WO1992020666A1 - Benzothiadiazine derivative - Google Patents

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WO1992020666A1
WO1992020666A1 PCT/JP1992/000672 JP9200672W WO9220666A1 WO 1992020666 A1 WO1992020666 A1 WO 1992020666A1 JP 9200672 W JP9200672 W JP 9200672W WO 9220666 A1 WO9220666 A1 WO 9220666A1
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WO
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group
compound
acid addition
substituted
hydrogen atom
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PCT/JP1992/000672
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoyasu Ohno
Shingo Yano
Kosuke Fujiwara
Hirofusa Ajioka
Noriyuki Yamamoto
Shozo Yamada
Makoto Kajitani
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Company, Limited
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Publication date
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Priority to DE69223422T priority patent/DE69223422T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom

Definitions

  • the present invention relates to novel benzothiadiazine derivatives, hydrates thereof, and acid addition salts thereof.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosal protective action, and is useful as a therapeutic agent for peptic ulcer.
  • Ulcers occurring in the stomach or duodenum are mainly due to excessive secretion of gastric acid, it is known several drugs to be'll suppressed secreting gastric acid by blocking the action of histamine H 2 receptor in recent .
  • several drugs of this family such as cimetidine and famotidine, are already on the market.
  • cimetidine and famotidine are already on the market.
  • antiulcer Therefore with gastric mucosa protective action Combinations are being attempted. Therefore, it is desirable to have a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosal protective action, and there is a strong demand for the development of a drug having both of these actions.
  • the present inventor has conducted intensive studies in view of the problems of the background art, and as a result, the novel benzothiadiazine derivative represented by the following general formula (I), a hydrate thereof and an acid addition salt thereof are excellent. It has been found that it has a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosal protective action and is useful as a medicament, and thus completed the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • X represents a nitrogen atom substituted with a methylene group or a lower alkyl group
  • Y and Z represent a methylene group or a carbonyl group
  • A represents a phenylene group which may be substituted with a methoxycarbonyl group.
  • B represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group, represents a hydrogen atom, an acetyloxyacetyl group, a cyclohexylmethyl group or a lower alkoxy group having a benzene ring, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group
  • R 2 represents a lower alkyl group or a phenyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkoxy group, provided that X represents a methylenedioxy group or a benzyl group which may be substituted with a hydroxyl group;
  • Y and Z are methylene groups, A is an unsubstituted phenylene group, B is a lower alkylene group, and R! Is a hydrogen atom.
  • Chiajiajin derivatives shall provide the hydrates and acid addition salts thereof.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an excellent gastric acid secretion inhibitory action and a gastric mucosa protective action, and is effective for treating peptic ulcer.
  • the present invention provides a therapeutic agent for peptic ulcer, comprising an effective amount of the compound of the above general formula (I), a hydrate or an acid addition salt thereof, and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention also provides a method for treating peptic ulcer, which comprises administering to a patient an effective amount of the compound of the above general formula (I).
  • a lower alkyl group as a substituent of a nitrogen atom of X a lower alkyl group represented by R 2 and R!
  • the lower alkyl group as a substituent on the benzene ring include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ -pentyl, isopentyl, and A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hexyl group; Preferably, a methyl group or an n-butyl group is used.
  • Examples of the lower alkoxy group represented by R 3 and the lower alkoxy group as a substituent on the benzene ring of R! include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples thereof include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as tert-butoxy, ⁇ -pentyloxy, isopentyloxy, and ⁇ -hexyloxy groups, and preferably a methoxy group.
  • halogen atom represented by R 3 and the halogen atom as a substituent of the benzene ring examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and preferably a chlorine atom.
  • A is preferably a phenylene group, more preferably a meta-substituted product.
  • the lower alkylene group represented by B includes, for example, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene., Trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene, and preferably a trimethylene group.
  • Examples of the lower alkenylene group include a C2-C6 alkenylene group such as vinylene, probenylene, butenylene, pentenylene, and hexenylene group, and these are both cis and trans isomers.
  • a cis-butenylene group is preferred.
  • the benzyl group substituted in R i has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents.
  • Examples of the acid addition salt of the benzothiadiazine derivative of the present invention include pharmaceutically acceptable salts thereof, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, oxalic acid, and fumaric acid. And the like with organic acids.
  • benzyl substituted with X, Y and Z being methylene groups A being a phenylene group, B being a trimethylene group and Ri being a methoxy group.
  • R 2 is a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • X, Y and Z are methylene groups
  • A is a phenylene group
  • B is a butenylene group
  • R 2 is a lower alkyl group and R 3 is a hydrogen atom.
  • X, Y and Z are methylene groups and A is meta-substituted A phenylene group, B is a trimethylene group, is a benzyl group substituted with a methoxy group, R 2 is a methyl group or n-butyl group, R 3 is a hydrogen atom, or X, Y and Z are methylene groups Wherein A is a meta-substituted phenylene group, B is a cis-butenylene group, is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group or n-butyl group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown in the following reaction scheme (i).
  • D is a halogen atom
  • R '! Is an acetooxyacetyl, cyclohexylmethyl, or benzene ring substituted with a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a methylenedioxy group, or a hydroxyl group. shows the benzyl group which may be.
  • X, Y, Z, a , B, R!, R 2 and R 3 are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (1) and the known compound represented by the general formula (2) are mixed with a known compound according to the methods described in JP-A-56-115750 and JP-A-2-178 in the presence of a base in an appropriate solvent. By reacting under the following conditions, the compound represented by the general formula (3) is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and N, N-dimethylformamide. And aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide and the like.
  • the base examples include organic amines such as pyridine and triethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, lithium hydroxide and sodium hydride.
  • the compound of the general formula (2) is preferably used in an amount of about 1 to 3 moles and the base in an amount of about 1 to 2 times the moles of the compound of the general formula (1).
  • the reaction temperature is 0 to: 100 ° C, preferably 10 to 70 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) can be obtained by deprotecting the compound (3) obtained above according to a commonly used hydrazinolysis. (Step B)
  • the secondary amine represented by the general formula (5) is reacted with an acid chloride, an aliphatic aldehyde or an aromatic aldehyde compound in an appropriate solvent to the amino compound represented by the general formula (4) to produce the secondary amine represented by the general formula (5).
  • an acid chloride an aliphatic aldehyde or an aromatic aldehyde compound in an appropriate solvent
  • the amino compound represented by the general formula (4) to produce the secondary amine represented by the general formula (5).
  • the compound (4) is reacted with a corresponding aliphatic aldehyde or a substituted benzaldehyde in an appropriate solvent, and then reacted with a reducing agent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and the like. Alcohols such as methanol and ethanol can be used.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the aliphatic aldehyde or aromatic aldehyde compound is about 0.5 to 5 moles, preferably about 2 moles, and the reducing agent is 0.5 to 5 moles of the compound of the general formula (4). It is preferable to use about twice, preferably about equimolar.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C, preferably 5 to 30 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • acetooxyacetyl group a compound obtained by reacting compound (4) with acetooxyacetyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base may be any solvent that does not participate in the reaction.
  • a suitable solvent such as a suitable solvent in the presence of a base
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • An aprotic polar solvent such as methylformamide and dimethylsulfoxide can be used.
  • the base include organic amines such as pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • reaction temperature O to 100 ° C, preferably 5 to 40 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) is reacted by reacting the compound represented by the general formula (4) or (5) with the 1,2,4-benzothiadiazine derivative represented by the general formula (6) in a suitable solvent. To obtain the compound of the present invention.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • aromatics such as benzene and toluene.
