JPH0543702B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、つぎの式［］： 「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフエニル、４−
カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホニ
ルアミノフエニル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩、それら
の製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤に関
する。 本発明の目的は、優れた抗潰瘍効果を発揮する
とともに低毒性でかつ安定性が高いなどの優れた
性質を有する式［］で表わされる新規なアミン
誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそ
れらを含有する抗潰瘍剤を提供することにある。 ［従来の技術］ 本発明者らは、ヒスタミンH₂抑制作用を有す
る化合物が消化性潰瘍の治療に有用であることに
着目し、鋭意研究した結果、ヒスタミンH₂受容
体においてヒスタミンと競合的に拮抗する新規な
アミン誘導体を見出し、特許出願した（特開昭59
−88458号、特開昭60−97958号）。 ［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、これらの特許出願明細書中に具
体的に記載された化合物は抗潰瘍効果、安定性な
どの点でいまだ十分とはいえなかつた。このた
め、より優れた抗潰瘍効果を発揮し、安定性の高
い化合物の開発が望まれていた。 ［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは、鋭
意研究を重ねた結果、式［］で表わされる新規
化合物が所期の目的を達成することを見出し、本
発明を完成するに至つた。 以下、本発明化合物について詳説する。 本発明化合物は、つぎの式［］： 「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフエニル、４−
カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホニ
ルアミノフエニル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩である。 本発明の式［］のアミン誘導体の塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などの
無機酸との塩；酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、
クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スル
フアミン酸などの有機酸との塩；およびナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙
げられる。 また、本発明の式［］のアミン誘導体および
その塩において、異性体（たとえば、幾何異性
体、互変異性体、光学異性体およびラセミ体な
ど）が存在する場合、本発明は、それらすべての
異性体を包含し、さらにすべての結晶形および水
和物にも及ぶものである。 本発明の式［］のアミン誘導体およびその塩
における好ましい化合物としては、Ｒが４−ヒド
ロキシフエニル基である式［］のアミン誘導体
およびその塩が挙げられる。 つぎに本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、公知方法またはそれに準じた
方法にしたがつて製造することができ、たとえ
ば、以下に示す製造工程により製造することがで
きる。 上の製造工程の式中において、R¹はアミノ保
護基を；R^1aはアシル基を；R²は脱離基を；R^3a
およびR^3bは同一もしくは異なつて置換されてい
てもよいアルキル、アリール基またはR^3aとR^3b
がいつしよになつてＯ−フエニレンまたはＯ−ナ
フチレン基を；Ｘはハロゲン原子を；Y¹および
Y²は同一または異なつて−Ｏ−，−Ｓ−もしくは

【式】を示し、Ｒは前記したと同様の意味を有 する。 また、式［］、［］、［ａ］、［ｂ］、［
］、
［］、［］、［］、［］、［］または［
］
の化合物の塩としては、式［］の化合物の塩で
挙げたと同様の塩が挙げられる。 R¹におけるアミノ基の保護基としては、たと
えば、プロテクテイブ・グループス・イン・オー
ガニツク・シンセシス｛［Protective Groups in
Organic Synthesis］、テイー・ダブリユー・グ
リーン（T.W.Green）著、1981年、ジヨン ウ
イリー アンド サンズ社（John Wiley ＆
Sons.Inc.）｝などに記載のアミノ基が挙げられ
る。 R^1aのアシル基としては、たとえば、ホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トクリロロアセチルなどのハロゲン原子で置
換されていてもよいC_1〜4アルカノイルおよびベン
ゾイルなどのアロイル基が挙げられる。 R²の脱離基としては、具体的には、たとえば、
メトキシ、エトキシなどのC_1〜4アルコキシ基；メ
チルチオ、エチルチオなどのC_1〜4アルキルチオ
基；フエノキシ、ナフトキシ、Ｏ−ヒドロキシフ
エノキシ、Ｏ−ヒドロキシナフトキシなどのアリ
ールオキシ基；フエニルチオ、ナフチルチオ、Ｏ
−メルカプトフエニルチオ、Ｏ−メルカプトナフ
チルチオなどのアリールチオ基；メタンスルフイ
ニル、エタンスルフイニルなどのC_1〜4アルキルス
ルフイニル基；ベンゼンスルフイニル、ナフタレ
ンスルフイニルなどのアリールスルフイニル基な
どが挙げられ、これらの基は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子；ニトロ
基；シアノ基；メチル、エチルなどのC_1〜4アルキ
ル基；メトキシ、エトキシなどのC_1〜4アルコキシ
基から選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよい。 R^3aおよびR^3bにおけるアルキル基としては、
たとえば、メチル、エチルなどのC_1〜4アルキル
基、アリール基としては、たとえば、フエニル、
ナフチル基などが挙げられ、これらR^3aおよび
R^3b並びにR^3aとR^3bが一緒になつて形成するＯ−
フエニレン、Ｏ−ナフチレン基はR²で挙げたと
同様の一つ以上の置換基で置換されていてもよ
い。 つぎに、本発明化合物の製造方法を前記製造工
程にしたがつてさらに詳細に説明する。 (1) 式［］の化合物またはその塩を通常知られ
た方法で、アミノ保護基によつて保護すること
により式［］の化合物またはその塩を製造す
ることができる。 (2) 式［］の化合物またはその塩をハロゲン化
することにより式［ａ］の化合物またはその
塩を製造することができる。 ハロゲン化は、たとえば、アクタ・キミカ・
アカデミア・サイエンテイオテム・ハンガリカ
［Acta.Chimi.Acad.Sci.Hung.，29(1)，91−98
（1961）］、テトラヘドロン・レターズ
［Tetrahedron Lett.，４，339（1979）］、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
