FI89480C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89480C FI89480C FI883967A FI883967A FI89480C FI 89480 C FI89480 C FI 89480C FI 883967 A FI883967 A FI 883967A FI 883967 A FI883967 A FI 883967A FI 89480 C FI89480 C FI 89480C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- ethyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- -1 4-carbamoylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 7
- DPMZXMBOYHBELT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-1,3,5-triazinane Chemical compound CN1CN(C)CN(C)C1 DPMZXMBOYHBELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N (S)-octopamine Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UCDGJUFESFZUCR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[[5-(hydroxymethyl)furan-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N(C)CC1=CC=C(CO)O1 UCDGJUFESFZUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxalic acid Chemical compound CCN.OC(=O)C(O)=O OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- WNUQGIKLHWSBNC-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-2-ylidene)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=NS(=O)(=O)C)O2 WNUQGIKLHWSBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N n-(diphenoxymethylidene)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)C)OC1=CC=CC=C1 HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBUWVZXSRIXQN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethyl]-2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-3-methylsulfonylguanidine Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)CN=C(NS(=O)(=O)C)NCCSCC1=CC=CO1 HSBUWVZXSRIXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonylguanidine Chemical compound NC(=N)N=S(=O)=O VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLYTIWXNPSDST-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[[5-[2-[[n'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-n-methylsulfonylcarbamimidoyl]amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methyl]-n-methylacetamide Chemical compound O1C(CN(C)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=CC=C1CSCCNC(NS(C)(=O)=O)=NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 BYLYTIWXNPSDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDLTXMYHDLZSD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[[5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 WXDLTXMYHDLZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNKOUVBELKKTR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)(Cl)OC2=C1 NMNKOUVBELKKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPDYEHKAMKDNW-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CO1 VSPDYEHKAMKDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPOYVTZKHVRHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-1-[2-[[5-(methylaminomethyl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-3-methylsulfonylguanidine Chemical compound O1C(CNC)=CC=C1CSCCNC(NS(C)(=O)=O)=NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 GZPOYVTZKHVRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZGEJNDTYCOHA-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(CNC(=NCCSCC=1OC(=CC1)NC)NS(=O)(=O)C)O Chemical compound C(N)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(CNC(=NCCSCC=1OC(=CC1)NC)NS(=O)(=O)C)O UCZGEJNDTYCOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PBPSWRVGRHWHEW-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid-guanidine Chemical compound NC(N)=N.OC(=O)C(O)=O PBPSWRVGRHWHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(Cl)(Cl)OC1=CC=CC=C1 TVIUSKXXXZSVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CEDDGDWODCGBFQ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;hydron;phosphate Chemical compound NC(N)=N.OP(O)(O)=O CEDDGDWODCGBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Substances OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 39480
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien amiinijoh-5 dannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää mahahaavan vastaisina aineina.
Tuloksena tutkimuksesta, joka perustuu siihen, että yhdisteet, joilla on histamiini-H2-salpaava vaikutus ovat käyttökelpoisia mahahaavan hoidossa, tämän keksinnön kek-10 sijät ovat aiemmin löytäneet uusia amiinijohdannaisia, jotka ovat antagonistisia histamiinille histamiini-H2-re-septorissa, ja tehneet patenttihakemuksia [JP-patenttiha-kemus Kokai (Laid-Open) nro 88 458/84 ja 97 958/85].
Yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti 15 kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä mahahaavan vastaisen vaikutuksensa ja stabiliteettinsa suhteen. Siksi on haluttu aikaansaada yhdiste, jolla olisi parempi mahahaavan vastainen vaikutus ja stabiliteetti.
Tämän keksinnön keksijät ovat tehneet jatkotutki-20 muksia yllä mainitun ongelman ratkaisemiseksi ja ovat tutkimusten tuloksena havainneet, että uudella amiinijohdannaisella, jolla on kaava (I)
25 „ Π-Π NSO.CH
H\ Jl L H 2 ^ OH
/NCH2^° CH2SCH7CH9NCNCH0CH (I) CH3 2H H 2 \r 30 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä, 4-karbamoyylifenyyli- ryhmä tai 3-metaanisulfonyyliaminofenyyliryhmä ja sen suoloilla on erinomainen vatsahaavan vastainen vaikutus, alhainen myrkyllisyys ja hyvä stabiliteetti verrattuna yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti kuvattuihin 35 yhdisteisiin.
2 89480 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä edellä määritellyn kaavan (I) mukaisen uuden amiinijohdannaisen ja sen suolojen valmistamiseksi. Tällä menetelmälle on tunnusomaista että 5 a) poistetaan aminonsuojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (II)
, _ NSO CH
r1 5 n 11 i-oH
^"NCH ^O^CH0SCH_CH NCNCH CH (II)
H 2 2 H H 2 \R
10 J
jossa R1 on aminonsuojaryhmä ja R on edellä määritelty, tai sen suolasta, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) 15 n_„ NS00CH.
O 11 ^0H
^O^CH-SCH-CH NCNCH-CH ιΠΙ)
1 H H ^ R
20 jossa R on edellä määritelty, tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan ja formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa tai 1,3,5-trimetyylitrimetyleeni-triamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.
Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suoloista 25 voidaan mainitaan esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon, bromihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa; suolat orgaanisten happojen kuten etikkaha-pon, propionihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, maitohapon, maleiinihapon, meripihkahapon, viinihapon, manteli-30 hapon, p-tolueenisulfonihapon, sulfaamihapon ja vastaavien kanssa; sekä suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa.
Kaavan (I) mukaisiin amiinijohdannaisiin ja niiden suoloihin kuuluvat myös niiden isomeerit kuten geometriset 35 isomeerit, tautomeerit, optiset isomeerit, raseemiset iso- 3 39480 meerit ja vastaavat, ja niihin kuuluvat myös kaikki niiden kidemuodot ja hydraatit.
Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen on esimerkiksi yhdiste, 5 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä.