  • Non-protonic polar solvents such as hydrocarbons, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and dimethylsulfoxide can be used.
  • the compound of the general formula (6) is used in an amount of about 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula (4) or (5).
  • the reaction temperature is O to 80 ° C, preferably 10 to 40 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) is reacted by reacting the compound represented by the general formula (4) with the compound represented by the general formula (6) in a suitable solvent.
  • a secondary amine represented by a hydrogen atom By obtaining a secondary amine represented by a hydrogen atom and reacting this compound with acetooxyacetyl chloride in the presence of a base, the compound of the present invention in which in the general formula (I) is an acetooxyacetyl group can also be obtained.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the above step B or C.
  • the compound represented by the general formula (1) used as a raw material in the above reaction scheme (i) can be produced according to the following reaction schemes () to (iv).
  • R 4 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenolic hydroxyl protecting group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methoxycarbonyl group.
  • protecting group for the phenolic hydroxyl group represented by R 4 for example, examples thereof include a lower alkoxycarbonyl group and a methoxymethyl group.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and methanol. And alcohols such as ethanol can be used.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the compound of the general formula (8) is about 0.5 to 5 times, preferably about 2 times the molar amount of the compound of the general formula (7), and the reducing agent is about 0.5 to 2 times the molar amount, Preferably, it is used in an equimolar amount.
  • the reaction temperature is 0.0 to 60 ° C, preferably 5 to 30 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1a) is It can also be obtained from the process equation (ffi).
  • the compound represented by the general formula (1a) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (7) with the substituted benzyl chloride represented by the general formula (9) in a suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. , ⁇ , ⁇ non-protic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide Can be used.
  • the compound of the formula (9) is used in an amount of about 0.5 to 2 times, preferably about an equimolar amount, the compound of the formula (7).
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 50 to 70 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound of the general formula (7) is reacted with the substituted aromatic carboxylic acid of the general formula (10) in a suitable solvent in the presence of a base using a condensing agent. ) Is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • Non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide can be used.
  • the base examples include organic amines such as pyridine, dimethylaminopyridine, and triethylamine; and inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the condensing agent for example, a commonly used condensing agent of ⁇ , ⁇ ′-dihexyl hexylcarbodiimide diphosphoric acid type, such as getyl cyanophosphate and azide diphenylphosphonate, can be used.
  • the compound of the general formula (10) is about 1 to 2 moles
  • the base is about 1 to 2 moles
  • the condensing agent is about 1 to 2 moles with respect to the compound of the formula (7). use.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 5 to 40 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • R 4 is a protecting group in the compounds (la) and (lb) obtained by the above reaction schemes (H) to (iv), the protecting group is removed according to a known and commonly used method to obtain a compound (1).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • water A polar solvent such as acetic acid is preferred.
  • R 4 is a methyl group
  • 47% —hydrobromic acid is used in an amount of about 1 to 10 times, preferably about 2 to 5 times, based on the compounds (1a) and (lb).
  • the reaction temperature is 30 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C, and the reaction time is completed in about 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) is dissolved in a suitable solvent, and the corresponding inorganic acid or organic acid salt is obtained by adding an inorganic acid or an organic acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol, and ethyl acetate. Esters and the like can be used.
  • an inorganic acid or an organic acid is added to the compound of the formula (I) in an amount of about 1 to 3 moles, preferably about 1.5 moles, with stirring under ice-cooling, and ethyl ether or the like is added. Crystallize with a low-polarity solvent to obtain the salt of the target compound.
  • Compound (6) is a known compound and can be synthesized, for example, according to the method described in SYNTHESIS, 1986, 864.
  • Each compound obtained by the above reaction scheme is isolated and purified by means usually used in the art, such as concentration, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • various administration forms can be adopted according to the purpose of prevention or treatment.
  • oral forms, injections, suppositories and the like may be used.
  • Each of the forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention, and the compound is prepared in a conventional manner Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be manufactured.
  • Such additives may be those commonly used in this field, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose Water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, Methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.Disintegrants include dried starch, sodium alginate, powdered agar, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc. Examples of the lubricant include refined talc, stearate, borax, polyethylene glycol and the like, and examples of the flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • excipients such as lactos
  • an oral liquid, a syrup, an elixir and the like can be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention.
  • the flavoring agents described above may be used.
  • the buffer include sodium citrate and the like
  • the stabilizer include tragacanth, arabic gum, and gelatin.
  • a PH regulator, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection is prepared by a conventional method. It can be manufactured.
  • examples of the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the compound of the present invention may contain a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like. After adding a surfactant and the like, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to which this compound is to be applied or its dosage form. : I000mg, about 0.1-500mg for injection, about 5--1000mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's condition, body weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 5000 mg per day per adult.
  • the dose may be 1000 mg, and it is preferable to administer it once, or in 2 to 4 divided doses. (Best mode for carrying out the invention)
  • Me means methyl
  • Et means ethyl
  • Bu means butyl
  • Ph means phenyl
  • Ac means acetyl
  • MS means mass spectrometry.
  • Example 2 3- [N- [3- [3- (piperidinomethyl) phenoxy] propyl] —4′-methoxybenzylamino] obtained in Example 1 (iv) 1-4-methyl-1,2,4-benzothiadiazine
  • 1,1-dioxide lg is dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 1 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate is added dropwise under ice cooling, and then 5 ml of n-hexane is added dropwise to form a hydrochloride.
  • 1.05 g (98% yield) of Compound 2 in the table was obtained as white crystals.
  • Example 1 (i) can be obtained by performing the same operation using 3- (1-piperidinocarbonyl) phenol obtained in Reference Example 3 instead of 3- (1-piperidinomethyl) phenol.
  • Example 10 The same operation was carried out using 1,4-dichloro- (cis) 2-butene in place of 1,4-dichloro-1- (trans) 2-butene of Example 9 to obtain white crystals of 3- [N-C4- [3 -(Piperidinomethyl) phenoxy]-(cis) 2-butenyl] amino-1-14-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,11-dioxide (Compound 22) was obtained in a yield of 64%.
  • Example 9 3- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) phenol was used in place of 3- (1-piperidinomethyl) phenol, and 1,4-diene was used instead of 1,4-dichloro (trans) 2-butene. Perform the same operation using dichloro- (cis) 2-butene to obtain 3- [N- [4- [3- (4-methyl-1--1-piperazinylmethyl) phenoxy]-(cis) 2-butenyl] amino ] 4-Methyl-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-Dioxide was obtained.
  • Reference Example 1 is obtained by using the same treatment as in Reference Example 1 and Example 1 using 3-hydroxyl 4-hydroxyloxymethylbenzaldehyde instead of 3-hydroxybenzaldehyde in Reference Example 1.
  • Carboxymethyl-5— (piperidinomethyl) phenoxy] Propamine reacts with 3-chloro-4-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1,1-dioxide obtained in Reference Example 4 in the same manner as in Example 1.
  • 1,4-dichloro- (cis) 2-butene was used in place of 1,4-dichloro- (trans) 2-butene of Example 9 to give 3-chloro-4-methyl-1,2,4-benzothiaziazine-1,1-dioxy
  • the same operation was performed using 3-chloro-4-1n-butyl-1,2,4-benzothiazin-1,1-dioxide instead of sodium chloride, and the crystals were crystallized as the hydrochloride salt.
  • [N- [4- [3- (piperidinomethyl) phenoxy]-(cis) 2-butenyl] amino] 1,4-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1,1-dioxide (Compound 28) yield 60 %.
