FI89480C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat - Google Patents

Description

1 39480

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien amiinijoh-5 dannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää mahahaavan vastaisina aineina.

Tuloksena tutkimuksesta, joka perustuu siihen, että yhdisteet, joilla on histamiini-H2-salpaava vaikutus ovat käyttökelpoisia mahahaavan hoidossa, tämän keksinnön kek-10 sijät ovat aiemmin löytäneet uusia amiinijohdannaisia, jotka ovat antagonistisia histamiinille histamiini-H2-re-septorissa, ja tehneet patenttihakemuksia [JP-patenttiha-kemus Kokai (Laid-Open) nro 88 458/84 ja 97 958/85].

Yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti 15 kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä mahahaavan vastaisen vaikutuksensa ja stabiliteettinsa suhteen. Siksi on haluttu aikaansaada yhdiste, jolla olisi parempi mahahaavan vastainen vaikutus ja stabiliteetti.

Tämän keksinnön keksijät ovat tehneet jatkotutki-20 muksia yllä mainitun ongelman ratkaisemiseksi ja ovat tutkimusten tuloksena havainneet, että uudella amiinijohdannaisella, jolla on kaava (I)

25 „ Π-Π NSO.CH

H\ Jl L H 2 ^ OH

/NCH2^° CH2SCH7CH9NCNCH0CH (I) CH3 2H H 2 \r 30 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä, 4-karbamoyylifenyyli- ryhmä tai 3-metaanisulfonyyliaminofenyyliryhmä ja sen suoloilla on erinomainen vatsahaavan vastainen vaikutus, alhainen myrkyllisyys ja hyvä stabiliteetti verrattuna yllä mainituissa patenttihakemuksissa spesifisesti kuvattuihin 35 yhdisteisiin.

2 89480 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä edellä määritellyn kaavan (I) mukaisen uuden amiinijohdannaisen ja sen suolojen valmistamiseksi. Tällä menetelmälle on tunnusomaista että 5 a) poistetaan aminonsuojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (II)

, _ NSO CH

r1 5 n 11 i-oH

^"NCH ^O^CH0SCH_CH NCNCH CH (II)

H 2 2 H H 2 \R

10 J

jossa R1 on aminonsuojaryhmä ja R on edellä määritelty, tai sen suolasta, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) 15 n_„ NS00CH.

O 11 ^0H

^O^CH-SCH-CH NCNCH-CH ιΠΙ)

1 H H ^ R

20 jossa R on edellä määritelty, tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan ja formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa tai 1,3,5-trimetyylitrimetyleeni-triamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suoloista 25 voidaan mainitaan esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen kuten suolahapon, bromihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa; suolat orgaanisten happojen kuten etikkaha-pon, propionihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, maitohapon, maleiinihapon, meripihkahapon, viinihapon, manteli-30 hapon, p-tolueenisulfonihapon, sulfaamihapon ja vastaavien kanssa; sekä suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa.

Kaavan (I) mukaisiin amiinijohdannaisiin ja niiden suoloihin kuuluvat myös niiden isomeerit kuten geometriset 35 isomeerit, tautomeerit, optiset isomeerit, raseemiset iso- 3 39480 meerit ja vastaavat, ja niihin kuuluvat myös kaikki niiden kidemuodot ja hydraatit.

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen on esimerkiksi yhdiste, 5 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä.

Tämän keksinnön mukaiset menetelmävaihtoehdot kaavan (I) mukaisten amiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi voidaan esittää seuraavilla reaktiokaa-violla: 4 39480 2 O 2 ro\x/ * 2 θ' O 05 O cn \ / (N E ro\x/ O O K 'O'

Ui 2 33 O CN

2= O cn X

2 2 O O

cm cn 2 2

2 2 = O

U (rt 2 ®

CN CN

2 O 2 « O 2 O ^ M 5 CN 2 CN — w 2 5 2 H O w V “ § _ a

=( g Cl S

9 A _/ -h

\ o "P

CN _/ 2 ^ O \

2 CN

/N 2

2 0 O

m 2 2 / \

2 O

ro ^ 2

O Cd -H t1 I

1 -P i—I *H cd *H CO

ui m o 3 -P P -h co •n -H 3 -P p) C tn o O CO -H -H -H Q)

-P 3 Ή O '—I *H i—I

O CO C Ό >1 >i E Ή

•H CC 11) Νί >i«f O

> o :<fl 10 £ 11 -P -H

3 G E CU Ό CU P :3

(0 -H 2 -H Ό rH E +> C

A4 β>ι 3 H 3 -H -H CO

O < P -PcoEPCad •P E P -P 0) Ή -P 33 cn M O Id)

Λί 02 33 o Μ-c Iflrl C

3 v/ ^ *P 3 * ΪΡ O

CU ro\x/ ro P ro 4-· Λ 2 33 'o 33 3 3 - CU 3 O cn u -n ft h g il cn 2

O O

W 2 2 2=0 33 2 2 0 2 2~ A*/ O X 'o CN 3 O cn 3 2 -H CN 2 ή O O o o o cn — 3 cn 2 2 3 cn m co 2=0 cn 2 m 2 2

O “ C cn *—« C

/ 3 2 H CU

-( CO O H CO

\ CN M

O -H 2 — -H

I / 3 0 3

\ -P cn -P

\ CN

CN 2

2 O

o /

Ή / \ I-V

2 O O

3 2 Λ 5 39480

Yllä olevissa kaavioissa R ja R, ovat edellä R:n merkitys on sama kuin yllä on määritelty.

Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin 5 kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä. Aminonsuojaryh- minä R, voidaan mainita esimerkiksi ne, jotka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981.

Tämän keksinnön mukaisia menetelmiä a ja b kuvataan 10 lähemmin seuraavassa.

1) Menetelmä a)

Kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta poistetaan aminonsuojaryhmä, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.

15 Tämä reaktio voidaan saada taphtumaan esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaissut John Wiley & Sons, Inc. 1981, tai siitä muunnetulla menetelmällä .

20 2) Menetelmä b) (i) Kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan sekä formaldehydin tai paraformaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.