Tämän keksinnön mukaiset menetelmävaihtoehdot kaavan (I) mukaisten amiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi voidaan esittää seuraavilla reaktiokaa-violla: 4 39480 2 O 2 ro\x/ * 2 θ' O 05 O cn \ / (N E ro\x/ O O K 'O'
Ui 2 33 O CN
2= O cn X
2 2 O O
cm cn 2 2
2 2 = O
U (rt 2 ®
CN CN
2 O 2 « O 2 O ^ M 5 CN 2 CN — w 2 5 2 H O w V “ § _ a
=( g Cl S
9 A _/ -h
\ o "P
CN _/ 2 ^ O \
2 CN
/N 2
2 0 O
m 2 2 / \
2 O
ro ^ 2
O Cd -H t1 I
1 -P i—I *H cd *H CO
ui m o 3 -P P -h co •n -H 3 -P p) C tn o O CO -H -H -H Q)
-P 3 Ή O '—I *H i—I
O CO C Ό >1 >i E Ή
•H CC 11) Νί >i«f O
> o :<fl 10 £ 11 -P -H
3 G E CU Ό CU P :3
(0 -H 2 -H Ό rH E +> C
A4 β>ι 3 H 3 -H -H CO
O < P -PcoEPCad •P E P -P 0) Ή -P 33 cn M O Id)
Λί 02 33 o Μ-c Iflrl C
3 v/ ^ *P 3 * ΪΡ O
CU ro\x/ ro P ro 4-· Λ 2 33 'o 33 3 3 - CU 3 O cn u -n ft h g il cn 2
O O
W 2 2 2=0 33 2 2 0 2 2~ A*/ O X 'o CN 3 O cn 3 2 -H CN 2 ή O O o o o cn — 3 cn 2 2 3 cn m co 2=0 cn 2 m 2 2
O “ C cn *—« C
/ 3 2 H CU
-( CO O H CO
\ CN M
O -H 2 — -H
I / 3 0 3
\ -P cn -P
\ CN
CN 2
2 O
o /
Ή / \ I-V
2 O O
3 2 Λ 5 39480
Yllä olevissa kaavioissa R ja R, ovat edellä R:n merkitys on sama kuin yllä on määritelty.
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin 5 kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä. Aminonsuojaryh- minä R, voidaan mainita esimerkiksi ne, jotka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Tämän keksinnön mukaisia menetelmiä a ja b kuvataan 10 lähemmin seuraavassa.
1) Menetelmä a)
Kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta poistetaan aminonsuojaryhmä, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
15 Tämä reaktio voidaan saada taphtumaan esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981, tai siitä muunnetulla menetelmällä .
20 2) Menetelmä b) (i) Kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan sekä formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
25 Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä ta hansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi hiilivedyt kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeniklo-30 ridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonit-riili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani, dioksaani, anisoli ja vastaavat; karboksyylihapot 35 kuten etikkahappo ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voi- β 39480 daan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Metyyliamiinin suolana voidaan mainita esimerkiksi mineraalihappojen kuten suolahapon, bromihapon, rikkihapon ja vastaavien suolat.
5 Käytetyn metyyliamiinin tai sen suolan ja käytetyn formaldehydin tai paraformaldehydin määrät ovat vähintään ekvimolaariset kaavan (III) yhdisteen tai sen suolan määrään verrattuna.
Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole 10 kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 °C:ssa 10 minuutista 48 tuntiin.
ii) Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (III) mukainen 15 yhdiste tai sen suola reagoimaan 1,3,5-trimetyylitrimety-leenitriamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt 20 kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2propanoli ja vastaa-25 vat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä happona voidaan mainita mineraalihappo, kuten kloorivety, bromivety 30 tai vastaavat tai orgaaninen happo, kuten sulfonihappo, esim. metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo tai vastaava.
1,3,b-trimetyy1itr imetyleenitriami inia käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä ja happoa vähintään kolmin-35 kertainen moolimäärää kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 7 89480 sen suolan, määrään verrattuna.
Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 5 °C:ssa reaktioajan ollessa 10 minuutista 48 tuntiin.
Siten saatu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella menetelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroinnilla, uutolla, optisella resoluutiolla, pyl-10 väskromatografiällä tai vastaavalla.
Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suola voidaan helposti saada vapaasta amiinijohdannaisesta minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.
Menetelmä keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtö-15 aineina käytettävien kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi kuvataan seuraavassa.
Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola ja kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa 20 esimerkiksi seuraavien reaktiokaavioden mukaisesti.
β 89480 (0 ^
'"U O
o <D 3
04 ΓΜ ^ 04 W
x x 2 x _ S z & z c / <-^ 04 03 M 4[ .—< υ ac - K 01 : DH cj 33 cj - D > (N £ <N ‘2 2 — ac 05 x 2 5 \ w d en -— t: 'θ4 -·. 33 *0 04 H /5 _ ac \ +* x x -5- CJ \ CJ '— (0 / \ oo \ .-/ rH X \ 04 CJ \ O--- 04 \ U/ y * fO \ 1 »H _, \ 04 *2 \ ° o \ <N 2 \ 33 s \ _/ „ e \ C\ ja <o\ O M m / > . a: 2 \ « Λ _ -H 5 3 \ ro ro •H \ 5 Z04W \ « « 4-> oj k 'i ™ e ac ö 5 x x o g \ x~" \ \/ -
tJ Z \ 5 -h \ V S
S « .ha u \ \ o~ £ s £ v \ \ en 5 t \ \ e w \ \ <o ^ (0 \ \ 4-» d -H \ \ O Ή (0 O \ \ (0
d O H p \ \ rH
H a) o u: \ \ O
ui ui d \ \ p d ui G ui \ \ ui e (0 <u ho \ v 0) -n e UI g \ e ui o ω <υ λ· <υ p ui -h \ ^ ui ••-i W (0 (0 esi (¾ Ή +* r-4 32 Ή -M C (0 -J2 04 O 2 <0 ,_, ud 4-· 5 ,—. χ d 04 4-i > g _·Η (02«x μΛ >2 M04 CJ —
— >H — 2 > X G 04 H
m ea — cj ai x m χΟ X21 n ui u > O C 0° XX en — 04 -H 04 ^ 04 CJ -H 04
X Ej X 2 XM(OX
CJ ^ CJ 33 CJ x 4-1 CJ
F=^ -> {=/ -* (=^ -> F=( -^ ? D° L° L° C° \ \ \ \ 04 04 <N 04 x x x ac cj cj cj cj
2 Z Z Z
X'ro χ \ ro pj ' ro 05 ro X X X 33 cj cj o u 9 89480
DC
O (S
n m J'Ag/ -h u § O cn § (N <n m cn te en o os o o co i e co S tn e
Z=U § Z=xCJ S
Z te en Z X tn
CN <N
te -h ^ *h CJ rö CJ ιϋ (N 4J CN 4j S 5 -
CO M CO H
CM H CN M
CN -> K X -TT--> M H
* CJ 1—1 ' \ CJ “
H K
, O o -/ b=/ cd
r—I
o e en
C
O <« m \dc/ -h NU td
CN +J
CC
o z —
CN X
te “ te
O OJ
ro m «A®/ $ 5 § 5 U(N § CN CN rn ^ 3- τη O o o ω 2 = 0 S 2=0 g « s *= s u 'd 5 ‘d u u CO ‘— CO —
CN X CN M
KM KM
CJ '— CJ '—' F=( w f=(
^ K
S CN CN
$ K x . Λ cj u rt z z - ^ ce cj ce u ro ro k te ίο 39 480
Yllä olevissa kaavoissa R1* on asyyliryhmä; R? on poistettavissa oleva ryhmä; R3* ja R3b, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat substituoitu tai substituoimaton alkyyli- tai aryyliryhmä, ja R3* ja R3b voivat olla liit-5 tyneenä toisiinsa o-fenyleeni- tai o-naftyleeniryhmäksi; X on halogeeniatomi; Y1 ja Y2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat -O-, -S- tai O ; ja R ja R1 ovat edellä
S
määritellyt.
