JPS6144817A - 強心剤 - Google Patents
強心剤Info
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- JPS6144817A JPS6144817A JP59166196A JP16619684A JPS6144817A JP S6144817 A JPS6144817 A JP S6144817A JP 59166196 A JP59166196 A JP 59166196A JP 16619684 A JP16619684 A JP 16619684A JP S6144817 A JPS6144817 A JP S6144817A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強心剤、詳しくは特定のカルボン酸誘導体又は
その塩を有効成分とする新しい強心剤に関する。
その塩を有効成分とする新しい強心剤に関する。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１
）で表わされる特定のカルポジ酸誘導体又はその塩が、
心筋の収縮を増加させる作用（＠性愛力作用）を有し、
例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として利用できることを見い出した。更に２等化合物
は、上記作用に加え、返血流量増加作用を有しておシ、
また心拍数を増加させないか又はその増加の程度が僅か
であるという特長をも併せ有することを見い出した・本
発明は之等の新しい知見に基づいて完成されたものでお
る。
）で表わされる特定のカルポジ酸誘導体又はその塩が、
心筋の収縮を増加させる作用（＠性愛力作用）を有し、
例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として利用できることを見い出した。更に２等化合物
は、上記作用に加え、返血流量増加作用を有しておシ、
また心拍数を増加させないか又はその増加の程度が僅か
であるという特長をも併せ有することを見い出した・本
発明は之等の新しい知見に基づいて完成されたものでお
る。
即ち本発明は、一般式
〔式中Ｒ１はフェニル環上に置換基として低級アルコ十
シ基を有するベンリイル基を示す〕で表わされる化合物
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
強心剤に係る。
シ基を有するベンリイル基を示す〕で表わされる化合物
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
強心剤に係る。
以下、本発明強心剤有効成分化合物につき詳述するＯ
該化合物は、上記一般式（１）で表わされる。該一般式
（１）においてＲ１で定義される低級アルコ士シ置換ベ
シリイル基としては、具体的には例えば２−メト牛シベ
ンリイル、３−メト牛シベンリイル、４−メト＋シベシ
リイル、２−エト牛シベンリイル、３−エト＋シベンリ
イル、４−エト＋シベンリイル、今一イツブ０ボ士シベ
ンリイル、４−へ十シルオ士シベンリイル、３，４−ジ
メト牛シベンリイル、３．４−シェド士シベンリイル、
３，４．５−トリメト＋シベ：Ｊ％）イル、２ｅ５−”
Ｉメト牛シベンリイル基等のフェニル環上に置換基とし
て炭素数ｉ〜６の直鎖又は分枝状アルコール類の１〜３
個を有するベンリイル基を例示できる。
（１）においてＲ１で定義される低級アルコ士シ置換ベ
シリイル基としては、具体的には例えば２−メト牛シベ
ンリイル、３−メト牛シベンリイル、４−メト＋シベシ
リイル、２−エト牛シベンリイル、３−エト＋シベンリ
イル、４−エト＋シベンリイル、今一イツブ０ボ士シベ
ンリイル、４−へ十シルオ士シベンリイル、３，４−ジ
メト牛シベンリイル、３．４−シェド士シベンリイル、
３，４．５−トリメト＋シベ：Ｊ％）イル、２ｅ５−”
Ｉメト牛シベンリイル基等のフェニル環上に置換基とし
て炭素数ｉ〜６の直鎖又は分枝状アルコール類の１〜３
個を有するベンリイル基を例示できる。
上記一般式（１）の化合物は例えば下記反応式に示す方
法によシ製造される。
法によシ製造される。
〔式中Ｘはハ０グン原子を示す。Ｒ２及び７？２／は低
級アル＋ル基を示す０ は上記に同じ。〕一般式（２
）の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物のニ
トロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適当な不活
性溶媒中、ニド０化剤を用いて行なわれる。不活性溶媒
としては例えに酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、またニト
ロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム
、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫
々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化合物
に対し等七ル以上通常過剰量とすればよく、反応は有利
には０〜室温付近で、ｌ −４時間で実施される。
級アル＋ル基を示す０ は上記に同じ。〕一般式（２
）の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物のニ
トロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適当な不活
性溶媒中、ニド０化剤を用いて行なわれる。不活性溶媒
としては例えに酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、またニト
ロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム
、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫
々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化合物
に対し等七ル以上通常過剰量とすればよく、反応は有利
には０〜室温付近で、ｌ −４時間で実施される。
一般式（３）の化合物のアルデヒド基のアセタール化反
応は、適当な溶媒中、アセタール化剤を用いて酸の存在
下に行なわれる・溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればよく、例えばベンゼシ、トルニジ、牛シレ
ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホ牛７・サイド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。
応は、適当な溶媒中、アセタール化剤を用いて酸の存在
下に行なわれる・溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればよく、例えばベンゼシ、トルニジ、牛シレ
ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホ牛７・サイド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。