25 Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä ta hansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi hiilivedyt kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeniklo-30 ridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonit-riili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani, dioksaani, anisoli ja vastaavat; karboksyylihapot 35 kuten etikkahappo ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voi- β 39480 daan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.

Metyyliamiinin suolana voidaan mainita esimerkiksi mineraalihappojen kuten suolahapon, bromihapon, rikkihapon ja vastaavien suolat.

5 Käytetyn metyyliamiinin tai sen suolan ja käytetyn formaldehydin tai paraformaldehydin määrät ovat vähintään ekvimolaariset kaavan (III) yhdisteen tai sen suolan määrään verrattuna.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole 10 kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 °C:ssa 10 minuutista 48 tuntiin.

ii) Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (III) mukainen 15 yhdiste tai sen suola reagoimaan 1,3,5-trimetyylitrimety-leenitriamiinin kanssa hapon läsnä ollessa.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt 20 kuten n-heksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2propanoli ja vastaa-25 vat; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.

Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä happona voidaan mainita mineraalihappo, kuten kloorivety, bromivety 30 tai vastaavat tai orgaaninen happo, kuten sulfonihappo, esim. metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo tai vastaava.

1,3,b-trimetyy1itr imetyleenitriami inia käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä ja happoa vähintään kolmin-35 kertainen moolimäärää kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai 7 89480 sen suolan, määrään verrattuna.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mukaan, yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 10 - 150 5 °C:ssa reaktioajan ollessa 10 minuutista 48 tuntiin.

Siten saatu kaavan (I) mukainen amiinijohdannainen tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella menetelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroinnilla, uutolla, optisella resoluutiolla, pyl-10 väskromatografiällä tai vastaavalla.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen suola voidaan helposti saada vapaasta amiinijohdannaisesta minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.

Menetelmä keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtö-15 aineina käytettävien kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi kuvataan seuraavassa.

Kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola ja kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa 20 esimerkiksi seuraavien reaktiokaavioden mukaisesti.

β 89480 (0 ^

'"U O

o <D 3

04 ΓΜ ^ 04 W

x x 2 x _ S z & z c / <-^ 04 03 M 4[ .—< υ ac - K 01 : DH cj 33 cj - D > (N £ <N ‘2 2 — ac 05 x 2 5 \ w d en -— t: 'θ4 -·. 33 *0 04 H /5 _ ac \ +* x x -5- CJ \ CJ '— (0 / \ oo \ .-/ rH X \ 04 CJ \ O--- 04 \ U/ y * fO \ 1 »H _, \ 04 *2 \ ° o \ <N 2 \ 33 s \ _/ „ e \ C\ ja <o\ O M m / > . a: 2 \ « Λ _ -H 5 3 \ ro ro •H \ 5 Z04W \ « « 4-> oj k 'i ™ e ac ö 5 x x o g \ x~" \ \/ -

tJ Z \ 5 -h \ V S

S « .ha u \ \ o~ £ s £ v \ \ en 5 t \ \ e w \ \ <o ^ (0 \ \ 4-» d -H \ \ O Ή (0 O \ \ (0

d O H p \ \ rH

H a) o u: \ \ O

ui ui d \ \ p d ui G ui \ \ ui e (0 <u ho \ v 0) -n e UI g \ e ui o ω <υ λ· <υ p ui -h \ ^ ui ••-i W (0 (0 esi (¾ Ή +* r-4 32 Ή -M C (0 -J2 04 O 2 <0 ,_, ud 4-· 5 ,—. χ d 04 4-i > g _·Η (02«x μΛ >2 M04 CJ —

— >H — 2 > X G 04 H

m ea — cj ai x m χΟ X21 n ui u > O C 0° XX en — 04 -H 04 ^ 04 CJ -H 04

X Ej X 2 XM(OX

CJ ^ CJ 33 CJ x 4-1 CJ

F=^ -> {=/ -* (=^ -> F=( -^ ? D° L° L° C° \ \ \ \ 04 04 <N 04 x x x ac cj cj cj cj

2 Z Z Z

X'ro χ \ ro pj ' ro 05 ro X X X 33 cj cj o u 9 89480

DC

O (S

n m J'Ag/ -h u § O cn § (N <n m cn te en o os o o co i e co S tn e

Z=U § Z=xCJ S

Z te en Z X tn

CN <N

te -h ^ *h CJ rö CJ ιϋ (N 4J CN 4j S 5 -

CO M CO H

CM H CN M

CN -> K X -TT--> M H

* CJ 1—1 ' \ CJ “

H K

, O o -/ b=/ cd

r—I

o e en

C

O <« m \dc/ -h NU td

CN +J

CC

o z —

CN X

te “ te

O OJ

ro m «A®/ $ 5 § 5 U(N § CN CN rn ^ 3- τη O o o ω 2 = 0 S 2=0 g « s *= s u 'd 5 ‘d u u CO ‘— CO —

CN X CN M

KM KM

CJ '— CJ '—' F=( w f=(

^ K

S CN CN

$ K x . Λ cj u rt z z - ^ ce cj ce u ro ro k te ίο 39 480

Yllä olevissa kaavoissa R1* on asyyliryhmä; R? on poistettavissa oleva ryhmä; R3* ja R3b, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat substituoitu tai substituoimaton alkyyli- tai aryyliryhmä, ja R3* ja R3b voivat olla liit-5 tyneenä toisiinsa o-fenyleeni- tai o-naftyleeniryhmäksi; X on halogeeniatomi; Y1 ja Y2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat -O-, -S- tai O ; ja R ja R1 ovat edellä

S

määritellyt.

10 Kaavan (IV), (V), (Via), (VIb), (VII), (IX), (X), (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen suoloina voidaan mainita samanlaiset suolat kuin mainittiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhteydessä.

Asyyliryhmänä Ru voidaan mainita esimerkiksi Cm al“ 15 kanoyyliryhmät, jotka voivat olla substituoituja halogeen-iatomeilla, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, di-klooriasetyyli, triklooriasetyyli ja vastaavat, sekä aro-yyliryhmät kuten bentsoyyli ja vastaavat.