  • mice Male Wistar rats (weight: 156-189 g) were grouped into groups of 5-8, and after a 24-hour fast, 5 ml / kg of 0.6N hydrochloric acid was injected into the stomach and sacrificed one hour later. After removal of the stomach, 1% formalin was injected and fixed in the same solution. The stomach was incised along the greater curvature, the major axis (face) of the lesion was measured, and the sum was defined as the ulcer index. The test compound was dissolved in water and orally administered at various doses one hour before the injection of hydrochloric acid. The results are shown in Tables 4, 5 and 6. Table 4 Compound Dose (, mg / kg) Ulcer index Suppression rate (%)
  • Tablets were prepared at the following compounding ratios according to a conventional method.
  • Granules were prepared in the following mixing ratios according to a conventional method.
  • Fine granules were prepared according to the conventional method at the following compounding ratio.
  • C Compound 22 20 Omg Mannitol 52 Omg Corn starch 10 Omg Crystalline cellulose 10 Omg Hydroxypropyl cellulose 7 Omg Talc 1 Omg
  • Capsules were prepared according to a conventional method in the following mixing ratio.
  • Compound 28 10 Omg Lactose 5 Omg Maize starch 47 mg Microcrystalline cellulose 5 Omg Yunorek 2 mg Magnesium stearate 1 mg
  • a syrup was prepared in the following mixing ratio in accordance with a conventional method.
  • Compound 2 lg Refined sucrose 60s Ethyl parahydroxybenzoate 5mg Butyl parahydroxybenzoate 5 rag Fragrance
  • Injections were prepared according to the conventional method at the following compounding ratios.
  • Suppositories were prepared in the following proportions according to a conventional method.

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Description

明 細 書 ぺ ン誘導体
(技術分野）
本発明は、 新規なベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩に 関する。 本発明化合物は、 胃酸分泌抑制作用、 胃粘膜保護作用を有し、 消化性潰 瘍治療剤として有用である。
(背景技術）
胃又は十二指腸に生ずる潰瘍は主として胃酸の過剰分泌によるものであり、 最 近ではヒスタミン H 2受容体におけるその作用を遮断することによって胃酸の分 泌を抑制しょうとする薬剤が幾つか知られている。 現在この系統の薬剤としては シメチジン、 ファモチジン等、 数種が既に市販されている。 しかしな力 ら、 これ らヒスタミン H 2受容体作用薬は高い治療効果を示す反面、 その後の再発頻度が 高いことが問題視されてきており、 このため胃粘膜保護作用を有する抗潰瘍薬と の併用が試みられるようになってきている。 従って、 胃酸分泌抑制作用を有する と共に胃粘膜保護作用を有することが望ましく、 これら両方の作用を有する薬剤 の開発が強く望まれている。
(発明の開示）
本発明者は、 上記背景技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、 下記一般 式 （ I ) で表される新規なベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物及びその酸付 加塩が優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有し、 医薬として有用であ ることを見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は一般式 （I )
02
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(式中、 Xはメチレン基又は低級アルキル基で置換された窒素原子を表わし、 Y 及び Zはメチレン基又はカルボ二ル基を表わし、 Aはメ トキシカルボニル基で置 換されてもよいフエニレン基を表わし、 Bは低級アルキレン基又は低級アルケニ レン基を表わし、 は水素原子、 ァセトキシァセチル基、 シクロへキシルメチ ル基又はベンゼン環が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキ ル基、 メチレンジォキシ基もしくは水酸基で置換されてもよいベンジル基を表わ し、 R 2は低級アルキル基又はフエ二ル基を表わし、 R3は水素原子、 ハロゲン原 子又は低級アルコキシ基を表わす。 但し、 X、 Y及び Zがメチレン基で、 Aが無 置換フエ二レン基、 Bが低級アルキレン基、 R !が水素原子である場合は除く。 ） で表わされるベンゾチアジァジン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩を提供す るものである。
—般式 （I ) で表わされる本発明化合物は、 優れた胃酸分泌抑制作用及び胃粘 膜保護作用を有しており、 消化性潰瘍の治療に有効である。
従って、 本発明は、 上記一般式 （I ) の化合物、 その水和物又はその酸付加塩 の有効量と薬学的担体とを含有する消化性潰瘍治療剤を提供するものである。 又、 本発明は、 上記一般式 （I ) の化合物の有効量を患者に投与することを特 徴とする消化性潰瘍の治療方法を提供するものである。
上記一般式 （I ) において、 Xの窒素原子の置換基としての低級アルキル基、 R 2で示される低級アルキル基及び R！のベンゼン環の置換基としての低級アルキ ル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 π—プチ ル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 π—ペンチル、 イソペンチル、 π 一へキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、 好 ましくはメチル基又は n—ブチル基が挙げられる。 R 3で示される低級アルコキ シ基及び R !のベンゼン環の置換基としての低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブト キシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 π—ペンチルォキシ、 イソペンチルォキ シ、 η—へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基 が挙げられ、 好ましくはメ トキシ基が挙げられる。 R 3で示されるハロゲン原子 及び のベンゼン環の置換基としてのハロゲン原子としては、 例えば弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を例示でき、 好ましくは塩素原子が挙げられ る。
又上記一般式 （I ) において、 Aとしてはフエ二レン基が好ましく、 メタ置換 体がより好ましい。 Bで示される低級アルキレン基としては、 例えば、 メチレン、 エチレン.、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基 等の炭素数 1〜6のアルキレン基が挙げられ、 好ましくはトリメチレン基が挙げ られる。 低級アルケニレン基としては、 例えばビニレン、 プロべ二レン、 ブテニ レン、 ペンテ二レン、 へキセニレン基等の炭素数 2〜6のァルケ二レン基が挙げ られ、 これらはシス及びトランスのいずれの異性体をも取り得る力^ 好ましくは シス一ブテニレン基が挙げられる。
尚、 R iにおいて置換されたべンジル基としては、 置換基を 1〜5個、 好まし くは 1〜3個有する。