アセタール化剤としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレンタリコール等のアルコ
ール類、オルト平酸エチル等のオルトエステル類が使用
される。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、パ
ラトルエンスルホン酸等の有機酸等を例示できる。アセ
タール化剤の使用量は、その種類によシ異なシ、例えｄ
オルトエステル類を用いる場合は、一般式（３）の化合
物に対して少くとも等℃ル、好ましくは１〜１．５倍・
七ル、アルコール類を使用する場合は、少なくとも２倍
モル、通常大過剰とするのがよい０反応温度は、通常０
〜５０℃、好ましくは室温付近とするのがよく、３０分
〜５時間程度で反応は終了する。
ル、イソプロパノール、エチレンタリコール等のアルコ
ール類、オルト平酸エチル等のオルトエステル類が使用
される。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、パ
ラトルエンスルホン酸等の有機酸等を例示できる。アセ
タール化剤の使用量は、その種類によシ異なシ、例えｄ
オルトエステル類を用いる場合は、一般式（３）の化合
物に対して少くとも等℃ル、好ましくは１〜１．５倍・
七ル、アルコール類を使用する場合は、少なくとも２倍
モル、通常大過剰とするのがよい０反応温度は、通常０
〜５０℃、好ましくは室温付近とするのがよく、３０分
〜５時間程度で反応は終了する。
一般式（４）の化合物とじベラ’ｔ ：Ｉ（５）との反
応は、溶媒の存在下に実施できる。溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭化水素類
、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール類、ジオ牛サン、テトラしドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エチレンタリコールジメチルエーテル、ジエチル
エーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルじ０リド７、ＤＭ
ＦＳＤＭＳＯ。
応は、溶媒の存在下に実施できる。溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭化水素類
、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール類、ジオ牛サン、テトラしドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エチレンタリコールジメチルエーテル、ジエチル
エーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルじ０リド７、ＤＭ
ＦＳＤＭＳＯ。
へ＋サメチルリン酸トリアミド等の極性溶剤を挙げるこ
とができる。上記反応は、より有利には塩基性化合物を
脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、トップ０ビルアミン
等の第三級アミン、じリジン、十ノリシ等を例示できる
。
とができる。上記反応は、より有利には塩基性化合物を
脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素
化ナトリウム、トリエチルアミン、トップ０ビルアミン
等の第三級アミン、じリジン、十ノリシ等を例示できる
。
じベリジン（５）の使用量は、一般式（４）の化合物に
対して通常１〜１０倍℃ル量、好ましくは３〜７倍モル
量とするのがよい。反応温度は通常５０〜！５０℃、好
ましくは５０〜１００ ”Ｃとするのがよく、一般に１
．５〜１０時間程度で反応は終了するＯ 一般式（６）の化合物の加水分解反応は、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
中、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下に、室温〜溶媒の沸点
温度にて、３０分〜３時間を要して行なわれる。
対して通常１〜１０倍℃ル量、好ましくは３〜７倍モル
量とするのがよい。反応温度は通常５０〜！５０℃、好
ましくは５０〜１００ ”Ｃとするのがよく、一般に１
．５〜１０時間程度で反応は終了するＯ 一般式（６）の化合物の加水分解反応は、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類
中、塩酸、硫酸等の鉱酸の存在下に、室温〜溶媒の沸点
温度にて、３０分〜３時間を要して行なわれる。
一般式（７）の化合物のアシル化は、適当なアシル化剤
を用いて、常法に従い行なわれる。アシル化剤としては
Ｒ１基を与える酸、酸無水物、酸ハロゲン化物等を挙げ
ることができる。アシル化剤として酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物を使用する場合、。
を用いて、常法に従い行なわれる。アシル化剤としては
Ｒ１基を与える酸、酸無水物、酸ハロゲン化物等を挙げ
ることができる。アシル化剤として酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物を使用する場合、。
上記アシル化反応は塩基性化合物例えば金属ナトリウム
、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或いはとリジン、ピペ
リジン等の存在下に無溶媒もしくは適当な溶媒例えばア
ｔトシ、メチルエチルケトン等のケトシ類、エーテル、
ジオ牛サシ等のエーテル類、ベニＪゼン、トルエン、牛
シレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の極
性溶媒、水等の溶媒中で行なわれる。アシル化剤は原料
化合物に対して等モル−大過剰量、一般には５〜ｌＯ倍
七ル用いられる。またアシル化反応は０〜１５０℃で進
行するが、一般には０〜８０”Ｃで行なわれ、約１〜６
時間で完結する。
、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或いはとリジン、ピペ
リジン等の存在下に無溶媒もしくは適当な溶媒例えばア
ｔトシ、メチルエチルケトン等のケトシ類、エーテル、
ジオ牛サシ等のエーテル類、ベニＪゼン、トルエン、牛
シレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の極
性溶媒、水等の溶媒中で行なわれる。アシル化剤は原料
化合物に対して等モル−大過剰量、一般には５〜ｌＯ倍
七ル用いられる。またアシル化反応は０〜１５０℃で進
行するが、一般には０〜８０”Ｃで行なわれ、約１〜６
時間で完結する。
一般式（８）の化合物とマロン酸（９）との反応は、適
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
溶媒としては、前記化合物（４）とじペラジン（５）と
の反応で使用される溶媒に加えて、ピリジン等の極性溶
媒を使用できる。塩基性化合物としては、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、トップ０ビルアミン、じベリジン等の
第三級アミン、ピリジン、十ノリン等を例示できる。一