10 Kaavan (IV), (V), (Via), (VIb), (VII), (IX), (X), (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä.
Asyyliryhmänä Ru voidaan mainita esimerkiksi Cm al“ 15 kanoyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja halogeen-iatomeilla, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, di-klooriasetyyli, triklooriasetyyli ja vastaavat, sekä aro-yyliryhmät kuten bentsoyyli ja vastaavat.
Poistettavissa olevana ryhmänä R2, voidaan mainita 20 CM-alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi ja vastaavat, CM-alkyylitioryhmät kuten metyylitio, etyylitio ja vastaavat; aryylioksiryhmät kuten fenoksi, naftoksi, o-hydroksifenoksi, o-hydroksinaftoksi ja vastaavat; aryylitioryhmät kuten fenyylitio, naftyylitio, o-merkaptofenyylitio, o-merkapto-25 naftyylitio ja vastaavat; CM-alkyylisulfinyyliryhmät kuten metaanisulfinyyli, etaanisulfinyyli ja vastaavat; aryyli-sulfinyyliryhmät kuten bentseenisulfinyyli, naftaleenis-ulfinyyli ja vastaavat, jne. R2:ssa voi olla vähintään yksi substituentti, joka on halogeeniatomi kuten fluori, kloo-30 ri, bromi tai jodi; nitroryhmä; syaaniryhmä; CM-alkyyli-ryhmä kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; CM-alkoksiryhmä kuten metoksi, etoksi ja vastaavat jne.
Alkyyliryhminä R3’ tai R,b voidaan mainita esimerkiksi CM-alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; ja 35 aryyliryhminä voidaan mainita esimerkiksi fenyyli ja naf- 11 b9480 tyyli. Lisäksi R3*:ssa ja R3b:ssä ja o-fenyleenissa tai o-naftyleenissä, jonka R3* ja R3b muodostavat yhdessä, voi olla ainakin yksi substituentti, joka on sama kuin mainittiin R2:n yhteydessä.
5 Yllä olevien reaktiokaavioden mukaisia menetelmiä kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi käytettäviä lähtöaineina tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa.
10 1) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suo lalle suoritetaan aminoryhmän suojaus aminonsuojaryhmällä sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola.
2) Kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola halo- 15 genoidaan, jolloin muodostuu kaavan (Via) mukainen yhdiste tai sen suola.
Tämä halogenointi voidaan saada aikaan esimerkiksi menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa Acta. Chimi. Acad. Sei. Hung., 29(1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett.
20 4, 339 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1971), tai niistä muunnelluilla menetelmillä.
3) Kaavan (V) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen suunnilleen ekvimolaarista määrää asyloivaa ainetta, jolloin muo- 25 dostuu kaavan (VIb) mukainen yhdiste tai sen suola.
4) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen vähintään kaksi ekvivalenttia asyloivaa ainetta, jolloin muodostuu kaavan (Vie) mukainen yhdiste tai sen suola.
30 Siten saatujen kaavojen (Via) ja (VIb) mukaisia yh disteitä tai niiden suoloja ja kaavan (Vie) mukaisia yhdisteitä (näitä yhdisteitä kutsutaan tästä lähtien yleisesti nimellä kaavan (VI) mukainen yhdiste) voidaan käyttää seuraavissa reaktioissa ilman eristystä.
35 5) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen annetaan rea- 12 39 4 80 goida 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan kanssa joko emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (VII) mukainen yhdiste tai sen suola.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä 5 tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vas-10 taavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; kar-boksyylihappo kuten etikkahappo ja vastaavat; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
15 Emäksenä, jonka läsnä ollessa reaktio suoritetaan, voidaan mainita esimerkiksi natriummetoksidi, kalium t-butoksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, trietyyli-amiini ja l,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-undek-7-eeni (DBU).
Käytetyn 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan ja 20 käytetyn emäksen määrät voivat kumpikin olla vähintään ekvimolaariset käytetyn kaavan (VI) mukaisen yhdisteen määrän kanssa.
Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-25 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -20 - 100 °C:ssa reaktioajan ollessa l minuutista 12 tuntiin.
6) Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kans-30 sa, jolloin muodostuu kaavan (IX) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (XII) mukainen yhdiste tai sen suola.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reak-35 tioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi 13 39480 aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetoni-triili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; 5 esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; alkoholit kuten me-tanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena .
10 Käytetyn kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.
Edullisena kaavan (VIII) mukaisena yhdisteenä voi-15 daan mainita esimerkiksi dimetyylimetaanisulfonyyliimido-ditiokarbonaatti, 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentso-dioksoli ja vastaavat.
Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien 20 mukaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -10 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 1 minuutista 24 tuntiin.
Kaavan (IX) mukaista yhdistettä tai sen suolaa ja kaavan (XII) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman eristystä.
25 7) Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola 30 tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola.
Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-35 ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni- 14 39480 kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten aseto-nitriili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja 5 vastaavat, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä emäksenä voi-10 daan mainita esimerkiksi epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset emäkset kuten kaliumasetaatti, trietyyliamiini, tetrametyyliguanidiini ja vastaavat.
Käytetyn kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suo-15 lan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.
Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-20 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 20 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 30 minuutista 24 tuntiin.
Siten saatu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella me-25 netelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroimalla, uutolla, optisella resoluutiolla, pylväskromatografiällä tai vastaavalla.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen suola voidaan helposti saada va-30 paasta yhdisteestä minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.
Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen ja sen suolan farmakologisia ominaisuuksia kuvataan seuraavassa.