［J.Org.Chem．36，3044（1971）］などに記載の
方法またはそれに準じた方法にしたがつて行う
ことができる。 (3) 式［］の化合物またはその塩を約等モル量
のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付すこ
とによつて式［ｂ］の化合物またはその塩を
製造することができる。 (4) 式［］の化合物またはその塩を、２倍当量
以上のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付
すことによつて式［ｃ］の化合物を製造する
ことができる。 以上のようにして得られた式［ａ］の化合
物またはその塩、式［ｂ］の化合物またはそ
の塩および式［ｃ］の化合物（以後、これら
の化合物を式［］の化合物と総称する）は、
単離することなく、そのままつぎの反応に使用
してもよい。 (5) 式［］の化合物に、塩基の存在下または不
存在下、２−アミノエタンチオールまたはその
塩を反応させることにより、式［］の化合物
またはその塩を製造することができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定され
ないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；酢酸などのカル
ボン酸；または水などが挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。 また、必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエチルアミンおよび１，８−ジ
アザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）などが挙げられる。 ２−アミノエタンチオールまたはその塩およ
び必要に応じて用いられる塩基の使用量は、式
［］の化合物に対し、それぞれ等モル以上で
あればよい。 反応温度および反応時間は特に限定されない
が、通常、この反応は−20〜100℃で、１分〜
12時間実施すればよい。 (6) 式［］の化合物もしくはその塩または式
［］の化合物もしくはその塩に、式［］の
化合物を反応させることにより、式［］の化
合物もしくはその塩または式［］の化合物
もしくはその塩をそれぞれ製造することができ
る。 この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定され
ないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；アニソールなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル
類；またはメタノール、エタノール、２−プロ
パノールなどのアルコール類などが挙げられ、
これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよ
い。 また、式［］の化合物の使用量は、式
［］の化合物もしくはその塩または式［］
の化合物もしくはその塩に対し、それぞれ等モ
ル以上である。 式［］の好ましい化合物としては、たとえ
ば、ジメチルメタンスルホニルイミドジチオカ
ーボネート、ジフエニルメタンスルホニルイミ
ドカーボネートまたは２−メタンスルホニルイ
ミノ−１，３−ベンゾジオキソールなどが挙げ
られる。 反応温度および反応時間は特に限定されない
が、通常、この反応は−10〜150℃で、１分〜
24時間実施すればよい。 また、式［］の化合物もしくはその塩また
は式［］の化合物もしくはその塩を単離す
ることなくつぎの反応に使用することもでき
る。 (7) 式［］の化合物もしくはその塩または式
［］の化合物もしくはその塩に、塩基の存
在下または不存在下、式［］の化合物または
その塩を反応させることにより、式［］の化
合物もしくはその塩または式［］の化合物
もしくはその塩をそれぞれ製造することができ
る。 この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定され
ないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；アニソールなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類；または
メタノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール類などが挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。 また、必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの無機塩基；および酢酸カリウム、トリエ
チルアミン、テトラメチルグアニジンなどの有
機塩基が挙げられる。 式［］の化合物またはその塩および必要に
応じて用いられる塩基の使用量は、式［］の
化合物もしくはその塩または式［］の化合
物もしくはその塩に対し、それぞれ等モル以上
である。 反応温度および反応時間は特に限定されない
が、通常、この反応は20〜150℃で、30分〜24
時間実施すればよい。 (8) 式［］の化合物またはその塩のアミノ保護
基を脱離することにより、式［］の化合物ま
たはその塩を製造することができる。具体的に
は、たとえば、プロテクテイブ・グリープス・
イン・オーガニツク・シンセシス［Protective
Groups in Organic Synthesis］、テイー・ダ
ブリユー・グリーン（T.W.Green）著、1981
年、ジヨン ウイリー アンド サンズ社
（John Wiley ＆ Sons.Inc.）などに記載の
方法またはそれに準じた方法にしたがつて行う
ことができる。 (9) (i) 式［］の化合物またはその塩に、メ
チルアミンまたはその塩およびホルムアルデ
ヒドまたはパラホルムアルデヒドを反応させ
ることにより、式［Ｉ］の化合物またはその
塩を製造することができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；酢酸エチルなどのエステル類；メ
タノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールな
どのエーテル類；または酢酸などのカルボン
酸類などが挙げられ、これらの溶媒を二種以
上混合して使用してもよい。 メチルアミンの塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸との塩が挙
げられる。 メチルアミンまたはその塩およびホルムア
ルデヒドまたはパラホルムアルデヒドの使用
量は、式［］の化合物またはその塩に対
し、それぞれ等モル以上である。 反応温度および反応時間は特に限定されな
いが、通常、この反応は10〜150℃で、10分
〜48時間実施すればよい。 (ii) また、別法として式［］の化合物また
はその塩に、酸の存在下、１，３，５−トル
メチル−トリメチレントリアミンを反応させ
ることにより、式［］の化合物またはその
塩を製造することもできる。 この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類；塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢
酸エチルなどのエステル類；メタノール、エ