般式（８）の化合物に対するマロン酸（９）の使用割合
は、少なくとも等七ル、通常２〜７倍モルとされる。反
応は通常θ〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃程度
にて行なわれ、１〜゛１０時間程度で終了する。
の反応で使用される溶媒に加えて、ピリジン等の極性溶
媒を使用できる。塩基性化合物としては、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、トップ０ビルアミン、じベリジン等の
第三級アミン、ピリジン、十ノリン等を例示できる。一
般式（８）の化合物に対するマロン酸（９）の使用割合
は、少なくとも等七ル、通常２〜７倍モルとされる。反
応は通常θ〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃程度
にて行なわれ、１〜゛１０時間程度で終了する。
一般式ＱＯの化合物の還元反応線、例えば■適当な溶媒
中、接触還元触媒を用いるか又は■適当な不活性溶媒中
、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とア
ルカリ金属水酸化物、硫化物、ア：Ｉ七ニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて行なわれる。■の場合、
溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のア、ルコール類、へ牛サン、
シフ０へ牛サン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオ牛サン、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。接触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜り０
ム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量
は、一般式αりの化合物に対して０．０２〜１．００倍
重量とするのがよい。反応は、通常−２０℃〜室温付近
、野ましくはＯ℃〜室温付近、水素圧は１〜１０気圧で
行なわれ、０．５〜ｌＯ時間程度で終了する。また■の
場合、還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸又はム等のアン七ニウム
塩との混合物が用いられる。
中、接触還元触媒を用いるか又は■適当な不活性溶媒中
、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とア
ルカリ金属水酸化物、硫化物、ア：Ｉ七ニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて行なわれる。■の場合、
溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のア、ルコール類、へ牛サン、
シフ０へ牛サン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオ牛サン、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。接触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜り０
ム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量
は、一般式αりの化合物に対して０．０２〜１．００倍
重量とするのがよい。反応は、通常−２０℃〜室温付近
、野ましくはＯ℃〜室温付近、水素圧は１〜１０気圧で
行なわれ、０．５〜ｌＯ時間程度で終了する。また■の
場合、還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸又はム等のアン七ニウム
塩との混合物が用いられる。
不活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エ
タノール、ジオ牛サン等が用いられる。上記還元反応の
条件は、用いられる還元剤によって適宜選択され、例え
ば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利
には０°Ｃ〜室温付近で０．５〜ｌＯ時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤の使用量は、原料化合物に対して
少なくとも等モル量、通常は等℃ル〜５倍七ル量とされ
る■かくして得られる一般式（１）の化合物は、常法に
従いこれに医薬的に許容される酸を作用させることによ
シ容易に酸付加塩とすることができる。該酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンｊ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、−一トルエンスルホン酸等の有機
酸を挙げることができる。また該一般式（１）の化合物
はこれに常法に従って医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることによシ容易に塩を形成させることがで
きる０該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
タノール、ジオ牛サン等が用いられる。上記還元反応の
条件は、用いられる還元剤によって適宜選択され、例え
ば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利
には０°Ｃ〜室温付近で０．５〜ｌＯ時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤の使用量は、原料化合物に対して
少なくとも等モル量、通常は等℃ル〜５倍七ル量とされ
る■かくして得られる一般式（１）の化合物は、常法に
従いこれに医薬的に許容される酸を作用させることによ
シ容易に酸付加塩とすることができる。該酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンｊ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、−一トルエンスルホン酸等の有機
酸を挙げることができる。また該一般式（１）の化合物
はこれに常法に従って医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることによシ容易に塩を形成させることがで
きる０該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
前記反応式に示す工程及び上記塩形成反応工程後、本発
明化合物及びその塩は、慣用の単離手段、例えば濾過、
再結晶、カラムク０マドシラフイー、プレバラテイプ薄
層り０マドクラフイー等により反応混合物から容易に単
離精製される。尚上記一般式（１）の化合物は光学異性
体の形態をとるが、本発明は２等異性体の全てを包含す
る。
明化合物及びその塩は、慣用の単離手段、例えば濾過、
再結晶、カラムク０マドシラフイー、プレバラテイプ薄
層り０マドクラフイー等により反応混合物から容易に単
離精製される。尚上記一般式（１）の化合物は光学異性
体の形態をとるが、本発明は２等異性体の全てを包含す