Tutkitut yhdisteet: is 39480 -, ,_η NSO_CH„
R\ XX li j^oH
NCH_-^O^CH-SCH_CH-NCNCH_CH CH3 2 2 2 2H H 2 5 10 r3 R xu _ nro____
1 H -<O>-0H
η(5 /NHSO-CH-
Keksinnön 2 H /—\ Δ J
mukaisesti —/Q > valmiste- \—/ tut yhdis- --- teet _ 3 H -/(0/- C°Nh2 20 4 CH3 )—\
Vertailu- ~\^~V
yhdisteet ---
25 5* CH3 ^5)-OH
* Tunnettu FI-patenttihakemuksesta 834143.
30 I Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus (py-35 lorusligaatiomenetelmä) ie 3 9 4 80 Tämä vaikutus mitattiin H. Shayn et ai. menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Gastroenterology, 5, 43 i (1945). Kuuden tai seitsemän Wistar -rotan (uros, 190 -230 g) ryhmiä pidettiin paastolla 24 tuntia, minkä jälkeen 5 kunkin rotan pylorus ligatoitiin eetterianestesiassa. Tutkittavia yhdisteitä annettiin intraduodenaalisesti ligaa-tion jälkeen. Sen jälkeen rotille suoritettiin keliorafia ja 25 mg/kg histamiinia annettiin heti subkutaanisesti selkään. 3 tunnin kuluttua mahansuu ligatoitiin ja maha-10 laukku poistettiin. Ruuansulatusneste kerättiin sentrifu- goinnilla ja sen kokonaismäärä mitattiin. 1 ml:n näyte ruuansulatusnestettä titrattiin 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvoon 7,0. Annettaessa tutkittavaa yhdistettä yhdiste liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) 15 ja laimennettiin sitten tislatulla vedellä niin, että saatiin 0,25-%:inen DMSOrn vesiliuos, joka sisälsi tutkittavaa yhdistettä. Kontrolliryhmälle annettiin 0,25 %:sta DMSOrn vesiliuosta, joka ei sisältänyt tutkittavaa yhdistettä .
20 Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus laskettiin seuraavasta yhtälöstä: / Kontrolli- \ _ / Lääkettä saa- \
1 ryhmän J 1 neen ryhmän J
25 Ruuansulatus- \hapontuottc/ \^hapontuotto^/ haponerityksen = - x 100 inhibitio (Z) Kontrolliryhmän hapontuotto
Saadut tulokset esitetään taulukossa 1.
η η λ π η 17 ' ' ϋ
Taulukko 1
Tutkittavan yhdisteen Annos xnhibitio nrn__(mg/kg)__(%_)_ χ 0,625 67,6** 1,25 82,2** 5 2 1,25 51,3* 3 1,25 54,2* 4 1,25 30,6 5 5,0 32,7 10__7__1_
Huom: ** p < 0,01 *p<0,05 II Akuutti myrkyllisyys
Tutkittavaa yhdistettä annettiin ICR-hiirille (uros, 27 - 30 g) suonensisäisesti ja LDS0-arvo laskettiin 15 ylös-alas -menetelmällä.
Saadut tulokset esitetään taulukossa 2.
Taulukko 2
Tutkittavan yhdisteen ^D50 nro (mg/kg) 20__ 1 100,0 2 129,8 3 151,0 25 4 85,4 5 90,7
Kuten taulukosta 1 ja taulukosta 2 käy ilmi, kaavan 30 (I) mukaisilla amiinijohdannaisilla ja niiden suoloilla on erinomainen inhiboiva vaikutus ruuansulatushapon eritykseen ja niin ollen erinomainen mahahaavanvastainen vaikutus, niiden myrkyllisyys on alhainen ja niillä on siksi suurempi turvallisuusmarginaali. Lisäksi niiden stabili-35 teetti on erinomainen.
ie 89480
Mahahaavan vastainen kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa sisältävä aine voidaan valmistaa eri muodoissa kuten tabletteina, kovina kapseleina, peh-meinä kapseleina, rakeina, jauheina, pieninä rakeina, pil-5 lereinä, trokeina, öljyinä, peräpuikkoina, injektioina, suspensioina, emulsioina, tippoina, siirappeina ja vastaavina tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Ne voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja erityisesti oraalinen annostus on edullinen.
10 Ne voidaan formuloida erilaisiksi muodoiksi, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön, käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä lisäaineita, joita tavallisesti käytetään, kuten täyteaineita, sideaineita, voiteluaineita, hajottimia, peräpuikkopohjia ja 15 muita vastaavia. Tarpeen mukaan voidaan käyttää muitakin lisäaineita kuten isotonisuuden säätöainetta, stabilointiainetta, dispergointlainetta, antioksidanttia, väriä, makuainetta, puskuria ja muita vastaavia.
Yllä mainitut muodot voivat sisältää muita hoidon 20 kannalta hyödyllisiä lääkkeitä.
Kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, yleensä 1 Mg/kg - 10 mg/kg annos päivässä aikuiselle 1-4 osassa. Annostusta ja antoaikoja voidaan luonnollisesti 25 vaihdella antotavan ja potilaiden oireiden mukaan.
Seuraavat referenssiesimerkkeihin, esimerkkeihin ja valmiste-esiroerkkeihin, joita ei ole tarkoitettu rajoittamaan vaan kuvaamaan.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä läh-30 töaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavissa refe- renssiesimerkeissä esitetyllä tavalla. Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan referenssimerkkejä seuraavien esimerkkien avulla.
Liuottimien seossuhteet on ilmoitettu tilavuussuh-35 teinä, ellei toisin mainita.
19 39480
Pylväskromatografiän kantajana käytettiin silika-geeliä (Kieselgel 60, Art. 7734; valmistaja Merck Co.).
Referenssiesimerkki 1 267 g difenyylikarbonaattia ja 298 g fosforipenta-5 kloridia saatettiin reagoimaan 160 °C:ssa 15 tuntia tislaten pois reaktiossa syntyvä fosforioksikloridi. Reaktion päätyttyä fosforioksikloridi ja fosforipentakloridijäämä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin dikloori-difenoksimetaania. Siihen lisättiin 600 10 ml vedetöntä etyyliasetaattia ja 148 g metaanisulfonamidia ja seosta palautusjäähdytettiin 8 tuntia. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin 1 litra n-heksaania ja kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 179 g (saanto: 49 %) difenyy-15 limetaanisulfonyyli-imidokarbonaattia, jonka sulamispiste oli 124 - 125,5 °C.