タノール、２−プロパノールなどのアルコー
ル類；またはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など
が挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合し
て使用してもよい。 この反応に使用される酸としては、たとえ
ば、塩化水素、臭化水素などの鉱酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などスルホン酸類などの有機
酸などが挙げられる。 １，３，５−トリメチル−トリメチレント
リアミンおよび酸の使用量は、式［］の
化合物またはその塩に対し、それぞれ等モル
以上および３倍モル以上である。 反応温度および反応時間は特に限定されな
いが、通常、この反応は10〜150℃で、10分
〜48時間実施すればよい。 このようにして得られた式［］のアミン誘導
体またはその塩は通常の操作、たとえば、再結
晶、濃縮、抽出、光学分割、カラムクロマトグラ
フイーなどにより容易に単離採取することができ
る。 さらに、式［］のアミン誘導体の塩は、遊離
体から常法によつて容易に得ることができる。 つぎに、式［］のアミン誘導体およびその塩
の薬理作用について述べる。 試験化合物

【表】 ［］ 酸分泌抑制作用（幽門結紮法） シエイらの方法［H.Shay et al；
Gastroenterology，５，43（1945）］に準じた。 １群６〜７匹のウイスター（Wistar）系ラツ
ト（雄、190〜230ｇ）を24時間絶食させた後、エ
ーテル麻酔下に幽門部を結紮し、薬剤を十二指腸
内投与した。ついで、腹壁を縫合した後、ただち
にヒスタミン25mg／Kgを背部皮下に投与した。 ３時間後に屠殺し、噴門部を結紮して胃を摘出
した。胃液を遠心分離し、胃液量を測定した。こ
の胃液１mlをPH7.0を終点として0.1N水酸化ナト
リウム水溶液で滴定した。 胃酸分泌抑制率は次式により求めた。 胃酸分泌抑制率（％）＝対照群の酸産出量−薬剤投与
群の酸産出量／対照群の酸産出量×100 なお、薬剤はジメチルスルホキサイド
（DMSO）に溶解させ、蒸留水で0.25％DMSO水
溶液となるように希釈した。また、対照群には
0.25％DMSO水溶液を投与した。 その結果を表−１に示す。

【表】

【表】 ［２］ 急性毒性 ICR系マウス（雄、27〜30ｇ）に薬剤を静脈内
投与し、アツプ・アンド・ダウン法によりLD₅₀
値を求めた。 その結果を表−２に示す。

【表】 表−１および２から明らかなように、式［］
のアミン誘導体およびその塩は、優れた酸分泌抑
制作用を有し抗潰瘍作用が優れていること、低毒
性であり、安全域が広いなどの優れた性質を有す
る。さらに式［］のアミン誘導体およびその塩
は、安定性にも優れた化合物である。 また、式［］のアミン誘導体またはその塩を
含有する抗潰瘍剤は、常法にしたがつて、たとえ
ば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、軟膏、坐
剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、シロツプ剤
などに製剤化し、経口または非経口的経路で投与
することができるが、とくに経口投与が好まし
い。 経口または非経口投与に適した種々の形態に製
剤化するには、通常使用される無毒性の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤および坐剤基剤などの添
加物を使用することができ、さらに必要に応じて
等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色
剤、香味剤および緩衝剤などの添加物を使用する
こともできる。 また、治療上有用な他の薬剤を含有させること
もできる。 式［］のアミン誘導体またはその塩の投与量
および投与回数は、経口または非経口投与で、一
般に成人で１日当り1μｇ／Kg〜10mg／Kgを１回
から４回投与するが、投与経路、患者の年齢、体
重および症状の違いにより投与量および投与回数
は、これを適宜変更することができる。 ［発明の効果］ 叙上の如く、本発明化合物［］は優れた抗潰
瘍作用を有し、しかも毒性が低いので、潰瘍の治
療に有利に使用することができる。 ［実施例］ つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例
を挙げて説明する。 なお、溶媒の混合比は特に断りのない限り容量
比である。 また、カラムクロマトグラフイーにおける担体
はメルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル60、ア
ート．7734（Kieselgel 60，Art.7734）］を用い
た。 参考例 １ 炭酸ジフエニル267ｇおよび五塩化リン298ｇを
混合し、生成するオキシ塩化リンを留去しながら
160℃で15時間反応させた。反応終了後、さらに、
減圧下にオキシ塩化リンおよび五塩化リンを留去
し、得られたジクロロジフエノキシメタンに、無
水酢酸エチル600mlおよびメタンスルホンアミド
148ｇを加え、８時間還流した。これを冷却した
後、これにｎ−ヘキサン１を加えて、析出結晶
を濾取し、水洗した後乾燥し、融点124〜125.5℃
を示すジフエニルメタンスルホニルイミドカーボ
ネート179ｇ（収率49％）を得た。 参考例 ２ メタンスルホンアミド53.4ｇおよび２，２−ジ
クロロ−１，３−ベンゾジオキソール89.4ｇを無
水酢酸エチル400mlに加え、７時間還流した。こ
れの反応液を冷却した後、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物にベンゼン200mlを加え、こ
れを10分間還流した後、攪拌しながら、徐々に冷
却して室温まで下げて、析出する結晶を濾取し、
ベンゼン、水および２−プロパノールで順次洗浄
し、２−メタンスルホニルイミノ−１，３−ベン
ゾジオキソール83ｇ（収率83％）を得た。 融点；161〜163℃（酢酸エチルより再結晶） 実施例 １ (1) ５−Ｎ−メチルアミノメチル−２−フランメ
タノール14.1ｇおよびピリジン8.9mgを含む塩
化メチレン140mlの溶液に４〜５℃でクロルギ
酸２，２，２−トリクロロエチルエステル23.5
ｇを60分間を要して滴下し、同温度で30分間攪
拌した後、反応液を水100mlに導入した。有機
層を分取し、これを無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカムラクロマトグラフイー（溶出溶媒、ベ
ンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、油状
の５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）アミノメチル］−２
−フランメタノール16.4ｇ（収率50％）を得
た。 NMR（CDCl₃）δ値； 2.15（1H，bs），3.00（3H，ｓ），4.47（2H，
ｓ）， 4.55（2H，ｓ），4.76（2H，ｓ），6.21（2H，
ｓ） (2) Ｎ−クロロコハク酸イミド7.26ｇを塩化メチ
レン100mlに溶解させ、５〜10℃でジメチルス
ルフイド4.18mlを滴下し、同温度で30分間攪拌
した。これに５〜10℃で５−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）アミノメチル］−２−フランメタノール