る。
本発明の強心剤は、一般式（１）で表わされる化合物又
はその塩を有効成分として含有する医薬製剤の形態に調
製されて用いられる。該製剤の調製には通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤
、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤が用いられるりこ
の医薬製剤とじては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤
、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンづン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶ｔル０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンづン液、ゼラチン溶液、カルボ牛ジメチルｔル０−
ス、ｔラック、メチルセル０−ス、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
子ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナうン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ牛ジエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸七ノクリセリド、プンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、クリ上リン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、３０イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレンクリコールなどの
滑沢剤などを使用できる。
はその塩を有効成分として含有する医薬製剤の形態に調
製されて用いられる。該製剤の調製には通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤
、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤が用いられるりこ
の医薬製剤とじては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤
、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンづン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶ｔル０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンづン液、ゼラチン溶液、カルボ牛ジメチルｔル０−
ス、ｔラック、メチルセル０−ス、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
子ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナうン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ牛ジエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸七ノクリセリド、プンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、クリ上リン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、３０イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレンクリコールなどの
滑沢剤などを使用できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖□、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラじアｊム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、う三ナラ
ン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ンクリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成りすｔライドなど
を使用することができる。注射剤として調製され゛る場
合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の
形態に成形するのに際しては、稀釈剤として例えば水、
エチルアルコール、プ０じレンタリコール、エト牛シ化
イソステアリルアルコール、ポリオ牛シ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオ牛ジエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを使用することができる。
ドウ糖□、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラじアｊム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、う三ナラ
ン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ンクリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成りすｔライドなど
を使用することができる。注射剤として調製され゛る場
合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の
形態に成形するのに際しては、稀釈剤として例えば水、
エチルアルコール、プ０じレンタリコール、エト牛シ化
イソステアリルアルコール、ポリオ牛シ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオ牛ジエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを使用することができる。
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはクリ上リンを強心剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に本発明強心剤には必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有せしめてもよい。
塩、ブドウ糖あるいはクリ上リンを強心剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に本発明強心剤には必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有せしめてもよい。
本発明の強心剤中に含有させるべき一般式（１）の化合
物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％とされる〇本発明の強心剤の投与方法はと