Poistettavissa olevana ryhmänä R2, voidaan mainita 20 CM-alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi ja vastaavat, CM-alkyylitioryhmät kuten metyylitio, etyylitio ja vastaavat; aryylioksiryhmät kuten fenoksi, naftoksi, o-hydroksifenoksi, o-hydroksinaftoksi ja vastaavat; aryylitioryhmät kuten fenyylitio, naftyylitio, o-merkaptofenyylitio, o-merkapto-25 naftyylitio ja vastaavat; CM-alkyylisulfinyyliryhmät kuten metaanisulfinyyli, etaanisulfinyyli ja vastaavat; aryyli-sulfinyyliryhmät kuten bentseenisulfinyyli, naftaleenis-ulfinyyli ja vastaavat, jne. R2:ssa voi olla vähintään yksi substituentti, joka on halogeeniatomi kuten fluori, kloo-30 ri, bromi tai jodi; nitroryhmä; syaaniryhmä; CM-alkyyli-ryhmä kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; CM-alkoksiryhmä kuten metoksi, etoksi ja vastaavat jne.

Alkyyliryhminä R3’ tai R,b voidaan mainita esimerkiksi CM-alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli ja vastaavat; ja 35 aryyliryhminä voidaan mainita esimerkiksi fenyyli ja naf- 11 b9480 tyyli. Lisäksi R3*:ssa ja R3b:ssä ja o-fenyleenissa tai o-naftyleenissä, jonka R3* ja R3b muodostavat yhdessä, voi olla ainakin yksi substituentti, joka on sama kuin mainittiin R2:n yhteydessä.

5 Yllä olevien reaktiokaavioden mukaisia menetelmiä kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi käytettäviä lähtöaineina tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa.

10 1) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suo lalle suoritetaan aminoryhmän suojaus aminonsuojaryhmällä sinänsä tunnetulla menetelmällä, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola.

2) Kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola halo- 15 genoidaan, jolloin muodostuu kaavan (Via) mukainen yhdiste tai sen suola.

Tämä halogenointi voidaan saada aikaan esimerkiksi menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa Acta. Chimi. Acad. Sei. Hung., 29(1), 91-98 (1961), Tetrahedron Lett.

20 4, 339 (1979), J. Org. Chem. 36, 3044 (1971), tai niistä muunnelluilla menetelmillä.

3) Kaavan (V) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen suunnilleen ekvimolaarista määrää asyloivaa ainetta, jolloin muo- 25 dostuu kaavan (VIb) mukainen yhdiste tai sen suola.

4) Kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle suoritetaan tavanomainen asylointi käyttäen vähintään kaksi ekvivalenttia asyloivaa ainetta, jolloin muodostuu kaavan (Vie) mukainen yhdiste tai sen suola.

30 Siten saatujen kaavojen (Via) ja (VIb) mukaisia yh disteitä tai niiden suoloja ja kaavan (Vie) mukaisia yhdisteitä (näitä yhdisteitä kutsutaan tästä lähtien yleisesti nimellä kaavan (VI) mukainen yhdiste) voidaan käyttää seuraavissa reaktioissa ilman eristystä.

35 5) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen annetaan rea- 12 39 4 80 goida 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan kanssa joko emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (VII) mukainen yhdiste tai sen suola.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä 5 tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vas-10 taavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; kar-boksyylihappo kuten etikkahappo ja vastaavat; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.

15 Emäksenä, jonka läsnä ollessa reaktio suoritetaan, voidaan mainita esimerkiksi natriummetoksidi, kalium t-butoksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, trietyyli-amiini ja l,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-undek-7-eeni (DBU).

Käytetyn 2-aminoetaanitiolin tai sen suolan ja 20 käytetyn emäksen määrät voivat kumpikin olla vähintään ekvimolaariset käytetyn kaavan (VI) mukaisen yhdisteen määrän kanssa.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-25 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -20 - 100 °C:ssa reaktioajan ollessa l minuutista 12 tuntiin.

6) Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kans-30 sa, jolloin muodostuu kaavan (IX) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (XII) mukainen yhdiste tai sen suola.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reak-35 tioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi 13 39480 aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten asetoni-triili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; 5 esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat; alkoholit kuten me-tanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena .

10 Käytetyn kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.

Edullisena kaavan (VIII) mukaisena yhdisteenä voi-15 daan mainita esimerkiksi dimetyylimetaanisulfonyyliimido-ditiokarbonaatti, 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentso-dioksoli ja vastaavat.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien 20 mukaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa -10 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 1 minuutista 24 tuntiin.

Kaavan (IX) mukaista yhdistettä tai sen suolaa ja kaavan (XII) mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman eristystä.

25 7) Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä, jolloin muodostuu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola 30 tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola.

Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-35 ni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleeni- 14 39480 kloridi, kloroformi ja vastaavat; nitriilit kuten aseto-nitriili ja vastaavat; eetterit kuten anisoli ja vastaavat; esterit kuten etyyliasetaatti ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja 5 vastaavat, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.

Yllä mainitussa reaktiossa käytettynä emäksenä voi-10 daan mainita esimerkiksi epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja vastaavat, sekä orgaaniset emäkset kuten kaliumasetaatti, trietyyliamiini, tetrametyyliguanidiini ja vastaavat.

Käytetyn kaavan (X) mukaisen yhdisteen tai sen suo-15 lan määrä on vähintään ekvimolaarinen käytetyn kaavan (IX) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (XII) mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa.

Vaikka reaktiolämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä ja niitä voidaan vaihdella mm. reagenssien mu-20 kaan yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa 20 - 150 °C:ssa reaktioajan ollessa 30 minuutista 24 tuntiin.

Siten saatu kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan helposti eristää ja ottaa talteen tavanomaisella me-25 netelmällä, kuten uudelleenkiteytyksellä, konsentroimalla, uutolla, optisella resoluutiolla, pylväskromatografiällä tai vastaavalla.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen suola voidaan helposti saada va-30 paasta yhdisteestä minkä tahansa tavallisen menetelmän mukaisesti.

Kaavan (I) mukaisen amiinijohdannaisen ja sen suolan farmakologisia ominaisuuksia kuvataan seuraavassa.