16.4ｇを含む塩化メチレン溶液30mlを20分間を
要して滴下し、同温度で１時間攪拌した後、そ
の反応液を氷水100mlに導入した。有機層を分
取し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。 別に２−アミノエタンチオール・塩酸塩5.88
ｇを含むメタノール溶液15mlに窒素雰囲気下、
氷冷しながらナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（28％Ｗ／Ｗ）20.0ｇを滴下した。つい
で、これに５〜10℃で先に得られた乾燥有機層
を20分間を要して滴下した後、30分間攪拌しな
がら徐々に室温まで昇温させた。反応液を氷水
100mlに導入し、有機層を分取した。有機層に
水70mlを加え、6N塩酸でPH1.5に調整した。さ
らに、有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去し
た後、残留物を水100mlに溶解させた。この水
溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を5N水酸化
ナトリウム水溶液でPH11に調整した後、酢酸エ
チル150mlで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去し、油状の２−［｛５−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノメチル］−２−フリル｝
メチルチオ］エチルアミン15.6ｇ（収率80％）
を得た。 NMR（CDCl₃）δ値； 1.45（2H，ｓ），2.45〜2.95（4H，ｍ），3.01
（3H，ｓ）， 3.68（2H，ｓ），4.47（2H，ｓ），4.77（2H，
ｓ）， 6.16（2H，ｍ） (3) 一方、ジフエニルメタンスルホニルイミドカ
ーボネート13.8ｇをアセトニトリル50mlに溶解
させ、氷冷下、２−［｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノメチル］−２−フリル｝メチルチオ］エ
チルアミン17.7ｇを加え、10分間攪拌した。こ
れにDL−オクトパミン10.9ｇ、酢酸カリウム
2.3ｇ、２−プロパノール10mlおよびトリエチ
ルアミン16.5mlを加え、２時間還流した。得ら
れた反応液を冷却した後、水180mlおよび酢酸
エチル180mlを加え、有機層を分取し、これを
1N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧
下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝１：３）で精製し、油状のＮ−［２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２−
｛［５−Ｎメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル）アミノメチル］−２−
フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジン26.9
ｇ（収率90％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ値； 2.45〜2.85（2H，ｍ），2.84（3H，ｓ），2.98
（3H，ｓ）， 3.10〜3.60（4H，ｍ），3.67（2H，ｓ），4.43
（2H，ｓ）， 4.55〜4.95（1H，ｍ），4.72（2H，ｓ），6.17
（2H，ｓ）， 6.77，7.13（4H，ABq，Ｊ＝8.2Hz） 同様にして、つぎの化合物を得た。 ○ Ｎ−［２−（４−カルバモイルフエニル）−
２−ヒドロキシエチル］−N′−メタンスルホ
ニル−N″−［２−｛［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）アミノメチル］−２−フリル］メチルチ
オ｝エチル］グアニジン ○ Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−｛３−（メタン
スルホニルアミノ）フエニル｝エチル］−
N′−メタンスルホニル−N″−［２−｛［５−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノメチル］−２−
フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジン (4) Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）エチル］−N′−メタンスルホニル−
N″−［２−｛［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノメ
チル］−２−フリル］メチルチオ｝エチル］グ
アニジン26.9ｇをテトラヒドロフラン370mlに
溶解させ、0.5Mリン酸第一カリウム水溶液320
mlおよび活性亜鉛末42ｇを加え、室温で３時間
攪拌した。反応液を5N水酸化ナトリウム水溶
液でPH9.8に調整した後、酢酸エチル370mlで抽
出した。減圧下に抽出液の溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア
水＝85：15：１）で精製し、さらに95％エタノ
ール水溶液で再結晶し、融点146.5〜147℃を示
すＮ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）エチル］−N′−メタンスルホニル−
N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２
−フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジン
12.6ｇ（収率65％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；1580，1255，1105 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.24（3H，ｓ），2.35〜2.65（2H，ｍ），2.74
（3H，ｓ）， 3.00〜3.50（4H，ｍ），3.56（2H，ｓ），3.74
（2H，ｓ）， 4.50〜4.80（1H，ｍ），6.15（2H，ｍ）， 6.71，7.18（4H，ABq，Ｊ＝8.5Hz） 同様にして、つぎの化合物を得た。 ○ Ｎ−［２−（４−カルバモイルフエニル）−
２−ヒドロキシエチル］−N′−メタンスルホ
ニル−N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）メ
チル−２−フリル］メチルチオ｝エチル］グ
アニジン NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.25（3H，ｓ），2.35〜2.65（2H，ｍ），2.74
（3H，ｓ）， 2.90〜3.60（4H，ｍ），3.57（2H，ｓ），3.75
（2H，ｓ）， 4.65〜5.00（1H，ｍ），6.18（2H，ｍ）， 7.45，7.86（4H，ABq，Ｊ＝8.2Hz） ○ Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−｛３−（メタン
スルホニルアミノ）フエニル｝エチル］−