くに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセ
ル剤の場合には経口投与される０また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で
筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。
物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％とされる〇本発明の強心剤の投与方法はと
くに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセ
ル剤の場合には経口投与される０また注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で
筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。
本発明強心剤の投与量は用法、□患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量を１日当シ
体重１ｋｇ当シ約０．Ｏ１〜１０Ｍｇとするのがよい。
他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量を１日当シ
体重１ｋｇ当シ約０．Ｏ１〜１０Ｍｇとするのがよい。
また、投与単位形態中に有効成分をＯ０凰〜２００■含
有せしめるのがよい。
有せしめるのがよい。
実権例
以下、本発明強心剤有効成分化合物製造のための原料化
合物の製造例を参考例として挙げ、次いで有効成分化合
物の製造例を実施例として挙げる。
合物の製造例を参考例として挙げ、次いで有効成分化合
物の製造例を実施例として挙げる。
参考例１
濃硫酸５００ｍ１に外部水冷攪拌下に濃硝酸２９．３ｓ
ｔを滴下し、さらに解−り００ベシスアルｆヒト５０Ｆ
を５０℃以下にて滴下する０室温にて１時間攪拌後、反
応混合物を水中に注入し、析出固体を戸取する。析出固
体を水洗後、塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン層を
希苛性ソータ水溶液にて洗い、さらに水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。６２゜３ｆの２−二ト
ロー５−り００ベンズアルデヒドを得る。
ｔを滴下し、さらに解−り００ベシスアルｆヒト５０Ｆ
を５０℃以下にて滴下する０室温にて１時間攪拌後、反
応混合物を水中に注入し、析出固体を戸取する。析出固
体を水洗後、塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン層を
希苛性ソータ水溶液にて洗い、さらに水洗後硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。６２゜３ｆの２−二ト
ロー５−り００ベンズアルデヒドを得る。
ｍ戸 ６５〜６９℃
参考例２
２−二ト０−５−り０ルベンズアルデヒド１００Ｆをト
ルエン１０００ｓｔに溶解する。次に戸−トルエンスル
ホン酸１０ｇ及びオルト千酸エチル８７．８９を加え、
室温にて１時間攪拌する。
ルエン１０００ｓｔに溶解する。次に戸−トルエンスル
ホン酸１０ｇ及びオルト千酸エチル８７．８９を加え、
室温にて１時間攪拌する。
希苛性ソータ水溶液にて中和し、トルエン層を水洗後無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、１３８Ｆのオイ
ル状の２−二トロー５−り００ベンズアルデヒドジエチ
ルアセタールを得る〇参考例３ ２−ニトロ−５−り００ベンズアルデしドジエチルアｔ
タール１３８ＩをＤＭＦ７５０＃ｔに溶解し、無水じペ
ラジン２５０Ｆを加え８０℃にて４時間攪拌する。過剰
のとペラジン及びＤＭＦを減圧留去し、残渣に希苛性ソ
ータ水溶液を加え、溶解後塩化メチレンにて抽出する。
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し、１３８Ｆのオイ
ル状の２−二トロー５−り００ベンズアルデヒドジエチ
ルアセタールを得る〇参考例３ ２−ニトロ−５−り００ベンズアルデしドジエチルアｔ
タール１３８ＩをＤＭＦ７５０＃ｔに溶解し、無水じペ
ラジン２５０Ｆを加え８０℃にて４時間攪拌する。過剰
のとペラジン及びＤＭＦを減圧留去し、残渣に希苛性ソ
ータ水溶液を加え、溶解後塩化メチレンにて抽出する。
塩化メチレジ層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣にイソプロビルアルコール８５０
ｇ／を加え、溶解する。濃ＭＣＩ ６５ ｍを加え、１
時間加熱還流する。冷却後、析出結晶を戸数する。９３
ｆの２−ニドｏ−５−ピペラジニルベ：Ｊスアルデヒド
・塩酸塩を得る。
媒を留去する。残渣にイソプロビルアルコール８５０
ｇ／を加え、溶解する。濃ＭＣＩ ６５ ｍを加え、１
時間加熱還流する。冷却後、析出結晶を戸数する。９３
ｆの２−ニドｏ−５−ピペラジニルベ：Ｊスアルデヒド
・塩酸塩を得る。
ｍｌ １９５〜２０１ ℃
参考例４
２−二ト０−５−じペラジニルベンズアルデヒド５ｇを
ＤＭＦ５Ｑｓｔに懸濁し、トリエチルアミン６ ｍｌを
加え、外部水冷攪拌下に３．４−ジメト牛シベシリイル
ク０ライド４．４ｆ’ｆ：ＤＭＦ２０ｓｔに溶解した溶
液を滴下する。室温にて２時間攪拌し、飽和食塩水の中
にあける。塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留失し
、メチルアルコールを加え、加熱後冷却し、戸数する。
ＤＭＦ５Ｑｓｔに懸濁し、トリエチルアミン６ ｍｌを
加え、外部水冷攪拌下に３．４−ジメト牛シベシリイル
ク０ライド４．４ｆ’ｆ：ＤＭＦ２０ｓｔに溶解した溶
液を滴下する。室温にて２時間攪拌し、飽和食塩水の中
にあける。塩化メチレンにて抽出し、塩化メチレン層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留失し
、メチルアルコールを加え、加熱後冷却し、戸数する。
ＤＭＦにて再結晶し、４．５１の２−二）Ｄ−５（４−
（３，４−ジメト牛シベンリイル）−１−じベラジニル
〕ベシズアルダヒドの黄色結晶を得る。
（３，４−ジメト牛シベンリイル）−１−じベラジニル
〕ベシズアルダヒドの黄色結晶を得る。
ｍｌ １９６〜１９８℃
参考例５
２−二）０−５−（４（３，４−”ｔメト牛シベンリイ
ル）−１−じペラジニル〕ベンスアルチしド４ｆをじリ
ジン２０−を加え、溶解し、マロン酸２．１ｃＩ、ヒヘ
ＩＪジ、／ ０．４ ｍｌ ヲｍ 、ｔ、８０°Ｃにて
４時間攪拌する。ごリジン及びごベリジンを濃縮し、希
塩酸水溶液にあけ、塩化メチレンにて抽出する。塩化メ
チレン層を水洗し、溶媒を濃縮する。
ル）−１−じペラジニル〕ベンスアルチしド４ｆをじリ
ジン２０−を加え、溶解し、マロン酸２．１ｃＩ、ヒヘ
ＩＪジ、／ ０．４ ｍｌ ヲｍ 、ｔ、８０°Ｃにて
４時間攪拌する。ごリジン及びごベリジンを濃縮し、希
塩酸水溶液にあけ、塩化メチレンにて抽出する。塩化メ
チレン層を水洗し、溶媒を濃縮する。
歿渣にメタノールを加え、冷却し、析出結晶を戸数する
。３．７ｆの２−ニド０−５−（４−（３，４−ジメト
＋シベシリイル）−１−ピペラジニル〕ケイ皮酸を得る
。