Tutkitut yhdisteet: is 39480 -, ,_η NSO_CH„

R\ XX li j^oH

NCH_-^O^CH-SCH_CH-NCNCH_CH CH3 2 2 2 2H H 2 5 10 r3 R xu _ nro____

1 H -<O>-0H

η(5 /NHSO-CH-

Keksinnön 2 H /—\ Δ J

mukaisesti —/Q > valmiste- \—/ tut yhdis- --- teet _ 3 H -/(0/- C°Nh2 20 4 CH3 )—\

Vertailu- ~\^~V

yhdisteet ---

25 5* CH3 ^5)-OH

* Tunnettu FI-patenttihakemuksesta 834143.

30 I Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus (py-35 lorusligaatiomenetelmä) ie 3 9 4 80 Tämä vaikutus mitattiin H. Shayn et ai. menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Gastroenterology, 5, 43 i (1945). Kuuden tai seitsemän Wistar -rotan (uros, 190 -230 g) ryhmiä pidettiin paastolla 24 tuntia, minkä jälkeen 5 kunkin rotan pylorus ligatoitiin eetterianestesiassa. Tutkittavia yhdisteitä annettiin intraduodenaalisesti ligaa-tion jälkeen. Sen jälkeen rotille suoritettiin keliorafia ja 25 mg/kg histamiinia annettiin heti subkutaanisesti selkään. 3 tunnin kuluttua mahansuu ligatoitiin ja maha-10 laukku poistettiin. Ruuansulatusneste kerättiin sentrifu- goinnilla ja sen kokonaismäärä mitattiin. 1 ml:n näyte ruuansulatusnestettä titrattiin 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella pH-arvoon 7,0. Annettaessa tutkittavaa yhdistettä yhdiste liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) 15 ja laimennettiin sitten tislatulla vedellä niin, että saatiin 0,25-%:inen DMSOrn vesiliuos, joka sisälsi tutkittavaa yhdistettä. Kontrolliryhmälle annettiin 0,25 %:sta DMSOrn vesiliuosta, joka ei sisältänyt tutkittavaa yhdistettä .

20 Ruuansulatushaponeritystä inhiboiva vaikutus laskettiin seuraavasta yhtälöstä: / Kontrolli- \ _ / Lääkettä saa- \

1 ryhmän J 1 neen ryhmän J

25 Ruuansulatus- \hapontuottc/ \^hapontuotto^/ haponerityksen = - x 100 inhibitio (Z) Kontrolliryhmän hapontuotto

Saadut tulokset esitetään taulukossa 1.

η η λ π η 17 ' ' ϋ

Taulukko 1

Tutkittavan yhdisteen Annos xnhibitio nrn__(mg/kg)__(%_)_ χ 0,625 67,6** 1,25 82,2** 5 2 1,25 51,3* 3 1,25 54,2* 4 1,25 30,6 5 5,0 32,7 10__7__1_

Huom: ** p < 0,01 *p<0,05 II Akuutti myrkyllisyys

Tutkittavaa yhdistettä annettiin ICR-hiirille (uros, 27 - 30 g) suonensisäisesti ja LDS0-arvo laskettiin 15 ylös-alas -menetelmällä.

Saadut tulokset esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2

Tutkittavan yhdisteen ^D50 nro (mg/kg) 20__ 1 100,0 2 129,8 3 151,0 25 4 85,4 5 90,7

Kuten taulukosta 1 ja taulukosta 2 käy ilmi, kaavan 30 (I) mukaisilla amiinijohdannaisilla ja niiden suoloilla on erinomainen inhiboiva vaikutus ruuansulatushapon eritykseen ja niin ollen erinomainen mahahaavanvastainen vaikutus, niiden myrkyllisyys on alhainen ja niillä on siksi suurempi turvallisuusmarginaali. Lisäksi niiden stabili-35 teetti on erinomainen.

ie 89480

Mahahaavan vastainen kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa sisältävä aine voidaan valmistaa eri muodoissa kuten tabletteina, kovina kapseleina, peh-meinä kapseleina, rakeina, jauheina, pieninä rakeina, pil-5 lereinä, trokeina, öljyinä, peräpuikkoina, injektioina, suspensioina, emulsioina, tippoina, siirappeina ja vastaavina tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Ne voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti ja erityisesti oraalinen annostus on edullinen.

10 Ne voidaan formuloida erilaisiksi muodoiksi, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön, käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä lisäaineita, joita tavallisesti käytetään, kuten täyteaineita, sideaineita, voiteluaineita, hajottimia, peräpuikkopohjia ja 15 muita vastaavia. Tarpeen mukaan voidaan käyttää muitakin lisäaineita kuten isotonisuuden säätöainetta, stabilointiainetta, dispergointlainetta, antioksidanttia, väriä, makuainetta, puskuria ja muita vastaavia.

Yllä mainitut muodot voivat sisältää muita hoidon 20 kannalta hyödyllisiä lääkkeitä.

Kaavan (I) mukaista amiinijohdannaista tai sen suolaa voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, yleensä 1 Mg/kg - 10 mg/kg annos päivässä aikuiselle 1-4 osassa. Annostusta ja antoaikoja voidaan luonnollisesti 25 vaihdella antotavan ja potilaiden oireiden mukaan.

Seuraavat referenssiesimerkkeihin, esimerkkeihin ja valmiste-esiroerkkeihin, joita ei ole tarkoitettu rajoittamaan vaan kuvaamaan.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä läh-30 töaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavissa refe- renssiesimerkeissä esitetyllä tavalla. Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan referenssimerkkejä seuraavien esimerkkien avulla.

Liuottimien seossuhteet on ilmoitettu tilavuussuh-35 teinä, ellei toisin mainita.

19 39480

Pylväskromatografiän kantajana käytettiin silika-geeliä (Kieselgel 60, Art. 7734; valmistaja Merck Co.).

Referenssiesimerkki 1 267 g difenyylikarbonaattia ja 298 g fosforipenta-5 kloridia saatettiin reagoimaan 160 °C:ssa 15 tuntia tislaten pois reaktiossa syntyvä fosforioksikloridi. Reaktion päätyttyä fosforioksikloridi ja fosforipentakloridijäämä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin dikloori-difenoksimetaania. Siihen lisättiin 600 10 ml vedetöntä etyyliasetaattia ja 148 g metaanisulfonamidia ja seosta palautusjäähdytettiin 8 tuntia. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisättiin 1 litra n-heksaania ja kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 179 g (saanto: 49 %) difenyy-15 limetaanisulfonyyli-imidokarbonaattia, jonka sulamispiste oli 124 - 125,5 °C.