N′−メタンスルホニル−N″−［２−｛［５−
（メチルアミノ）メチル−２−フリル］メチ
ルチオ｝エチル］グアニジン NMR（CDCl₃）δ値； 2.25（3H，ｓ），2.55〜2.85（2H，ｍ），2.86
（3H，ｓ）， 2.97（3H，ｓ），3.10〜3.70（4H，ｍ），3.61
（2H，ｓ）， 3.69（2H，ｓ），4.70〜5.00（1H，ｍ），6.10
（2H，ｓ）， 7.00〜7.40（4H，ｍ） (5) Ｎ−［２−（４−カルバモイルフエニル）−２
−ヒドロキシエチル］−N′−メタンスルホニル
−N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−
２−フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジン
239ｇを95％エタノール1430mlに溶解させ、シ
ユウ酸46.8ｇを95％エタノール水溶液240mlに
溶解させた溶液を加えた。これに種晶2.5ｇを
加え、40℃で３時間、さらに室温で３時間攪拌
した。一夜放置した後、析出結晶を濾取し、Ｎ
−［２−（４−カルバモイルフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］−N′−メタンスルホニル−
N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２
−フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジン・
シユウ酸塩（１：１）257ｇ（収率91％）を得
た。 融点；142.5〜145.5℃（95％エタノール水溶液
から再結晶） NMR（D₂Ｏ）δ値； 2.62（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz），2.73（3H，ｓ），
2.85（3H，ｓ） 3.34（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz），3.61（2H，ｄ，
Ｊ＝5.8Hz）， 3.77（2H，ｓ），4.26（2H，ｓ），5.05（1H，
ｔ，Ｊ＝5.8Hz） 6.34，6.60（2H，ABq，Ｊ＝3.4Hz）， 7.54，7.87（4H，ABq，Ｊ＝8.3Hz） ○ 同様にして、溶媒としてメタノール：エタ
ノール＝１：2.5の混合液および酸として98
％オルトリン酸を用いて、Ｎ−［２−（４−カ
ルバモイルフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２−
｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリル］
メチルチオ｝エチル］グアニジン・リン酸塩
（１：１）を得た。（収率95％） 融点：140〜142℃（エタノール：酢酸＝４：
１から再結晶） NMR（D₂Ｏ）δ値； 2.63（2H，ｔ），2.71（3H，ｓ），2.81（3H，
ｓ）， 3.11（3H，ｓ），3.36（2H，ｔ），3.58（2H，
ｄ）， 3.79（2H，ｓ），4.25（2H，ｓ），4.97（1H，
ｔ）， 6.35，6.59（2H，ABq，Ｊ＝3.1Hz）， 7.16〜7.68（4H，ｍ） ○ 同様にして、Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−
｛３−（メタンスルホニルアミノ）フエニル｝
エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２
−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリ
ル］メチルチオ｝エチル］グアニジン・塩酸
塩（無定形状）を得た。 NMR（D₂Ｏ）δ値； 2.63（2H，ｔ），2.71（3H，ｓ），2.81（3H，
ｓ）， 3.11（3H，ｓ），3.36（2H，ｔ），3.58（2H，
ｄ）， 3.79（2H，ｓ），4.25（2H，ｓ），4.97（1H，
ｔ）， 6.35，6.59（2H，ABq，Ｊ＝3.1Hz）， 7.16〜7.68（4H，ｍ） 実施例 ２ (1) ２−メタンスルホニルイミノ−１，３−ベン
ゾジオキソール42.6ｇを塩化メチレン126mlに
懸濁させ、10〜15℃で２−［（２−フリル）メチ
ルチオ］エチルアミン31.4ｇを滴下し、同温度
で30分間攪拌した。この反応液にベンゼン250
mlを加え、30分間攪拌した後、析出結晶を濾取
し、Ｎ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エ
チル］−Ｏ−（２−ヒドロキシフエニル）−N′−
メタンスルホニルイソ尿素65.5ｇ（収率88％）
を得た。 融点：110〜111.5℃（酢酸エチルより再結晶） NMR（CDCl₃）δ値； 2.76（2H，ｓ），2.88（3H，ｓ），3.35〜3.85
（2H，ｍ）， 3.75（2H，ｓ），6.24（2H，ｍ），6.75〜7.25
（4H，ｍ）， 7.31（1H，ｍ） (2) Ｎ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エチ
ル］−Ｏ−（２−ヒドロキシフエニル）−N′−メ
タンスルホニルイソ尿素5.0ｇ、DL−オクトパ
ミン2.9ｇおよび酢酸カリウム660mgをアセトニ
トリル50mlに加え、50分間還流した。得られた
反応液を冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水30ml
を加え、2N塩酸でPH2.0に調整した。有機層を
分取し、これを飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
２：３）で精製し、融点109〜112.5℃を示すＮ
−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エチル］−
N′−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）エチル］−N″−メタンスルホニルグ
アニジン2.8ｇ（収率51％）を得た。 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.57（2H，ｍ），2.75（3H，ｓ），3.10〜3.50
（4H，ｍ）， 3.80（2H，ｓ），4.50〜4.90（1H，ｍ），6.34
（2H，ｓ）， 6.74，7.20（4H，ABq，Ｊ＝8.3Hz），7.55
（1H，ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得た。 ○ Ｎ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エ
チル］−N′−［２−ヒドロキシ−２−｛３−
（メタンスルホニルアミノ）フエニル｝エチ
ル］−N″−メタンスルホニルグアニジン NMR（CDCl₃）δ値； 2.45〜2.80（2H，ｍ），2.83（3H，ｓ），2.93
（3H，ｓ）， 3.05〜3.65（4H，ｍ），3.68（2H，ｓ）， 4.65〜5.05（1H，ｍ），6.21（2H，ｍ）， 7.00〜7.40（5H，ｍ） ○ Ｎ−［２−（４−カルバモイルフエニル）−
２−ヒドロキシエチル］−N′−［２−｛（２−
フリル）メチルチオ｝エチル］−N″−メタン
