány tárgyát új benzo-tiadiazin-származékok, azok hidrátjai és savaddíciós sói képezik. A találmány szerinti vegyületeknek gyomorsav kiválasztást gátló és gyomornyálkahártya-védő hatásuk van, és alkalmasak emésztőrendszeri fekélyek kezelésére.
A TECHNIKA ÁLLÁSA
A gyomorban és a nyombélben előforduló fekélyek keletkezésének elsődleges oka a gyomorsav-hiperszekréció. Ismeretesek olyan gyógyhatású vegyületek, melyek a hisztamin-Hj-receptor aktivitásának blokkolása révén gátolják a gyomorsav-kiválasztást. Az ilyen hatású gyógyszerek közül némelyek, mint például a cimetidine és a famotidine kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. Bár ezek a hisztamin-H2-receptor antagonisták kiváló hatást fejtenek ki a tünetek kezelésében, mindazáltal az a hátrányuk, hogy nagy valószínűséggel nem akadályozzák meg a fekélyek újbóli kialakulását, ezért kísérletek történlek az ilyen antagonisták valamilyen gyomornyálkahártya-védő hatású fekélyellenes hatóanyaggal kombinációban történő alkalmazására. Az elmondottak értelmében az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére alkalmas hatóanyagok előnyösen gyomorsav-kiválasztást gátló és gyomornyálkahártya-védő aktivitással bírnak és rendkívül kívánatos olyan hatóanyagok kifejlesztése, melyek mindkét említeti aktivitással rendelkeznek.
Λ TALÁLMÁNY SZERINTI MEGOLDÁS KIFEJTÉSE
A technika állása szerinti, fent kifejtett problémára tekintettel kiterjedt kutatásokat folytattunk, és azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új benzotiadiazmszármazékok. hidrátjaik és savaddíciós sóik kiváló gyomorsavkiválasztást gátló és gyomornyálkahártyavédő aktivitással bírnak, és ezért alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. így valósítottuk meg a találmány szerinti megoldást.
Közelebbről, a találmány tárgyát az (1) általános képletű benzo-tiadiazinszámnazékok, annak hidrátjai és savaddíciós sói képezik, ahol X jelentése metiléncsoport vagy kis szénalomszámú alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, Y és Z jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, A jelentése feniléncsoport vagy metoxi-karboni!-csoporttal szubsztituált feniléncsoport, R4 jelentése kis szénatomszámú alkilén- vagy kis szénatomszámú alkeniléncsoport, R, jelentése hidrogénatom, acetoxi-acetil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, ahol a benzolgyűrű adott esetben szubsztituálva van kis szénatomszámú alkoxilcsoporttal. halogénatommal. nitro-, kis szénatomszámú alkil-, metiléndioxi- vagy hidroxilcsoporttal, R2 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport. R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénalomszámú alkoxilcsoport, kivéve azt az esetet, amikor X. Y és Z metiléncsoportot, A szubsztituáiatlan feniléncsoportot, R4 kis szénalomszámú alkiléncsoportot, R, pedig hidrogénatomot jelent.
Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek kiváló gyomorsav-kiválasztást gátló és gyomornyálkahártya-védő aktivitással bírnak és emésztőrendszeri fekélyek kezelésében hatásosak.
Az elmondottak értelmében a találmány tárgyát képezik továbbá olyan emésztőrendszeri fekélyek kezelésére alkalmas készítmények, melyek valamely (I) általános képletű származék, annak hidrátja vagy savaddíciós sója hatékony mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy kezelési eljárás is, amelyre az jellemző, hogy a betegnek valamely (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét beadjuk.
Az (I) általános képlet vonatkozásában a nitrogénatomhoz kapcsolódó, X-szel jelölt kis szénatomszámú alkilcsoportok, az R2-vel jelölt kis szénatomszámú alkilcsoportok és az Rrgyel jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportok példái: 1-6 szénatomos egyenes és elágazó láncú alkilcsoportok, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-. szek-butil-. terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexil- és hasonló csoportok. A felsoroltak közül előnyösek a metil- és n-butilcsoportok. Az R,mal jelölt kis szénatomszámú alkoxicsoportok és az R|-g_vel jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó kis szénatomszámú alkoxicsoportok példái: 1-6 szénatomos egyenes és elágazó láncú alkoxicsoportok, mint például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-izopropoxi-. n-butoxi-. izobutoxi-. szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-. n-hexoxi- és hasonló csoportok. A felsoroltak közül előnyös a metoxicsoport. Az R,-mal jelölt halogénatomok és az R|-gyel jelölt benzol gyűrűhöz kapcsolódó halogénatomok példái: fluor-, klór-, bróm- és jódatom. melyek közül előnyös a klóratom.
Továbbá, az (I) általános képlet vonatkozásában A jelentése előnyösen feniléncsoport, még előnyösebben meta-szubsztituált feniléncsoport. Az R4-gyel jelölt kis szénatomszámú alkiléncsoportok példái: 1-6 szénatomos alkiléncsoportok. például metilén-, etilén-, trimetilén-. tetrametilén-pentametilén-, hexametilén- és hasonló csoportok. A felsorollak közül előnyös a trimetiléncsoport. A kis szénatomszámú alkeniléncsoportok példái: 2-6 szénatomos alkeniléncsoportok, például vinilén-, propenilén-, butenilénpentenilén-, hexenilén- és hasonló csoportok. Bár a felsorolt csoportok lehetnek mind cisz-, mind pedig transz-izomerek, előnyös a cisz-buteniléncsoport.
Az R| -gyei jelöli szubsztituált benzilcsoportok példái: 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenst tartalmazó benzilcsoportok.
A találmány szerinti benzo-liadiazin-származékok savaddíciós sói alatt a benzo-tiadiazin-származékok gyógyászatilag elfogadható sóit értjük, például a sósavval. kénsavval, foszforsavval és hasonló szervetlen savakkal, valamint a maleinsavval, borostyánkősavval, malonsavval, oxálsavval, fumársavval és hasonló szerves savakkal képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok. ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, A jelentése feniléncsoport, R4 jelentése trimetiléncsoport,
HU 211 585 A9
R, jelentése metoxi-szubsztituált benzilcsoport, R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom, valamint azok, ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, Ajelentése feniléncsoport, R4 jelentése buteniléncsoport, Rj hidrogénatom, R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom. A legelőnyösebb vegyületek azok, ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, A jelentése meta-szubsztituált feniléncsoport, R4 jelentése trimetiléncsoport, Rj jelentése metoxi-szubsztituált benzilcsoport, R2 jelentése metil- vagy n-butilcsoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom, valamint azok, ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, Ajelentése meta-szubsztituált feniléncsoport, R4 jelentése cisz buteniléncsoport, R, hidrogénatom, R2 jelentése metil- vagy n-butilcsoport, R3 jelentése pedig hidrogénatom.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elő. ahol D jelentése halogénatom, R’, jelentése actoxi-acetil-, ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport. ahol a benzolgyűrű szubsztituálva lehet kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal nitro-, kis szénatomszámú alkil-, metiléndioxi- vagy hidroxilcsoporttal, és X, Y, Z, A, R4, Rb R2 és R3 jelentése fent definiált.
A lépés
A JP-A-115 750/1981 és a JP-A-178/1990 számú japán szabadalmi leírásokban feltárt eljárás szerint egy (1) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében egy ismert (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így (3) általános képletű vegyületet kapunk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek, Ν,Ν-dimetil-formamid. dimetilszulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, stb. Alkalmazható bázisok példái: piridin trietilamin és hasonló szerves aminok, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid és hasonló szervetlen bázisok. A fenti reakcióban előnyös egy mól (1) általános képletű vegyülettel körülbelül 1 és körülbelül 3 mól közötti mennyiségű (2) általános képletű vegyületet, valamint körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű bázist reagáltatni. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 'C közötti, előnyösen 10 és 70 ‘C közötú. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
A fenti lépésben előállított (3) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat általában hidrazinnal távolítjuk el, miáltal (4) általános képletű vegyület keletkezik.