Referenssiesimerkki 2 53,4 g metaanisulfoniamidia, 89,4 g 2,2-dikloori- 1,3-bentsodioksolia ja 400 ml vedetöntä etyyliasetaattia 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun jäämään lisättiin 200 ml bentseeniä ja seosta palautus jäähdytettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen. Kertyneet kiteet ke-25 rättiin suodattamalla ja pestiin bentseenillä, vedellä ja 2-propanolilla tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 83 g (saanto: 83 %) 2-metaanisulfonyyli-iminol,3-bentsodioksolia .

Sulamispiste: 161 - 163 °C (uudelleenkiteytetty 30 etyyliasetaatista)

Referenssiesimerkki 3 (1) 23,5 g 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia lisättiin tipoittain 140 ml:aan metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 14,1 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanime-35 tanolia ja 8,9 ml pyridiiniä, 4-5 °C:ssa 60 minuutin ku- 20 39480 luessa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipainees-5 sa ja siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti = 2 : 1) , jolloin saatiin 16,4 g (saanto: 50 %) öljyistä 5-[N-metyy-li-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furaanimetanolia.

10 NMR (CDC1,) <\-arvo: 2,15 (1H, bs), 3,00 (3H, s) , 4,47 (2H, s) , 4,55 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,21 (2H, S) (2) 7,26 g N-kloorisukkinimidia liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin tipoittain 4,18 15 ml dimetyylisulfidia 5-10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Siihen lisättiin tipoittain 30 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 16,4 g5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminome-tyyli]-2-furaanimetanolia, 5-10 °C:ssa 20 minuutin aika-20 na ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktio-seos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Erikseen lisättiin 20,0 g 28 paino-%:ista natrium-25 metoksidin metanoliliuosta tipoittain 15 ml:aan metanoli-liuosta, joka sisälsi 5,88 g 2-aminoetaanitiolihydroklori-dia, jäällä jäähdytettynä typpi-ilmakehässä. Sitten yllä saatu kuivattu orgaaninen kerros lisättiin siihen tipoittain 5-10 °C:ssa 20 minuutin kuluessa. Seoksen lämpötila 30 kohotettiin hitaasti huoneenlämpöön sekoittaen 30 minuutin ajan. Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Sitten orgaaniseen kerrokseen lisättiin 70 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 6 N suolahapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin 35 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä 21 39480 liuotettiin 100 millilitraan vettä. Saatu vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 11 5 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin sitten 150 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin 5 natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 15,6 g (saanto: 80 %) öljyistä 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyyli) ami noine tyyli ] -2-furyyli]metyylitio] -10 etyyliamiinia.

NMR (CDClj) δ-arvo: 1,45 (2H, s), 2,45-2,95 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) 3) 13,8 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbonaa-15 ttia liuotettiin 50 ml:aan asetonitriiliä. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 17,7 g 2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyyli-tio]etyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 10,9 g DL-oktopamiinia, 2,3 g ka-20 liumasetaattia, 10 ml 2-propanolia ja 16,5 ml trietyy- liamiinia ja seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen siihen lisättiin 180 ml vettä ja 180 ml etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin 1 N suolahapolla ja natriumhydroksidin 25 kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), jolloin saatiin 26,9 g (saanto: 90 %) öljyistä N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-. 30 sifenyyli)etyyl]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyy li-N- (2 , 2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-fu-ryy1i]metyy1it io]etyy1i]guanidi inia.

NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 35 3,10-3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,55-4,95 22 39480 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,77, 7,13 (4H, ABq, J=8, 2HZ)

Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.

N-[2-(4-karbamoyy1i fenyy1i)-2-hydroks i etyy1i]-N'-5 metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloori- etoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyy-li]guanidiini N- [ 2-hydroksi-2- (3-metaanisulfonyyliamino) fenyyli)-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-( [5-[N-metyyli-N-(2,2,2 10 trikloorietoksikarbonyyli) aminometyyli ] -2-furyyli]metyyli- tio)etyyli]guanidiini

Referenssiesimerkki 4 (1) 42,6 g 2-metaanisulfonyyli-imino-l,3-bentsodi-oksolia suspendoitiin 126 ml:aan metyleenikloridia. Siihen 15 lisättiin tipoittain 31,4 g 2-[(2-furyyli)metyylitio]etyy-liamiinia 10 - 15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen sekoitettiin 250 ml bentseeniä ja syntyvää seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Kertyneet kiteet kerättiin suodat-20 tamalla jolloin saatiin 65,6 g (saanto 80 %) N-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' -metaanisulfonyyli-isoureaa.

Sulamispiste: 110 - 111,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 25 NMR (CDClj) δ-arvo: 2,76 (2H, s), 2,88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, m) (2) 50 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 5,0 g N-[2-[-(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-0-(2-hydroksifenyyli)-N' - 30 metaanisulfonyyli-isoureaa, 2,9 g DL-oktopamiinia ja 660 mg kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 50 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä. Seo-35 ksen pH säädettiin arvoon 2,0 N suolahapolla. Orgaaninen 23 3 9 480 kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.

Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti 5 (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =2 : 3), jolloin saatiin 2,8 g (saanto: 51 %) N-[2-[(2-furyyli)metyyli tkö] etyyli ] -N,-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisulfonyyli-guanidiinia, jonka sulamispiste oli 109 - 112,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) 10 NMR (d6-DMSO) 6-arvo: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J=8,3Hz), 7,55 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.

15 N-[2-[(2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N'-[2-hydroksi- 2- [ 3- (metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli] -N"-metaani-sulfonyyli-guanidiini NMR (CDC13) δ-arvo: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,93 (3H, s), 20 3,05-3,65 (4H, m), 3,68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6,21 (2H, m), 7,00-7,50 (5H, m) N- [ 2- (4 -karbamoyy 1 i f enyy 1 i) -2 -hydroks ietyy 1 i ] -N' -[2-[ (2-furyyli)metyylitiojetyyli]-N"-metaanisulfonyyligua-nidiini 2 5 NMR (d6-DMSO) δ-arvo: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, S), 4,70-4,94 (1H, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)

Referenssiesimerkki 5 30 (1) 45,2 g triklooriasetyylikloridia lisättiin ti- poittain 150 ml:aan metyleenikloridiliuosta,joka sisälsi 15,3 g 5-N-metyyliaminometyyli-2-furaanimetanolia ja 36,1 ml trietyyliamiinia -30 - -20 °C:ssa 1 tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.