本発明のベンゾチアジアジン誘導体の酸付加塩としては、 その薬学的に許容さ れる塩、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸、 マレイン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 シユウ酸、 フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。
上記一般式 （ I ) の化合物のうち、 好ましい化合物としては、 X、 Y及び Zが メチレン基であり、 Aがフエ二レン基、 Bがトリメチレン基、 R iがメ トキシ基 で置換されたべンジル基、 R 2が低級アルキル基、 R 3が水素原子であるもの、 或 いは X、 Y及び Zがメチレン基であり、 Aがフエ二レン基、 Bがブテニレン基、 R !が水素原子、 R 2が低級アルキル基、 R 3が水素原子であるものが好ましい。 最も好ましい化合物としては、 X、 Y及び Zがメチレン基であり、 Aがメタ置換 フエ二レン基、 Bがトリメチレン基、 がメ トキシ基で置換されたべンジル基、 R2がメチル基又は n—ブチル基、 R3が水素原子であるもの、 或いは X、 Y及び Zがメチレン基であり、 Aがメタ置換フエ二レン基、 Bがシス一ブテニレン基、 が水素原子、 R2がメチル基又は n—ブチル基、 R3が水素原子であるものが 挙げられる。
—般式 （I) で表わされる本発明化合物は、 例えば下記反応工程式 （i) に示 す方法に従い製造することができる。
<反応工程式 （i) >
Figure imgf000006_0001
0 2
R
Figure imgf000007_0001
(式中、 Dはハロゲン原子を、 R'！はァセトキシァセチル基、 シクロへキシルメ チル基又はベンゼン環が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アル キル基、 メチレンジォキシ基もしくは水酸基で置換されてもよいベンジル基を示 す。 X、 Y、 Z、 A、 B、 R !、 R 2及び R 3は前記に同じ。 ）
(A工程）
一般式 （1 ) で表わされる化合物と一般式 （2 ) で表わされる公知化合物とを 特開昭 56— 115750号及び特開平 2— 178号の方法に準じて、 適当な溶媒中、 塩基 の存在下で反応させることにより、 一般式 （3 ) で表わされる化合物を得る。 溶 媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジクロロメタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等 の非プロトン性極性溶媒等が使用できる。 塩基としては、 例えばピリジン、 トリ ェチルァミン等の有機ァミン類、 炭酸ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナト リウム等の無機塩基類が例示できる。 反応に際しては一般式 （1 ) の化合物に対 し、 一般式 （2 ) の化合物を 1〜3倍モル量程度、 塩基を 1〜2倍モル量程度用 いるのがよい。 又、 反応温度は 0〜： I00°C、 好ましくは 10〜70°Cであり、 反応時 間は 1〜24時間程度で完結する。
上記で得られる化合物 （3 ) を通常用いられるヒドラジン分解に従い脱保護す ることにより、 一般式 （4 ) で表わされる化合物を得ることができる。 (B工程）
—般式 （4 ) で表わされるァミノ化合物に適当な溶媒中、 酸塩化物、 脂肪族ァ ルデヒド又は芳香族アルデヒ ド化合物を反応させることにより一般式 （5 ) で表 わされる二級ァミンを得る。 例えば がシク口へキシルメチル基又は置換ベン ジル基である場合には、 化合物 （4 ) と対応する脂肪族アルデヒド又は置換ベン ズアルデヒドとを適当な溶媒中で反応させ、 これに還元剤を反応させることによ り得られる。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例え ばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類等が使用できる。 還元剤としては、 例 えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム等を例示できる。 反 応に際しては、 一般式 （4 ) の化合物に対し、 脂肪族アルデヒド又は芳香族アル デヒド化合物を 0. 5〜 5倍モル量程度、 好ましくは 2倍モル量程度、 還元剤を 0. 5 〜2倍モル量程度、 好ましくは等モル量程度用いるのがよい。 又、 反応温度は 0 〜60°C、 好ましくは 5〜30°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。
R !がァセトキシァセチル基である場合には化合物 （4 ) とァセトキシァセチ ルクロライドとを適当な溶媒中、 塩基の存在下に反応させることにより得られる 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジクロロメ タン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロ フラン等のェ一テノレ類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 Ν, Ν—ジ メチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が使用 できる。 塩基としては、 例えばピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチル ァミン等の有機ァミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基類が例示 できる。
反応に際しては、 一般式 （4 ) の化合物に対し、 ァセトキシァセチルクロライ ドを 1〜2倍モル量程度、 塩基を 1〜2倍モル量程度使用する。 又、 反応温度は O〜100°C、 ましくは 5〜40°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。 (C工程）
一般式 （4) 又は （5) で表わされる化合物と一般式 （6) で表わされる 1, 2, 4—べンゾチアジアジン誘導体とを適当な溶媒中で反応させることにより一 般式 （I) で表わされる本発明化合物を得る。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジクロ口 メタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 Ν,Ν— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒等が使 用できる。 反応に際しては、 一般式 （4) 又は （5) の化合物に対し、 一般式 （6 ) の化合物を 1〜3倍モル量程度使用する。 又、 反応温度は O〜80°C、 好ましく は 10〜40°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。
また、 本発明化合物を得.る別法として、 一般式 （4) で表わされる化合物と一 般式 （6) で表わされる化合物を適当な溶媒中で反応させることにより一般式 （I ) で が水素原子で表わされる二級アミンを得、 この化合物とァセトキシァセ チルクロライ ドとを塩基の存在下に反応させることにより一般式 （I) で が ァセトキシァセチル基である本発明化合物を得ることもできる。 反応は上記 B又 は C工程と同様の方法により行うことができる。
上記反応工程式 （i) で原料として使用される一般式 （1) で表わされる化合 物は下記反応工程式 （ )〜 （iv) に従い製造することができる。
<反応工程式 （ii) >
Figure imgf000009_0001
(7) (8) (l a)
(式中、 R4は水素原子、 メチル基又はフエノール性水酸基の保護基を、 R5は水 素原子又はメ トキシカルボ二ル基を表わす。 X及び Yは前記に同じ。 ）
上記において、 R4で示されるフエノール性水酸基の保護基としては、 例えば 低級アルコキシカルボニル基、 メ トキシメチル基等を例示できる。
—般式 （7) で表わされる化合物と一般式 （8) で表わされる公知の芳香族ァ ルデヒドとを適当な溶媒中で反応させ、 これに適当な還元剤を用いることにより —般式 （la) で表わされる化合物を得る。 溶媒としては反応に関与しないもの であれば特に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化 炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類等が 使用できる。 還元剤としては、 例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ 素ナトリウム等を例示できる。 反応に際しては、 一般式 （7) の化合物に対し、 一般式 （8) の化合物を 0.5〜 5倍モル量程度、 好ましくは 2倍モル量程度、 還 元剤を 0.5〜2倍モル量程度、 好ましくは等モル量程度用いるのがよい。 又、 反 応温度は.0〜60°C、 好ましくは 5〜30°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完 また、 一般式 （1 a) で表される化合物は下記の反応工程式 （ffi) からも得ら れる。
<反応工程式 （ίϋ) >
Figure imgf000010_0001
C7) (9) (1 a)
(式中、 X、 Y、 R4及び R5は前記に同じ。 ）
—般式 （7) の化合物と一般式 （9) で表わされる置換べンジルクロライ ドと を適当な溶媒中で反応させることにより一般式 （1 a) で表わされる化合物を得 る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 Ν,Ν 一ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド等の非プロ卜ン性極性溶媒等が 使用できる。 反応に際しては、 式 （7 ) の化合物に対し、 一般式 （9 ) の化合物 を 0. 5〜2倍モル量程度、 好ましくは等モル量程度使用する。 又、 反応温度は 0 〜100°C、 好ましくは 50〜70°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。 <反応工程式 （iv) 〉