スルホニルグアニジン NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.44〜2.56（2H，ｍ），2.74（3H，ｓ）， 3.10〜3.50（4H，ｍ），3.79（2H，ｓ）， 4.70〜4.94（1H，ｍ），6.26〜6.41（2H，
ｍ）， 7.55（1H，ｍ），7.44，7.87（4H，ABq，Ｊ
＝8.3Hz） (3) メチルアミン・塩酸塩240mgを37％（Ｗ／Ｗ）
ホルマリン水溶液0.27mlに溶解させ、これに室
温でＮ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エ
チル］−N′−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）エチル］−N″−メタンスルホ
ニルグアニジン500mgを溶解させたテトラヒド
ロフラン溶液2.5mlを加え、同温度で５時間攪
拌した。この反応液を水30mlに導入し、1N水
酸化ナトリウム水溶液でPH9.5に調整した後、
酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合液
（１：１）50mlで２回抽出した。抽出液を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝85：15：１）で精
製し、Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）エチル］−N′−メタンスルホニ
ル−N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル
−２−フリル］メチルチオ｝エチル］グアニジ
ン220mg（収率40％）を得た。 この化合物の物性値（融点、IRおよび
NMR）は、実施例１で得られた化合物の物性
値と一致した。 実施例 ３ １，３，５−トリメチル−トリメチレントリア
ミン310mgを含むテトラヒドロフラン溶液10mlに、
ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物1.3ｇおよび
Ｎ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エチル］−
N′−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチル］−N″−メタンスルホニルグアニ
ジン1.0ｇを加え、室温で３時間攪拌した。この
反応液を水30mlに導入し、1N水酸化ナトリウム
水溶液でPH9.5に調整した後、酢酸エチルおよび
テトラヒドロフランの混合液（１：１）50mlで２
回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝
85：15：１）で精製し、Ｎ−［２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル］−N′−
メタンスルホニル−N″−［２−｛［５−（メチルア
ミノ）メチル−２−フリル］メチルチオ｝エチ
ル］グアニジン440mg（収率40％）を得た。 この化合物の物性値（融点、IRおよびNMR）
は、実施例１で得られた化合物の物性値と一致し
た。 実施例 ４ (1) ５−Ｎ−メチルアミノメチル−２−フランメ
タノール15.3ｇおよびトリエチルアミン36.1ml
を含む塩化メチレン150mlの溶液に−30℃〜−
20℃でトリクロロアセチルクロリド45.2ｇを１
時間を要して滴下し、同温度で30分間攪拌し
た。反応液を冷水100mlに導入した後、有機層
を分取し、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 つぎに、２−アミノエタンチオール・塩酸塩
18.4ｇを含む酢酸溶液29mlに先に得られた乾燥
有機層を室温で添加し、５時間還流した。この
反応液を氷水150mlに導入し、５〜10℃で5N水
酸化ナトリウム水溶液でPH9.5に調整した後、
有機層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた有機
層にシユウ酸（無水）9.72ｇを含むエタノール
溶液200mlを滴下し、常圧下で塩化メチレンを
留去した後、析出した結晶を取し、２−［｛５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロアセチル）ア
ミノメチル］−２−フリル｝メチルチオ］エチ
ルアミン・シユウ酸塩（１：１）30.1ｇ（収率
64％）を得た。 融点；138〜139.5℃（エタノールより再結晶） NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.40〜3.30（4H，ｍ），3.23（3H，ｓ），3.81
（2H，ｓ）， 4.68（2H，ｓ），6.32（2H，ｓ） (2) ２−［｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロア
セチル）アミノメチル］−２−フリル｝メチル
チオ］エチルアミン・シユウ酸塩（１：１）
43.6ｇを塩化メチレン180mlおよび水250mlに添
加し、さらに10〜15℃で5N水酸化カリウム水
溶液38mlを滴下し、溶解させた。ついで、有機
層を分取し、これを10％食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 つぎに、この溶液にジフエニルメタンスルホ
ニルイミドカーボネート29.1ｇを氷冷下に加
え、30分間攪拌した後、減圧下に塩化メチレン
を留去した。得られた残留物に２−プロパノー
ル200mlを加え、析出した結晶を取し、Ｎ−
メタンスルホニル−N′−［２−｛［５−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（トリクロロアセチル）アミノメチ
ル］−２−フリル］メチルチオ｝エチル］−Ｏ−
フエニルイソ尿素48.9ｇ（収率０％）を得た。 融点：85〜87℃（２−プロパノールより再結
晶） NMR（CDCl₃）δ値； 2.76（2H，ｔ，Ｊ＝6.3Hz），2.85（3H，ｓ），
3.27（3H，ｓ） 3.40〜3.75（2H，ｍ），3.73（2H，ｓ），4.64
（2H，ｓ）， 6.12〜6.25（2H，ｍ），7.00〜7.41（5H，ｍ） (3) Ｎ−メタンスルホニル−N′−［２−｛［５−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロアセチル）アミ
ノメチル］−２−フリル］メチルチオ｝エチル］
−Ｏ−フエニルイソ尿素32.6ｇ、DL−オクト
パミン13.8ｇ、トリエチルアミン21mlおよび酢
酸カリウム2.94ｇをアセトニトリル160mlに加
え、窒素雰囲気下、１時間還流した。得られた
反応液を冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチル250mlおよび水150mlを加
え、さらに2N塩酸でPH2.0に調整した後、有機
層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル
＝１：２）で精製し、Ｎ−［２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル］−
N′−メタンスルホニル−N″−［２−｛［５−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（トリクロロアセチル）アミノ