35 Reaktioseos lisättiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen ker- 24 39480 ros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Siten saatu liuos lisättiin 28 ml:aan etikkahappo-liuosta, joka sisälsi 18,4 g 2-aminoetaanitiolihydroklo-5 ridia huoneenlämmössä. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 150 ml:aan jäävettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 natriumhydroksidin 5 N vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Syntyvään liuokseen lisättiin tipoittain 200 ml 10 etanoliliuosta, joka sisälsi 9,72 g vedetöntä oksaalihap poa. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla ilmekehän paineessa. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 30,1 g (saanto: 64 %) 2-[[5-[N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]-15 etyyliamiinioksalaattia (1 : 1).

Sulamispiste 138 - 139,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) NMR (dft-DMS0) δ-arvo: 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s), 4,68 20 (2H, s), 6,32 (2H, S) (2) 43,6 g 2-[[5-(N-metyylitio-N-(triklooriasetyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio] etyyliamiinioksalaattia (1 : 1) lisättiin 180 ml:aan metyleenikloridia ja 250 ml:aan vettä. Siihen lisättiin tipoittain 38 ml kaliumhyd-25 roksidin 5 N vesiliuosta 10 - 15 °C:ssa ja liuotettiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin 10-%:isella vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla.

Siten saatuun liuokseen lisättiin 29,1 g difenyyli-30 metaanisulfonyyli-imidokarbonaattia jäähdyttäen jäällä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Metyleenikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 200 ml 2-propanolia. Kertyneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 48,9 g (saanto: 90 %) N-me-3 5 taanisulfonyyli-N' - [ 2-[ [ 5 - [N-metyyli-N- (triklooriasetyy- 25 89 480 1 i) am inome tyy li]-2-furyyli]metyylitio] e ty y 1i]-O-f enyy1i-isoureaa.

Sulamispiste: 85 -87 °C (uudelleenkiteytetty 2-pro-panolista) 5 NMR (CDC13) 6-arvo: 2,76 (2H, t, J=6,3Hz), 2,85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,12-6,25 (2H, m), 7,00-7,41 (5H, m) (3) 160 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 32,6 g 10 N-metaanisulfonyyli-N' - [ 2- [ [ 5- [N-metyyli-N- (trikloor iaset- yyli)aminometyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-O-fenyyli-isoureaa, 13,8 g DL-oktopaaminia, 21 ml trietyyliamiinia ja 2,94 g kaliumasetaattia. Seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti typpi-ilmakehässä. Jäähtymisen jälkeen liuotin pois-15 tettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 250 ml etyyliasetaattia ja 150 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 2 N suolahapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumhydroksidin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti =1:2), jolloin saatiin 29,9 g (saanto: 83 %) N-[2-hydroksi-2-(4hydroksifenyyli)e-tyyli ] -N' -metaanisulfonyyli-N"- (2- [ [ 5- (N-metyyli-N- (tri-25 klooriasetyyli)aminometyyli]-2-furyyl]metyylitio]etyyli]- guanidiinia.

NMR (CDCl,) 6-arvo: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, S), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, 30 s), 6,10-6,30 (2H, m), 6,75, 7,11 (4H, ABq, J=8,5Hz)

Referenssiesimerkki 6 (1) 11,6 g difenyylimetaanisulfonyyli-imidokarbo- naattia liuotettiin 40 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisättiin jäällä jäähdyttäen 15 g 2-[[5-[N-metyyli-N-35 (2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]- 26 39480 metyylitio]etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: bentseeni : etyyliasetaatti = 1 : 2) , jolloin saatiin 5 17,8 g (saanto: 78 %) öljymäistä N-metaanisulfonyyli-N'- [2-[[5-(N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-am i nometyy1i]-2-furyy1i]metyy1it io]etyy1i]-0-f enyy1i- i so-ureaa.

NMR (CDClj) ,$-arvo: 10 2,77 (2H, t, J=6,4Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,00-7,45 (5H, m) (2) 11 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 5,4 gN-metaanisulfonyyli-N'-[2-[[5-[N-metyyli-(2,2,2-trikloo-15 rietoks ikarbonyy1i)aminometyy1i]-2-furyy1i]metyylitio] etyyli]-0-fenyyli-isoureaa. Siihen lisättiin 2,9 g S(+)-oktopamiinia [a]^ = +57,4° (C=l, 0,1 N HCl)). Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 10 tuntia. 50 ml etyyliasetaattia lisättiin ja syntyvä seos pestiin 0,5 20 N suolahapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 3), 25 jolloin saatiin 5,2 g (saanto: 86 %) öljymäistä S(+)-N-[2-hydroks i-2 - (4-hydroks i f enyy 1 i) etyy 1 i ] -N ' me taan isu 1 f ony y 1 i -N”—[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-aminometyyli]-2-furyy1i]metyy1it io]-etyy1i]guan i-diinia.

30 [ot]^ = +6,5° (C=l, metanoli) D ... 25

Samaan tapaan 3a käyttäen R(-)-oktopamnnia [α]β = -55,1° (C=l, 0,1 N HCl) S(+)-oktopamiinin sijasta saatiin R(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaa- nisulfonyyli-N”-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietok- 35 sikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio) etyyli ] - 27 39 480 guanidiinia.

Esimerkki 1 (1) 370 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 26,9 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaani-5 sulfonyyli-N"-[2-[[5-[N-metyyli-N-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli)aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli]-guanidiinia. Siihen lisättiin 320 ml 0,5 M kaliumdivety-fosfaatin vesiliuosta ja 42 g aktiivista sinkkijauhetta ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseok-10 sen pH säädettiin arvoon 9,8 5 N natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja uutettiin 370 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-ti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 15 : 1) ja uudelleenkiteytettiin sitten 95-%:isesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 12,6 g (saanto: 65 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfo-nyyli-N"-[2-[ [5-metyyliamino) -metyyli-2-furyyli jmetyyli-tio]etyyli]guanidiinia, jonka sulamispiste on 146,5 -20 147 °C.

