CN105859654B - 罗沙替丁中间体3‑(1‑哌啶甲基)苯酚的合成方法 - Google Patents

罗沙替丁中间体3‑(1‑哌啶甲基)苯酚的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗沙替丁中间体3‑(1‑哌啶甲基)苯酚的合成方法，涉及有机合成技术领域，以价廉易得的间甲氧基苯甲醇为原料，先与氯化亚砜生成间甲氧基绿苄，再与哌啶反应生成3‑(1‑哌啶甲基)苯甲醚，最后在氢溴酸中脱甲氧基，得到目标产物3‑(1‑哌啶甲基)苯酚，该路线新颖，收率高，三废产生量少，并可进行溶剂的回收利用，降低制备成本，所用成本只有原路线一半的不到。

Description

罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法。
背景技术：
3-(1-哌啶甲基)苯酚是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于农药、医药、材料等领域，尤其是医药领域，是合成抗胃溃疡药物罗沙替丁系列产品的中药中间体。目前，已报道的合成方法通常是以间硝基苯甲醛为原料，先经还原生成间氨基苯甲醛，经重氮化、水解反应合成间羟基苯甲醛，再与哌啶反应制得3-(1-哌啶甲基)苯酚。由于涉及重氮化反应，因此存在一定的操作危险性，并且三废产生量大，收率低、成本高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种成本投入低、收率高且三废产生量小的罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，包括如下步骤：
(1)间甲氧基氯苄的合成：将间甲氧基苯甲醇加入氯化亚砜中，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得间甲氧基氯苄油状物；
(2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入哌啶、硼氢化钠和无水乙醇，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加水，并加稀盐酸调pH值至3-4，取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9，将析出的油状物分出，经水洗后即得3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状物；
(3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入甲醇和氢溴酸，升温至回流反应，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入水，再用无机碱溶液调pH值至7，得到类白色固体，最后经乙醇精制即得目标产物。
所述步骤(1)的反应时间为1h，间甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的投料摩尔比为1:3。
所述步骤(2)的反应时间为8h，间甲氧基氯苄与哌啶、硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5:0.5。
所述步骤(3)的反应时间为3h，氢溴酸浓度为40％，3-(1-哌啶甲基)苯甲醚与氢溴酸的投料摩尔比为1:0.3，无机碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种。
本发明的有益效果是：本发明以价廉易得的间甲氧基苯甲醇为原料，先与氯化亚砜生成间甲氧基绿苄，再与哌啶反应生成3-(1-哌啶甲基)苯甲醚，最后在氢溴酸中脱甲氧基，得到目标产物3-(1-哌啶甲基)苯酚，该路线新颖，收率高，三废产生量少，并可进行溶剂的回收利用，降低制备成本，所用成本只有原路线一半的不到。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
(1)间甲氧基氯苄的合成：将100g间甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亚砜中，混合物升温至回流反应1h，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得104g间甲氧基氯苄油状物，GC检测纯度98％以上；
(2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入100ml哌啶、15g硼氢化钠和100ml无水乙醇，混合物升温至回流反应8h，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加200ml水，并加稀盐酸调pH值至3-4，取水相加100ml乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9，将析出的油状物分出，经水洗后即得131g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状物，GC检测纯度97％；
(3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入200ml甲醇和40g40％氢溴酸，升温至回流反应3h，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入200ml水，再用无机碱溶液调pH值至7，得到类白色固体，最后经乙醇精制即得98.5g目标产物，纯度99.6％，收率71.4％。
实施例2
(1)间甲氧基氯苄的合成：将100g间甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亚砜中，混合物升温至回流反应1h，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得106g间甲氧基氯苄油状物，GC检测纯度98％以上；
(2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入100ml哌啶、15g硼氢化钠和100ml无水乙醇，混合物升温至回流反应8h，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加200ml水，并加稀盐酸调pH值至3-4，取水相加100ml乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9，将析出的油状物分出，经水洗后即得135g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状物，GC检测纯度97％；
(3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入200ml甲醇和40g40％氢溴酸，升温至回流反应3h，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入200ml水，再用无机碱溶液调pH值至7，得到类白色固体，最后经乙醇精制即得100.8g目标产物，纯度99.6％，收率73.0％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.罗沙替丁中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)间甲氧基氯苄的合成：将间甲氧基苯甲醇加入氯化亚砜中，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收过量的氯化亚砜，即得间甲氧基氯苄油状物；
(2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油状物中加入哌啶、硼氢化钠和无水乙醇，混合物升温至回流反应，反应结束后减压回收乙醇，然后向残余物中加水，并加稀盐酸调pH值至3-4，取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水层用氨水调pH值至9，将析出的油状物分出，经水洗后即得3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油状物；
(3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油状物中加入甲醇和氢溴酸，升温至回流反应，反应结束后回收甲醇溶剂，并加入水，再用无机碱溶液调pH值至7，得到类白色固体，最后经乙醇精制即得目标产物；
所述步骤(1)的反应时间为1h，间甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的投料摩尔比为1:3；
所述步骤(2)的反应时间为8h，间甲氧基氯苄与哌啶、硼氢化钠的投料摩尔比为1:1.5:0.5；
所述步骤(3)的反应时间为3h，氢溴酸浓度为40％，3-(1-哌啶甲基)苯甲醚与氢溴酸的投料摩尔比为1:0.3，无机碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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