。３．７ｆの２−ニド０−５−（４−（３，４−ジメト
＋シベシリイル）−１−ピペラジニル〕ケイ皮酸を得る
。
ｍｌ １９７〜２０２℃
実施例１
（ａ） ２−二ト０−５−（４−（３，４−ＣＪＦ牛
シベシソイル）ヒペラジりケイ皮酸１２ｇを濃塩酸６０
ｘｔに溶解する。この中に塩化第−スス２０ｆｔ−濃塩
酸４０ｖｒｔに溶解した溶液を室温にて滴下する。２時
間攪拌後析出結晶を戸数する。
シベシソイル）ヒペラジりケイ皮酸１２ｇを濃塩酸６０
ｘｔに溶解する。この中に塩化第−スス２０ｆｔ−濃塩
酸４０ｖｒｔに溶解した溶液を室温にて滴下する。２時
間攪拌後析出結晶を戸数する。
この結晶をメタノール２４０ ｍｌに溶解し、１０％苛
性ソータ水溶液にて中和し、析出結晶を戸取する。メタ
ノール液を濃縮し、エタノールにて再結晶する。６．３
９の２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベン
リイル）ごベラジノ）ケイ皮酸を得る◇ ｊｕ１６８〜１７０．５℃ 淡黄色粉末状晶 （ｂ）２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト士シベ
シリイル）じペラジノ〕ケイ皮酸５ｆをエタノール−水
混合溶媒に溶解し、５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常圧にて還元する。理論量の水素を吸収させた後、触
媒を濾過し、エタノール−水を濃縮乾固する。りｏｏホ
ルムに溶解し、シリカゲルクロマドにより分離し、１．
５Ｆの３−〔２−アミノ−５−１４−Ｃ３，４−ジメト
＋シベンリイル）じペラジノ１フエニル〕づ０ピオシ酸
を得る。
性ソータ水溶液にて中和し、析出結晶を戸取する。メタ
ノール液を濃縮し、エタノールにて再結晶する。６．３
９の２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベン
リイル）ごベラジノ）ケイ皮酸を得る◇ ｊｕ１６８〜１７０．５℃ 淡黄色粉末状晶 （ｂ）２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト士シベ
シリイル）じペラジノ〕ケイ皮酸５ｆをエタノール−水
混合溶媒に溶解し、５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常圧にて還元する。理論量の水素を吸収させた後、触
媒を濾過し、エタノール−水を濃縮乾固する。りｏｏホ
ルムに溶解し、シリカゲルクロマドにより分離し、１．
５Ｆの３−〔２−アミノ−５−１４−Ｃ３，４−ジメト
＋シベンリイル）じペラジノ１フエニル〕づ０ピオシ酸
を得る。
ｍ−９８〜 １０１ ℃
実施例２
２−二）ｏ−５−（４−（３，４−ジメト牛シベンリイ
ル）ピペラジノコケイ皮酸２ｆＩをＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５耐に溶解し、水１５ｍ１及びエタノールＩ
Ｑｓ／を加え、更に５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常温常圧にて接触還元する。
ル）ピペラジノコケイ皮酸２ｆＩをＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液５耐に溶解し、水１５ｍ１及びエタノールＩ
Ｑｓ／を加え、更に５％パラジウム炭素０．５ｆを加え
、常温常圧にて接触還元する。
反応後、触媒を炉去し、ろ液を減圧留去して、ナトリウ
ム ３−儂２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト牛
シベンリイル）とペラジノ）フェニル１プ０ビオネート
鳳、９７ｆを得る。
ム ３−儂２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト牛
シベンリイル）とペラジノ）フェニル１プ０ビオネート
鳳、９７ｆを得る。
ＮｈｔＲ（ｎＭｓＯ−ｔｔ６）
２．３０Ｃ１ｍ ２＃ｔ Ｊ−６＃Ｍ）２、６３（ｔ、
２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ ）２．８２〜３．１０（＃、 ４
＃） ３．４４〜３．８０（解、４Ｈ） ３、８０（ｊ、 ６Ｎ＞、５．２ｏｃｈｒｚ、 ｌ ２
Ｍ）６．５０〜６．７３（ｍ、 ３Ｍ＞ ７、０１（ｊ、 ３７ｆ） １Ｒ（ＫＢｒ） ３４２５（ｊ）、３：５６０（ｊ）、３４００（１１）
、２９１０（＊）、２８４０（１１’）、１６１５（ｊ
）、ｘ５ｓ５（ｚ）、１５１０（ｊ）、１４６５（ｍ）
、１４２５（Ｉｆｆ）、ｘ＋ｔ５（ｍ）、１３３０（！
！’）、１２９０（１）、１２６０（＃１）、ｘ２ｓｏ
（ｍ）、１２３０（ｊ）、■８０（す、１１５５（＊）
、１１３５（ｔｌ）、１０３５（雪）、１０２０（璽）
、９６５（＊）、９４０（＃）、９３０（＊）、８６０
（１＃）、８３５（ｔｔ）、８１０（＃）、７７０（＊
）、７４５（Ｗ）、７２５（Ｗ）、７１０（Ｗ）、６９
０（ｆｆ）、６５０（Ｗ）、６０５（Ｗ）、５８０（り
実施例３ １ｊＶ−水酸化ナトリウム水溶液にかえて、ＩＮ−水酸
化カリウム水溶液５ｗｔを用いる飽性、実施例２と同様
に処理して、イソプロビルアルコールよシ再結晶してカ
リウム ３−％２−アミノー５−〔斗−（３ｅ４− ｗ
Ｊメト牛シベンリイル）じペラジノ〕フェニル）プロピ
オネ−）２．Ｏｆを得る。
２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ ）２．８２〜３．１０（＃、 ４
＃） ３．４４〜３．８０（解、４Ｈ） ３、８０（ｊ、 ６Ｎ＞、５．２ｏｃｈｒｚ、 ｌ ２
Ｍ）６．５０〜６．７３（ｍ、 ３Ｍ＞ ７、０１（ｊ、 ３７ｆ） １Ｒ（ＫＢｒ） ３４２５（ｊ）、３：５６０（ｊ）、３４００（１１）
、２９１０（＊）、２８４０（１１’）、１６１５（ｊ
）、ｘ５ｓ５（ｚ）、１５１０（ｊ）、１４６５（ｍ）
、１４２５（Ｉｆｆ）、ｘ＋ｔ５（ｍ）、１３３０（！
！’）、１２９０（１）、１２６０（＃１）、ｘ２ｓｏ
（ｍ）、１２３０（ｊ）、■８０（す、１１５５（＊）
、１１３５（ｔｌ）、１０３５（雪）、１０２０（璽）
、９６５（＊）、９４０（＃）、９３０（＊）、８６０
（１＃）、８３５（ｔｔ）、８１０（＃）、７７０（＊
）、７４５（Ｗ）、７２５（Ｗ）、７１０（Ｗ）、６９
０（ｆｆ）、６５０（Ｗ）、６０５（Ｗ）、５８０（り
実施例３ １ｊＶ−水酸化ナトリウム水溶液にかえて、ＩＮ−水酸
化カリウム水溶液５ｗｔを用いる飽性、実施例２と同様
に処理して、イソプロビルアルコールよシ再結晶してカ
リウム ３−％２−アミノー５−〔斗−（３ｅ４− ｗ
Ｊメト牛シベンリイル）じペラジノ〕フェニル）プロピ
オネ−）２．Ｏｆを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｉ６）
２、３０Ｃ１，２＃ｔ ／−ｂｉｌｌ ）２、６３ （
ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−６Ｈ１）２．８２〜３．１０（ｓ、４
Ｍ＞、３．４４〜３．８ｏ（ｍ、４Ｈ）３．８０（ｊ、
６＃）、５．２０（Ａｒｔ、、 ２Ｎ）６．５０〜６．
７３Ｃｍ、３＃）、？、 ｏｘ（ｒｓ Ｂ＃）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ） ３４１０（＃ｌ）、３３６０（ｆｆｉ）、３２５０（＃