IR (KBr) cm1: 1580, 1255, 1105 NMR (da6-DMS0) 6 -arvo: 2.24 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 25 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J=8,5Hz)

Seuraavat yhdisteet saatiin samaan tapaan.

N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ [5- (metyyliamino) -2-furyyli]me-tyylitio]etyyliJguanidiini 3 0 NMR (d6-DMS0) δ -arvo: 2.25 (3H, S), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-3,60 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,75 (2H, s), 4,65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J=8,2Hz) N-[2-hydroksi-2-[3- (metaanisulfonyyliamino) fenyy-35 1i]etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)- 28 39480 metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyliJguanidiini NMR (CDC10 6-arvo: 2,25 (3H, S), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, S), 2,97 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m) , 3,61 (2H, s) , 3,69 (2H, s) , 5 4,70-5,00 (1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00, 7,40 (4H, m) (2) 1430 mliaan 95-%:ista etanolin vesiliuosta liuotettiin 239 g N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[ f 5- (metyyliamino) -2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. Siihen lisättiin 10 liuos, joka oli saatu liuottamalla 46,8 g oksaalihappoa 240 millilitraan 95-%:ista etanolin vesiliuosta. Siihen lisättiin vielä 2,5 g siemenkiteitä. Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 3 tuntia ja huoneenlämmössä 3 tuntia ja annettiin sitten seistä yön yli. Kertyneet kiteet kerättiin 15 suodattamalla, jolloin saatiin 257 g (saanto: 91 %) N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli]-N'-metaanisul-fonyyli-N"-[2-[ [ 5- (metyyliamino) metyyli-2-furyyli]metyy-litio]etyyli]guanidiinioksalaattia (1 : 1).

Sulamispiste: 142 - 145,5° (uudelleenkiteytetty 95-20 %:isesta etanolin vesiliuoksesta) NMR (D20) <5 -arvo: 2,62 (2H, t, J=4Hz) , 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,4Hz) , 3,61 (2H, d, J=5,8Hz), 3,77 (2H, S), 4,26 (2H, S), 5,05 (1H, t, J=5,8Hz), 6,34, 6,60 (2H, 25 ABq, J=3,4Hz), 7,54, 7,87 (4H, ABq, J=8,3Hz)

Samaan tapaan ja käyttäen liuottimena metanolin ja etanolin seosta (1 : 2,5) ja happona 98-%:ista ortofosfo-rihappoa saatiin N-[2-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydrok-sietyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliami-3 0 no)metyy1i 2-furyy1i]metyy1it io]etyyli]guanidiinifosfaatti (1 : 1) 95 %:n saantona.

Sulamispiste: 140 - 142 °C [uudelleenkiteytetty etanolista ja etikkahaposta (4 : 1) ] NMR (D20) δ-arvo: 35 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m) 29 39480

Samaan tapaan saatiin amorfinen N-[2-hydroksi-2-[3-5 metaanisulfonyyliamino) fenyyli]etyyli]-N'-metaanisulfonyy- li-N"-[2-[[5-(metyy1i amino)metyy1i-2-furyy1i]metyy1it io] etyyli]guanidiinihydrokloridi.

NMR (D20) δ -arvo: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,11 (3H, 10 s), 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d) , 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, S), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J=3,lHz), 7,16-7,68 (4H, m)

Esimerkki 2 240 mg metyyliamiinihydrokloridia liuotettiin 0,27 15 ml:aan 37-painoprosentista formaliinin vesiliuosta. Siihen lisättiin huoneenlämmössä 2,5 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]— N'-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-NM-metaani-sulfonyyliguanidiinia. Seosta sekoitettiin samassa lämpö-20 tilassa 5 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä.

Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 IN natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-25 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipainees sa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) etyyli]-N'-metaanisul-30 fonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)-metyyli-2-furyyliJmetyy- litio]etyyli]guanidiinia.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 saadulla yhdisteellä.

Esimerkki 3 35 10 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 30 39 4 80 310 mg 1,3,5-trimetyyli-trimetyleenitriamiinia lisättiin 1,3 g p-tolueenisulfönihappomonohydraattia ja 1,0 g N-[2-[ (2 - f uryy li) metyy 1 itiö] etyy 1 i ] -N' - [ 2 -hydroks i - 2 - (4 -hydrok-sifenyyli)etyyl]-N"-metaanisulfonyyliguanidiinia. Seosta 5 sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos lisättiin 30 ml:aan vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,5 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 50 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta. Uutteet yhdistettiin ja kuivat-10 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1 ) , jolloin saatiin 440 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksi-15 fenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyy-liamino)-metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste. IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .

20 Esimerkki 4 9,4 g N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]— N' -metaanisulfonyyli-N"-(2-[ [5- [N-metyyli-N- (triklooriase-tyyli) aminometyyli]-2-furyyli]metyylitio]etyyli Jguanidii-nia liuotettiin seokseen, jossa oli 8 ml etanolia ja 47 ml 25 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 9,7 6 N suolahapolla ja jäällä jäähdyttäen, siihen lisättiin siemenkiteitä ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä. Kertyneet kiteet ke-30 rättiin suodattamalla, jolloin saatiin 6,0 g (saanto: 84 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli]-N'-metaanisulf onyyli-N"- [2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]-metyylitio]etyyli]guanidiinia.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri 35 ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteel- 3i 3 94 80 lä.

Esimerkki 5 S(+)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyy1i)etyyli] -N' -metaanisulfonyyli-N”-[2-[ [5- [N-metyyli-N- (2,2,2-trikloo-5 rietoksikarbonyyli) aminometyyli] -2-furyyli]metyylitio]ety- ylijguanidiinia käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (l), jolloin saatiin S(-)-N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-sifenyyli) etyyli ] -N' -metaanisulfonyy li-N"-[ 2 - [ [ 5- (metyy-liamino)metyyli-2-furyyli]metyylitio]etyyli]guanidiinia. io [a]35 = _6'6° (c=1» O/1 N Hcl)

Seuraava yhdiste saatiin samaan tapaan.