B lépés
Megfelelő oldószerben savkloridot, alifás aldehidet vagy aromás aldehidet reagáltatunk az előállított (4) általános képletű vegyülettel, és így (5) általános képletű szekunder amint kapunk. Például, amennyiben R, jelentése ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, az (5) általános képletű amint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő alifás aldehidet vagy szubsztituált benzaldehidet alkalmas oldószerben (4) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a keletkezett terméket redukálószerrel reagáltatjuk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének, metanol, etanol és hasonló alkoholok, stb. Alkalmas redukálószerek példái: lítium-alumíniumhidrid, nátrium-bór-hidrid, stb.
A fenti reakcióban egy mól (4) általános képletű vegyülettel körülbelül 0,5 és körülbelül 5 mól közötti, előnyösen körülbelül 2 mólnyi mennyiségű alifás vagy aromás aldehidvegyületet, valamint körülbelül 0,5 és körülbelül 2 möl közötti, előnyösen körülbelül 1 mólnyi mennyiségű redukálószert reagáltunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 60 ’C közötti, előnyösen 5 és 30 ’C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
Abban az esetben, ha Rj jelentése acetoxi-acetilcsoport, a (4) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében acetoxi-acetilkloriddal reagáltatjuk, miáltal (5) általános képletű vegyület keletkezik. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek, benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, stb. Alkalznazható bázisok példái: piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin és hasonló szerves aminok, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonló szervetlen bázisok.
A fenti reakcióban előnyös egy mól (4) általános képletű vegyülettel körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű acetoxi-acetil-kloridt, valamint körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű bázist reagáltatni. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 ’C közötti, előnyösen 5 és 40 ’C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
C lépés
A (4) vagy (5) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben (6) általános képletű 1,2,4-benzo-üadiazin-származékkal reagáltatjuk és így megkapjuk a (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet.
Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek, benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, stb. A reakcióban elő3
HU 211 585 A9 nyös egy mól (4) vagy (5) általános képletű vegyülettel körülbelül 1 és körülbelül 3 mól közötti mennyiségű (6) általános képletű vegyületet reagáltatni. A reakcióhőmérséklet 0 és 80 °C közötti, előnyösen 10 és 40 °C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
A találmány szerinti vegyületeket más eljárás szerint is előállíthatjuk. Közelebbről, azt a (I) általános képletű vegyületet ahol R, jelentése acetoxiacetil-csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (4) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben (6) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így megkapunk egy (I) általános képletű szekunder amint, ahol R, hidrogén atomot jelöl, és a kapott vegyületet bázis jelenlétében acetoxi-acetil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót a B vagy C lépésben leírtak szerint hajthatjuk végre.
Az 1. reakcióvázlat szerinti kiindulási anyagként szolgáló (1) általános képletű vegyületet az alábbi 2-4. reakcióvázlatok alapján állíthatjuk elő, ahol R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenolos hidroxilt védő csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy metoxikarboail-csoport, és X és Y jelentése fent definiált.
Az R4-gyel jelölt fenolos hidroxilt védő csoport lehet például kis szénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy metoxi-metil-csoport.
A (7) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben (8) általános képletű, ismert szerkezetű aromás aldehiddel reagáltatjuk, és a keletkezett terméket alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk. miáltal (la) általános képletű vegyületet kapunk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrabidrofurán és hasonló éterek, benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének, metanol, etanol és hasonló alkoholok, stb. Alkalmas redukálószerek példái: lítiumalumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, stb. A reakcióban egy mól (7) általános képletű vegyüiettel körülbelül 0.5 és körülbelül 5 mól közötti, előnyösen körülbelül 2 mólnyi mennyiségű (8) általános képletű vegyületet, valamint körülbelül 0,5 és körülbelül 2 mól közötti, előnyösen körülbelül 1 mólnyi mennyiségű redukálószert reagáltatunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 60 C közötti, előnyösen 5 és 30 °C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
Az (la) általános képletű vegyületet másképpen a 3 reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
A (7) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben (9) általános képletű szubsztituált benzil-kloriddal reagáltatjuk és így (la) általános képletű vegyületet kapunk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán. kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter. tetrahidrofurán és hasonló éterek, benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének. Ν,Ν-dimetil-formamid. dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, stb, A reakcióban egy mól (7) általános képletű vegyülettel körülbelül 0,5 és körülbelül 2 mól közötti, előnyösen körülbelül 1 mólnyi mennyiségű (9) általános képletű vegyületet reagáltatunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C közötti, előnyösen 50 és 70 ”C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
A (7) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében, kondenzálószert alkalmazva (10) általános képletű szubsztituált aromás karbonsavval reagáltatjuk és így (lb) általános képletű vegyületet kapunk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmazható oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek, benzol, toluol és hasonló aromás szénhidrogének, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonló aprotikus poláros oldószerek, stb. Alkalmazható bázisok példái: piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin és hasonló szerves aminok, nátriumkarbonát, kálium-karbonát és hasonló szervetlen bázisok. Alkalmas kondenzálószerek példái: N,N’diciklohexil-karbodiimid, általánosan használt foszforsavtípusú kondenzálószerek, például dietil-cianofoszfát és difenil-foszforsav-azid, stb. A reakcióban egy mól (7) általános képletű vegyülettel körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű (10) általános képletű vegyületet, körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű bázist és körülbelül 1 és körülbelül 2 mól közötti mennyiségű kondenzálószert reagáltatunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C közötti, előnyösen 5 és 40 °C közötti. A reakció körülbelül I és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
Abban az esetben, ha a fenti 2-4. reakcióvázlatok valamelyike szerint előállított (la) vagy (lb) általános képletű vegyület védőcsoportot, például R4-et tartalmaz, a védőcsoport szokásos eljárással történő eltávolítása után (1) általános képletű vegyületet kapunk. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Előnyös oldószerek például a víz, az ecetsav és hasonló poláros oldószerek. Abban az esetben például, mikor R4 jelentése metilcsoport, 1 mól (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet körülbelül 1 és körülbelül 10 mól közötti előnyösen körülbelül 2 és körülbelül 5 mól közötti mennyiségű 47%-os hidrogén-bromiddal reagáltatunk, A reakcióhőmérséklet 30 és 100 ”C közötti, előnyösen 50 és 90 °C közötti. A reakció körülbelül 1 és körülbelül 24 óra közötti idő alatt megy teljesen végbe.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben oldjuk, és szervetlen vagy szerves savat adunk hozzá, megkapjuk a vegyület megfelelő szervetlen vagy szerves sóját. Mivel az oldószer nem vesz részt a reakcióban, az alkalmazható oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre. Alkalmas oldószerek példái: diklór-metán, kloroform és hasonló halogénezett szénhidrogének, dietil-éter, tetrahidrofurán és hasonló éterek metanol, etanol és hasonló alko4
HU 211 585 A9 holok, etil-acetát és hasonló észterek, stb. A megfelelő só kialakításához a kívánt szervetlen vagy szerves savat jégen, kevertetés közben adjuk a (I) általános képletű vegyülethez, körülbelül 1 és körülbelül 3 mól közötti, előnyösen körülbelül 1,5 mólnyi mennyiségben - a (I) általános képletű vegyület egy móljára számítva majd a kapott sót dietil-éterből vagy hasonló kis polaritású oldószerből átkristályosítjuk, miáltal megkapjuk a kívánt sót.
A (6) általános képletű vegyület ismert vegyület és előállítható például a következő közleményben feltárt eljárás szerint: Synthesis, 1986, 864.
A fenti reakcióvázlalok szerint előállított vegyületek közismert eljárások szerint izolálhatók és tisztíthatok, mint például töményítés, szűrés, átkristályosítás és különböző kromatográfiás eljárások.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyhatású anyagként számos különböző formában lehet alkalmazni, a tervezett megelőző vagy kezelési felhasználásnak megfelelően. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk például bármilyen orális készítmény, injekció, kúp vagy hasonlók formájában. Az ilyen készítmények közismert gyógyászati eljárások alapján előállíthatók.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények szokásos módon előállíthatók, úgy hogy valamely találmány szerinti készítményhez hordozót és amennyiben szükséges kötőanyagot, dezintegrátort lubrikátort, színező anyagot, javító anyagot, ízanyagot és hasonlókat adunk, és az így előállított keverékből tablettákat, burkolt tablettákat, granulátumot, port vagy kapszulázott készítményt állítunk elő. A szakmában általánosan alkalmazott segédanyagokat használjuk. Az alkalmazható hordozók példáiként megemlítjük a laktózt, a szacharózt, a nátrium-kloridot, a glükózt, a keményítőt, a kalcium-karbonátot, a kaolint. a mikrokristályos cellulózt, a kovasavat és hasonlókat. Alkalmas kötőanyagok példái: víz, etanol, propanol, szirup, glükózoldat, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxímetil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-keményítő. metil-cellulóz, etil-cellulóz, sellak. kalciumfoszfát, poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. Alkalmas dezintegrátorok példái: szárított keményítő, nálrium-alginát, agarpor, nátrium-hidrogénkarbonát, kalcium-karbonát, nátrium-laurilszulfát, sztearinsavmonoglicerid, laktóz és hasonlók. Alkalmas lubrikátorok példái: tisztított zsírkő, sztearinsav-sók, bórax, poli(etilén-glikol) és hasonlók. Alkalmazható javítóanyagok példái: szacharóz keserű narancshéj, citromsav, borkősav és hasonlók.
Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményeket előállíthatunk javító anyag, puffer, stabilizátor, ízanyag és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával, majd a keverékből orális készítményt, szirupot, elixírt vagy hasonlót állítunk elő. Az alkalmazható javítóanyagok példái a fent ismertetettekkel azonosak. Alkalmas pufferek példái: nátrium-citrát és hasonlók. Alkalmas stabilizátorok példái: tragantmézga, gumi arábikum, zselatin és hasonlók.
Injektálható készítményeket szokásos módon állíthatunk elő, pH szabályozó hatóanyag, puffer, stabilizátor, izotórúás hatóanyag, helyi érzéstelenítőszer és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával, majd a keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beinjekciózásra alkalmasan formulázzuk. Alkalmas pH szabályozó hatóanyagok és pufferek példái: nátriumcitrát, nátrium-acetát, nátrium-foszfát és hasonlók. Alkalmas helyi érzéstelenítőszerek példái: prokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid és hasonlók.
Kúpokat úgy állíthatunk elő, hogy valamely találmány szerinti vegyülethez szakirodalomból ismert hordozót adunk, mint például poli(etilén-glikol)-t, lanolint, kakaóvajat, zsírsav-trigliceridet és hasonlókat, kívánt esetben Tween-nel (bejegyzett védjegy) vagy hasonló felületaktív anyaggal együtt, és a kialakított keveréket a szokásos módon kezeljük.
Bár a különböző típusú készítmények kiszerelési egységében a találmány szerinti vegyületek mennyisége a kezelt személy tüneteinek, a készítmény típusának és egyebeknek a függvényében változó, a hatóanyag mennyisége egy kiszerelési egységben orális készítmények esetén általában előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 1000 mg közötti, injektálható készítmények esetén körülbelül 0,1 és körülbelül 500 mg közötti, kúpok esetén körülbelül 5 és körülbelül 1000 mg közötti. Az egyes készítményeknek megfelelő napi hatóanyagdózis nem határozható meg specifikusan, mivel az a tünetek komolyságától, a beteg súlyától, korától, nemétől és egyebektől is függ. A szokásos napi dózis azonban felnőtteknek körülbelül 0,1 és körülbelül 5000 mg, előnyösen pedig 1 és 1000 mg között van, melyet előnyösen egyszerre vagy 2-4 részletben adunk be.
A TALÁLMÁNY SZERINTI MEGOLDÁS LEGELŐNYÖSEBB MEGVALÓSÍTÁSI MÓDJA
Az alábbiakban részletesebben kifejtjük a találmány szerinti megoldást, a példákra és a referencia példákra történő hivatkozással. A táblázatban Me. Et, Bu, Ph, és Ac jelentése sorrendben: metil-, etil-, butil-, fenil- és acetilcsoport. MS jelentése: tömeg-spektromelriás analízis.
1. REFERENCIAPÉLDA
A 3-(I -piperidino-metil)-fenol szintézise
Feloldottunk 122 g 3-hidroxi-benzaldehidet 800 ml etanolban, majd az oldathoz fokozatosan 210 g piperidint adtunk. A keverékhez jégen 38 g nátrium-bór-hidridet adtunk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A keletkezett keveréket csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A maradékhoz jéghideg vizet és sósavat adtunk, hogy az oldatot savassá tegyük. Az oldatot dietil-éterrel kiráztuk. Egy vizes réteget nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítottunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer eltávolítása után 106 g (hozam: 55%) fehér kristályos 3-(l-piperidino-metil)fenolt kaptunk.
2. REFERENCIAPÉLDA
Az I-(3-hidroxi-benzil)-2-piperidon szintézise
Felszuszpendáltunk 0,8 g 60%-os nátrium-hidridet 6 ml N.N-dimetil-formamidban, majd a szuszpenzió5
HU 211 585 A9 hoz jégen, argonáramban 8 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 1,98 g 2-piperidont csepegtettünk. Ezután a keverékhez szobahőmérsékleten 8 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 2,82 g 3-metoxi-benzil-kloridot csepegtettünk. A keveréket 8 órán keresztül 65 °C-on kevertettük. Hűtés után a reakcióelegyhez jéghideg vizet adtunk, majd a keveréket dietil-éterrel exlraháltuk. Az extraktumot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (kloroform:metanol - 20:1) és 4,3 g l-(3-metoxi-benzil)-2-piperidont kaptunk. A kapott vegyületet 12 órán keresztül 10 ml 47%-os hidrogén-bromiddal melegítettük. Az elegyet ezután nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítottuk, majd kloroformmal extraháltuk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, 2,3 g (hozam: 57%) 1 -(3-hidroxibenzil)2-piperidont kaptunk.
3. REFERENCIAPÉLDA
Λ 3-( 1 -piperidino-karbonil)-fenol szintézise
Feloldottunk 2,2 ml piperidint 30 ml diklór-metánban. majd az oldathoz jégen 3 g dimetil-amino-piridint és 4,5 g N.N'-diciklohexil-karbodiimidet adtunk, majd az elegyet 8 órán át kevertettük. A reakcióelegyet vízetil-acetát keverékével extraháltuk, és az oldószert egy szerves rétegből eltávolítottuk. A maradékot szilikagéloszlopkromatográfiával (kloroform:metanol - 50:1) tisztítottuk és 3.8 g (hozam: 85%) fehér kristályos 3-(l-piperidino-karbonil) -fenolt kaptunk.
REFERENCIAPÉLDA
Feloldottunk 5,2 g klór-szulfonil-izocianátot 45 ml nitro-metánban. majd az oldathoz cseppenként nitrometánban oldott N-metilanilint adtunk. Az oldathoz ezután 5,1 g alumínium-kloridot adtunk, majd az elegyet 30 percig refluxáltatva melegítettük. Hűtés után az elegyet jéghideg vízbe öntöttük, és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtöttük. A kristályokat etanolból átkristályosítottuk, és 3,1 g (hozam: 48%) fehér kristályos 2-H-4-metil-l,2,4-benzo-tiadiazin-3-on-l,ldioxidot kaptunk.
Felszuszpendáltunk 500 mg 2-H-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-3-on-l,l -dioxidot 3 ml 1,2-diklór-benzolban, és a szuszpenzióhoz 540 mg foszforpentakloridot adtunk. Az elegyet 170 ’C-on, 1,5 órán át kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson, 85 ’C-on eltávolítottuk és 480 mg (hozam: 88%) 3-klór-4-metil-l,2,4benzo-tiadiazin-1,1 -dioxidot.
1. PÉLDA
A 3-IN-/3-13-piperidini-metii)-fenoxi)-propil]-4 metoxi-benzil-anuno]-4-metil-l,2,4-benzo-tiadiazi»-l,l-dioxid( 1. vegyület) előállítása (i) Argon áramban felszuszpendáltunk 2,2 g 60%os nátrium-hidridet 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A szuszpenzíót cseppenként 9,6 g 1. referenciapélda szerint előállított 3-(l-piperidino-metil)-fenol 30 ml N,Ndimetilformamidban készüli oldatához adtuk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután 14,7 g N-(3-bróm-propil)ftálimid 50 ml Ν,Νdimetil-formamidban készített oldatát csepegtettük a szuszpenzióhoz, majd az elegyet 8 órán át 65 ’C-on kevertettük. Hűtés után extrahálás céljából dietil-étervíz elegyet adtunk a keverékhez, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A koncentrátumhoz vizes fázisban történő extrahálás céljából 6 N sósavat adtunk, majd a vizes fázist kálium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítottuk, amit dietil-éterrel végzett extrakció követett. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson desztilláltuk az oldószer eltávolítása céljából, így 16,3 g átlátszó olajos N-[3-[3-(piperidinometil)-fenoxi]-propil]-ftálimidet kaptunk (hozam: 86%).
(ii) Feloldottunk 16,3 g N-[3-[3-(piperidino-metil)fenoxi]-propil]-ftálimidet 150 ml metanolban, és az oldathoz 2,3 g hidrazin-monohidrátot adtunk, és az elegyet 4 órán keresztül 70 ’C-on melegítettük. Az elegyet ezután lehűtöttük, majd az oldószert ledesztilláltuk, ezután a maradékhoz 30 ml 6 N sósavat adtunk, és az elegyet 15 percig 60 ’C-on melegítettük. A kapott elegyet lehűtöttük, az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, majd az oldatot káliumhidroxiddal meglúgosítottuk, és etil-acetát-dietil-éter (1:1) eleggyel extraháltuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az elegyet az oldószer eltávolítása céljából desztilláltuk, és így 8,3 g halvány sárga olajos 3-|3-(l-piperidino-metil)-fenoxi]-propilamint kaptunk (hozam: 78%).
(iii) Feloldottunk 16,9 g 3-[3-(l-piperidino-metil)fenoxi]-propil-amint 25 ml etanolban, és az oldathoz cseppenként 9,3 g 50 ml etanolban oldott pánizsaldehidet adtunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 20 percig kevertettük, majd jégen 2,9 g nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá, és a kapott elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomáson desztilláltuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot ezután jéghideg víz, majd 6 N sósav hozzáadásával megsavanyítottuk, majd a kapott elegyet etil-acetáttal kiráztuk. A vizes fázist káliumhidroxiddal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson desztilláltuk az oldószer eltávolítása céljából, és így 20,3 g N-[3-[3-(piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-4’-metoxi-benzil-amint kaptunk (hozam: 80%).
Feloldottunk 320 mg N-[3-[3-(piperidino-metil)-fenoxi]-propil)-4'-metoxibenzil-aniint 5 ml kloroformban, majd az oldathoz 200 mg 4. referenciapélda szerint előállított 3-klór-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertettük. Az oldószert ledesztilláltuk a keverékről, majd a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiának vettettük alá kloroform:melanol (20:1) alkalmazásával, és így 480 mg tisztított 3-[N[3-[3-(piperidino-metiI)-fenoxi)-propil)-4’-metoxi-benzil-amino]-4-me-til-l ,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxidot izoláltunk (hozam: 98%). A terméket etanolban feloldottuk, majd az oldathoz jégen, cseppenként 110 mg etanolban oldott oxálsav-dihidrátot adtunk, majd oxálsavas sóvá alakítás céljából az elegyhez dietilétert adtunk. Ily módon 400 mg fehér kristályos 1. táblázat szerinti 1 vegyületet kaptunk (hozam: 55%). O.p.: 65-70 ’C (bomlik)
HU 211 585 A9
2. PÉLDA
Feloldottunk 1 g 1. példa szerinti vegyületet, azaz 3-[N-[3-[3-(piperidinometil)-fenoxi]-propil]-4'-metoxi-benzil-amino]-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin 1,1 -dioxidot 10 ml etil-acetátban. Az oldathoz jégen, cseppenként 1 ml 4 N sósav/etil-acetátot adtunk, ezután az oldathoz hidroklorid kialakítása céljából cseppenként 5 ml n-hexánt adtunk, és így 1,05 g fehér kristályos 1. táblázat szerinti 2. vegyületet kaptunk (hozam: 98%). O.p.: 94-99 ’C.
3. PÉLDA
Az 1. táblázat szerinti 3-9. és 11-14. vegyületeket az 1. példában leírt eljárás szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (iii) bekezdésében használt p-ánizsaldehid helyett a megfelelő szubsztituált benzaldehidet alkalmaztuk.
4. PÉLDA
Hozzáadtunk 0,8 g fehér kristályos 3-klór-4-etill,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxidot - melyet a 4. referenciapéldában leírtak szerint azzal a különbséggel állítottunk elő, hogy N-metil-anilin helyett N-etil-anilint használtunk - 12 ml kloroformban oldott 1,2 g - I. példa (iii) bekezdése szerint előállított - N[3-[3-(piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-4’-metoxi-benzil-aminhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertettük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint tisztítottuk, és 1,67 g 3-[N-[3-[3-(piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-4’-metoxi-benzil-amino]-4-etil-1,2,4benzo-tiadiazin-l.l-dioxidot kaptunk (hozam: 88%). Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint oxálsavas sóvá alakítottuk, és így 1.81 g fehér kristályos I. táblázat szerinti 15. vegyületet kaptunk (hozam: 92%). O.p.: 85-90 ’C.
5. PÉLDA
Az 1. táblázat szerinti 16-20. vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 4. referenciapéldában használt Nmetilanilin helyett a megfelelő N-szubsztituált anilint alkalmaztuk.
6. PÉLDA
Az 1. referenciapéldában és az 1. példában leírtak szerint, az 1. referenciapéldában alkalmazott piperídin helyett N-metil-piperazint alkalmazva 3-[3-(4-metil-lpiperazinil-meiil)-fenoxi]-propil-amint állítottunk elő. Ezt a vegyületet (1,0 g-ot) feloldottuk 30 ml kloroformban, majd az oldathoz 0,88 g 4. referenciapélda szerint előállított 3-klór-4-metil-l,2,4-benzo-tiadiazin1,1 -dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertettük. Miután a keverékből az oldószert desztillálással eltávolítottuk, a maradékot szilikagéloszlopkromatográfiával tisztítottuk (kloroformmetanol = 20:1). A tisztított terméket etil-acetátban feloldottuk, majd az oldathoz cseppenként 4 N sósav és etilacetát elegyét adtuk, és így 1,72 g fehér kristályos hidrokloridot kaptunk azaz 3-[N-[3-[3-(4-metil-l-piperazinil-metil)-fenoxi]-propil]-amino]-4-metil-1,2,4-be nzo-tiadiazin-l,l-dioxidot (24. vegyület, hozam: 92%). O.p. :218-223 ’C(dec).
7. PÉLDA (i) Feloldottunk 2,3 g 2. referenciapélda szerint előállított l-(3-hidroxibenzil)-2-piperidont 10 ml N,Ndimetil-formamidban, és az oldathoz jégen argonáramban cseppenként 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 0,44 g 60%os nátrium-hidridet adtunk. Ezt követően az elegyhez szobahőmérsékleten cseppenként 10 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldott 2,8 g N-(3-bróm-propil)ftálimidet adtunk, majd az elegyet 8 órán át 65 'C-on kevertettük. A keletkezett keveréket lehütöttük, majd jéghideg vizet adtunk hozzá, ezután az elegyet dietiléterrel extraháltuk, majd 6 N sósavat adtunk a szerves fázishoz, a vizes fázisban történő extrahálás céljából, majd a vizes fázist nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítottuk, és ezután dietil-éterrel ismét extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítottuk, és így N-[3-[3-(2-oxopiperidino-metil)-fenoxi]-propil]ftálimidet kaptunk. Ezt a vegyületet az 1. példa (ii) bekezdése szerint hidrazinnal hidrolizáltuk, és így 1,4 g 3-[3-(2-oxopiperidino-metil)-fenoxi]-propil-amint kaptunk (hozam: 51%) (ii) Feloldottunk 1,4 g 3-[3-(2-oxopiperidino-metil)-fenoxi]-propil-amint 10 ml kloroformban. Az oldathoz lassan 0.7 g - 4. referenciapélda szerint előállított-3-klór-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot, majd az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert ezután desztillálással eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (klorofornrmetanol = 30:1), és így 1,1 g fehér kristályos 3-[N-[3-[3-(2- oxopiperidino-metil )-fenoxi]-propilJ-amino]-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot kaptunk (10. vegyület, hozam: 83%). O.p.: 137-138 ‘C.
8. PÉLDA
Feloldottunk 7 ml kloroformban 1 g 3-[3-( 1 -piperidino-karbonil)-fenoxi]-propil-amint, melyet az 1. példa (i) bekezdése szerint állítottunk elő, azzal a különbséggel, hogy a 3-(l-piperidino-metil)-fenol helyett a 3. referenciapélda szerint előállított 3-(l-piperidino-karbonil)-fenolt alkalmaztuk. Az oldathoz 0,88 g 4. referenciapélda szerint előállított 3-klór-4-metil-l,2,4benzotiadiazin-1,1-dioxidot adtunk, máj d az 1. példában leírtak szerint jártunk el, és 0,98 g 3-[N-[3-[3-(Npiperidino-karbonil)-fenoxi]-propil]-amino]-4-metil1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot kaptunk (26. vegyület, hozam: 56%). O.p.: 80-82 ’C.
9. PÉLDA (i) Feloldottunk 10 g l,4-dikiór-(transz)-2-butént 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz jégen 16,5 g ftálimid-káliumot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán ál kevertettük, majd víz-etilacetát eleggyel extraháltuk, és a szerves fázisból desztillálással eltávolítottuk az oldószert. A maradékot ezután szilikagél-oszlopkromatgráfiával tisztítottuk, (n7
HU 211 585 A9 hexán:etilacetát = 3:1), és így 9,6 g N-[4-klór-(transz)2-butenil]-ftálimidet kaptunk (hozam: 51%).
(ii) Az N-[4-klór-(transz)-2-butenil]-ftálimidet az 1. példában leírtak szerint 3-(l-piperidino-metil)-fenollal reagáltattuk, amit hidrazinnal végzett hidrolízis követett, és így 1,56 g 4-(3-(1 -piperidino-metil)-fenoxi](transz)-2-butenil-amint kaptunk. A kapott amin 1 g-ját 30 ml kloroformban feloldottuk, majd az oldathoz 0,9 g 3-klór-4-metil-l,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxidot adtunk, majd az 1. példában leírtak szerint jártunk el, és így 1,57 g fehér kristályos 3-[N-[4-[3-(l-piperidinometil)-fenoxi]-(transz)-2-butenil]-amino]-4-metil-l,2, 4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxidot kaptunk (23. vegyület, hozam: 90%) O.p.: 116-120 ’C.
10. PÉLDA
Az előző példában leírtak szerint - azzal a különbséggel, hogy a 9. példában használt 1,4-diklór-(transz)2- butén helyett l,4-diklór-(cisz)-2-butént alkalmaztunk - 64%-os hozammal előállítottunk fehér kristályos vegyületként 3-[N-[4-[3-(piperidino-metil)-fenoxi](cisz)-2-butenil]-amino]-4-metil-l,2.4-benzo-tiadiazin -1.1-dioxidot (22. vegyület). O.p.: 138-142 C.
11. PÉLDA
A 4. referenciapélda szerint előállított 3-klór-4-metil1.2.4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot az 1. példában leírtak szerint reagáltattuk 3-[3-(pipendino-mctil)-fenoxi]-propil-aminna). és így 3-[N-[3-[3-(piperidino-metil)fenoxi]propil]-amino]-4-melil-1,2,4-benzo-tiadiazin-l.l-dioxidot állítottunk elő. Az előállított dioxid 1,78 g-ját feloldottuk 10 ml Ν,Ν-dimetilfarmamidban. majd az oldathoz argonáramban, jégen 0,18 g 60%-os nátriumhidridet adtunk. Az elegyhez ezután cseppenként 0.6 g acetoxi-acetil-kloridot adtunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át kevertettük. Ezután a reakcióelegyhez jéghideg vizet adtunk, majd nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítottuk, és etil-acetátos extrakciónak vetettük alá, majd az oldószert desztillálással eltávolítottuk. A maradékot szilikagéloszlopkromatográfiával tisztítottuk, kloroform:metanol (10:1) elegyet alkalmazva, és így 0,33 g 3-[N-[3-[3-(piperidino-metil)-fenoxi]-propil]acetoxi-acetil-amino]-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1 -dioxidot kaptunk, (hozam: 15%). A kapott olajos terméket az 1. példában leírtak szerint oxálsavas sóvá alakítottuk, és így 0,28 g 1. táblázat szerinti 21. vegyületet kaptunk (hozam: 71%). O.p.: 86-89 C.
12. PÉLDA
A 9. példa szerint 3-[N-[4-[3-(4-metil- 1-piperadinil-metil)-fenoxi]-(cisz)-2-butenil]-amino]-4-melil-1.2,4benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot állítottunk elő, azzal a különbséggel. hogy a 3-(l-piperidino-metil)-fenol helyett
3- (4-metil-l-piperadinil-metil)-fenolt és az 1,4-diklór(transz)-2-butén helyett l,4-diklór-(cisz)-2-bulént alkalmaztunk. A termékből etil-acetátos oldatot készítettünk amelyhez jégen cseppenként 4 N sósav etil-acetátos oldatát adtuk, hidrokloriddá alakítás céljából. Ily módon 25%-os hozammal előállítottuk az 1. táblázat szerinti 25. vegyületet.
NMR-analízis: Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 2,62 (3H, s),
2,84 (4H, brs), 2,99 (4H, brs), 3,56 (2H, s), 3,62 (3H, s), 4,14 (2H, brs), 4,72 (2H, d), 5,26 (2H, brs),
5,78 (2H, brs), 6,60-7,92 (8H, m).
13. PÉLDA
Az 1. referenciapéldában és az 1. példában leírtak szerint 3-(2-karboximetil-5-(piperidino-metil)-fenoxipropil-amint állítottunk elő, azzal a különbséggel, hogy az 1. referenciapéldában használt 3-hidroxi-benzaldehid helyett 3-hidroxi-4-karboxi-metil-benzaldehidet alkalmaztunk. Az előállított propilamint a 4. referenciapélda szerint előállított 3-klór-4-metil-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxiddal reagáltattuk az 1. példában leírtak szerint. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, kloroform:metanol (20:1) elegy alkalmazásával, és így 24%-os hozammal 3-[N-[3-[2karboxi-metil-5-(piperidino-metil)-fenoxi-propil]-N(4-metoxi-benzil)]-amino]-4-metil-1,2,4-benzo-tiadiazin-l,l-dioxidot állítottunk elő. A terméket etil-acetátban feloldottuk, majd az oldathoz jégen cseppenként 4 N sósav etil-acetátos oldatát adtuk és így megkaptuk a fehér kristályos hidrokloridot. Ily módon előállítottuk az I. táblázat szerinti 27. vegyületet, 75%-os hozammal. O.p.: 93-97 ’C.
14. PÉLDA
A 9. példában leírtakat megismételtük - azzal a különbséggel, hogy 1.4-diklór-(transz)-2-butén helyett
1.4- diklór-(cisz)-2-butént, valamint 3-klór-4-metil1.2.4- benzo-tiadiazin-1,1-dioxid helyett 3-klór-4-n-butil-1.2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot alkalmaztunk majd hidroklorid előállítása céljából kristályosítást végeztünk, és így fehér kristályos 3-[N-[4-[3-(piperidinometil)-fenoxi]-(cisz)-2-butenil]-amino]-4-metil-1,2,4benzo-tiadiazin-1,1-dioxidot állítottunk elő (28. vegyület) 60%-os hozammal.
NMR-analízis: Ή-NMR (CDCl,) δ ppm: 0,95 (3H, t. J = 7 Hz), 1.40-2,03 (10H, m), 2,86-3,04 (4H, m),
3,98-4,08 (2H. m), 4,01 (2H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 4,88 (2H, m), 5,67-5,73 (IH, m), 5,84-5,92 (IH, m), 6,92-7.94 (8H, m).
75. PÉLDA
A 9. példában leírtakat megismételtük - azzal a különbséggel, hogy l,4-diklór-(transz)-2-butén helyett
1.4- diklór-(cisz)-2-butént, valamint 3-klór-4-metil1.2.4- benzo-tiadiazin-1,1-dioxid helyett 3-klór-4-metil-6-metoxi-1.2.4-benzo-tiadiazin-1,1 -dioxidot alkalmaztunk -, majd hidroklorid előállítása céljából kristályosítást végeztünk, és így fehér kristályos 3-fN-[4f3-(piperidinometil)-fenoxi]-(cisz)-2-butenil]-amino]4-metil-6-metoxi-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxidot állítottunk elő (29. vegyület) 65%-os hozammal. NMR-analízis: Ή-NMR (CDCl,) δ ppm: 1,55-1,83 (6H, m), 2.68-2,82 (5H, m), 3,52 (3H. s), 3.76-3,82 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,13-4,16 (2H, m), 4,76- 4,79 (2H, m). 5,71-5,18 (IH, m), 5,82-5,92 (1H. m), 6.85-7,42 (7H, m)
HU 211 585 A9
1.TÁBLÁZAT
vegyület sorsz. képlet op. (’C) MS elemanaiízis számított mért
1. (lásd a leírás végén) 65-70 (bomlik) MS562 (M+) C31H38N4O4S(CO2H)22 H2O CHN 57,54 6,44 8,13 57,81 6,37 7,81
2. (lásd a leírás végén) 94-99 MS 562 (M+) C3IH38N4O4S HC1 2 H2O CHN 58,62 6,82 8,82 58,85 6,66 8,67
3. (lásd a leírás végén) 108-111 MS 532 (M+) C30H36N4O3j(CO2H)2H2O CHN 59,98 6,29 8,74 60,30 6,36 8,59
4. (lásd a leírás végén) 93,5-96,5 MS 566 (M+) C30H35N4O3SCl (CO2H)2-3/2 H2O C Η N 56,18 5,89 8,19 56,34 5,74 8,13
5. (lásd a leírás végén) 99-103 (bomlik) MS 578 (M+l) C30H35N5O5S(CO2H)2l/2 H2O CHN 56,79 5,66 10,35 56,82 5,85 10,03
6. (lásd a leírás végén) 80-82 MS 547 (M+l) C3, H38N4O3S(CO2H)2H2O C Η N 60,53 6,47 8,56 60.67 6,42 8,31
7. (lásd a leírás végén) 85-88 MS 563 (M+) C3|H38N4O4S (CO2H)2-2 h2o CHN 57,54 6,44 8,13 57,70 6,23 7,92
8. (lásd a leírás végén) 80-83 MS 563 (M+l) C,|H38N4O4S(CO2H)2H2O CHN 59,09 6,31 8,35 59,09 6,29 8,36
9. (lásd a leírás végén) 83-87 MS623 (M+l) C3,H42N4O6S (CO,H)2 5/2 H2O CHN 55,47 6,52 7,39 55,67 6,24 7,33
10. (lásd a leírás végén) 137-138 MS 457 (M+l) C23H28N4O4S-3/4H2O CHN 58,77 6,33 11,92 58.84 6,51 11,95
11. (lásd a leírás végén) 96-98 MS 577 (M+l) C„H,6N4O5S (CO2H)2-2 h2o CHN 56,40 6,02 7,97 56,69 5,85 7,85
12. (lásd a leírás végén) 102-106 MS 548 (M+) C30H,6N4O4S (CO2H)2 l/3 h2o CHN 59,61 6,04 8,69 59,58 6.27 8,53
13. (lásd a leírás végén) 78,5-79,5 MS547 (M-l) C30H,6N4O4Sl/4H2O CHN 65,14 6,65 1 0,13 65,22 6,9 1 9,91
14. (lásd a leírás végén) 83,5-85,5 MS 539 (M+l) C,oH4,N403S (C02H)2 2 H2O C Η N 57,81 7,28 8,43 57,70 7,01 8,18
HU 211 585 A9
vegyület sorsz. képlet op. CC) MS elemanalízís számított mért
15. (lásd a leírás végén) 85-90 MS 577(M+1) C32H40N4O4S (CO2H)2 1/2H2O CHN 60,43 6,41 8,29 60,15 6,52 8,00
16. (lásd a leírás végén) 81-86 MS591 (M+1) C33H42N4O4S(CO2H)2-H2O CHN 60,16 6,63 8,02 60,38 6,63 7,76
17. (lásd a leírás végén) 77-80 MS605 (M+1) C34H44N4O4S-3/2(CO2H)2· 1/2 H2O CHN 59,34 6,46 7,48 59,57 6,35 7,64
18. (lásd a leírás végén) 92-96 MS625 (M+1) C36H40N4O4S(CO2H)2H2O CHN 62,28 6,05 7,65 62,53 6,04 7,49
19. (lásd a leírás végén) 84-89 MS 597 (M+1) C3iH37N404SC1(C02H)21/2 h2o C Η N 56,93 5,79 8.05 57,00 5,79 7,95
1-- 20. — (lásd a leírás végén) 90-95 MS 597 (M+1) C31H37N4O4SC1(CO2H)2 1/5 HjO CHN 57,38 5,75 8,11 57,42 5,64 8,11
21. (lásd a leírás végén) 86-89 MS 543 (M+1) C,7H34N4O6S(CO2H)2H2O CHN 53,53 5,89 8,61 53,75 5,75 8.47
77 (lásd a leírás végén) 138-142 MS 455 (M+1) C24H30N4O3S CHN 63.41 6,65 12.32 63,07 6,85 12,28
23. (lásd a leírás végén) 116-120 MS455 (M+1) C24H30N4O3S-5/2 H2O CHN 57,70 7,06 11,21 57.40 6,82 10,85
24. (lásd a leírás végén) 218-223 (bomlik) MS 458 (M+1) Ci,H3]N3O3S HC1 3/2 H7O CHN 53.02 6,77 13.44 53,12 6,88 13,41
25. (lásd a leírás végén) MS470 (M+1) Ci4H3|N,O3SHC13H2O C Η N 51,47 6,84 12,50 51,62 6,92 12,47
26. (lásd a leírás végén) 80-82 MS 457 (M+1) c23h28n4o4sh2o CHN 58,21 6,37 11,81 58,14 6,18 11,51
27. (lásd a leírás végén) 93-97 MS501 (M+1) C2,HrN4O,S HCl-5/2 H2O C Η N 51,67 6.42 9,64 51,40 6,34 9,54
28. i (lásd a leírás végén) MS497 (M+1) C27H36N4O3S HC11/2 H2O CHN 59,82 7,06 10,33 60,10 7,00 10.34
29. (lásd a leírás végén) MS 485 (M+1) (higroszkópos)
HU 211 585 A9
J. farmakológiai vizsgálat
Gyomorsav-kiválasztás-gátló hatás
Hím Wistar-palkányokat (172-200 g tömegűeket) csoportokra osztottunk minden csoportban 7-8 patkány volt. A patkányokat 24 órán keresztül éheztettük. Éteres altatás alatt felmetszettük a hasukat és a gyomorkapukat Shay és mtsai. módszere szerint elkötöttük [Gastroenterology /,420 (1963)]. Az állatokat 4 órával ezután elpusztítottuk, és gyomorváladék-vétel céljából eltávolítottuk a gyomrukat, amiket azután Iecentrifugáltunk (3000 ford/perc, 10 perc). A gyomorváladék térfogatát és savasságát megmértük. A vizsgált vegyületet vízben feloldottuk és különböző dózisokban intraduodenálisan beadtuk az állatoknak, közvetlenül azután, hogy a gyomorkaput elkötöttük. A kapott eredményeket a 2. és 3. táblázatban láthatjuk.
2.TÁBLÁZAT
vegyület dózis (mg/kg) gyomorvál. térf. (ml) savasság (gEq/ml) teljes savkiválasztás (gEq)
kontroll 4,8+1,5 78,4±l2,0 391,6±161,6
2. vegyület 3 3,7±0,9 64,8±15,1 247,8±96,9
3,4+1,8 54,9+16,1 205,9+165,0
I 30 2.4+1,4 30.9+16,7 85,3+92,7
3.TÁBLÁZAT
vegyület dózis < mg/kg) gyomorvál. térf. (ml) savasság (μΕς/πιΙ) teljes savkiválasztás (gEq)
kontroll 2,5±O,5 65.2+10.7 162,3±41,6
22. vegyület 3 2.0±0,6 8,6±8,2 15,5±9.6
10 2,3±1,0 2,1±3,9 4,5±9,4
28. vegyület 10 2,2±0,8 59,2±12,4 133,3±69,0
30 1,5±0,5 32,0±14,4 53,6±32,9
100 l,l±0,5 4,9+8,2 4,6+7,1
2. farmakológiai vizsgálat Sósav-indukálta fekély elleni hatás:
Hím Wistar-patkányokat (156-189 g tömegűeket) csoportokra osztottunk, minden csoportban 5-8 patkány volt. A patkányokat 24 órán keresztül éheztettük, és orálisan 5 ntl/kg 0,6 N sósavat adtunk nekik. Az állatokat egy órával később elpusztítottuk. A gyomrukat kivettük, és az eltávolított gyomrokba fixálás céljából 1%-os formaldehidet injektáltunk. A gyomrokat ezután a nagyobb görbület mentén felmetszettük. A gyomorban található léziók hosszát (mm) megmértük, összeadtuk és a kapott értéket alkalmaztuk fekélyindexként. A vizsgált vegyületet vízben feloldottuk és az oldatot különböző dózisokban orálisan adtuk be az állatoknak, egy órával a sósavinjekciót megelőzően. A kapott eredményeket az 5. és 6. táblázatban foglaltuk össze.
4.TÁBLÁZAT
vegyület dózis (mg/kg) fekélyindex inhibíció (%)
kontroll 72,7±23,7
2. vegyület 3 48,3±17,8 33,6
10 32,1 ±24,9 55,8
30 10,9±17,2 85,0
100 4,0±6,l 94,5
5.TÁBLÁZAT
vegyület dózis mg/kg fekélyindex inhibíció (%)
kontroll 61,2±25,4
22. vegyület 10 51,l±20,4 16,5
30 39,4±13,2 35,6
100 31,6±5,0 48.4
6.TÁBLÁZAT
vegyület dózis mg/kg fekélyindex inhibíció (%)
kontroll 150,0±35,2
28. vegyület 10 116,1 ±34.9 22,6
30 55,8±32,4 62,8
100 5.1 ±4,1 96,6
3. farmakológiai vizsgálat
A találmány szerinti 2. vegyületet és összehasonlításként az A-vegyületet gyomorsav-kiválaszlást gátló hatását az 1. farmakológiai vizsgálatban leírt módon mértük, az A-vegyület leírását megtaláljuk a JP-A116 277/1984 számú japán szabadalmi leírás 37.c példájában. A mérésekből kiszámítottuk a %-os gyomorsav-kiválasztás-inhibíciót és a kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaltuk össze.
7. TÁBLÁZAT
vegyület dózis (mg/kg) inhibíció (%)
2. vegyület 30 95,1
A vegyület 30 96,2
4. farmakológiai vizsgálat
A 2. vegyület és az A-vegyület sósav-indukálta fekélyre gyakorolt hatását a 2. farmakológiai vizsgálatnál ismertetett módon mértük. A mért értékekből kiszámítottuk a sósav-indukálta fekély kialakulásának %-os gátlását és a kapott eredményeket a 8. táblázatban foglaltuk össze.
8. TÁBLÁZAT
vegyület dózis (mg/kg) inhibíció (%)
2. vegyület 30 86,9
A vegyület 30 59,4
II
HU 211 585 A9
Amint az a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti 2. vegyület az A-vegyülettel csaknem egyenlő gyomorsav-kiválasztás-gátló hatással bír, a sósav-indukálta fekélyek elleni hatása azonban az A-vegyületénél sokkal kiválóbb, ezért megállapíthatjuk, hogy a 2. vegyület mindkét aktivitással nagy mértékben rendelkezik.
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek felhasználásával előállított gyógyászati készítményekre mutatunk be példákat,
1. készítmény előállítási példa (tabletta)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint, a szokásos eljárással egyenként 300 mg-os tablettákat készítettünk.
2. vegyület 100 mg laktóz 47 mg kukoricakeményítő 50 mg mikrokristályos cellulóz 50 mg hidroxi-propil-cellulóz 15 mg zsírkő 2 mg magnézium-sztearát 2 mg etil-cellulóz 30 mg telítetlen zsírsav-glicerid 2 mg ti tán-dioxid 2 mg
2. készítményelőállítási példa (granulátum)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint. a szokásos eljárással csomagolási egységenként 1000 mg-os granulált készítményt állítottunk elő.
17.vegyület 200 mg mannitol 540 mg kukoricakeményítő 100 mg mikrokristályos cellulóz 100 mg hidroxi-propil-cellulóz 50 mg zsírkő 10 mg
3. készítményelőállítási példa (finom granulátum) Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint. a szokásos eljárással csomagolási egységenként 1000 mg-os finom granulált készítményt állítottunk elő.
22. vegyület 200 mg
mannitol 520 mg
kukoricakeményítő 100 mg
mikrokristályos cellulóz 100 mg
hidroxi-propil-cellulóz 70 mg
zsírkő 10 mg
4. Készítményelóallítási példa (kapszulázott készít-
mény)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok sze-
rint. a szokásos eljárással kapszulánként 250 mg-os
kapszulázott készítményt állítottunk elő.
28. vegyület 100 mg
laktóz 50 mg
kukoricakemény ítő 47 mg
mikrokristályos cellulóz 50 mg
zsírkő 2 mg
magnézium-sztearát 1 mg
5. Készítményelőállítási példa (szirup)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint, a szokásos eljárással szirupot állítottunk elő, melyből 100 ml-t töltöttünk egy fiolába.
2. vegyület 1 g tisztított szacharóz 60 g etil-p-hidroxi-benzoát 5 mg butil-p-hidroxi-benzoát 5 mg ízanyag megfelelő mennyiség színező anyag megfelelő mennyiség tisztított víz 2. vegyület 1 g tisztított szacharóz 60 g
6. Készítményelőállítási példa (injekció)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint, a szokásos eljárással injekciózható készítményt állítottunk elő, melyből 2 ml-t töltöttünk egy ampullába.
17. vegyület 100 mg injekciózható desztillált víz megfelelő mennyiség
7. Készítményelőállítási példa (kúp)
Az alábbi összetevőkből, a megadott arányok szerint, a szokásos eljárással egyenként 1500 mg tömegű kúpokat állítottunk elő.
22. vegyület 100 mg witepsol S-55 (*a) 1400 mg (*a) a Dynamite Nobel Co., Ltd. terméke, a laurilsavtól sztearinsavig terjedő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű benzo-tiadiazin-származékok, azok hidrátjai és savaddíciós sói, ahol X jelentése metiléncsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, Y és Z jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, A jelentése feniléncsoport vagy metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált feniléncsoport. Rj jelentése kis szénatomszámú alkilénvagy kis szénatomszámú alkeniléncsoport, R, jelentése hidrogénatom, acetoxi-acetilciklohexil-metil- vagy benzilcsoport, ahol a benzolgyűrű adott esetben szubsztituálva van kis szénatomszámú alkoxilcsoporttal, halogénalommal nitro-, kis szénatomszámú alkil-, metilén-dioxi- vagy hidroxilcsoporttal, R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomszámű alkoxilcsoport, kivéve azt az esetet, amikor X, Y és Z metiléncsoportot, A szubsztituálatlan feniléncsoportot, R4 kis szénatomszámú alkiléncsoportot, R, pedig hidrogénatomot jelet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-származékok. hidrátjaik és savaddíciós sóik, ahol R2 jelentése metil- vagy n-butilcsoport.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-származékok, hidrátjaik és savaddíciós sóik, ahol R4 jelentése butiléncsoporl és R, jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-szárma12
    HU 211 585 A9 zékok, hidrátjaik és savaddíciós sóik, ahol R4 jelentése trimetiléncsoport és R| jelentése benzil vagy metoxiszubsztituált benzilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-származékok, hidrátjaik és savaddíciós sóik, ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, A jelentése meta-szubsztituált feniléncsoport, R4 jelentése trimetiléncsoport, R| jelentése metoxi-szubsztituált benzilcsoport, R2 jelentése metilvagy n-butílcsoport és R3 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-származékok, hidrátjaik és savaddíciós sóik, ahol X, Y és Z jelentése metiléncsoport, A jelentése meta-szubsztituált feniléncsoport, R4 jelentése cisz-butiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil- vagy n-butilcsöpört és R3 jelenlese hidrogénatom.
  7. 7. Gyógyászati készítmény emésztőrendszeri fe5 kély kezelésére, amely 1. igénypont szerinti benzotiadiazin-származékot, annak hidrátját vagy savaddíciós sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz
  8. 8. Eljárás emésztőrendszeri fekély kezelésére, azzal 10 jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti benzo-tiadiazin-származék, hidrátja vagy savaddíciós sója hatásos mennyiségét beadjuk.
HU95P/P00488P 1991-05-24 1995-06-28 Benzothiadiazine derivatives HU211585A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14992791 1991-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211585A9 true HU211585A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=15485620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00488P HU211585A9 (en) 1991-05-24 1995-06-28 Benzothiadiazine derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5401739A (hu)
EP (1) EP0641789B1 (hu)
KR (1) KR970002467B1 (hu)
AT (1) ATE160776T1 (hu)
AU (1) AU655986B2 (hu)
CA (1) CA2109723C (hu)
DE (1) DE69223422T2 (hu)
DK (1) DK0641789T3 (hu)
ES (1) ES2111637T3 (hu)
GR (1) GR3025669T3 (hu)
HU (1) HU211585A9 (hu)
WO (1) WO1992020666A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1351946A2 (en) * 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
WO2004085418A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as dna-pk inhibitors
CN103058958A (zh) * 2011-10-22 2013-04-24 杭州福斯特药业有限公司 一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法
CN105859654B (zh) * 2016-04-20 2018-01-12 安徽峆一药业股份有限公司 罗沙替丁中间体3‑(1‑哌啶甲基)苯酚的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59116277A (ja) * 1982-10-01 1984-07-05 ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− 新規化合物
US4590192A (en) * 1982-10-01 1986-05-20 Beecham Group P.L.C. Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
US4558044A (en) * 1983-02-19 1985-12-10 Beecham Group P.L.C. 1,2,4-Benzothiadiazines
GB8328907D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641789A4 (en) 1994-04-18
ATE160776T1 (de) 1997-12-15
US5401739A (en) 1995-03-28
WO1992020666A1 (en) 1992-11-26
DK0641789T3 (da) 1998-02-02
DE69223422D1 (de) 1998-01-15
EP0641789A1 (en) 1995-03-08
AU1792392A (en) 1992-12-30
KR970002467B1 (ko) 1997-03-05
CA2109723A1 (en) 1992-11-26
DE69223422T2 (de) 1998-04-09
GR3025669T3 (en) 1998-03-31
ES2111637T3 (es) 1998-03-16
AU655986B2 (en) 1995-01-19
EP0641789B1 (en) 1997-12-03
CA2109723C (en) 1999-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
EP0335586B1 (en) Piperidine &amp; piperazine derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
CZ97787A3 (en) Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
EA010470B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
HU211585A9 (en) Benzothiadiazine derivatives
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
JPH0667919B2 (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
HU198454B (en) Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
JP2004514706A (ja) ナトリウム−水素交換体１型阻害剤の調製
JPH0533952B2 (hu)
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
EP0119540B1 (en) Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
US4533664A (en) Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
US3996354A (en) 1,3-Dihydro-1&#39;-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro(isobenzofuran)s
JPS60202884A (ja) ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
KR960008246B1 (ko) 우레아 유도체
JPS5951542B2 (ja) ５−フエニル−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造方法
EP0877026B1 (en) Substituted 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them