ｌ）、３０００（＊）、２９７５（ａ’）、２９＋ｏ（
ｍ）、２８４０（ｆｆ）、１６１０（ｊ）、１５７０（
Ｓ） 、 菖５１０（ｆ） 、 １４６０（１） 、
１４３５（ｊ） 、１４００（ｊ）、１３３０（ｆｆｉ
）、１２６０（ｆ）、１２３０（ｊ）、ｉｔａｏ（ｍ）
、Ｉ １５５（＊）、目３０（＃１）、ｌ １００（Ｗ
）、１１３５（ｆｆｌ）、１１２０（＋１）、９６５（
Ｗ）、９４０（１）、９３０（ａ’）、８７５（ｆｆ）
、８６０（Ｗ）、８４５（１ｍ’）、８３０（ｊｆｆ）
、８１０（ｍ）、７７０（ｔｙ）、７５０（ｔｌ）、７
３０（τ）、６９０（Ｗ）、６５ｏ（＊）、６３５（ｆ
ｆ）、６ｔｏ（ｍ）、５８０（嘗） 実施例４ ２−二）Ｄ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベンリイ
ル）ピペラジノ〕ケイヒ酸１Ｆを水２０Ｉｌｔに懸濁し
、２５％ア：Ｊ’ｌ：ニア水鴬ぴ０．８−を加えて溶か
し、これに５％式ラジウム炭素２５０ｇＩＩを加えて常
温、常圧にて接触還元する。反応終了後、触媒を枦夫し
、ろ液を減圧留去して、アン七ニウム ３−（２−ア三
ノー５−（４−（３，４−ジメト牛シベンリイル）じペ
ラジノ〕フェニル）プ０じオネート９７０ｗＩを得る。
ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−６Ｈ１）２．８２〜３．１０（ｓ、４
Ｍ＞、３．４４〜３．８ｏ（ｍ、４Ｈ）３．８０（ｊ、
６＃）、５．２０（Ａｒｔ、、 ２Ｎ）６．５０〜６．
７３Ｃｍ、３＃）、？、 ｏｘ（ｒｓ Ｂ＃）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ） ３４１０（＃ｌ）、３３６０（ｆｆｉ）、３２５０（＃
ｌ）、３０００（＊）、２９７５（ａ’）、２９＋ｏ（
ｍ）、２８４０（ｆｆ）、１６１０（ｊ）、１５７０（
Ｓ） 、 菖５１０（ｆ） 、 １４６０（１） 、
１４３５（ｊ） 、１４００（ｊ）、１３３０（ｆｆｉ
）、１２６０（ｆ）、１２３０（ｊ）、ｉｔａｏ（ｍ）
、Ｉ １５５（＊）、目３０（＃１）、ｌ １００（Ｗ
）、１１３５（ｆｆｌ）、１１２０（＋１）、９６５（
Ｗ）、９４０（１）、９３０（ａ’）、８７５（ｆｆ）
、８６０（Ｗ）、８４５（１ｍ’）、８３０（ｊｆｆ）
、８１０（ｍ）、７７０（ｔｙ）、７５０（ｔｌ）、７
３０（τ）、６９０（Ｗ）、６５ｏ（＊）、６３５（ｆ
ｆ）、６ｔｏ（ｍ）、５８０（嘗） 実施例４ ２−二）Ｄ−５−（４−（３，４−ジメト＋シベンリイ
ル）ピペラジノ〕ケイヒ酸１Ｆを水２０Ｉｌｔに懸濁し
、２５％ア：Ｊ’ｌ：ニア水鴬ぴ０．８−を加えて溶か
し、これに５％式ラジウム炭素２５０ｇＩＩを加えて常
温、常圧にて接触還元する。反応終了後、触媒を枦夫し
、ろ液を減圧留去して、アン七ニウム ３−（２−ア三
ノー５−（４−（３，４−ジメト牛シベンリイル）じペ
ラジノ〕フェニル）プ０じオネート９７０ｗＩを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
２、１０〜３．２０（ｍ、 ８Ｍ）、３．４０〜３．９
０（ｍ、 ４＃）、３、８０（ｚ、 ６Ｍ＞、４． Ｔ
ｏ（Ｉｐｒｌ、 ＃ ２＃）、６、４７〜６．８８（ｆ
ｆｉ、 ３Ｍ＞、７．０（ｊ＃ ３／’）ＩＲ（ＫＥｒ
） ｓ＋＋ｏ（ｍ）、３２２５（＃Ｉ）、３０００（費）、
２９４０ （す、２９００（す、２８４０（ＩＩ’）、
１６６５（ｊ）、１６２０（ｊ）、１５８０（Ｉｌｌ）
、１５１０（ｊ）、ｓ４６ｏ（ｍ）、１４３０（ｊ）、
１４００（ｍ）、１３８０（ｍ）、１３３０（す、１２
９０（＃）、１２６０（１）、１２３５（ｊ）、目７５
（ｍ）、１１３５（＃）、１０１０９０（、＋０２０（
ｍ）、９５５（す、８７０（ｆｆ）、８１０（Ｗ）、７
７０（ｆｆ）、７５０（ｆｆ）、７２５（Ｗ）、６７０
（ｔｔｊ）、６５０（ｆｆ）、６０５（Ｗ）、５２０
（１１’）以下、本発明強心剤の製剤例を挙げる。
０（ｍ、 ４＃）、３、８０（ｚ、 ６Ｍ＞、４． Ｔ
ｏ（Ｉｐｒｌ、 ＃ ２＃）、６、４７〜６．８８（ｆ
ｆｉ、 ３Ｍ＞、７．０（ｊ＃ ３／’）ＩＲ（ＫＥｒ
） ｓ＋＋ｏ（ｍ）、３２２５（＃Ｉ）、３０００（費）、
２９４０ （す、２９００（す、２８４０（ＩＩ’）、
１６６５（ｊ）、１６２０（ｊ）、１５８０（Ｉｌｌ）
、１５１０（ｊ）、ｓ４６ｏ（ｍ）、１４３０（ｊ）、
１４００（ｍ）、１３８０（ｍ）、１３３０（す、１２
９０（＃）、１２６０（１）、１２３５（ｊ）、目７５
（ｍ）、１１３５（＃）、１０１０９０（、＋０２０（
ｍ）、９５５（す、８７０（ｆｆ）、８１０（Ｗ）、７
７０（ｆｆ）、７５０（ｆｆ）、７２５（Ｗ）、６７０
（ｔｔｊ）、６５０（ｆｆ）、６０５（Ｗ）、５２０
（１１’）以下、本発明強心剤の製剤例を挙げる。
製剤例１
デンジ：Ｊ１３２ｓｙ
マグネシウムステアレート １
８９計 ２００ダ常法に
よシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
８９計 ２００ダ常法に
よシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２
ジノ〕フェニル）プ０じオネート
アンプル １２７ＨＩｌマグ
ネシウムステアレート １８岬乳
糖 ４５ｗｇ 計 ２００岬常法により
１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
ネシウムステアレート １８岬乳
糖 ４５ｗｇ 計 ２００岬常法により
１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例３
ポリエチレンクリコール（分子量１０００） ０
．３Ｆ塩化ナトリウム ０・９ｆ
ポリオ十ジエチレンソルビタン七ノオレエート
０．４ｆメタ重亜硫酸ナトリウム ０
．１Ｆメチル−パラベン ０．１８１づ
０じルーパラベン ０．０２ｆ注射用蒸留
水 １００ｓｔ上記パラベン類、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌し
ながら８０℃で上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を４０℃まで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレ
ングリコールおよびポリオ十ジエチレンツルじタン七ノ
オレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌して
ｌ ｍｅづつアンプルに分注し、注射剤を調製する〇 製剤例４ デンづン １２７ｗｇマタネ
シマグネシウムー） １８１
１ｙ乳糖 ４５１１Ｆ 計 ２００Ｗｖ常法によ
シ１錠中、上記組成の錠剤を製造した。
．３Ｆ塩化ナトリウム ０・９ｆ
ポリオ十ジエチレンソルビタン七ノオレエート
０．４ｆメタ重亜硫酸ナトリウム ０
．１Ｆメチル−パラベン ０．１８１づ
０じルーパラベン ０．０２ｆ注射用蒸留
水 １００ｓｔ上記パラベン類、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌し
ながら８０℃で上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を４０℃まで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレ
ングリコールおよびポリオ十ジエチレンツルじタン七ノ
オレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌して
ｌ ｍｅづつアンプルに分注し、注射剤を調製する〇 製剤例４ デンづン １２７ｗｇマタネ
シマグネシウムー） １８１
１ｙ乳糖 ４５１１Ｆ 計 ２００Ｗｖ常法によ
シ１錠中、上記組成の錠剤を製造した。
以下、薬理試験例を挙げる。
体重９〜１３に９の雄と−クル犬を、べ、ントバルじタ
ール・ナトリウム３ｏ岬／幻の静脈内投与で麻酔し、無
菌的に開胸した。左心室圧測定用にコニスパーク圧トラ
ンスデユーサ−を心尖部よシ左心室内に挿入した。、血
圧測定用にポリエチレンカテーテルを大腿動脈分枝より
腹部大動脈内に挿入した。実験は手術侵襲よシ回復した
１週間後よシ開始した。心収縮力の指標としては左心室
圧−次微分を用いた。
ール・ナトリウム３ｏ岬／幻の静脈内投与で麻酔し、無
菌的に開胸した。左心室圧測定用にコニスパーク圧トラ
ンスデユーサ−を心尖部よシ左心室内に挿入した。、血
圧測定用にポリエチレンカテーテルを大腿動脈分枝より
腹部大動脈内に挿入した。実験は手術侵襲よシ回復した
１週間後よシ開始した。心収縮力の指標としては左心室
圧−次微分を用いた。
供試化合物として、以下の化合物を用い、之等の夫々を
ゼラチン・カプセルを用いて３０■／に９経口投与した
。投与後２時間後の心収縮力を測定した。
ゼラチン・カプセルを用いて３０■／に９経口投与した
。投与後２時間後の心収縮力を測定した。
供試化合物
１、カリウム ３−【２−ア三ノー５−（４−３，４−
ジメト＋シベンリイル）ピペラジノコフェニル１プ０ご
オネート ２．３−１２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト十
シベ：Ｊ′）イル）ピペラジノコフェニル）プロピオン
酸 ３、アンモニウム ３−ｉ２−ア三ノー５−〔４−（３
，４−ジメト牛シベンリイル）ピペラジノ〕フェニル）
プロビオネート 結果を下記第１表に示す・ 第 １ 表 （以 上）
ジメト＋シベンリイル）ピペラジノコフェニル１プ０ご
オネート ２．３−１２−アミノ−５−（４−（３，４−ジメト十
シベ：Ｊ′）イル）ピペラジノコフェニル）プロピオン
酸 ３、アンモニウム ３−ｉ２−ア三ノー５−〔４−（３
，４−ジメト牛シベンリイル）ピペラジノ〕フェニル）
プロビオネート 結果を下記第１表に示す・ 第 １ 表 （以 上）
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はフェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基を有するベンゾイル基を示す〕で表わされる化合
物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とす
る強心剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59166196A JPS6144817A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 強心剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59166196A JPS6144817A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 強心剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144817A true JPS6144817A (ja) | 1986-03-04 |
| JPH0460450B2 JPH0460450B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=15826866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59166196A Granted JPS6144817A (ja) | 1984-08-08 | 1984-08-08 | 強心剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6144817A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012086A1 (en) * | 1991-12-11 | 1993-06-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivative |
| EP0607536A1 (en) * | 1992-12-08 | 1994-07-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivatives |
| US8153793B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-04-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
-
1984
- 1984-08-08 JP JP59166196A patent/JPS6144817A/ja active Granted
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012086A1 (en) * | 1991-12-11 | 1993-06-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivative |
| EP0607536A1 (en) * | 1992-12-08 | 1994-07-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivatives |
| US5411972A (en) * | 1992-12-08 | 1995-05-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylamide derivatives for treating hyperlipemia |
| US8153793B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-04-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
| JP5114202B2 (ja) * | 2005-09-27 | 2013-01-09 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 |
| US8993763B2 (en) | 2005-09-27 | 2015-03-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
| US9440938B2 (en) | 2005-09-27 | 2016-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0460450B2 (ja) | 1992-09-28 |
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