Referenssiesimerkki 2 53,4 g metaanisulfoniamidia, 89,4 g 2,2-dikloori- 1,3-bentsodioksolia ja 400 ml vedetöntä etyyliasetaattia 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun jäämään lisättiin 200 ml bentseeniä ja seosta palautus jäähdytettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen. Kertyneet kiteet ke-25 rättiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä, vedellä ja 2-propanolilla tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 83 g (saanto: 83 %) 2-metaanisulfonyyli-iminol,3-bentsodioksolia .
Sulamispiste: 161 - 163 °C (uudelleenkiteytetty 30 etyyliasetaatista)
Referenssiesimerkki 3 (1) 23,5 g 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia lisättiin tipoittain 140 ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 14,1 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanime-35 tanolia ja 8,9 ml pyridiiniä, 4-5 °C:ssa 60 minuutin ku- 20 39480 luessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipainees-5 sa ja siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti = 2 : 1) , jolloin saatiin 16,4 g (saanto: 50 %) öljyistä 5-[N-metyy-li-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furaanimetanolia.
10 NMR (CDC1,) <\-arvo: 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s) , 4,47 (2H, s) , 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, S) (2) 7,26 g N-kloorisukkinimidia liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin tipoittain 4,18 15 ml dimetyylisulfidia 5-10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Siihen lisättiin tipoittain 30 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 16,4 g5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminome-tyyli]-2-furaanimetanolia, 5-10 °C:ssa 20 minuutin aika-20 na ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktio-seos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Erikseen lisättiin 20,0 g 28 paino-%:ista natrium-25 metoksidin metanoliliuosta tipoittain 15 ml:aan metanoli-liuosta, joka sisälsi 5,88 g 2-aminoetaanitiolihydroklori-dia, jäällä jäähdytettynä typpi-ilmakehässä. Sitten yllä saatu kuivattu orgaaninen kerros lisättiin siihen tipoittain 5-10 °C:ssa 20 minuutin kuluessa. Seoksen lämpötila 30 kohotettiin hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen 30 minuutin ajan. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten orgaaniseen kerrokseen lisättiin 70 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 6 N suolahapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin 35 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä 21 39480 liuotettiin 100 millilitraan vettä. Saatu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 11 5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin sitten 150 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin 5 natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 15,6 g (saanto: 80 %) öljyistä 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli) ami noine tyyli ] -2-furyyli]metyylitio] -10 etyyliamiinia.
NMR (CDClj) δ-arvo: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) 3) 13,8 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbonaa-15 ttia liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 17,7 g 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyyli-tio]etyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 10,9 g DL-oktopamiinia, 2,3 g ka-20 liumasetaattia, 10 ml 2-propanolia ja 16,5 ml trietyy- liamiinia ja seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen siihen lisättiin 180 ml vettä ja 180 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 1 N suolahapolla ja natriumhydroksidin 25 kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), jolloin saatiin 26,9 g (saanto: 90 %) öljyistä N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-. 30 sifenyyli)etyyl]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyy li-N- (2 , 2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-fu-ryy1i]metyy1it io]etyy1i]guanidi inia.
NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 35 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55-4,95 22 39480 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8, 2HZ)
Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.
N-[2-(4-karbamoyy1i fenyy1i)-2-hydroks i etyy1i]-N'-5 metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloori- etoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyy-li]guanidiini N- [ 2-hydroksi-2- (3-metaanisulfonyyliamino) fenyyli)-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-( [5-[N-metyyli-N-(2,2,2 10 trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli ] -2-furyyli]metyyli- tio)etyyli]guanidiini
Referenssiesimerkki 4 (1) 42,6 g 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentsodi-oksolia suspendoitiin 126 ml:aan metyleenikloridia. Siihen 15 lisättiin tipoittain 31,4 g 2-[(2-furyyli)metyylitio]etyy-liamiinia 10 - 15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen sekoitettiin 250 ml bentseeniä ja syntyvää seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Kertyneet kiteet kerättiin suodat-20 tamalla jolloin saatiin 65,6 g (saanto 80 %) N-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' -metaanisulfonyyli-isoureaa.
Sulamispiste: 110 - 111,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 25 NMR (CDClj) δ-arvo: 2,76 (2H, s), 2,88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, m) (2) 50 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 5,0 g N-[2-[-(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' - 30 metaanisulfonyyli-isoureaa, 2,9 g DL-oktopamiinia ja 660 mg kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 50 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Seo-35 ksen pH säädettiin arvoon 2,0 N suolahapolla. Orgaaninen 23 3 9 480 kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti 5 (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =2 : 3), jolloin saatiin 2,8 g (saanto: 51 %) N-[2-[(2-furyyli)metyyli tkö] etyyli ] -N,-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisulfonyyli-guanidiinia, jonka sulamispiste oli 109 - 112,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 10 NMR (d6-DMSO) 6-arvo: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3Hz), 7,55 (1H, s)
Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.
15 N-[2-[(2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N'-[2-hydroksi- 2- [ 3- (metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli] -N"-metaani-sulfonyyli-guanidiini NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 20 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m) N- [ 2- (4 -karbamoyy 1 i f enyy 1 i) -2 -hydroks ietyy 1 i ] -N' -[2-[ (2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N"-metaanisulfonyyligua-nidiini 2 5 NMR (d6-DMSO) δ-arvo: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, S), 4,70-4,94 (1H, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)
Referenssiesimerkki 5 30 (1) 45,2 g triklooriasetyylikloridia lisättiin ti- poittain 150 ml:aan metyleenikloridiliuosta,joka sisälsi 15,3 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanimetanolia ja 36,1 ml trietyyliamiinia -30 - -20 °C:ssa 1 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.
35 Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen ker- 24 39480 ros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Siten saatu liuos lisättiin 28 ml:aan etikkahappo-liuosta, joka sisälsi 18,4 g 2-aminoetaanitiolihydroklo-5 ridia huoneenlämmössä. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 150 ml:aan jäävettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 natriumhydroksidin 5 N vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Syntyvään liuokseen lisättiin tipoittain 200 ml 10 etanoliliuosta, joka sisälsi 9,72 g vedetöntä oksaalihap poa. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ilmekehän paineessa. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 30,1 g (saanto: 64 %) 2-[[5-[N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]-15 etyyliamiinioksalaattia (1 : 1).