メチル］−２−フリル］メチルチオ｝エチル］
グアニジン29.9ｇ（収率83％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ値； 2.40〜2.95（2H，ｍ），2.81（3H，ｓ）， 3.05〜3.80（4H，ｍ），3.26（3H，ｓ），3.66
（2H，ｓ）， 4.40〜4.95（1H，ｍ），4.60（2H，ｓ）， 6.10〜6.30（2H，ｍ）， 6.75，7.11（4H，ABq，Ｊ＝8.5Hz） (4) Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）エチル］−N′−メタンスルホニル−
N″−［２−｛［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロ
ロアセチル）アミノメチル］−２−フリル］メ
チルチオ｝エチル］グアニジン9.4ｇを窒素雰
囲気下、エタノール８mlおよび1N水酸化ナト
リウム水溶液47mlに溶解させ、室温で２時間攪
拌した。得られた反応液を氷冷下、6N塩酸で
PH9.7に調整した後、これに種晶を加え、室温
で４時間攪拌した。析出結晶を取し、Ｎ−
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−
［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリ
ル］メチルチオ｝エチル］グアニジン6.0ｇ
（収率84％）を得た。 この化合物の物性値（融点、IRおよび
NMR）は、実施例１で得られた化合物の物性
値と一致した。 実施例 ５ (1) ジフエニルメタンスルホニルイミドカーボネ
ート11.6ｇを塩化メチレン40mlに溶解させ、こ
れに氷冷下、２−［｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノメチル］−２−フリル｝メチルチオ］エ
チルアミン15ｇを加え、10分間攪拌した後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ベンゼン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、油状のＮ−メ
タンスルホニル−N′−［２−｛［５−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）アミノメチル］−２−フリル］メチ
ルチオ｝エチル］−Ｏ−フエニルイソ尿素17.8
ｇ（収率78％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ値； 2.77（2H，ｔ，Ｊ＝6.4Hz），2.86（3H，ｓ）， 3.00（3H，ｓ），3.40〜3.75（2H，ｍ）， 3.73（2H，ｓ），4.45（2H，ｓ），4.77（2H，
ｓ）， 6.16（2H，ｓ），7.00〜7.45（5H，ｍ） (2) Ｎ−メタンスルホニル−N′−［２−｛［５−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）アミノメチル］−２−フリ
ル］メチルチオ｝エチル］−Ｏ−フエニルイソ
尿素5.4ｇをジメチルスルホキシド11mlに溶解
させ、これにＳ（＋）オクトパミン｛［α］²⁵ _D＝
＋57.4°（Ｃ＝１，0.1N塩酸）｝2.9ｇを加え、窒
素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。得られた
反応液に酢酸エチル50mlを加え、0.5N塩酸お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
３）で精製し、油状のＳ（＋）−Ｎ−［２−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチ
ル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２−｛［５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノメチル］−２−フ
リル］メチルチオ｝エチル］グアニジン5.2ｇ
（収率86％）を得た。 ［α］²⁵ _D＝＋6.5°（Ｃ＝１，メタノール） 同様にして、Ｓ（＋）−オクトパミンの代わり
にＲ（−）−オクトパミン｛［α］²⁵ _D＝−55.1°（Ｃ
＝１，0.1N塩酸）｝を用いて、Ｒ（−）−Ｎ−
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−
［２−｛［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）アミノメチ
ル］−２−フリル］メチルチオ｝エチル］グア
ニジンを得た。 (3) Ｓ（＋）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）エチル］−N′−メタンスル
ホニル−N″−［２−｛［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノメチル］−２−フリル］メチルチオ｝エ
チル］グアニジンを実施例１(4)と同様の処理を
してＳ（−）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチル］−N′−メタンス
ルホニル−N″−［２−｛［５−（メチルアミノ）
メチル−２−フリル］メチルチオ｝エチル］グ
アニジンを得た。 ［α］²⁵ _D＝−6.6°（Ｃ＝１，0.1N塩酸） 同様にして、つぎの化合物を得た。 ○ Ｒ（＋）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチル］−N′−メタン
スルホニル−N″−［２−｛［５−（メチルアミ
ノ）メチル−２−フリル］メチルチオ｝エチ
ル］グアニジン ［α］²⁵ _D＝＋6.3°（Ｃ＝１，0.1N塩酸） 実施例 ６ メチルアミン・塩酸塩250mgおよび95％パラホ
ルムアルデヒド170mgをメタノール1.5mlに加え、
90分加熱還流した。これに室温で、Ｎ−２−
［｛（２−フリル）メチルチオ｝エチル］−N′−
［｛２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）｝エチル］−N″−メタンスルホニルグアニジ
ン500mgを溶解させたメタノール溶液1.5mlを加
え、同温度で２日間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に水20mlを加え、5N水酸
化ナトリウム水溶液でPH9.6に調整した後、酢酸
エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒
（１：１）30mlで２回抽出した。抽出液を合わせ、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝85：15：１）で精製し、Ｎ−
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２
−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリル］
メチルチオ｝エチル］グアニジン220mg（収率40
％）を得た。 この化合物の物性値（融点、IRおよびNMR）
は、実施例１で得られた化合物の物性値と一致し
た。 実施例 ７ (1) Ｎ−［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エチ
ル］−N′−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）エチル］−N″−メタンスルホニ
ルグアニジン5.61ｇおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン1.75ｇを塩化メチレン20
mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.6ml
の混合溶媒に溶解させ、この溶液に−35〜−25
℃でベンゾイルクロライド2.00ｇを含む塩化メ
チレン溶液８mlを30分間を要して滴下し、同温
度で30分間攪拌した。得られた反応液を水30ml
および飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、Ｎ−［２−（４−ベンゾイルオキ
シフエニル）−２−ヒドロキシエチル］−N′−
［２−｛（２−フリル）メチルチオ｝エチル］−
N″−メタンスルホニルグアニジン5.40ｇ（収
率77％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ値； 2.69（2H，ｔ），2.88（3H，ｓ），3.10〜3.55
（4H，ｍ）， 3.73（2H，ｓ），4.90（1H，ｍ），6.15〜6.35
（2H，ｍ）， 7.10〜7.70（8H，ｍ），8.05〜8.30（2H，ｍ） (2) メチルアミン・塩酸塩2.11ｇおよび95％パラ
ホルムアルデヒド1.48ｇにメタノール10mlを加
え、1.5時間還流した。反応液を冷却した後、
これにＮ−［２−（４−ベンゾイルオキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］−N′−［２−｛（２
−フリル）メチルチオ｝エチル］−N″−メタン
スルホニルグアニジン5.40ｇを含むメタノール
溶液15mlを加え、室温で24時間攪拌した。これ
に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、氷冷
下、5N水酸化ナトリウム水溶液でPH9.6に調整
した後、有機層を分取し、これに水30mlを加
え、氷冷下、2N塩酸でPH1.5に調整した。つい
で、水層を分取し、クロロホルム50mlを加え、
氷冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液でPH9.6に
調整して有機層を分取し、飽和食塩水30mlで洗
浄した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
油状物をメタノール50mlに溶解させ、これにナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（28％
Ｗ／Ｗ）2.0ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で
１時間攪拌した。得られた反応液に氷冷下、
4N塩酸−エタノール溶液2.6mlを加え、同温度
で15分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水＝85：15：１）で精製し、Ｎ−［２−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチ
ル］−N′−メタンスルホニル−N″−［２−｛［５
−（メチルアミノ）メチル−２−フリル］メチ
ルチオ｝エチル］グアニジン3.57ｇ（収率75
％）を得た。 この化合物の物性値（融点、IRおよび
NMR）は、実施例１で得られた化合物の物性
値と一致した。 製剤例 １ Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−
［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリ
ル］メチルチオ｝エチル］グアニジン75ｇ、アビ
セルPH102（微結晶セルロース：旭化成社製）15
ｇ、コリドンCL（クロスリンクドポリビニルピロ
リドン：バスフ社製）29ｇ、アドソリダー101（無
水ケイ酸：フロイント産業製）29ｇ、ステアリン
酸３ｇおよびステアリン酸マグネシウム1.5ｇを
均一に混合し、常法にしたがつてスラツグ打錠し
た。得られたスラツグ錠を粉砕し、24メツシユス
クリーンで篩過した。得られた粉末にコリドン
CL（クロスリンクドポリビニルピロリドン：バス
フ社製）4.48ｇ、アドソリダー102（無水ケイ酸：
フロイント産業製）5.76ｇ、アビセルPH302（微結
晶セルロース：旭化成社製）4.9ｇおよびステア
リン酸マグネシウム2.36ｇを添加混合し、１錠当
たり170mgに打錠して錠剤を得た。 製剤例 ２ Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチル］−N′−メタンスルホニル−N″−
［２−｛［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリ
ル］メチルチオ｝エチル］グアニジン10ｇおよび
Ｌ−アスパラギン酸５ｇを注射用精製水200mlに
懸濁させ、攪拌しながら1N塩酸でPH5.5±0.5に調
整し、溶解させた後、これにＤ−マンニトール25
ｇを溶解させ、無菌過（0.22μmフイルター）
した。液をバイアル瓶に２mlずつ充填し、常法
にしたがつて凍結乾燥させて注射用バイアルを得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 「式中、Ｒは、４−ヒドロキシルフエニル、４
   −カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホ
   ニルアミノフエニル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩。 ２ 式 「式中、Ｒは、４−ヒドロキシルフエニル、４
   −カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホ
   ニルアミノフエニル基を；およびR¹はアミノ保
   護基を示す。」 で表わされる化合物またはその塩のアミノ保護基
   を脱離することを特徴とする式 「式中、ＲおよびR¹は、それぞれ上記したと
   同様の意味を有する。」 で表わされるアミン誘導体またはその塩を製造す
   る方法。 ３ 式 「式中、Ｒは、４−ヒドロキシルフエニル、４
   −カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホ
   ニルアミノフエニル基を示す。」 で表わされる化合物またはその塩を、メチルアミ
   ンもしくはその塩およびホルムアルデヒドもしく
   はパラホルムアルデヒドまたは酸の存在下、１，
   ３，５−トルメチル−トリメチレントリアミンと
   反応させることを特徴とする式 「式中、Ｒは、上記したと同様の意味を有す
   る。」 で表わされるアミン誘導体またはその塩を製造す
   る方法。 ４ 式 「式中、Ｒは、４−ヒドロキシルフエニル、４
   −カルバモイルフエニルまたは３−メタンスルホ
   ニルアミノフエニル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩を含有す
   る抗潰瘍剤。