Figure imgf000011_0001
(式中、 X、 Y、 R 4及び R 5は前記に同じ。 ）
一般式 （7 ) の化合物と一般式 （1 0 ) で表わされる置換芳香族カルボン酸と を適当な溶媒中、 塩基の存在下に縮合剤を用いて反応させることに.より一般式 （1 b ) で表わされる化合物を得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特 に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の 芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の 非プロ トン性極性溶媒等が使用できる。 塩基としては、 例えばピリジン、 ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルアミン等の有機ァミン類、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム等の無機塩基類が例示できる。 縮合剤としては、 例えば Ν, Ν' —ジシク 口へキシルカルボジィミ ドゃリン酸系の通常用いられる縮合剤、 例えばシァノリ ン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジド等が使用できる。 反応に際しては、 式 （7 ) の化合物に対し、 一般式 （1 0 ) の化合物を 1〜2倍モル量程度、 塩基を 1〜 2倍モル量程度、 縮合剤を 1〜2倍モル量程度使用する。 又、 反応温度は 0〜 100°C、 好ましくは 5〜40°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。
上記反応工程式 （H ) 〜（iv) で得られる化合物 （l a ) 、 （l b ) において R 4が保護基である場合には公知慣用の方法に従ってこれを除去し化合物 （1 ) を得る。 溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えば水、 酢酸等の極性溶媒が好ましい。 例えば R 4がメチル基の場合、 化合物 （1 a ) 、 ( l b ) に対し、 47%—臭化水素酸を 1〜： 10倍モル量程度、 好ましくは 2〜5倍 モル量程度を使用する。 又、 反応温度は 30〜； 100°C、 好ましくは 50〜90°Cであり、 反応時間は 1〜24時間程度で完結する。
一般式 （I ) で表わされる化合物を適当な溶媒中に溶解し、 無機酸又は有機酸 を加えることにより対応する無機酸又は有機酸塩を得る。 溶媒としては反応に関 与しないものであれば特に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 酢酸ェチル等のエステル類等が使用 できる。 塩形成に際しては、 一般式 （I ) の化合物に対し、 無機酸又は有機酸を 1〜 3倍モル量程度、 好ましくは 1. 5倍モル量程度を氷冷撹拌下に加え、 ェチル エーテル等の低極性溶媒で結晶化を行い、 目的の化合物の塩を得る。
化合物 （6 ) は公知の化合物であり、 例えば SYNTHESIS, 1986, 864に記載の方 法に従い合成できる。
上記反応工程式で得られた各化合物は、 例えば濃縮、 濾過、 再結晶、 各種クロ マトグラフィ一等の通常当分野で用いられる手段により単離、 精製される。
本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、 予防又は治療の目的に応じて 各種の投与形態を採用可能であり、 その形態として例えば、 経口剤、 注射剤、 坐 剤等のいずれでも良く、 これらの投与形態は、 夫々当業者に公知慣用の製剤方法 により製造できる。
経口用固型製剤を調製する場合は、 本発明化合物に賦形剤、 必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのような添 加剤としては、 この分野で一般的に使用されるもので良く、 例えば、 賦形剤とし ては乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオ リン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては、 水、 エタノール、 プロパ ノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリ ビ ニルピロリ ドン等を、 崩壊剤としては、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 乳糖等を、 滑沢剤としては、 精製タルク、 ステア リン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては、 白糖、 橙皮, クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物に矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により、 内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を製造す ることができる。 この場合の矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、 緩衝 剤としてはクェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴ ム、 ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物に PH調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等 張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製 造することができる。 この場合の pH調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリ ゥム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 局所麻酔剤としては 塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカイン等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、 本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、 例 えばポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライ ド等 を、 更に必要に応じてツイーン (登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、 常 法により製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、 これを適用す べき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、 一般に投与単位形 態当り経口剤では約 1〜： I000mg、 注射剤では約 0. l〜500mg、 坐剤では約 5〜： 1000 mgとするのが好ましい。 又、 上記投与形態を有する薬剤の 1日当りの投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一概に決定できないが、 通常成 人 1日当り約 0. l〜5000mg、 好ましくは l〜1000mgとすれば良く、 これを 1回、 又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。 (発明を実施するための最良の形態）
本発明を更に詳しく説明するため、 以下に実施例及び参考例を挙げる。 尚、 表 において Meはメチル、 E tはェチル、 B uはブチル、 Phはフエニル、 Acはァセ チル、 M Sは質量分析を意味する。
参考例 1
3— （1ーピペリジノメチル） フエノールの合成
3—ヒ ドロキシベンズアルデヒド 122gをエタノール 800mlに溶解させ、 これ にピペリジン 210gをゆつくり添加した。 次に氷冷下に、 水素化ホウ素ナトリゥ ム 38gを添加し、 室温にて 8時間撹拌した。 減圧下に濃縮し、 氷水、 次に塩酸を 加えて酸性溶液とした後、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に炭酸ナトリウム を添加してアルカリ溶液とし、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去して白色結晶 の 3— （1ーピペリジノメチル） フエノール 106g (収率 55%) を得た。
参考例 2
1一 （3—ヒドロキシベンジル） 一 2 -ピペリ ドンの合成