Sulamispiste 138 - 139,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) NMR (dft-DMS0) δ-arvo: 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 20 (2H, s), 6,32 (2H, S) (2) 43,6 g 2-[[5-(N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio] etyyliamiinioksalaattia (1 : 1) lisättiin 180 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä. Siihen lisättiin tipoittain 38 ml kaliumhyd-25 roksidin 5 N vesiliuosta 10 - 15 °C:ssa ja liuotettiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin 10-%:isella vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla.
Siten saatuun liuokseen lisättiin 29,1 g difenyyli-30 metaanisulfonyyli-imidokarbonaattia jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 200 ml 2-propanolia. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 48,9 g (saanto: 90 %) N-me-3 5 taanisulfonyyli-N' - [ 2-[ [ 5 - [N-metyyli-N- (triklooriasetyy- 25 89 480 1 i) am inome tyy li]-2-furyyli]metyylitio] e ty y 1i]-O-f enyy1i-isoureaa.
Sulamispiste: 85 -87 °C (uudelleenkiteytetty 2-pro-panolista) 5 NMR (CDC13) 6-arvo: 2,76 (2H, t, J=6,3Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m) (3) 160 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 32,6 g 10 N-metaanisulfonyyli-N' - [ 2- [ [ 5- [N-metyyli-N- (trikloor iaset- yyli)aminometyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-O-fenyyli-isoureaa, 13,8 g DL-oktopaaminia, 21 ml trietyyliamiinia ja 2,94 g kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti typpi-ilmakehässä. Jäähtymisen jälkeen liuotin pois-15 tettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 250 ml etyyliasetaattia ja 150 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2 N suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti =1:2), jolloin saatiin 29,9 g (saanto: 83 %) N-[2-hydroksi-2-(4hydroksifenyyli)e-tyyli ] -N' -metaanisulfonyyli-N"- (2- [ [ 5- (N-metyyli-N- (tri-25 klooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyl]metyylitio]etyyli]- guanidiinia.
NMR (CDCl,) 6-arvo: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, S), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, 30 s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5Hz)
Referenssiesimerkki 6 (1) 11,6 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbo- naattia liuotettiin 40 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 15 g 2-[[5-[N-metyyli-N-35 (2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]- 26 39480 metyylitio]etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti = 1 : 2) , jolloin saatiin 5 17,8 g (saanto: 78 %) öljymäistä N-metaanisulfonyyli-N'- [2-[[5-(N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-am i nometyy1i]-2-furyy1i]metyy1it io]etyy1i]-0-f enyy1i- i so-ureaa.
NMR (CDClj) ,$-arvo: 10 2,77 (2H, t, J=6,4Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,00-7,45 (5H, m) (2) 11 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 5,4 gN-metaanisulfonyyli-N'-[2-[[5-[N-metyyli-(2,2,2-trikloo-15 rietoks ikarbonyy1i)aminometyy1i]-2-furyy1i]metyylitio] etyyli]-0-fenyyli-isoureaa. Siihen lisättiin 2,9 g S(+)-oktopamiinia [a]^ = +57,4° (C=l, 0,1 N HCl)). Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 10 tuntia. 50 ml etyyliasetaattia lisättiin ja syntyvä seos pestiin 0,5 20 N suolahapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), 25 jolloin saatiin 5,2 g (saanto: 86 %) öljymäistä S(+)-N-[2-hydroks i-2 - (4-hydroks i f enyy 1 i) etyy 1 i ] -N ' me taan isu 1 f ony y 1 i -N”—[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-aminometyyli]-2-furyy1i]metyy1it io]-etyy1i]guan i-diinia.
30 [ot]^ = +6,5° (C=l, metanoli) D ... 25
Samaan tapaan 3a käyttäen R(-)-oktopamnnia [α]β = -55,1° (C=l, 0,1 N HCl) S(+)-oktopamiinin sijasta saatiin R(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaa- nisulfonyyli-N”-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietok- 35 sikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio) etyyli ] - 27 39 480 guanidiinia.
Esimerkki 1 (1) 370 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 26,9 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaani-5 sulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-guanidiinia. Siihen lisättiin 320 ml 0,5 M kaliumdivety-fosfaatin vesiliuosta ja 42 g aktiivista sinkkijauhetta ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseok-10 sen pH säädettiin arvoon 9,8 5 N natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja uutettiin 370 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 15 : 1) ja uudelleenkiteytettiin sitten 95-%:isesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 12,6 g (saanto: 65 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfo-nyyli-N"-[2-[ [5-metyyliamino) -metyyli-2-furyyli jmetyyli-tio]etyyli]guanidiinia, jonka sulamispiste on 146,5 -20 147 °C.
IR (KBr) cm1: 1580, 1255, 1105 NMR (da6-DMS0) 6 -arvo: 2.24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 25 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5Hz)
Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.
N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5- (metyyliamino) -2-furyyli]me-tyylitio]etyyliJguanidiini 3 0 NMR (d6-DMS0) δ -arvo: 2.25 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2Hz) N-[2-hydroksi-2-[3- (metaanisulfonyyliamino) fenyy-35 1i]etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)- 28 39480 metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyliJguanidiini NMR (CDC10 6-arvo: 2,25 (3H, S), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, S), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m) , 3,61 (2H, s) , 3,69 (2H, s) , 5 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00, 7,40 (4H, m) (2) 1430 mliaan 95-%:ista etanolin vesiliuosta liuotettiin 239 g N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ f 5- (metyyliamino) -2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. Siihen lisättiin 10 liuos, joka oli saatu liuottamalla 46,8 g oksaalihappoa 240 millilitraan 95-%:ista etanolin vesiliuosta. Siihen lisättiin vielä 2,5 g siemenkiteitä. Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 3 tuntia ja huoneenlämmössä 3 tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli. Kertyneet kiteet kerättiin 15 suodattamalla, jolloin saatiin 257 g (saanto: 91 %) N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisul-fonyyli-N"-[2-[ [ 5- (metyyliamino) metyyli-2-furyyli]metyy-litio]etyyli]guanidiinioksalaattia (1 : 1).
Sulamispiste: 142 - 145,5° (uudelleenkiteytetty 95-20 %:isesta etanolin vesiliuoksesta) NMR (D20) <5 -arvo: 2,62 (2H, t, J=4Hz) , 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4Hz) , 3,61 (2H, d, J=5,8Hz), 3,77 (2H, S), 4,26 (2H, S), 5,05 (1H, t, J=5,8Hz), 6,34, 6,60 (2H, 25 ABq, J=3,4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)
Samaan tapaan ja käyttäen liuottimena metanolin ja etanolin seosta (1 : 2,5) ja happona 98-%:ista ortofosfo-rihappoa saatiin N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydrok-sietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliami-3 0 no)metyy1i 2-furyy1i]metyy1it io]etyyli]guanidiinifosfaatti (1 : 1) 95 %:n saantona.