R ( + )-N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyyli-N"-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyylitiö]etyylijguanidiini.

15 [a]^5 = +6'3° (c=1/ °'1 N HC1)

Esimerkki 6 250 ml metyyliaminohydrokloridia ja 170 mg 95-%:ista paraformaldehydiä lisättiin 1,5 g:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 90 minuuttia. Siihen lisät-20 tiin 1,5 millilitraa metanoliliuosta, joka sisälsi 500 mg N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli) ]etyyli]-N''-metaanisulfonyyliguanidii-nia huoneenlämmössä. Seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 2 vuorokautta. Liuotin poistettiin tislaamal-25 la alipaineessa. Siten saatuun jäämään lisättiin 20 ml vettä. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N natriumhydrok-sidin vesiliuoksella ja uutettiin kahdella 30 ml annoksella 1 : 1 etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seosta.

Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-30 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 220 mg (saanto: 40 %) N-[2-hydroksi-2 - (4-hydroksifenyyli) -etyyli ] -N' -metaanisul-35 fonyyli-N"-[2-[ [ 5-metyy 1 iamino) -metyy 1 i-2-furyy 1 i jmetyy- 32 39 480 litio]etyyl]guanidiinia.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä.

5 Esimerkki 7 (1) 5,61 g N-[2-[(2-furyyli)metyylitio]etyyli]-N'-[2-hydroksi-2- 4-hydroksifenyyli)etyyli]-N"-metaanisul-fonyyliguanidiinia ja 1,75 g 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyri-diiniä liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml metyleeniklo- 10 ridia ja 5,6 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 8 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 2,00 g bentsoyylikloridia -35 -25 °C:ssa 30 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:-15 11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta tässä järjes tyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: bentseeni : etyyliasetaatti =1 : 1), jolloin saatiin 5,40 20 g (saanto: 77 %) N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydrok-si]etyyli]-N'-[2-[(2-furyyli)metyylitiö]etyyli]-NM-metaani sulfonyyliguanidiinia.

NMR (CDClj) δ-arvo: 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3,73 25 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7,70 (8H, m) , 8,05-8,30 (2H, m) (2) 2,11 g metyyliamiinihydrokloridia ja 1,48 g 95 %:ista paraformaldehydiä lisättiin 10 ml:aan metanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 1,5 tuntia. Jäähtymisen jäl- 30 keen siihen lisättiin 15 ml metanoliliuosta, joka sisälsi

5,40 g N-[2-(4-bentsoyylioksifenyyli)-2-hydroksi]etyyli]-N' - [2 - [ (2-f uryy li) metyy lit io] etyy li] -N"-metaanisul f onyyliguanidiinia. Syntyvää seosta sekoitettiin huoneenlämmös-1 sä 24 tuntia. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 35 50 ml vettä. Syntyvän seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N

33 89480

natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin 30 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 1,5 2 N suolahapolla jäähdyttäen jäällä. Vesikerros erotettiin ja 50 ml kloro-5 formia lisättiin. Seoksen pH säädettiin arvoon 9,6 5 N

natriumhydroksidin vesiliuoksella jäähdyttäen jäällä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 30 ml :11a natrium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Siten saatu öljymäinen jäämä 10 liuotettiin 50 mlraan metanolia. Siihen lisättiin 2,0 g 28 paino-%:ista natriummetoksidin metanoliliuosta. Seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 1 tunti.

2,6 ml 4 N suolahapon etanoliliuosta lisättiin jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 mi-15 nuuttia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.

Siten saatu jäämä puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi : metanoli : ammoniakin vesiliuos = 85 : 15 : 1), jolloin saatiin 3,57 g (saanto: 75 %) N-[2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-N'-metaanisulfonyy-20 li-N"-2-[2-[[5-(metyyliamino)metyyli-2-furyyli]metyyli tkö ] etyyli ]guanidiin ia.

Tällä yhdisteellä oli sama sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri kuin esimerkissä 1 (1) saadulla yhdisteellä .

Claims (4)

1. 34 39480 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 _ NSO-CH H Π H ^NCH-^O-^CH SCH CH NCNCH CH (I) CH3^ 2 1 1 2H H "^R 10 jossa R on 4-hydroksifenyyliryhmä, 4-karbamoyylifenyyli-ryhmä tai 3-metaanisulfonyyliaminofenyyliryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) poistetaan aminonsuojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (II) 15 . NSO CH- rn il 2 ^oh JTNCH ^O^CH^SCH CH NCNCH CH III) H3C^ 2 H H 2 20 jossa R1 on aminonsuojaryhmä ja R on edellä määritelty, tai sen suolasta, tai b) yhdiste, jolla on kaava (III) _ NSO„CH, 25 Π [I II 2 jU0H ^CT^CH SCH-CH-NCNCH CH (III)
2. 2. H H 2 "^"R jossa R on edellä määritelty, tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin tai sen suolan ja formaldehydin tai 30 paraformaldehydin kanssa tai 1,3,5-trimetyylitrimetyleeni- triamiinin kanssa hapon läsnä ollessa. 35 89480 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt aminderivat med formeln (I) 5 „_ NSO_CH H\ FT 11 Τ'011 NCH~^O^CH_SCH„CH_NCNCH_CH (1) CH * 1 10 väri R är en 4-hydroxif enylgrupp, 4-karbamoylf enylgrupp eller 3-metansulfonylfenylgrupp, eller ett sait därav, kännetecknat därav, att a) frän en förening med formeln (II) 15 . __ NSO CH RT flL 11 i"0H ^NCHn^O^CH,SCH,CH.NCNCH CH (II) h3c^ 2 2 2 2h h \r väri R1 är en skyddsgrupp för amino och R är ovan definie-20 rat, eller frän ett sait därav avlägsnas skyddsgruppen för amino, eller b) en förening med formeln (III) NSO_CH,
3. 11 D 11 ^O^CH_SCH_CH NCNCH CH (m)
4. 1. H ^R väri R är ovan definierat, eller ett sait därav omsätts 30 med metylamin eller ett sait därav och formaldehyd eller paraformaldehyd eller med 1,3,5-trimetyltrimetylentriamin i närvaro av en syra.