60%水素化ナトリウム 0. 8gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 6 mlに懸濁させ アルゴン気流下氷冷中、 2—ピペリ ドン 1. 98gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 ml溶液を滴下し、 次いで室温下に 3—メ トキシベンジルクロライ ド 2. 82gの N，N—ジメチルホルムアミ ド 8 ml溶液を滴下し、 65°Cで 8時間撹拌した。 冷後 氷水を加えジェチルエーテルで抽出操作を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム：メタノール =20： 1 ) で精製し、 1— ( 3—メ トキシべ ンジル） 一 2—ピペリ ドン 4. 3gを得た。 これを 47%—臭化水素酸 10ml中で 12時 間加熱した後、 炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 減 圧下に溶媒を留去して 1一 （3—ヒドロキシベンジル） ー2—ピペリ ドン 2. 3g (収率 57%) を得た。
参考例 3
3— （1ーピペリジノカルボニル） フエノールの合成
ピぺリジン 2. 2mlのジクロロメタン 30ml溶液に 3—ヒドロキシ安息香酸 3 g、 ジメチルァミノピリジン 0.27g、 N， N'—ジシクロへキシルカルボジイミ ド 4. 5gを氷冷下に加え 8時間撹拌した。 水—酢酸ェチルで抽出を行い有機層の溶媒 を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 50 : 1 ) で精製し、 白色結晶の 3— （1ーピペリジノカルボニル） フエノール 3. 8g (収率 85%) を得た。
参考例 4
クロロスルホニルイソシァネート 5. 2gのニトロメタン 45ml溶液に氷冷下、 N 一メチルァニリンのニトロメタン溶液を徐々に滴下した。 これに塩化アルミニゥ ム 5. lgを加え 30分間加熱還流した。 冷後、 氷水に注いで析出する結晶を濾集し た。 ェタノ一ルより再結晶を行って白色結晶の 2 H— 4—メチルー 1, 2, 4一ベン ゾチアジアジン一 3—オン一 1, 1一ジォキサイ ド 3. lg (収率 48%) を得た。
次にこの 2 H— 4ーメチルー 1, 2, 4—べンゾチアジアジン一 3—オン一 1, 1ージ ォキサイ ド 500mgを 1, 2—ジクロ口ベンゼン 3 mlに懸濁させ、 五塩化リン 540mg を添加した。 170°Cで 1. 5時間撹拌後、 85°Cで減圧下に溶媒を留去し、 3—クロ口 一 4ーメチルー 1，2，4一べンゾチアジアジン一 1, 1一ジォキサイ ド 480mg (収率 88 %) を得た。
実施例 1
3— [N— [ 3— [ 3— （ピペリジノメチル） フエノキン] プロピル] —4 ' ーメ トキシベンジルァミノ] 一 4一メチル一1, 2, 4—べンゾチアジアジン一 1, 1一 ジォキサイ ド （化合物 1 ) の合成
( i ) アルゴン気流下、 60%水素化ナトリウム 2. 2gを N, N—ジメチルホルム アミ ド 20mlに懸濁させ、 これに参考例 1で得た 3— （1—ピペリジノメチル） フエノール 9. 6gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 30ml溶液を滴下し、 室温にて 30分間撹拌した。 次に N— （3—ブロモプロピル） フタルイミ ド 14. 7gの N， N ージメチルホルムアミ ド 50ml溶液を滴下し、 65°Cで 8時間撹拌した。 冷後、 ジ ェチルエーテル：水 （1 ： 1 ) を加えて抽出を行い、 有機層を減圧下に濃縮した。 これに 6 N塩酸を加えて水層へ抽出し、 さらにこの水層に水酸化力リウムを加え てアル力リ性としてジェチルエーテルで抽出を行った。 有機層を硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して透明油状の N— [ 3— [ 3— （ピベリジ ノメチル） フエノキシ] プロピル] フタルイミ ド 16.3g (収率 86%) を得た。
(ii) N— [3- [3— （ピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル] フタル イミ ド 16.3gのメタノール 150ml溶液にヒドラジン 1水和物 2.3gを加え、 70°C で 4時間加熱した。 冷後、 溶媒を留去し、 6 N塩酸 30mlを加え 60°Cで 15分間加熱 した。 冷後、 不溶物を濾過し、 水酸化力リウムでアル力リ性とし、 酢酸ェチル： ジェチルエーテル （1 : 1) で抽出、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留 去して淡黄色油状の 3— [3— （1ーピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル ァミン 8.3g (収率 78%) を得た。
(m) p—ァニスアルデヒド 9.3gのエタノール 50ml溶液に 3— [3— （1ーピ ペリジノメチル） フエノキシ] プロピルアミン 16.9gのエタノール 25ml溶液を滴 下した。 室温にて 20分間撹拌後、 氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム 2.9gを添加 して室温で 8時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 氷水、 次に 6 N塩酸を加え て酸性溶液とした後、 酸ェチルで洗浄した。 水層に水酸化カリウムを添加して アルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去して N— [3— [3— （ピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル] — 4'—メ トキシベンジルァミン 20.3g (収率 80%) を得た。
O) N— [3— [3— (ピペリジノメチル） フエノキン] プロピル] 一 4' ーメ トキシベンジルァミン 320mgのクロ口ホルム 5 ml溶液に参考例 4で得た 3 —クロ口一 4ーメチルー 1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1—ジォキサイ ド 200mg を添加し、 室温下 8時間撹拌した。 溶媒を留去し、 クロ口ホルム： メタノール (20： 1) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して 3 一 [N— [3— [3— （ピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル] 一 4'ーメ トキシベンジルァミノ] 一 4-メチルー 1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1ージォ キサイ ド 480mg (収率 98%) を得た。 これをエタノール溶液とし、 氷冷下にシュ ゥ酸ニ水和物 llOmgのエタノール溶液を滴下し、 ジェチルエーテルを加えてシュ ゥ酸塩とし、 第 1表の化合物 1を白色結晶で 400mg (収率 68%) 得た。
融点： 65〜70°C (dec. )
実施例 2 実施例 1 (iv) で得られた 3— [N— [3— [3— （ピペリジノメチル） フエ ノキシ]プロピル] — 4'ーメ トキシベンジルァミノ] 一 4ーメチルー 1, 2, 4—べ ンゾチアジアジン一 1, 1ージオキサイ ド lgを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 これに 4 N—塩酸/酢酸ェチル 1mlを氷冷下に滴下し、 次に n—へキサン 5mlを滴下 して塩酸塩とし、 第 1表の化合物 2を白色結晶で 1.05g (収率 98%) 得た。
融点： 94〜99°C
実施例 3
実施例 1 (ffi) の p—ァニスアルデヒ ドの代りに相当する置換べンズアルデヒ ドを用い実施例 1と同様に反応させて第 1表に示す化合物 3〜 9、 11〜： 14を合成 した。
実施例 4
参考例 4の N—メチルァニリンの代りに N—ェチルァニリンを用い同様の操作 を行って得られる白色結晶の 3—クロ口一 4—ェチルー 1, 2， 4一べンゾチアジア ジン一 1,1—ジオキサイ ド 0.8gを実施例 1 (fii) で得た N— [3— [3— （ピぺ リジノメチル） フエノキシ] プロピル] 一 4'ーメ トキシベンジルァミン 1.2gの クロ口ホルム 12ml溶液に添加して室温にて 8時間撹拌した。 実施例 1と同様に 精製し、 3— [N— [3— [3— (ピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル] 一 4'—メ トキシベンジルアミ ノ] —4一ェチル一1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド 1.67g (収率 88%) を得た。 これを実施例 1と同様にしてシ ユウ酸塩とし、 第 1表の化合物 15を白色結晶で 1.81g (収率 92%) 得た。
融点： 85〜90°C
実施例 5
参考例 4の N—メチルァニリンの代りに相当する N—置換ァニリンを用い実施 例 1及び 4と同様に反応させて第 1表に示す化合物 16〜20を合成した。
実施例 6
参考例 1のピペリジンの代りに N—メチルビペラジンを用 L、参考例 1及び実施 例 1と同様の操作を行って 3— [3— （4ーメチルー 1ーピペラジニルメチル） フエノキシ] プロピルアミンを得た。 この化合物 l.Ogをクロ口ホルム 30mlに溶 解し、 参考例 4で得た 3—クロロー 4ーメチルー 1, 2, 4一べンゾチアジァジン一 1,1一ジォキサイ ド 0.88gを添加し、 室温で 8時間撹拌した。 溶媒留去後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製 し、 次にこれを酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩酸ノ酢酸ェチル溶液を滴下して白色 結晶の塩酸塩として 3— [N- [3— [3— (4—メチルー 1ーピペラジニルメ チル） フエノキシ] プロピル] ァミノ] 一 4ーメチルー 1,2,4—べンゾチアジア ジン一 1,1一ジォキサイ ド （化合物 24) を 1.72g (収率 92%) 得た。
融点： 218〜223°C (dec. )
実施例 7
( i ) 60%水素化ナトリウム 0.44gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 ml溶液 に、 アルゴン気流下氷冷中で、 参考例 2で得た 1一 （3—ヒドロキシベンジル） 一 2—ピペリ ドン 2.3gの N, N了ジメチルホルムアミ ド 10ml溶液を滴下した。 次いで室温下に N— (3—ブロモプロピル） フタルイミ ド 2.8gの N, N—ジメチ ルホルムアミ ド 10ml溶液を滴下し、 65°Cで 8時間撹拌した。 冷後、 氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 次に 6 N塩酸で水層に抽出し、 水酸化ナトリウムで 再度アルカリ性とした後、 再びジェチルエーテルで抽出した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去して N— [3— [3— (2—才キソピペリジノメチル） フ 'エノキシ] プロピル] フタルイミ ドを得た。 これを実施例 1 (ii) と同様にヒ ド ラジンによる加水分解処理を行い 3— [3— （2—才キソピペリジノメチル） フ エノキシ] プロピルアミン 1.4g (収率 51%) を得た。
(ii) 3— [3— （2—ォキソピペリジノメチル） フエノキシ] プロピルアミ ン 1.4gをクロ口ホルム lOmlに溶解し、 これに参考例 4で得た 3—クロロー 4— メチルー 1,2,4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド 0.7gを徐々に添加し、 室温で 8時間撹拌した。 次に溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム：メタノール =30： 1) により精製し、 白色結晶の 3— [N— [3— [3— (2—才キソピペリジノメチル） フエノキシ] プロピル] ァミノ] 一 4ーメチルー 1, 2, 4—べンゾチアジアジン一 1, 1ージオキサイ ド （化合物 10 ) を 1. lg (収率 83%)得た。 融点： 137〜138°C
実施例 8
実施例 1 ( i ) で 3— （1ーピペリジノメチル） フエノールの代りに参考例 3 で得た 3— （1ーピペリジノカルボニル） フエノールを用いて同様の操作を行つ て得られる 3— [3— （1ーピペリジノカルボニル） フエノキシ] プロピルアミ ン lgをクロ口ホルム 7 mlに溶解し、 参考例 4で得た 3—クロロー 4ーメチルー 1,2,4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド 0.88gを添加し、 実施例 1と同 様な処理を行い 3— [N- [3— [3— （1ーピペリジノカルボニル） フエノキ シ] プロピル] ァミノ] 一 4—メチルー 1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1ージォ キサイ ド （化合物 26) を 0.98g (収率 56%) 得た。
融点： 80〜82°C
実施例 9 , -
( i ) 1,4ージクロ口一 （trans) 2—ブテン 10gの N, N—ジメチルホルムァ ミ ド 100ml溶液にフタルイミ ドカリウム 16.5gを氷冷下に添加した。 室温で 8時 間撹拌し、 水一酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を溶媒留去した。 次にシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) により精製 し、 N— [4—クロロー （trans) 2—ブテニル] フタルイミ ド 9.6g (収率 51%) を得た。
(ϋ) 実施例 1の操作と同様に、 3— （1ーピペリジノメチル） フエノールと 反応後、 ヒ ドラジンによる加水分解処理を行い 4— [3— （1ーピベリジノメチ ル） フエノキシ] 一 （trans) 2—ブテニルァミン 1.56gを得た。 このアミン体 1 gのクロ口ホルム 30ml溶液に参考例 4で得た 3—クロロー 4一メチル一1， 2, 4 —ベンゾチアジアジン一 1,1—ジォキサイ ド 0.9gを添加し、 実施例 1と同様な処 理を行い白色結晶の 3— [N— [4一 [3— （1ーピペリジノメチル） フエノキ シ] 一 （trans) 2—ブテニル] ァミノ] 一 4—メチルー 1， 2, 4—べンゾチアジア ジン— 1,1一ジォキサイ ド （化合物 23) を 1.57g (収率 90%) 得た。
融点： 116〜120°C
実施例 10 実施例 9の 1,4ージクロ口一 （trans) 2—ブテンの代りに 1, 4ージクロロー (cis) 2—ブテンを用いて同様の操作を行い、 白色結晶の 3— [N- C4- [3 - (ピペリジノメチル） フエノキシ] 一 （cis) 2—ブテニル] ァミノ] 一 4— メチル一1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド （化合物 22) を収率 64%で得た。
融点： 138〜： 142°C
実施例 11
3— [3- (ピペリジノメチル） フエノキシ] プロピルァミンに参考例 4で得 た 3—クロロー 4ーメチルー 1， 2, 4一べンゾチアジァジン一 1, 1一ジォキサイ ドを 実施例 1と同様に反応させて得られる 3— [N— [3— [3— （ピベリジノメチ ル） フエノキシ] プロピル] ァミノ] —4ーメチルー 1,2, 4—ベンゾチアジアジ ンー 1,1一ジォキサイ ド 1.78gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 10ml溶液にアル ゴン気流下氷冷して 60%水素化ナトリウム 0.18gを添加した。 これにァセトキシ ァセチルクロライド 0.6gを滴下し室温にて 12時間撹拌した。 反応液に氷水を加 え、 水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 続い て溶媒を留去した。 クロ口ホルム： メタノール （10 : 1) でシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により分離精製を行い、 3— [N- [3— [3— (ピペリジノ メチル） フエノキシ] プロピル] ーァセトキシァセチルァミノ] 一 4ーメチルー 1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド 0，33g (収率 15%) を得た。 こ の油状物を実施例 1と同様にしてシユウ酸塩とし、 第 1表の化合物 21を 0.28g (収率 71%) 得た。
融点： 86〜89°C
実施例 12
実施例 9で 3— （1—ピペリジノメチル） フエノールの代りに 3— （4ーメチ ルー 1ーピペラジニルメチル） フエノールを、 1,4—ジクロロー （trans) 2—ブ テンの代りに 1,4—ジクロロー （cis) 2—ブテンを用いて同様の操作を行い、 3 一 [N- [4一 [3— （4一メチル一1ーピペラジニルメチル） フエノキシ] 一 (cis) 2—ブテニル] ァミノ] 一 4ーメチルー 1,2, 4—べンゾチアジアジン一 1,1—ジオキサイ ドを得た。 これを酢酸ェチル溶液とし、 4N塩酸 酢酸ェチル 溶液を氷冷下に滴下し、 塩酸塩とし、 第 1表の化合物 25を収率 25%で得た。 JH— NMR (CD C 3) άρρπι：
2.62 (3Η, s)、 2.84 (4Η, brs)、 2.99 (4H, brs)、 3.56 (2H， s) 、 3.62 (3H, s)、 4.14 (2H, brs)、 4.72 (2H, 、 5.26 (2H, brs) 、 5.78 (2H, brs)、 6.60〜7.92 (8H, m)
実施例 13
參考例 1の 3—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに 3—ヒ ドロキシー 4一力 ルポキシメチルベンズアルデヒ ドを用い、 参考例 1及び実施例 1と同様な処理に より得られる 3— [2—カルボキシメチルー 5— （ピペリジノメチル） フエノキ シ] プロピルァミンを参考例 4で得た 3—クロロー 4ーメチルー 1, 2, 4—べンゾ チアジアジン一 1,1一ジォキサイ ドと実施例 1と同様に反応させ、 クロ口ホルム ： メタノール （20: 1) でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製 を行い、 3— [N— [3— [2—カルボキシメチルー 5— （ピペリジノメチル） フエノキシプロピル] 一 N— （4ーメ トキシベンジル） ] ァミノ] 一 4一メチル 一 1， 2, 4—べンゾチアジアジン一 1, 1一ジォキサイ ドを収率 24%で得た。 これを酢 酸ェチル溶液とし、 4 N塩酸 Z酢酸ェチル溶液を氷冷下に滴下し、 塩酸塩の白色 結晶とし、 第 1表の化合物 27を収率 75 %で得た。
融点： 93〜97。C
実施例 14
実施例 9の 1,4ージクロロー （trans) 2—ブテンの代りに 1， 4—ジクロロー (cis) 2—ブテンを用い、 3—クロロー 4ーメチルー 1,2,4—べンゾチアジアジ ンー 1， 1一ジォキサイ ドの代りに 3—クロロー 4一 n—プチルー 1, 2, 4一べンゾチ アジアジン一 1,1—ジォキサイ ドを用いて同様の操作を行い、 塩酸塩として結晶 化を行い、 白色結晶の 3— [N- [4 - [3— （ピペリジノメチル） フエノキシ] - (cis) 2—ブテニル] ァミノ] 一 4ーメチルー 1，2,4—べンゾチアジアジン一 1,1一ジォキサイ ド （化合物 28) を収率 60%で得た。
]H-NMR (CDC^s) (5 pm： 0.95 (3H, t, J = 7Hz) 、 1.40〜2.03 (10H, m) 、 2.86〜3.04 (4H, n 、 3.98〜4.08 (2H， m) 、 4.01 (2H, s) 、 4.16〜4.22 (2H， ra) 、
4.88 (2H, m) 、 5· 67〜5.73 (1H， m)、 5.84〜5.92 (1H， m) 、
6.92〜7.94 (8H, m)
実施例 15
実施例 9の 1,4—ジクロロ一 （trans) 2—ブテンの代りに 1, 4ージクロロー (cis) 2—ブテンを用い、 3—クロ口一 4ーメチルー 1,2,4—べンゾチアジアジ ン一1,1—ジォキサイ ドの代りに 3—クロロー 4—メチル一6—メ トキシー 1,2,4 一べンゾチアジアジン一 1,1—ジォキサイ ドを用いて同様の操作を行い、 塩酸塩 として結晶化を行い、 白色結晶の 3— [N— [4一 [3— （ピペリジノメチル） フエノキシ] 一 （cis) 2—ブテニル] ァミノ] 一 4ーメチルー 6—メ トキシ一 1,2,4—ベンゾチアジアジン一； LI:ジォキサイ ド （化合物 29) を収率 65%で得
JH-NMR (CDCi3) (5ppm：
1.55〜1.83 C6H, m) 、 2.68〜2.82 (5H, m) 、 3.52 (3H, s) 、
.76-3.82 (2H， m) 、 3.84 (3H, s) 、 4.13〜4.16 (2H, m) 、
.76〜4.79 (2H. m) 、 5.71〜5.78 (1H, m) 、 5.82〜5.92 (1 H, m) 、 . 〜 7.42 (7H, m)
tT J
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
( ） ¾ I %
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
第 1 表 （铳き）
Figure imgf000028_0001
薬理試験 1 胃酸分泌抑制作用
雄性 Wistar系ラット （体重 172〜200g) を 1群？〜 8匹とし、 24時間絶食後、 エーテル麻酔下に開腹し、 S hayらの方法 ！; G astroenterology, 丄， 420 (1963) 〕 に従い幽門を結紮した。 4時間後屠殺し、 胃を摘出し、 胃液を採取した。 採取 した胃液を遠心分離 （3000rpra, 10分） した後、 胃液量と酸度を測定した。 被験 化合物は水に溶解し、 種々の用量で、 幽門結紮直後に十二指腸内投与した。 結果 を第 2表並びに第 3表に示した。
- 第 2 表
Figure imgf000029_0001
薬理試験 2 塩酸潰瘍に対する作用
雄性 Wistar系ラット （体重 156〜189g) を 1群 5〜8匹とし、 24時間絶食後、 0.6N塩酸 5ml/kgを胃内に注入し、 1時間後屠殺した。 胃を摘出後、 1%ホル マリンを注入し、 同液中で固定した。 胃を大弯に沿って切開し、 障害の長径 （顏） を測定し、 その総和を潰瘍係数とした。 被験化合物は水に溶解し、 種々の用量で、 塩酸注入前 1時間に経口投与した。 結果を第 4表、 第 5表並びに第 6表に示した。 第 4 表 化合物 Dose(,mg/kg) 潰瘍係数 抑制率 (％)
コントローノレ 72.7±23.7
3 48·3±17.8 33.6
10 32.1 ±24.9 55.8
化合物 2
30 10.9±17.2 85.0
100 4.0± 6.1 •94.5
^ ΰ ¾ 化合物 Dose(.mg/kg) 潰瘍係数 抑制率 (％)
コントロール 61.2±25.4
10 51.1±20.4 16.5
化合物 22 30 39·4±13·2 35.6
100 31.6土 5.0 48.4 第 6 表
Figure imgf000031_0001
以下に本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
製剤例 1 錠剤
錠剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物 2 0 Omg 乳糖 47mg トウモロコシデンプン 5 Omg 結晶セルロース 5 Omg ヒドロキシプロピルセル口- 'ス 15mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ェチルセノレロース 3 Omg 不飽和脂肪酸グリセリ ド 2 nig 二酸化チタン 一 2mg 錠当たり 30 Omg 製剤例 2 顆粒剤
顆粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物 17 20 Omg マンニトール 54 Omg トウモロコシデンプン 10 Omg 結晶セルロース 0 Omg ヒドロキシプロピルセルロース 5 Omg タルク 1 Omg
1包当たり 00 Omg 製剤例 3 細粒剤
細粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した c 化合物 22 20 Omg マンニトール 52 Omg トウモロコシデンプン 10 Omg 結晶セルロース 10 Omg ヒドロキシプロピルセルロース 7 Omg タルク 1 Omg
1包当たり 00 Omg 製剤例 4 カプセル剤
カプセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した。 化合物 28 10 Omg 乳糖 5 Omg トウモロコシデンプン 47mg 結晶セルロース 5 Omg 夕ノレク 2mg ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
1カプセル当たり 25 Omg 製剤例 5 シロップ剤
シロップ剤を下記配合割合で常法に従い調製した。 化合物 2 lg 精製白糖 60s パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5 rag 香料
着色料
精製水
0 Oml 製剤例 6 注射剤
注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物 17 lOOmg 注射用蒸留水 m
1管中 2ml 製剤例 7 坐剤
坐剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物 22 lOOmg ウイテツブゾール S— 55 140 Omg
(ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸の モノー、 ジー、 トリーグリセライ ド混合物、 ダイナ マイ トノーベル社製）
個当たり 50 Omg

Claims

請求の範囲
( 1 ) —般式 （ I )
Figure imgf000034_0001
(式中、 Xはメチレン基又は低級アルキル基で置換された窒素原子を表わし、 Y 及び Zはメチレン基又はカルボ二ル基を表わし、 Aはメ トキシカルボニル基で置 換されてもよいフエニレン基を表わし、 Bは低級アルキレン基又は低級アルケニ レン基を表わし、 R !は水素原子、 ァセトキシァセチル基、 シクロへキシルメチ ル基又はベンゼン環が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキ ル基、 メチレンジォキシ基もしくは水酸基で置換されてもよいベンジル基を表わ し、 R 2は低級アルキル基又はフエ二ル基を表わし、 R 3は水素原子、 ハロゲン原 子又は低級アルコキシ基を表わす。 但し、 X、 Y及び Zがメチレン基で、 Aが無 置換フエ二レン基、 Bが低級アルキレン基、 R !が水素原子である場合は除く。 ） で表わされるベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩。
( 2 ) R 2がメチル基又は n—ブチル基である請求の範囲第 1項に記載のベンゾ チアジアジン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩。
( 3 ) Bがブテニレン基、 が水素原子である請求の範囲第 1項に記載のベン ゾチアジアジン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩。
( 4 ) Bがトリメチレン基、 R !がメ トキシ基で置換されてもよいべンジル基で ある請求の範囲第 1項に記載のベンゾチアジァジン誘導体、 その水和物及びその 酸付加塩。
( 5 ) X、 Y及び Zがメチレン基であり、 Aがメタ置換フエ二レン基、 Bがト リメチレン基、 がメ トキシ基で置換されたべンジル基、 R 2がメチル基又は n 一ブチル基、 R 3が水素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾチアジアジ ン誘導体、 その水和物及びその酸付加塩。
(6) X、 Y及び Zがメチレン基、 Aがメタ置換フエ二レン基、 Bがシス一ブ テニレン基、 が水素原子、 R 2がメチル基又は n—ブチル基、 R3が水素原子 である請求の範囲第 1項に記載のベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物及びそ の酸付加塩。
(7) 請求の範囲第 1項記載のベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物又はそ の酸付加塩の有効量と薬学的に許容される担体とを含有する消化性潰瘍治療剤。
(8) 請求の範囲第 1項記載のベンゾチアジアジン誘導体、 その水和物又はそ の酸付加塩の有効量を患者に投与することを特徴とする消化性潰瘍の治療方法。
PCT/JP1992/000672 1991-05-24 1992-05-22 Benzothiadiazine derivative WO1992020666A1 (en)

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