Sulamispiste: 140 - 142 °C [uudelleenkiteytetty etanolista ja etikkahaposta (4 : 1) ] NMR (D20) δ-arvo: 35 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) 29 39480
Samaan tapaan saatiin amorfinen N-[2-hydroksi-2-[3-5 metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli]-N'-metaanisulfonyy- li-N"-[2-[[5-(metyy1i amino)metyy1i-2-furyy1i]metyy1it io] etyyli]guanidiinihydrokloridi.
NMR (D20) δ -arvo: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, 10 s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d) , 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, S), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m)
Esimerkki 2 240 mg metyyliamiinihydrokloridia liuotettiin 0,27 15 ml:aan 37-painoprosentista formaliinin vesiliuosta. Siihen lisättiin huoneenlämmössä 2,5 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]— N'-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-NM-metaani-sulfonyyliguanidiinia. Seosta sekoitettiin samassa lämpö-20 tilassa 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä.
Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 IN natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-25 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipainees sa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) etyyli]-N'-metaanisul-30 fonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)-metyyli-2-furyyliJmetyy- litio]etyyli]guanidiinia.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä.
Esimerkki 3 35 10 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 30 39 4 80 310 mg 1,3,5-trimetyyli-trimetyleenitriamiinia lisättiin 1,3 g p-tolueenisulfönihappomonohydraattia ja 1,0 g N-[2-[ (2 - f uryy li) metyy 1 itiö] etyy 1 i ] -N' - [ 2 -hydroks i - 2 - (4 -hydrok-sifenyyli)etyyl]-N"-metaanisulfonyyliguanidiinia. Seosta 5 sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivat-10 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1 ) , jolloin saatiin 440 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksi-15 fenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyy-liamino)-metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste. IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .
20 Esimerkki 4 9,4 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]— N' -metaanisulfonyyli-N"-(2-[ [5- [N-metyyli-N- (triklooriase-tyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli Jguanidii-nia liuotettiin seokseen, jossa oli 8 ml etanolia ja 47 ml 25 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 9,7 6 N suolahapolla ja jäällä jäähdyttäen, siihen lisättiin siemenkiteitä ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä. Kertyneet kiteet ke-30 rättiin suodattamalla, jolloin saatiin 6,0 g (saanto: 84 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli]-N'-metaanisulf onyyli-N"- [2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]-metyylitio]etyyli]guanidiinia.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri 35 ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteel- 3i 3 94 80 lä.
Esimerkki 5 S(+)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli] -N' -metaanisulfonyyli-N”-[2-[ [5- [N-metyyli-N- (2,2,2-trikloo-5 rietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio]ety- ylijguanidiinia käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (l), jolloin saatiin S(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-sifenyyli) etyyli ] -N' -metaanisulfonyy li-N"-[ 2 - [ [ 5- (metyy-liamino)metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. io [a]35 = _6'6° (c=1» O/1 N Hcl)
Seuraava yhdiste saatiin samaan tapaan.
R ( + )-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyylitiö]etyylijguanidiini.
15 [a]^5 = +6'3° (c=1/ °'1 N HC1)
Esimerkki 6 250 ml metyyliaminohydrokloridia ja 170 mg 95-%:ista paraformaldehydiä lisättiin 1,5 g:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 90 minuuttia. Siihen lisät-20 tiin 1,5 millilitraa metanoliliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) ]etyyli]-N''-metaanisulfonyyliguanidii-nia huoneenlämmössä. Seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 2 vuorokautta. Liuotin poistettiin tislaamal-25 la alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 20 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 30 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta.
Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-30 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2 - (4-hydroksifenyyli) -etyyli ] -N' -metaanisul-35 fonyyli-N"-[2-[ [ 5-metyy 1 iamino) -metyy 1 i-2-furyy 1 i jmetyy- 32 39 480 litio]etyyl]guanidiinia.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä.
5 Esimerkki 7 (1) 5,61 g N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[2-hydroksi-2- 4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisul-fonyyliguanidiinia ja 1,75 g 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyri-diiniä liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml metyleeniklo- 10 ridia ja 5,6 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 8 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 2,00 g bentsoyylikloridia -35 -25 °C:ssa 30 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:-15 11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta tässä järjes tyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 1), jolloin saatiin 5,40 20 g (saanto: 77 %) N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydrok-si]etyyli]-N'-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-NM-metaani sulfonyyliguanidiinia.
NMR (CDClj) δ-arvo: 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 25 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m) , 8,05-8,30 (2H, m) (2) 2,11 g metyyliamiinihydrokloridia ja 1,48 g 95 %:ista paraformaldehydiä lisättiin 10 ml:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 1,5 tuntia. Jäähtymisen jäl- 30 keen siihen lisättiin 15 ml metanoliliuosta, joka sisälsi
5,40 g N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydroksi]etyyli]-N' - [2 - [ (2-f uryy li) metyy lit io] etyy li] -N"-metaanisul f onyyliguanidiinia. Syntyvää seosta sekoitettiin huoneenlämmös-1 sä 24 tuntia. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 35 50 ml vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N
33 89480
natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 2 N suolahapolla jäähdyttäen jäällä. Vesikerros erotettiin ja 50 ml kloro-5 formia lisättiin. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N
natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 30 ml :11a natrium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu öljymäinen jäämä 10 liuotettiin 50 mlraan metanolia. Siihen lisättiin 2,0 g 28 paino-%:ista natriummetoksidin metanoliliuosta. Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 1 tunti.
2,6 ml 4 N suolahapon etanoliliuosta lisättiin jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 mi-15 nuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 3,57 g (saanto: 75 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyy-20 li-N"-2-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyyli tkö ] etyyli ]guanidiin ia.
Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .
Claims (4)
- 34 39480 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 _ NSO-CH H Π H ^NCH-^O-^CH SCH CH NCNCH CH (I) CH3^ 2 1 1 2H H "^R 10 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä, 4-karbamoyylifenyyli-ryhmä tai 3-metaanisulfonyyliaminofenyyliryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) poistetaan aminonsuojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (II) 15 . NSO CH- rn il 2 ^oh JTNCH ^O^CH^SCH CH NCNCH CH III) H3C^ 2 H H 2 20 jossa R1 on aminonsuojaryhmä ja R on edellä määritelty, tai sen suolasta, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) _ NSO„CH, 25 Π [I II 2 jU0H ^CT^CH SCH-CH-NCNCH CH (III)
- 2. H H 2 "^"R jossa R on edellä määritelty, tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan ja formaldehydin tai 30 paraformaldehydin kanssa tai 1,3,5-trimetyylitrimetyleeni- triamiinin kanssa hapon läsnä ollessa. 35 89480 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat med formeln (I) 5 „_ NSO_CH H\ FT 11 Τ'011 NCH~^O^CH_SCH„CH_NCNCH_CH (1) CH * 1 10 väri R är en 4-hydroxif enylgrupp, 4-karbamoylf enylgrupp eller 3-metansulfonylfenylgrupp, eller ett sait därav, kännetecknat därav, att a) frän en förening med formeln (II) 15 . __ NSO CH RT flL 11 i"0H ^NCHn^O^CH,SCH,CH.NCNCH CH (II) h3c^ 2 2 2 2h h \r väri R1 är en skyddsgrupp för amino och R är ovan definie-20 rat, eller frän ett sait därav avlägsnas skyddsgruppen för amino, eller b) en förening med formeln (III) NSO_CH,
- 11 D 11 ^O^CH_SCH_CH NCNCH CH (m)
- 1. H ^R väri R är ovan definierat, eller ett sait därav omsätts 30 med metylamin eller ett sait därav och formaldehyd eller paraformaldehyd eller med 1,3,5-trimetyltrimetylentriamin i närvaro av en syra.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21429287 | 1987-08-28 | ||
| JP21429287 | 1987-08-28 | ||
| JP20504788 | 1988-08-18 | ||
| JP63205047A JPH01131172A (ja) | 1987-08-28 | 1988-08-18 | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883967A0 FI883967A0 (fi) | 1988-08-26 |
| FI883967L FI883967L (fi) | 1989-03-01 |
| FI89480B FI89480B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89480C true FI89480C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=26514815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883967A FI89480C (fi) | 1987-08-28 | 1988-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU595134B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003231A4 (fi) |
| CA (1) | CA1305714C (fi) |
| CH (1) | CH675244A5 (fi) |
| DE (1) | DE3828869A1 (fi) |
| DK (1) | DK476788A (fi) |
| ES (1) | ES2014041A6 (fi) |
| FI (1) | FI89480C (fi) |
| FR (1) | FR2619816B1 (fi) |
| GB (1) | GB2209163B (fi) |
| IT (1) | IT1235015B (fi) |
| NL (1) | NL192820C (fi) |
| SE (1) | SE466347B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0730064B2 (ja) * | 1989-08-17 | 1995-04-05 | 協和醗酵工業株式会社 | フラン誘導体 |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3108753A1 (de) * | 1981-03-07 | 1982-09-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte alkyl-phenylsulfonylguanidine miteinem heterocyclischen rest |
| CA1254212A (en) * | 1982-11-12 | 1989-05-16 | Shiro Hirai | Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same |
-
1988
- 1988-08-22 GB GB8819886A patent/GB2209163B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-24 NL NL8802089A patent/NL192820C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-08-25 CA CA000575719A patent/CA1305714C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-25 AU AU21566/88A patent/AU595134B2/en not_active Ceased
- 1988-08-25 DE DE3828869A patent/DE3828869A1/de active Granted
- 1988-08-26 FI FI883967A patent/FI89480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 IT IT8848303A patent/IT1235015B/it active
- 1988-08-26 SE SE8802997A patent/SE466347B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 CH CH3177/88A patent/CH675244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 DK DK476788A patent/DK476788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-26 BE BE8800971A patent/BE1003231A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 FR FR888811289A patent/FR2619816B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 ES ES8802655A patent/ES2014041A6/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1305714C (en) | 1992-07-28 |
| SE8802997L (sv) | 1989-03-01 |
| SE8802997D0 (sv) | 1988-08-26 |
| GB8819886D0 (en) | 1988-09-21 |
| AU595134B2 (en) | 1990-03-22 |
| SE466347B (sv) | 1992-02-03 |
| NL192820C (nl) | 1998-03-04 |
| DK476788D0 (da) | 1988-08-26 |
| FI883967L (fi) | 1989-03-01 |
| BE1003231A4 (fr) | 1992-02-04 |
| DK476788A (da) | 1989-03-01 |
| IT1235015B (it) | 1992-06-16 |
| DE3828869A1 (de) | 1989-03-09 |
| FI883967A0 (fi) | 1988-08-26 |
| CH675244A5 (de) | 1990-09-14 |
| NL192820B (nl) | 1997-11-03 |
| NL8802089A (nl) | 1989-03-16 |
| DE3828869C2 (fi) | 1990-07-19 |
| AU2156688A (en) | 1989-03-02 |
| FR2619816A1 (fr) | 1989-03-03 |
| GB2209163B (en) | 1991-04-24 |
| ES2014041A6 (es) | 1990-06-16 |
| FR2619816B1 (fr) | 1994-09-02 |
| GB2209163A (en) | 1989-05-04 |
| FI89480B (fi) | 1993-06-30 |
| IT8848303A0 (it) | 1988-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| TW202118763A (zh) | 可用於治療流感病毒感染之化合物 | |
| SK289787A3 (en) | Substituted n-£(2-morpholinyl)alkyl|benzamide derivative, method of producing the same and a pharmaceutical composition on its base | |
| JPWO2016021629A1 (ja) | ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 | |
| HUP0104922A2 (en) | New piperazine and piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
| CA2144854A1 (en) | Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| FI89480C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat | |
| FR2971507A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
| JP3690825B2 (ja) | 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 | |
| US4871765A (en) | Amine derivative and its salt and anti-ulcer agent containing the same | |
| KR100755625B1 (ko) | 신경이완 활성을 갖는 5-(2-(4-(1,2벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2ｈ-인돌-2-온의 아실 유도체 | |
| US6162822A (en) | Bisimide compounds | |
| CN119264091B (zh) | 一种1,5-双取代-3-氧杂双环[3.1.1]庚烷的合成方法 | |
| US7078425B2 (en) | Preparation of phosphatase inhibitors | |
| KR100222081B1 (ko) | 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| KR100466068B1 (ko) | 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| FR2850655A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2722196A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent | |
| HK1075896B (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| FR2682383A1 (fr) | Derives du cyclopentane accole a un cycle benzenique, thiophenique ou furannique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |