KR100338855B1 - 신규 파라테르페닐 화합물 - Google Patents

신규 파라테르페닐 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100338855B1
KR100338855B1 KR1019997000747A KR19997000747A KR100338855B1 KR 100338855 B1 KR100338855 B1 KR 100338855B1 KR 1019997000747 A KR1019997000747 A KR 1019997000747A KR 19997000747 A KR19997000747 A KR 19997000747A KR 100338855 B1 KR100338855 B1 KR 100338855B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
hydrogen
alkyl
compound
halogen
Prior art date
Application number
KR1019997000747A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000029669A (ko
Inventor
가와다겐지
오따니미쓰아끼
스즈끼류지
아리무라아끼노리
Original Assignee
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 filed Critical 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Publication of KR20000029669A publication Critical patent/KR20000029669A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100338855B1 publication Critical patent/KR100338855B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
    • C07C15/14—Polycyclic non-condensed hydrocarbons all phenyl groups being directly linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K19/00—Liquid crystal materials
    • C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
    • C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
    • C09K19/08—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings
    • C09K19/10—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings containing at least two benzene rings
    • C09K19/12—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings containing at least two benzene rings at least two benzene rings directly linked, e.g. biphenyls
    • C09K2019/121—Compounds containing phenylene-1,4-diyl (-Ph-)
    • C09K2019/123—Ph-Ph-Ph

Abstract

본 발명은 숙성 B 세포를 항체 생산 세포로 분화시켜 항체를 생산하는 방법에서 IgE 생산을 억제하고 동시에 생산되는 IgG, IgM 및/또는 IgA 의 생산을 억제하지 않거나 약하게 억제하는 화합물을 함유하는 IgE 선택적 생산 억제제; 하기 화학식 I 로 나타내는 화합물; 및 이를 함유하는 드러그에 관한 것이다. 상기 화학식에서 R1∼R13은 각각 할로게노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 등을 나타내고; X 는 -O-, -CH2-, -NR14- 또는 -S(O)p- 를 나타내고; Y 는 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타낸다.

Description

신규 파라테르페닐 화합물{Novel p-terphenyl compounds}
최근 다수 실행된 조직 및 장기의 이식 수술의 중대한 과제는 수술후 이식 부분을 배척하는 거절 반응이다. 거절 반응의 예방이 이식수술의 성공에 가장 중요하다.
각종 면역억제제, 예컨대 아자티오프린 (azathioprine), 코르티코이드 (corticoid), 시클로스포린 에이(Cyclosporin A), 타크롤리무스 (Tacrolimus) 등을 개발하여 조직 또는 장기의 이식 수술에 대항한 거절 반응 또는 골수이식에 의해 일어나는 이식편 대 숙주 반응의 예방 및 치료에 사용하였다. 그러나 상기 제제는 작용 및 부작용의 관점에서 만족스럽지 않다.
알레르기성 질환 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염 등도 최근 세계적으로 증가하는 경향이 있고 심각한 문제가 되고 있다. 종래 항염증성 제제는 비만세포로부터 화학 전달 물질의 방출 억제제, 방출된 화학 전달 물질의 수용체 저해제, 알레르기성 염증 반응의 억제제 등이다. 상기 모든 제제는 대증 요법에 대한 제제이고 알레르기성 질환에 대한 근본적 치료제는 아니다.
알레르기성 질환용 근본적 치료제로서, IgE 항체 생산 억제제를 고찰하여 왔다.
IgE 생산 억제 작용을 갖는 화합물중 하나는 수플라타스트 토실레이트 (Suplatast Tosilate) (IPD-1151-T) 이다. 이것은 타입(type) 2 의 T 세포 (Th2 세포)에 작용하여 IL-4 의 생산을 억제한다는 것과 B 세포가 IgE 항체 생산 세포로의 분화를 억제한다는 것이 보고되었다(Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31 ∼ 39).
B 세포에 직접 작용하여 IgE 항체 생산을 억제하는 화합물로서, 예를 들어, 포만세포의 탈과립 저해제인 DSCG(Intal) 또는 네드크로밀(Nedcromil) 나트륨을 예를 든다. 상기는 B 세포의 클래스스위치(class-switch)를 억제한다고 보고된다(J. Exp. Med. (1994) 180: 663∼671, J. Allergy Clin. Immunol. (1996) 97: 1141∼1150). J. Med. Chem. (1997) 40: 395∼407 에는, B 세포에 직접 작용하여 IgE 생산을 억제하는 화합물을 기재한다.
면역 글로불린이 저항방어에 필수적이고 IgE 항체 이외의 면역 글로불린의 억제가 바람직하지 않기 때문에, IgE 에 대한 선택성 및 우세한 작용이 큰 저해제를 원해 왔다.
항염증성 작용 및 오르토테르페닐 구조를 갖는 화합물을 JP-A 60-13730, J. Med. Chem. (1996) 39: 1846∼1856 및 WO96/10012 에 기재하고, 동일한 작용 및 비페닐 구조를 갖는 화합물을 JP-B 43-19935, JP-A 62-294650 및 WO96/18606 에 기재한다.
파라테르페닐 구조를 갖는 화합물을 Chemical Pharmaceutical Bullein, 24(4), 613∼620 (1976), The Journal of Antibiotics, 32 (6), 559∼564 (1979) 및Agricultural Biological Chemistry, 49 (3), 867∼868 (1985) 에 기재하지만 상기 화합물의 면역 억제 작용 또는 항염증성 작용을 전혀 기재하지 않는다.
본 발명은 신규 파라테르페닐 화합물, 이의 제조 방법, IgE 선택적 생산 억제제, 면역억제제 및 항알레르기제에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명의 화합물(I-839)의 인체 말초 림프구에 대한 항체 생산 억제 작용을 나타낸다. 세로축은 화합물 부재하에 생산된 항체의 양에 대해 항체의 양의 백분율을 나타낸다. 가로축은 화합물의 농도를 나타낸다.
도 2 는 화합물 No. 36 의 인체 말초 림프구에 대한 항체 생산 억제 작용을 나타낸다. 세로축은 화합물의 부재하에 생산된 항체의 양에 대해 항체의 양의 백분율을 나타낸다. 가로축은 화합물의 농도를 나타낸다.
도 3 은 본 발명의 화합물(I-967)의 생쥐 비장 림프구에 관한 항체 생산 억제 효과를 나타낸다. 세로축은 화합물의 부재하에서 생산된 항체의 양에 대해 항체의 양의 백분율을 나타낸다. 가로축은 화합물의 농도를 나타낸다.
도 4 는 마우스에 관해 항원 자극에 의한 폐포(肺胞) 세정액에 대한 염증성 세포 침윤에 대한 본 발명의 화합물(I-963)의 억제 작용을 나타낸다. 세로축은 염증성 세포의 수를 나타내고 가로축은 총염증성 세포의 수, 마크로파지의 수, 호산구(好酸球)의 수 및 호중구(好中球)의 수를 나타낸다. 백색 칼럼은 난백(卵白)알부민 대신 생리 식염수를 흡수하는 군을 나타내고, 흑색 칼럼은 항원을 흡수하여 염증 반응을 일으키고 본 발명의 어떠한 화합물을 투여하지 않는 군을 나타내며, 회색 칼럼은 항원을 흡수하여 염증 반응을 일으키고 본 발명의 화합물을 투여하는군을 나타낸다.
본 발명의 목적은 우세한 IgE 선택적 생산 억제 작용, 면역 억제 작용 및/또는 항알레르기 작용을 갖는 IgE 선택적 생산 억제제, 면역억제제 및/또는 항알레르기제를 제공한다. 본 발명의 또다른 목적은 상기 작용을 갖는 신규 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 숙성 B 세포를 항체 생산 세포로 분화시켜 항체를 생산하는 방법에서 IgE 생산을 억제하고 동시에 생산되는 IgG, IgM 및/또는 IgA 의 생산을 억제하지 않거나 약하게 억제하는 화합물을 함유하는 IgE 선택적 생산 억제제, 면역억제제 및/또는 항알레르기제를 제공한다. 본 발명은 IgE 선택적 생산 억제 또는 면역 반응 억제 방법 또는 화합물을 투약하는 것을 특징으로 하는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 IgE 선택적 생산 억제, 면역 반응 억제 또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조용 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명은 상기 작용을 갖는 화합물의 예로서 하기 화학식 I 의 화합물, 제약상 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다:
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬티오, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고,
X 는 -O-, -CH2-, -NR14-(식중, R14는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐 또는 아세틸이다), 또는 -S(O)p-(식중, p 는 0 내지 2 의 정수이다)이며,
Y 는 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실, 선택적 치환 시클로알킬, 선택적 치환 시클로알케닐, 선택적 치환 아릴 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고, X 가 -CH2- 인 경우 Y 는 선택적 치환 저급 알콕시일 수 있고, X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐일 수 있고,
R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O, S 또는 NR15(식중, R15는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 아릴술포닐이다)를 함유할 수 있고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있고, 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물, 모든 R6, R7, R8및 R9가 할로겐인 화합물 및 모든 R2∼R13이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화합물을 배제하고,
단 R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1은 수소, 불소, 선택적 치환 저급 알킬 또는 선택적 치환 저급 알콕시가 아니고, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12는 수소이거나, R13은 수소 또는 할로겐이 아니고; 추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R1이 메틸 또는 아세틸옥시가 아니고, R13은 수소, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 카르바모일이 아니거나, -X-Y 는 메톡시가 아니고, 하기 화학식 I′ 의 화합물을 배제한다:
(식중, R1′는 수소 또는 히드록시이고 R13′는 히드록시 또는 메톡시이다)].
본 발명은 화합물 I, 제약상 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 제약상 조성물, 더욱 구체적으로 IgE 선택적 생산 억제제, 면역 억제제 또는 항알레르기제를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I′′ 의 화합물, 제약상 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 IgE 선택적 생산 억제제, 면역 억제제 및/또는 항알레르기제를 제공한다:
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 알킬티오, 선택적 치환 알콕시카르보닐, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고,
X 는 -O-, -CH2-, -NR14-(식중, R14는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환저급 알케닐 또는 아세틸이다) 또는 -S(O)p-(식중, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 이고,
Y 는 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실, 선택적 치환 시클로알킬, 선택적 치환 시클로알케닐, 선택적 치환 아릴 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고, X 가 -CH2- 인 경우 Y 는 선택적 치환 저급 알콕시일 수 있고, X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 Y 는 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐이고,
R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 는 하나가 되어 하나 이상의 O, S 또는 NR15(식중, R15는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐이다)를 함유할 수 있고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있고, 하기 화학식 I′ 의 화합물을 배제한다:
[화학식 I′]
(식중, R1′는 수소 또는 히드록시이고 R13′는 히드록시 또는 메톡시이다)].
본 발명은 화합물 I 또는 I′′ 를 투여하는 것을 특징으로 하는 IgE 선택적 생산억제, 면역 반응 억제 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 IgE 선택적 생산 억제, 면역 반응 억제 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조용 화합물 I 또는 I′′ 의 사용을 제공한다.
다른 구현예중 하나에서, 본 발명은 하기 화학식 II 의 화합물과 하기 화학식 III 의 화합물의 반응 또는 하기 화학식 II′ 의 화합물과 하기 화학식 III′ 의 화합물의 반응을 특징으로 하는, 하기 화학식 I′′′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조 방법을 제공한다:
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 알킬티오, 선택적 치환 알콕시카르보닐, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고,
X 는 -O-, -CH2-, -NR14-(식중, R14는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐 또는 아세틸이다) 또는 -S(O)p-(식중, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 이고,
Y 는 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실, 선택적 치환 시클로알킬, 선택적 치환 시클로알케닐, 선택적 치환 아릴 또는 선택적 치환 헤테로시클릴이고, X 가 -CH2- 인 경우 Y 는 선택적 치환 저급 알콕시일 수 있고, X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 Y 는 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐일 수 있고,
R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 는 하나가 되어 하나 이상의 O, S 또는 NR15(식중, R15는 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐이다)를 함유할 수 있고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있고, 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물, 모든 R6, R7, R8및 R9가 할로겐인 화합물 및 모든 R2∼R13이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화합물을 배제하고,
단 R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1은 수소, 불소, 선택적 치환 저급 알킬 또는 선택적 치환 저급 알콕시가 아니고; 모든 R2, R3, R4, R5및 R12는 수소이거나, R13은 수소 또는 할로겐이 아니고, 추가로 단 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R1이 메틸 또는 아세틸옥시가 아니고, R13은 수소, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 카르바모일이 아니거나, -X-Y 는 메톡시가 아니다],
[상기 식 II 및 III 중, R1∼R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, A 및 Z 중 하나는 하기 디히드록시보란, 디(저급)알콕시보란, 디(저급)알킬보란,
이고 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1)-(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다) 이다],
[상기 식 II′ 및 III′ 중, R1∼R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, A 및 Z 는 상기 화학식 II 및 III 에 정의된 바와 같다]. 또다른 방법으로서, 본 발명은 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킨후, 하기 화학식 VI 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 I′′′, I 또는 I′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조 방법:
[상기 식 IV 및 V 중, R1∼R9는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 동일하고, Z1은 상기 화학식 II 에서 정의된 Z 와 동일하고, A1및 A2는 각각 독립적으로 상기 화학식 III 에 정의된 A 와 동일하고 A1의 반응성이 A2의 반응성 이상이다],
[식중, R10∼R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I 에서 정의된 바와 같고 Z2는 상기 화학식 II 에서 정의된 Z 와 동일하다],
및 하기 화학식 IV′ 의 화합물을 상기 화학식 VI 의 화합물과 반응시킨후, 상기 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 I′′′, I 또는 I′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조 방법을 제공한다:
[식중, R6∼R9는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같고, A1및 A2는 각각 독립적으로 상기 화학식 III 에 정의된 A 와 동일하고 A2의 반응성이 A1의 반응성 이상이다].
본 명세서에서, 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 또는 염소가 바람직하다. 용어 "할로게노(저급)알킬", "할로게노(저급)알케닐" 및 "할로게노아릴" 에서 할로겐은 상기와 동일하다.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게 탄소수 1 내지 8, 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 6 및 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
R1∼R13, R14및 R15에서 "선택적 치환 저급 알킬"의 치환체로서 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 아실옥시 등을 예를 들고 저급 알킬을 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 상기 치환체로 치환시킬 수 있다.
Y 에서 "선택적 치환 저급 알킬"용 치환체로서 할로겐; 히드록시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 히드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아미노; 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 아릴(저급)알콕시 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 이미노; 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 히드라조노; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 시클로알케닐; 시아노; 저급 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 카르바모일; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 티오카르바모일; A 가 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내는; 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 아실옥시, 니트로, 시아노, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 아실아미노, 저급 알킬술포닐아미노, 저급 알킬아미노 또는 구아니디노로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 (헤테로시클릴로 선택적으로 치환된)저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬아릴술포닐, 메르캅토, 저급 알킬티오로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 아릴로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 예를 든다.
"할로게노(저급)알킬", "히드록시(저급)알킬", "카르복시(저급)알킬", "저급 알콕시카르보닐(저급)알킬", "저급 알킬티오", "저급 알킬아미노", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술포닐옥시", "저급 알킬술포닐아미노", "저급 알킬술피닐", "저급 알킬아릴", "저급 알킬아릴술포닐", "디(저급)알킬카르바모일", "디(저급)알킬보란", "저급 알콕시", "카르복시(저급)알콕시", "아릴(저급)알콕시", "저급 알콕시(저급)알콕시", "저급 알콕시아릴" 또는 "디(저급)알콕시보란"의 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 에 정의된 바와 동일하다. "선택적 치환"의 경우에서 치환체로서 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 아실옥시; 시클로알킬; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴; 헤테로시클릴 등을 예를 든다. 상기치환체를 하나 이상의 임의 가능한 위치에서 치환시킬 수 있다.
"저급 알콕시카르보닐"에서 저급 알킬의 부분은 상기 정의된 "저급 알킬"과 동일하고 "선택적 치환 저급 알콕시카르보닐"용 치환체는 상기 "선택적 치환 저급 알콕시"용 치환체와 동일하다.
"저급 알콕시카르보닐(저급)알킬", "저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐" 또는 "저급 알콕시카르보닐아미노"에서 "저급 알콕시카르보닐"의 부분은 상기 정의된 "저급 알콕시카르보닐"과 동일하다.
용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게 탄소수 2 내지 8 및 더욱 바람직하게 탄소수 3 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함하고 이들은 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. "선택적 치환 저급 알케닐"용 치환체는 상기 "선택적 치환 저급 알콕시"용 치환체와 동일하다.
"저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐", "할로게노(저급)알케닐", "저급 알케닐옥시", "저급 알케닐옥시카르보닐" 또는 "저급 알케닐아미노"에서 저급 알케닐 부분은 상기 정의된 "저급 알케닐"과 동일하다.
"선택적 치환 저급 알케닐옥시"용 치환체는 상기 "선택적 치환 저급 알콕시"용 치환체와 동일하다.
용어 "저급 알키닐"은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게 탄소수 2 내지 8 및 더욱 바람직하게 탄소수 3 내지 8 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 나타낸다. 구체적으로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노닐, 데시닐 등을 포함한다. 이들은 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 3중 결합을 갖고 추가로 하나의 이중 결합을 가질 수 있다. "선택적 치환 저급 알키닐"용 치환체는 상기 "선택적 치환 저급 알콕시"용 치환체와 동일하다.
용어 "아실"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게 탄소수 1 내지 8, 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 6, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 쇄 아실 및 탄소수 3 내지 8, 바람직하게 탄소수 3 내지 6 의 환식 아실, 및 아로일을 포함하는 지방족 아실을 나타낸다. 구체적으로, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로헥산카르보닐, 벤조일 등을 포함한다. "선택적 치환 아실"용 치환체는 "선택적 치환 저급 알콕시"용 치환체와 동일하고 아로일을 추가로 저급 알킬로 치환시킬 수 있다.
"아실옥시" 또는 "아실아미노"에서 아실 부분은 상기 정의된 "아실"과 동일하고 "선택적 치환 아실옥시"용 치환체는 상기 "선택적 치환 아실"용 치환체와 동일하다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 6 의 환식 탄화수소를 나타내고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. "선택적 치환 시클로알킬"용 치환체로서 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로시클릴 등을 예를 들고 시클로알킬을 임의 가능한 위치에서 치환시킬 수 있다.
용어 "시클로알케닐"은 상기 시클로알킬내 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 나타내고 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등을 포함한다. "선택적 치환 시클로알케닐"용 치환체는 상기 정의된 "시클로알킬"용 치환체와 동일하다.
용어 "선택적 치환 아미노"는 치환 아미노 및 비치환 아미노를 포함하고 치환체는 저급 알킬아릴 등으로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알케닐; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬아릴술포닐; 저급 알콕시카르보닐; 술파모일; 할로겐으로 선택적으로 치환된 아실; 카르바모일 등을 예를 든다.
용어 "선택적 치환 카르바모일"은 치환 카르바모일 및 비치환 카르바모일을 포함하고 치환체는 저급 알킬; 저급 알킬술포닐; 술파모일; 할로겐으로 선택적으로 치환된 아실; 아미노 등을 예를 든다.
용어 "선택적 치환 술파모일"은 치환 술파모일 및 비치환 술파모일을 포함하고 치환체는 아릴로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 저급 알케닐 등을 예를 든다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐, 페난트릴 등을 포함한다. "선택적 치환 아릴"용 치환체는 할로겐 또는 카르복시로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 히드록시; 할로겐; 저급 알콕시; 저급 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알케닐옥시카르보닐; 저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 아실로 선택적으로 치환된 아미노; 구아니디노; 니트로; 아릴; 헤테로시클릴 등을 예를 들고 "선택적 치환 아릴"을 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 상기 치환체로 치환시킬 수 있다.
"저급 알킬아릴", "할로게노아릴", "저급 알콕시아릴", "아릴술포닐", "아릴(저급)알콕시", "저급 알킬아릴술포닐", "아릴로 치환된 헤테로시클릴", "아로일" 또는 "아로일옥시"에서 아릴 부분은 상기 "아릴"과 동일하고 "선택적 치환"용 치환체는 상기 "선택적 치환 아릴"용 치환체와 또한 동일하다.
용어 "헤테로시클릴"은 O, S 및 N 의 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로고리기를 나타내고 5 또는 6 원 방향족 헤테로시클릴 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아지아졸릴, 푸릴, 티에닐 등, 축합 방향족 헤테로시클릴 예컨대 인돌릴, 카르바졸릴, 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아지아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴 등 및 지환족 헤테로시클릴 예컨대 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥사티오라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 예를 든다. "선택적 치환 헤테로시클릴"용 치환체로서 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 아릴, 헤테로시클릴 등을 예를 들고 헤테로시클릴을 임의 가능한 위치에서 하나 이상의 상기 치환체로 치환시킬 수 있다. "아릴로 치환된 헤테로시클릴"에서 헤테로고리 부분은 상기 "헤테로시클릴" 과 동일하다.
용어 "하나 이상의 O, S 또는 NR15를 함유하고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환"은 하기 치환체를 결합시키는 페닐을 구성하는 2 개의 탄소원자를 지닌 R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 에 의해 형성된 5 또는 6 원 환을 나타낸다. 예를 들어, 상기 치환체는 하나가 되어 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -O(CH2)mO-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)mS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -NR15(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)n-, -(CH2)nNR15-, -O(CH2)mS-, -S(CH2)mO-, -S(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)mS-, -O(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)mO-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -NR15-CH=CH-, -CH=CH-NR15-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -NR15-CH=N-, -N=CH-NR15-, -NR15-N=CH-, -CH=N-NR15-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N-(m 은 1 또는 2 이고 n 은 2 또는 3 이다) 등을 형성하고 추가로 이들 및 페닐을 구성하는 2 개의 탄소 원자가 하나가 되어 5 또는 6 원 환을 형성한다. 상기 환을 하나 이상의 히드록시; 할로겐; 저급 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 저급알킬; 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알케닐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬리덴; 등으로 치환시킬 수 있다. 하나 이상의 O 또는 NR15를 함유할 수 있고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환", "하나 이상의 O 또는 NR15를 함유하고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환" 및 "하나 이상의 O 를 함유하고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환"의 치환체는 다른 정의가 없는한 상기와 동일하다.
용어 "저급 알킬리덴"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게 탄소수 1 내지 4, 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 3 의 선형 또는 분지형 알킬리덴을 나타내고 예를 들어 메틸렌, 에틸리덴, 이소프로필리덴, 비닐리덴, 메틸리딘 등을 포함한다.
용어 "모든 R2∼R13은 수소, 할로겐 또는 시아노이다"는 예를 들어, R2∼R13이 동일 또는 상이하고 수소, 할로겐 또는 시아노인 경우를 나타낸다. 예를 들어, 모든 R2∼R13이 수소인 경우, 상기 모두가 할로겐인 경우, 일부가 할로겐이고 나머지가 수소인 경우, 일부가 시아노이고 나머지가 수소인 경우, 일부가 할로겐이고, 다른 일부가 시아노이며 나머지가 수소인 경우 등을 포함한다.
용어 "화합물 I′", "화합물 I′′", "화합물 I′′′"은 각 화합물의 형성가능하고 제약상 허용가능한 염을 포함한다. "제약상 허용가능한 염"으로서, 광산 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르화수소산, 브롬화수소산 등을 갖는 염; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산,숙신산 등을 갖는 염; 유기 염기 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄 등을 갖는 염; 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등을 갖는 염 및 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등을 갖는 염을 예를 든다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 모든 입체이성질체, 예를 들어, 이의 회전장애 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 생체에 활성을 갖는 화합물 I 또는 I′′′ 로 용이하게 변화하는 일군의 화합물을 의미한다. 프로드러그를 통상 반응으로 제조할 수 있다. 프로드러그의 통상 제조 방법으로서 카르복시, 술포, 아미노, 저급 알킬아미노 등, 포스포녹시 등으로 치환된 아실옥시에 의한 히드록시의 치환반응을 예를 든다. -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H, -OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr(Pyr 은 피리딘이다) 등에 의해 R1에 결합된 히드록시의 치환이 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "화합물 I″은 화합물 I′ 를 배제하는 신규 화합물을 포함하는 군을 나타내고, 용어 "화합물 I′′"는 화합물 I 및 공지 화합물을 포함하는 군을 나타내고 용어 "화합물 I′′′"은 화합물 I 및 화합물 I′ 를 포함하는 군을 나타낸다.
모든 화합물 I 및 I′′ 는 IgE 생산 억제 작용, 면역억제 작용 및/또는 항알레르기 작용을 갖고 하기 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I 및 I′′ 에서,
1) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬티오, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 술파모일이고,
X 가 -O-, -CH-, -NR14-(식중, R14는 수소 또는 선택적 치환 저급 알킬이다) 또는 -S(O)p-(식중, p 는 0 내지 2 의 정수이다) 이고,
Y 가 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실 또는 선택적 치환 시클로알케닐이고,
R1및 R4, R1및 R2, R8및 R9, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15를 함유할 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
2) R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬티오, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 저급 알킬술포닐, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 저급 알킬술피닐, 아실옥시, 니트로, 시아노, 선택적 치환 술파모일 또는 헤테로시클릴이고,
R2가 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬 또는 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시이고,
R3이 수소, 히드록시, 할로겐 또는 선택적 치환 저급 알콕시이고,
R4가 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 할로겐, 선택적 치환 저급 알콕시, 니트로 또는 선택적 치환 아미노이고,
R5가 수소, 선택적 치환 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시이고,
R6이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 포르밀, 아미노 또는 저급 알킬술포닐옥시이고,
R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노이고,
R9가 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노이고,
R10이 수소 또는 저급 알콕시이고,
R11이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 아미노이고,
R12가 수소이고,
R13이 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 선택적 치환 아미노이고, 추가로 R13이 화학식 I′′ 에서 수소일 수 있고,
Y 가 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실 또는 선택적 치환 시클로알케닐이고 X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 Y 가 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐일 수 있고,
R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
3) R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬티오, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 저급 알킬술포닐, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 저급 알킬술피닐, 아실옥시, 니트로, 시아노, 선택적치환 술파모일 또는 헤테로시클릴(이후 "R1은 R1-1 이다"로 참조)이거나 R1및 R2또는 R4가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 술파모일(이후 "R1은 R1-2 이다"로 참조)이거나, R1및 R2또는 R4가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
더욱 바람직하게, R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시(저급)알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬술포닐옥시, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 알케닐아미노(이후 "R1은 R1-3 이다"로 참조)이거나, R1및 R2또는 R4가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
가장 바람직하게, R1이 수소, 히드록시, 염소, 불소, 메톡시메틸옥시, 벤질옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 메탄술포닐옥시, 아미노, 디메틸아미노 또는 3-메틸-2-부테닐아미노(이후 "R1은 R1-4 이다"로 참조)이거나, R1및 R2또는 R4가 하나가 되어-OCH2O- 또는 -CH=CH-NH- 를 형성하는 화합물,
4) R2가 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬 또는 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시(이후 "R2는 R2-1 이다"로 참조)이거나 R1및 R2가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R2가 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬(이후 "R2는 R2-2 이다"로 참조)인 화합물,
5) R3이 수소, 히드록시, 할로겐 또는 선택적 치환 저급 알콕시(이후 "R3은 R3-1 이다"로 참조)이고, 바람직하게 R3이 수소 또는 할로겐(이후 "R3은 R3-2 이다"로 참조)이고, 더욱 바람직하게 R3이 수소 또는 불소(이후 "R3은 R3-3 이다"로 참조)인 화합물,
6) R4가 수소, 선택적 치환 저급 알킬, 할로겐, 선택적 치환 저급 알콕시, 니트로 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R4는 R4-1 이다"로 참조)이거나 R4및 R1이 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐(이후 "R4는 R4-2 이다"로 참조)이거나, R4및 R1은 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성하는 화합물,
7) R5가 수소, 선택적 치환 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시(이후 "R5는 R5-1 이다"로 참조)이고, 바람직하게 R5가 수소, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시(이후 "R5은 R5-2 이다"로 참조)이고, 더욱 바람직하게 R5가 수소(이후 "R5은 R5-3 이다"로 참조)인 화합물,
8) R6이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 포르밀, 아미노 또는 저급 알킬술포닐옥시(이후 "R6은 R6-1 이다"로 참조)이고,
바람직하게 R6이 수소 또는 저급 알킬 또는 할로겐(이후 "R6은 R6-2 이다"로 참조)이고,
더욱 바람직하게 R6이 수소, 탄소수 1 내지 3 의 알킬 또는 할로겐(이후 "R6은 R6-3 이다"로 참조)인 화합물,
9) R7이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R7은 R7-1 이다"로 참조)이고,
바람직하게 R7이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(이후 "R7은 R7-2 이다"로 참조)인 화합물,
10) R8이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R8은 R8-1 이다"로 참조)이거나 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있고,
바람직하게 R8이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시(이후 "R8은 R8-2 이다"로 첨조)인 화합물,
11) R9가 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R9는 R9-1 이다"로 참조)이거나 R9및 R8이 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하고 선택적으로 치환될 수 있는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R9가 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R9는 R9-2 이다"로 참조)이고,
더욱 바람직하게 R9가 수소, 히드록시, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐, 저급 알콕시(저급)알콕시, 저급 알킬술포닐옥시, 디(저급)알킬카르바모일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 또는 아미노(이후 "R9는 R9-3 이다"로 참조),
가장 바람직하게 R9가 수소, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐비닐, 메톡시메틸옥시, 메탄술포닐, 디메틸카르바모일, 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 아미노(이후 "R9는 R9-4 이다"로 참조)인 화합물,
12) R10이 수소 또는 저급 알콕시(이후 "R10은 R10-1 이다"로 참조)이고, 바람직하게 R10이 수소(이후 "R10이 R10-2 이다"로 참조)인 화합물,
13) R11이 수소, 할로겐, 선택적 치환 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 아미노(이후 "R11은 R11-1 이다"로 참조)이거나 R11및 -X-Y 는 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 저급 알케닐, 할로게노(저급)알케닐 등으로 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R11이 수소 또는 할로겐(이후 "R11은 R11-2 이다"로 참조)인 화합물,
14) R12가 수소인 화합물,
15) R13이 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 저급 알케닐옥시, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R13은 R13-1 이다"로 참조)이거나 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 저급 알케닐, 할로게노(저급)알케닐 등으로 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 R13이 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알콕시, 선택적 치환 아실옥시, 선택적 치환 저급 알킬술포닐옥시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노(이후 "R13은 R13-2 이다"로 참조)이고,
더욱 바람직하게 R13이 히드록시; 할로겐; 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시; 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알케닐옥시; 아로일옥실; 저급 알킬술포닐옥시; 포르밀 또는 아미노(이후 "R13은 R13-3 이다"로 참조)이고,
가장 바람직하게 R13이 히드록시, 불소, 메틸, 히드록시메틸, 이오도메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 에톡시카르보닐메틸옥시, 메톡시메틸옥시, 클로로부테닐옥시, 브로모프로페닐옥시, 클로로프로페닐옥시, 브로모부테닐옥시, 디클로로프로페닐옥시, 에톡시카르보닐, 벤조일옥시, 메탄술포닐옥시, 포르밀 또는 아미노(이후 "R13은 R13-4 이다"로 참조)인 화합물,
16) X 가 -O-, -NR14- 또는 -S(O)p-(식중, p 는 0 내지 2 의 정수이다)(이후 "X 는 X1 이다"로 참조)이거나, X, R13및 Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있고,
바람직하게 X 가 -O-, -NH-, -NMe- 또는 -SO2-(이후 "X 는 X2 이다"로 참조)이고,
더욱 바람직하게 X 가 -O-, -NH- 또는 -NMe-(이후 "X 는 X3 이다"로 참조)이고,
가장 바람직하게 X 는 -O- 인 화합물,
17) Y 가 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 시클로알케닐, 저급 알킬술포닐, 선택적 치환 아릴술포닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 아실(이후 "Y 는 Y1 이다"로 참조)이거나, Y, R13및 X 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
바람직하게 Y 가 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 히드록시; 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아미노; 저급 알콕시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 아실;시클로알킬; 시클로알케닐; 시아노; 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시(저급)알콕시, 아릴(저급)알콕시 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 이미노; 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 히드라조노; 저급 알킬 또는 아미노로 선택적으로 치환된 카르바모일; (저급 알킬, 아실, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐로 선택적으로 치환된) 아미노, 니트로, 아실옥시, (할로겐 또는 카르복시로 선택적으로 치환된) 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐 또는 구아니디노로 선택적으로 치환된 아릴; 또는 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴 치환 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 저급 알케닐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 저급 알키닐; 또는 시클로알케닐(이후 "Y 는 Y2 이다"로 참조)이고,
더욱 바람직하게 Y 가 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 저급 알킬아릴, 할로게노아릴, 저급 알콕시아릴, 헤테로시클릴 또는 아실로 선택적으로 치환된 저급 알킬; 또는 히드록시, 할로겐 또는 아릴로 선택적으로 치환된 저급 알케닐(이후 "Y 는 Y3 이다"로 참조)이고,
가장 바람직하게 Y 가 이소프로필, 에톡시카르보닐메틸, 벤질, 메틸페닐메틸, 플루오로페닐메틸, 디클로로페닐메틸, 메톡시페닐메틸, 피리딜메틸, 벤조일메틸, 프로페닐, 메틸프로페닐, 메틸부테닐, 히드록시메틸부테닐, 펜테닐, 메틸펜테닐, 디메틸옥타디에닐, 클로로프로페닐, 디클로로프로페닐, 브로모프로페닐, 디브로모프로페닐, 플루오로프로페닐, 디플루오로프로페닐, 부테닐, 브로모부테닐, 클로로부테닐 또는 페닐프로페닐(이후 "Y 는 Y4 이다"로 참조)인 화합물,
18) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-1 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-1 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-1 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y1 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
19) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4는 R4-1 이고, R5는 R5-1 이고, R6은 R6-1 이고, R7은 R7-1 이고, R8은 R8-1 이고, R9는 R9-1 이고, R10은 R1O-1 이고, R11은 R11-1 이고, R12는 수소이고, R13은 R13-2 이고, X 는 X1 이고 Y 는 Y1 이고, and R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
20) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-1 이고,R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-1 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
21) R1이 R1-1 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y1 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 는 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
22) R1이 R1-1 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-1 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
23) R1이 R1-1 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-1 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
24) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y1 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
25) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고,R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-1 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
26) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-1 이고, R10이 R1O-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될 수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
27) R1이 R1-1 이고, R2가 R2-1 이고, R3이 R3-1 이고, R4가 R4-1 이고, R5가 R5-1 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-1 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-1 이고, R11이 R11-1 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X1 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 상기 정의와 동일하고 선택적으로 치환될수 있다)를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
28) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9는 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
29) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
30) R1이 R1-4 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R1O-2 이고, R11이 R11-2, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성할 수 있는 화합물,
31) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 0 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
32) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-4 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
33) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
34) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R1O-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-4 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, 및 R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
35) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4이고 R4-2 이고, R5이고 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
36) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 는 X2 이고 Y 는 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
37) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8가 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11R11-2 이고, R12는 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
38) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R1O-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
39) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
40) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-3 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R1O-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
41) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성할 수 있는 화합물,
42) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y2 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성할 수 있는 화합물,
43) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-2 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-2 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성할 수 있는 화합물,
44) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-3 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-2 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-2 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9 R9가 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성할 수 있는 화합물,
45) R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-3 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-3 이고, R6이 R6-2 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X2 이고 Y 가 Y3 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 하나 이상의 O 를형성할 수 있는 화합물,
46) R1이 R1-3 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-3 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-3 이고, R6이 R6-3 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-3 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-3 이고, X 가 X3 이고 Y 가 Y4 이고, R1및 R4, 또는 R8및 R9가 하나가 되어 -OCH2O- 를 형성할 수 있는 화합물,
47) R1이 R1-4 이고, R2가 R2-2 이고, R3이 R3-3 이고, R4가 R4-2 이고, R5가 R5-3 이고, R6이 R6-3 이고, R7이 R7-2 이고, R8이 R8-2 이고, R9가 R9-4 이고, R10이 R10-2 이고, R11이 R11-2 이고, R12가 수소이고, R13이 R13-4 이고, X 가 X3 이고 Y 가 Y4 이고, R1및 R4가 하나가 되어 -OCH20- 를 형성할 수 있고 R8및 R9가 하나가 되어 -OCH2CH20- 를 형성할 수 있는 화합물,
48) R1∼ R5로 치환되는 벤젠환이 하기인 화합물:
49) R6∼ R9로 치환되는 벤젠환이 하기인 화합물:
50) R10∼ R13으로 치환되는 벤젠환이 하기인 화합물:
51) Y 가 -CH2CH=CMe2, -(CH2)2CH=CMe2, -CH2CH=CCl2, -CH2CH=CBr2, -CH2CH=CF2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C(Me)CH20H, -CH2C≡CMe, -CH2C6H4-4-Me, -CH2C6H5, -CH2CH2CHMe2또는 -Me 인 화합물,
52) -X-Y 가 -OCH2CH=CMe2, -O(CH2)2CH=CMe2, -OCH2CH=CCl2, -OCH2CH=CBr2, -OCH2CH=CF2, -OCH2C≡CMe, -OCH2C6H4-4-Me, -OCH2C6H5, -NHCH2CH=CMe2, -N(Me)CH2CH=CMe2, -NHCH2CH2CHMe2, -NHCH2C≡CH, 또는 -NMe2인 화합물, 또는
53) R1∼ R13의 7 이상의 치환체가 수소이고, 바람직하게 8 이상이 수소이고, 더욱 바람직하게 9 이상이 수소인 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 수화물 및 이의 프로드러그가 있다.
화합물 I′′′ 의 제조 방법을 하기한다.
화합물 I′′′ 의 제조 방법 [a 방법]
화합물 I′′′ 를 하기와 같이 각각 화학식 II 및 II′ 의 보란 화합물과 화학식 III 및 III′ 의 비페닐 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
[식중, R1∼ R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I′′′ 에 정의된 바와 동일하고, A 및 Z 는 상기 화학식 II 및 III 에 정의된 바와 동일하다], 또는
[식중, R1∼ R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I′′′ 에 정의된 바와 동일하고, A 및 Z 는 상기 화학식 II 및 III 에 정의된 바와 동일하다].
화합물 II 및 II′ 를 각각 화합물 III 및 III′ 와 실온의 염기성 조건(예를 들어, K3PO4, NaHCO3, NaOEt, Na2CO3, Et4NCl, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, NaOH, Ag2CO3등) 또는 수십분 내지 수십 시간 동안의 가열하에서, 적당한 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올 등과 물의 혼합계 또는 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2등, 바람직하게 Pd(PPh3)4의 존재하에서 무수계에서 반응시켜 화합물I′′′ 를 수득한다.
반응되는 화합물의 치환기 A 및 Z 중 하나는 스즈끼 반응(Suzuki Reaction)(Chemical Communication 1979, 866, Journal of Synthetic Organic Chemistry, 일본, 1993, Vol. 51, No. 11, 91∼100)에 적용가능한 임의 보란기일 수 있고 디히드록시보란이 바람직하다. 다른 하나는 스즈끼 반응에서 사용가능한 임의 이탈기, 예를 들어, 할로겐, -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다) 등일 수 있다. 구체적으로, 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시(이후 OTf 로 참조) 등이 바람직하고 브롬, 요오드 또는 OTf 가 더욱 바람직하다.
화합물 II, III, II′ 또는 III′ 의 치환체 R1∼R13및 -X-Y 는 스즈끼 반응에 영향을 미치지 않는 임의기, 예를 들어, 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다) 이외의 임의 기일 수 있다.
예를 들어, Y 가 선택적 치환 저급 알킬, 선택적 치환 저급 알케닐, 선택적 치환 저급 알키닐, 선택적 치환 아실, 선택적 치환 시클로알킬, 선택적 치환 시클로알케닐, 선택적 치환 아릴 또는 선택적 치환 헤테로시클릴일 수 있고, X 가 -CH2- 인 경우 Y 가 선택적 치환 저급 알콕시이고, X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 Y 가 선택적 치환 저급 알콕시카르보닐, 선택적 치환 저급 알킬술포닐 또는 선택적 치환 아릴술포닐일 수 있다. 만일 R1∼R13또는 Y 가 할로겐이면, 치환체 Z 와의 치환체 A 의 반응성이 치환체 A 및 Z 중 하나와의 할로겐의 반응성보다 높은 경우 상기 반응을 어려움 없이 실행시킬 수 있다.
만일 R1∼R13및 -X-Y 가 히드록시이면, 상기 반응을 바람직하게 히드록시기를 통상 히드록시 보호기(예를 들어, 메톡시메틸, 벤질, tert-부틸디메틸실릴, 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐 등)로 보호시킨후 반응시키고, 그 다음 이들을 통상 방법으로 제거시킨다.
화합물 I′′′ 의 제조 방법으로서, 상기 스즈끼 반응이 효율 면에서 가장 바람직하지만 규소, 아연, 주석 등을 상기 구조에서 보란기 대신 사용할 수 있다.
예를 들어, A 및 Z 중 하나가 -SiR17 3-r(Hal)r(식중, R17은 독립적으로 저급 알킬이고, Hal 은 할로겐이고 r 은 1 내지 3 의 정수이다)이고 다른 하나가 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)인 경우, 카플링(coupling) 반응을 통상 팔라듐 촉매를 이용하여 실행시킬 수 있다(Synlett (1991) 845∼853, J. Org. Chem. 1996, 61, 7232∼7233). 바람직한 팔라듐 촉매의 예는 (i-Pr3P)2PdCl2, [(dcpe)PdCl2](dcpe = Cy2PCH2CH2PCy2), (η3-C3H5PdCl)2등이다.
A 및 Z 중 하나가 -Snr18 3(식중, R18이 각각 독립적으로 저급 알킬이다)이고 다른 하나가 할로겐, 아세틸옥시 또는 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)인 경우, 목적 화합물을 통상 팔라듐 촉매(바람직하게 Pd(PPh3)4등)를 이용하여 수득할 수 있다(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508∼524).
A 및 Z 중 하나가 -Zn(Hal)(식중, Hal 은 할로겐이다)이고 다른 하나가 할로겐인 경우, 목적 화합물을 수득할 수 있다(Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340∼348). 임의 통상 팔라듐 촉매가 사용가능하고 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(o-톨릴)3)2, Pd(OAc)2등을 바람직한 예로서 예를 든다.
모든 상기 반응을 실온의 적당한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등)에서 또는 수십분 내지 수십 시간 동안 가열하면서 실행시킬 수 있다.
화합물 I′′′ 의 제조 방법 [b 방법]
화합물 I′′′ 의 또다른 용이한 제조 방법으로서, 화학식 IV, V 및 VI 의 화합물을 결합시키는 하기 방법이 또한 사용가능하다.
[식중, R1∼R13, X 및 Y 는 상기 화학식 I, II 및 III 에 정의된 바와 동일하고 A1,A2, Z1및 Z2는 각각 상기 A 및 Z 에 정의된 바와 동일하다]. A1의 반응성은 화합물 IV 에서 A2의 반응성 이상이고 A2의 반응성은 화합물 IV′ 에서 A1의 반응성 이상이다.
상기 방법으로 화합물 I′′′ 를 제조하기 위해 화합물 IV 를 화합물 V 와 반응시킨후, 단리없이 화합물 VI 과 반응시킨다. 화합물 IV′ 를 화합물 VI 와 반응시킨후, 화합물 V 와 반응시키는 방법으로 목적 화합물을 또한 수득할 수 있다.
치환체 A1및 Z1의 반응 및 치환체 A2및 Z2의 반응이 목적 화합물을 수득하는데 필요하기 때문에, 치환체 A1의 반응성 및 A2의 반응성이 상이해야 한다. 바람직한 예는 화합물 IV 에서 A1이 요오드이고 A2가 브롬 또는 -OTf 인 조합물이다. 반대로 화합물 IV′ 에서 A2에 대해 요오드 및 A1에 대해 브롬 또는 -OTf 가 바람직하다. 화합물 IV 및 IV′ 가 대칭 화합물인 경우, 만일 A1및 A2가 동일한 기라도 목적 화합물을 수득한다.
치환체 Z1및 Z2가 동일 또는 상이한 기일 수 있다.
상기 방법에서 각종 기타 조건은 "a 방법" 의 것과 동일하다.
상기 화합물에서, 치환체 R1∼R13은 반응에 영향을 미치지 않는 임의 기(예를 들어, 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)이외의 기) 또는 반응에 영향을 미치지 않고 통상 반응에 의해 R1∼R13으로 변화가능한 임의 기일 수 있다. 후자의 경우 치환체를 각 화합물의 반응에 따라 적당한 단계에서 R1∼R13으로 변화시킬 수 있다.
예를 들어, 치환체가 포르밀이고 목적 치환체가 히드록시인 경우, 치환체를 바이어-빌리저(Baeyer-Villiger) 반응 등에 의해 포르밀옥시로 변화시킨후, 통상 가수분해 반응을 산성 또는 알칼리 조건하에서 실행시킬 수 있다. 구체적으로, 포르밀기를 갖는 화합물을 적당한 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 4염화탄소, 벤젠 등에서 퍼옥시산 예컨대 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 트리플루오로퍼아세트산, 과산화수소 등과 20 ℃ 또는 수분 내지 수십 시간 동안 가열시키면서 반응시킨후, 산성 조건(예를 들어, 염산으로 가열) 또는 염기성 조건(예를 들어, 수산화나트륨으로 가열)하에서 포르밀옥시를 갖는 수득된 화합물을 가수분해시킨다.
치환체가 포르밀이고 목적 치환체가 히드록시메틸인 경우, 포르밀을 갖는 화합물을 환원제에 적당한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드, 디에틸렌 글리콜 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등)에서 환원제 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 트리에틸리튬 보로히드라이드, 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게 빙냉 또는 실온에서, 수십분 내지 수시간 동안 반응시킬 수 있다.
치환체가 포르밀이고 목적 치환체가 부가 탄소원자를 갖는 알케닐인 경우, 목적 화합물을 위티그(Wittig) 반응으로 수득할 수 있다(Organic Reaction, 1965, vol. 14, p. 270).
치환체가 포르밀이고 목적 치환체가 카르복시인 경우, 포르밀을 갖는 화합물을 산화제에 적당한 용매 예컨대 tert-부탄올, 아세톤 등에서 산화제 예컨대 아염소산나트륨, 존스(Jones) 시약, 크롬산 무수물 등과 0 ℃ 또는 수시간 동안 가열시키면서 반응시킬 수 있다. 반응을 2-메틸-2-부텐, 나트륨 디히드로겐포스페이트 등을 만일 필요하다면 첨가하여 바람직하게 실행시킬 수 있다.
치환체가 히드록시이고 목적 치환체가 저급 알콕시인 경우, 히드록시를 갖는 화합물을 염기 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산칼슘 등의 존재하에서 적당한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등에서 적당한 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 구체적으로, 히드록시를 갖는 화합물과 적당한 할로겐화 화합물 예컨대 메틸 이오도아세테이트, 에틸 클로로아세테이트, 프로필 클로로아세테이트의 반응이 치환체가 알콕시카르보닐(저급)알콕시인 화합물을 제공할 수 있다.
치환체가 카르복시이고 목적 치환체가 카르바모일인 경우, 카르복시를 갖는 화합물을 0 ℃ 에서 또는 적당한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 등에서 수분 내지 수시간 동안 가열시키면서, 만일 필요하다면 활성화제 예컨대 염화티오닐, 산 할라이드, 산 무수물, 활성 에스테르 등으로 활성화시킨후 아민 예컨대 암모니아, 디메틸아민 등과 카르바모일화시킬 수있다.
치환체가 수소이고 목적 치환체가 할로겐인 경우, 수소를 갖는 화합물을 적당한 용매 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 4염화탄소, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세트산, 아세트산 무수물에서 통상 사용되는 할로겐화제(예를 들어, 브롬, 염소, 요오드, 염화술푸릴, N-브로모숙신이미드, N-이오도숙신이미드 등)로, 만일 필요하다면 촉매 예컨대 루이스산, 염산, 인산 등의 존재하에서 -20 ℃ 또는 수분 내지 수십 시간 동안 가열시키면서, 할로겐화시킬 수 있다.
치환체 -X-Y 를 갖는 화합물 II 와 화합물 III 의 반응 또는 치환체 -X-Y 를 갖는 화합물 III′ 와 화합물 II′ 의 반응으로 화합물 I 을 수득할 수 있다. 추가로, 치환체 -X-Y 로 전환가능한 치환체 -W 를 갖는 화합물 II 또는 III′ 와 화합물 III 또는 II′ 를 반응시킨후, 치환체 -W 를 치환체 -X-Y 로 전환시켜 화합물 I 을 또한 수득할 수 있다.
예를 들어, -W 가 히드록시 또는 보호 히드록시인 화합물인 경우, 목적 치환체 예컨대 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 저급 알콕시 등을 통상 반응으로 도입시킬 수 있다.
구체적으로, X 가 -O- 인 화합물을 수득하기 위해, -W 가 히드록시인 화합물을 합성시키고 적당한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 디옥산, 아세토니트릴 등)에 용해시킨후, 염기 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산칼슘 등) 또는 3차 아민 예컨대 트리에틸아민등을 첨가한다. -20 ℃ 에서 또는 수분 내지 수십 시간 동안 가열시키면서 V 가 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)인 화합물 Y-V(예를 들어, 브롬화프레닐, 브롬화시클로헥세닐, 브롬화신나밀, 1-브로모-2-펜텐, 브롬화제라닐, 5-브로모-2-메틸-2-펜텐, 1,3-디클로로-2-부텐, 3-클로로프로핀, 프레닐 트리플레이트(triflate), 시클로헥세닐 트리플레이트, 1,3-트리클로로프로펜 등)를 반응물에 첨가하여 -W 가 -O-Y 로 전환되는 목적 화합물을 수득한다.
X 가 -CH2-, -NR14- 또는 -S- 인 화합물을 수득하기 위해, -W 가 히드록시인 화합물을 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 등의 존재하에서 용매 예컨대 무수 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소 등에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등과 반응시켜 트리플레이트를 수득한다. 그 다음, 수득된 화합물을 촉매 예컨대 팔라듐, 니켈 등의 존재하에서 적당한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등에서 V′ 가 -CH2ZnI-, -SH, -NHR14인 Y-V′ 와 반응시켜 목적 화합물을 제공한다.
X 가 NR14인 경우, W 가 NH2인 화합물을 적당한 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 메탄올 등에서 케톤 또는 알데히드와 반응시킨후, 적당한 환원제 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 아연 히드로클로라이드 등으로 환원 또는 촉매 환원시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다.
W 가 NH2인 화합물과 Y-V"(식중, Y 는 아실, 선택적으로 치환된 저급 알킬술포닐 또는 선택적으로 치환된 아릴술포닐이고 V" 는 이탈기 예컨대 할로겐이다)의 통상 반응이 -X-Y 가 -NH-Y 인 화합물을 제공한다.
X 가 -SO- 또는 -SO2- 인 화합물을 수득하기 위해, 상기 방법으로 합성된 X 가 -S- 인 화합물을 통상 산화제 예컨대 m-클로로퍼벤조산으로 산화시킬 수 있다.
-X-Y 가 저급 알케닐옥시인 본 발명의 화합물을 적당한 용매 예컨대 에탄올, 아세트산에틸 등에 용해시키고 촉매 예컨대 Pd-탄소 분말, 플라티늄, 로듐, 루테늄, 니켈 등으로 수소화시켜 -X-Y 가 저급 알콕시인 화합물을 제공한다.
-X-Y 가 저급 알케닐옥시인 화합물을 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, tert-부탄올 등에서 m-클로로퍼벤조산 등과 반응시켜 -X-Y 가 에폭시화 저급 알콕시인 화합물을 제공한다.
화합물이 반응을 방해하는 치환체를 갖는 경우, 치환체를 미리 적당한 보호기로 보호시킬 수 있고 보호기를 통상 방법으로 적당한 단계에서 방치시킬 수 있다. 예를 들어, 만일 히드록시가 반응을 방해하면, 히드록시를 메톡시메틸, 메탄술포닐, 벤질, 트리플루오로메탄술포닐, tert-부틸디메틸실릴 등으로 보호시킨후, 적당한 단계에서 탈보호시킬 수 있다.
예를 들어, 히드록시를 메탄술포닐로 보호시키기 위해, 히드록시를 갖는 화합물을 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소 등에서 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재하에서 빙냉 또는 실온에서 수시간 동안 염화메탄술포닐과 반응시킬 수 있다. 보호 화합물을 1∼4 N 수산화나트륨, 수산화칼륨, 이의 수용액, 메톡시화나트륨, 브롬화에틸마그네슘 등으로 용매 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등에서 실온에서 또는 수십분 내지 수시간 동안 가열시키면서 탈보호시킬 수 있다.
메톡시메틸을 히드록시의 보호기로서 사용하는 경우, 히드록시를 갖는 화합물을 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등에서 수소화나트륨, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에서 클로로메틸메틸에테르와 반응시켜 보호 히드록시기를 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 화합물을 염산, 황산 등으로 용매 예컨대 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등에서 탈보호를 위해 통상의 탈보호 반응시킬 수 있다.
tert-부틸디메틸실릴을 보호기로서 사용하는 경우, 히드록시를 갖는 화합물을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트와 용매 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등에서 이미다졸, 트리에틸아민, 2,6-루티딘 등의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 탈보호 반응을 위해 보호 화합물을 플루오르화테트라부틸암모늄 등과 용매 예컨대 테트라히드로푸란 등에서 반응시킬 수 있다.
공지 화합물 및 하기 방법으로 제조되는 화합물을 상기 구조에서 화합물 III 및 III′ 으로서 사용할 수 있다.
또는
A 및 Z 가 상호 스즈끼 반응에 의해 결합 반응시킬 수 있는 공지 화합물 VIII 및 IX, 또는 VIII′ 및 IX′; 예를 들어, 하나가 보란 예컨대 디히드록시보란, 디(저급)알콕시보란 등이고 다른 하나가 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)이고; D 가 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1)(식중, q 는 상기 정의된 바와 동일하다) 이외의 기타 기인 것을 상기와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 VII 또는 VII′ 를 수득한다.
상기와 같이, 보란을 갖는 화합물 대신, -SiR17 3-r(Hal)r(식중, R17은 각각 독립적으로 저급 알킬이고, Hal 은 할로겐이고 r 은 1∼3 의 정수이다), -SnR18 3(식중, R18은 각각 독립적으로 저급 알킬이다) 또는 -Zn(Hal) (식중, Hal 은 할로겐이다) 을 갖는 화합물을 반응에 사용하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
그 다음, 치환체 D 를 스즈끼 반응에 사용가능한 치환체 A 로 전환시킨다.
예를 들어, D 가 수소인 화합물을 할로겐화제 예컨대 브롬, 염소, 요오드, 염화술푸릴, N-브로모숙신이미드 등과 적당한 용매 예컨대 아세트산, 클로로포름, 디클로로메탄, 4염화탄소, 물, 아세트산-아세트산나트륨 등에서 -20 ℃ 에서 또는 수분 내지 수십 시간 동안 가열시키면서 반응시켜 A 가 할로겐인 목적 화합물을 제공할 수 있다.
D 가 보호 히드록시인 화합물을 트리플루오로메탄술폰화제 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 염화트리플루오로메탄술포닐 등과 적당한 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 벤젠에서 염기 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 -20 ℃ 에서 또는 수분 내지 수십 시간 동안 가열시키면서 반응시켜 A 가 OTf 인 목적 화합물을 제공할 수 있다.
이렇게 수득된 본 발명의 화합물을 이의 프로드러그로 전환시킬 수 있다. 프로드러그로의 전환용 임의 통상 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 임의 위치에 결합되는 히드록시 또는 아미노를 프로드러그용 통상 기로 치환시킬 수 있다. 프로드러그로의 전환의 예는 카르복시, 술포, 아미노, 저급 알킬아미노 등, 또는 포스포녹시 등으로 치환된 아실옥시로 하드록시의 치환이다. -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H, -OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr(식중, Pyr 은 피리딘이다) 등으로 R1용 히드록시의 치환이 바람직하다.
본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제는 숙성 B 세포를 항체 생산 세포로 분화시켜 항체를 생산하는 방법에서 IgE 생산을 억제하고 동시에 생산되는 IgG, IgM 및/또는 IgA 면역글로불린의 생산을 억제하지 않거나 약하게 억제하는 화합물을 함유한다.
용어 "숙성 B 세포를 항체 생산 세포로 분화시켜 항체를 생산하는방법에서 IgE 생산을 억제하는"은 하기 방법중 하나를 저해시켜 IgE 생산을 억제하는 것을 의미한다:
1) 숙성 B 세포를 각종 인자 예컨대 시토킨, 즉 IL-4, IL-5 등, 항 CD40 항체 등으로 활성화시키는 방법,
2) 활성 B 세포를 항체 생산 세포 예컨대 플라즈마 세포 등으로 분화시키는 방법 (구체적으로, 활성 B 세포를 IgE 급 항체 생산 세포로 스위칭시키는 방법) 및/또는
3) 항체 생산 세포가 면역글로불린을 생산하는 방법(구체적으로, IgE 생산 방법).
1) 방법에서 "숙성 B 세포를 각종 인자로 활성화시키는 방법"의 저해는 인자를 기타 세포 등으로부터 생산하는 저해 방법을 포함하지 않는다.
용어 "IgE 생산을 억제하고 동시에 생산된 IgG, IgM 및/또는 IgA 면역글로불린의 생산을 억제하지 않거나 약간 억제하는"은 IgE 생산을 충분히 억제시켜 에너지 반응을 억제시키고 IgG, IgM 및/또는 IgA 생산을 우세하게 억제시키지 않아서 IgE 및 하나 이상의 IgG, IgM 및 IgA 를 동시에 생산할 수 있는 조건하에서 생체 보호에 관해 면역계에 악영향을 끼친다는 것을 의미한다. 즉,
① IgE 생산 억제가 IgG, IgM 및/또는 IgA 생산의 억제보다 5,000 배, 바람직하게 10,000 배, 더욱 바람직하게 15,000 배, 가장 바람직하게 20,000 배 이상 우세하고/거나
② IgG, IgM 및/또는 IgA 생산을 억제제의 부재하에서의 농도에 비해 IgE 생산의 50 를 억제하는 농도의 5,000 배, 바람직하게 10,000 배, 더욱 바람직하게 15,000 배, 가장 바람직하게 20,000 배에서도 50 미만으로 억제시키지 못한다.
용어 "억제제의 부재하에서의 농도에 비해 IgE 생산의 50 를 억제시키는 농도"는 IgE 생산을 IgE 를 생산하는 조건하에서 본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제의 부재 또는 투여없이 생산의 50 로 제한시키는 농도를 의미한다. 억제제가 하나 이상의 IgG, IgM 또는 IgA, 바람직하게 이들 모두에 비해 IgE 에 대한 선택성을 갖는 경우 억제제는 의약으로서 유용하다.
억제제가 알레르겐에 의해 감작(感作)되는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 경우 IgM, IgG 및/또는 IgA 생산을 억제하지 않거나 약하게 억제하는 용량으로 억제제의 비투여에 비해 본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제가 IgE 생산의 90 이상을 억제시킨다. 용어 "알레르겐"은 IgE 생산 및 알레르기 반응을 유도할 수 있는 임의 물질을 의미한다. 임상예는 화분, 진드기, 집먼지, 알부민, 우유, 대두 등이고 실험예는 난백알부민, 소 γ 글로불린, 소혈청 알부민, 삼(杉)화분의 항원단백질(Cryj I 및 Cryj II), 진드기용 항원 단백질(Derf I 및 Derf II) 등이다. 용어 "IgM, IgG 및/또는 IgA 생산을 억제하지 않거나 약하게 억제하는 용량"은 본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제의 투여없이 생산된 양에 비해 IgG, IgM 및/또는 IgA 의 억제율이 10 이하, 바람직하게 5 이하, 더욱 바람직하게 3 이하인 양을 의미한다.
본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제는 조직에 염증성 세포의 침윤을 억제시킨다. 용어 "염증성 세포"는 림프구, 호산구, 호중구 및 마크로파지 전체를 포함하고, 호산구 및/또는 호중구가 바람직하다.
본 발명의 IgE 선택적 생산 억제제의 작용은 B 세포에 직접 작용시 우세하다. 억제제가 생체 방어 반응에 관해 액성 면역을 작용하지 않기 때문에, 많은 이점을 갖고, 예를 들어, 감염 등의 부작용이 없다.
상기 작용을 갖는 모든 화합물은 구조에 상관없이 면역억제제로서 유용하고 이의 예중 하나는 본 발명의 화합물 I 또는 I′′ 이다.
본 발명의 화합물은 미토겐(mitogen) 반응 및/또는 시토킨 반응에 억제 작용을 갖는 것을 또한 포함한다.
구체적으로, 화합물은 T 및/또는 B 세포에 매우 우세한 증식억제 작용 및/또는 IL-4 및/또는 IL-5 생산에 억제 작용을 갖는다. 상기 화합물은 선택적으로 IL-4 및/또는 IL-5 생산을 억제하고 IL-2 생산을 억제하지 않는다.
본 발명의 면역억제제 또는 항알레르기제는 알레르기성 질환 예컨대 골수 이식, 아토피성 알레르기성 질환(예를 들어, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염 등), 고호산구증후군, 알레르기성 결막염, 전신성 홍반증, 다발성근염, 피부근염, 강피(强皮)증, MCTD, 만성 관절염, 염증성대장염, 허혈재관류에 있어서 상해, 화분증, 알레르기성 비염, 담마진(蕁麻疹), 건선(乾癬) 등에 의해 유발되는 장기 또는 조직 이식에 대한 거절 반응, 이식편 대 숙주 반응의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 면역억제제 및/또는 항알레르기제로서 투여하는 경우, 이것을 경구적 및 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 화합물은 투여용으로 임의 통상 형태 예컨대 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 환제, 액제, 현탁액, 시럽제, 부칼(buccal)제, 설하제 등일 수 있다. 화합물을 비경구적으로 투여하는 경우, 임의 통상 형태, 예를 들어, 주사제 예컨대 정맥내주사제 및 근육내주사제, 좌제, 경피흡수제, 흡입제 등이 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
제약상 조성물을 본 발명의 화합물의 유효량을 투여 형태로 적합한 각종 제약상 성분, 예컨대 부형제, 결합제, 침윤제, 붕괴제, 윤활제, 희석제 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 조성물이 주사제의 경우, 활성 성분을 적당한 담체로 멸균처리시켜 제약상 조성물을 제공할 수 있다.
구체적으로, 부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 전분, 탄산칼슘, 결정성 셀룰로오스 등을 포함하고, 결합제의 예는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하고, 붕괴제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 알긴산나트륨, 한천, 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함하고, 윤활제의 예는 탈크, 스테아르산마그네슘, 마크로골(macrogol) 등을 포함한다. 카카오 오일, 마크로골, 메틸 셀룰로오스 등을 좌제의 기재로서 사용할 수 있다. 조성물을 액제, 유탁성 주사제 또는 현탁성 주사제로서 제조하는 경우, 용해보조제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등을 첨가할 수 있다. 경구 투여용으로, 감미제, 방향제 등을 첨가할 수 있다.
비록 면역억제제 및/또는 항알레르기제로서 본 발명의 화합물의 용량을 환자의 연령, 및 체중, 질병의 종류 및 정도, 투여 경로 등을 고려하여 결정해도, 성인용 통상 경구 용량은 0.05∼100 mg/kg/일이고 바람직하게 용량은 0.1∼10 mg/kg/일이다. 비경구적으로 투여하는 경우, 비록 용량이 투여 경로에 따라 매우 다양하여도, 통상 용량은 0.005∼10 mg/kg/일이고, 바람직하게 0.01∼1 mg/kg/일이다. 용량을 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예 및 실험예로 추가로 설명할 것이고, 이것이 본 발명의 범위를 제한할 목적은 아니다.
실시예
실시예에서 사용되는 약자는 하기를 의미한다.
Bn: 벤질
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
MCPBA: m-클로로퍼벤조산
MOM: 메톡시메틸
Ms: 메탄술포닐
Py: 피리딜
TBS: tert-부틸디메틸실릴
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
Ts: p-톨루엔술포닐
실시예 1 화합물 I-1, I-2 및 I-3 의 합성
(제 1 공정) 화합물 1 의 합성
1,2-디메톡시에탄내 화합물 III-1 10.63 g (22.08 mmol) 의 용액 300 ml 에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 3.60 g(3.12 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물에 99 에탄올내 화합물 2(9.50 g; 26.5 mmol) 용액 80 ml 및 2 M 탄산나트륨 수용액 125 ml (250 mmol) 를 첨가하고 반응 현탁액을 아르곤 대기에서 6 시간 동안 환류하에서 가열시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 여과시켜 불용물을 제거하고 여과액을 2N 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 1:1)로 정제후, 수득된 생성물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 화합물 1(11.57 g; 수율 87 ) 을 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 I-2 의 합성
무수 디클로로메탄내 화합물 1(9.30 g; 15.48 mmol)의 현탁액 60 ml 에 트리에틸아민 3.24 ml(23.22 mmol)를 첨가한후, 염화메탄술포닐 1.80 ml(23.22 mmol)를 빙냉하에서 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거시킨후, 잔류물을 1N 염산 80 ml 로 산성화하고 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 1N 염산, 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 수득된 생성물을 건조 및 농축시킨다. 수득된 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 화합물 I-2 (수율 95 ) 9.93 g 을 수득한다.
(제 3 공정) 화합물 3 의 합성
1,4-디옥산내 화합물 I-2 9.76 g (14.38 mmol) 및 염화팔라듐(II) 765 mg (4.31 mmol) 용액 300 ml 를 수소 대기에서 15 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 불용성물질을 셀라이트로 여과시켜 제거하고 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 화합물 3 (8.43 g; 수율 100 ) 을 수득한다.
(제 4 공정) 화합물 I-3 의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드내 화합물 3(4.01 g; 6.81 mmol) 용액 40 ml 에 탄산칼륨 1.45 g(10.5 mmol) 및 브롬화프레닐 1.21 ml(10.5 mmol) 을 순서대로 첨가한다. 혼합물을 질소 대기에서 15 시간 동안 실온에서 교반시킨후, 반응 혼합물을 6 시트르산수 230 ml 에 주입시키고 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 5 시트르산, 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 화합물 I-3 4.01 g(수율 90 ) 을 무색 결정으로서 수득한다.
(제 5 공정) 화합물 I-1 의 합성
디메틸술폭시드내 화합물 I-3 3.80 g(5.79 mmol) 용액 38 ml 에 4N 수산화나트륨 15 ml(60.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 가온시킨다. 혼합물을 냉각시킨후, 1N 염산 100 ml 를 첨가하고 수득된 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 화합물 I-1 1.72 g(수율 70 ) 을 무색 결정으로서 수득한다.
참조예 1 화합물 2 의 합성
N,N-디메틸포름아미드 300 ml 내 화합물 4(80.0 g; 0.287 몰) 의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(45.87 g; 0.296 몰) 및 이미다졸(21.46 g; 0.315 몰)을 첨가하고 실온에서 19 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 1 L 에 주입하고 에테르로 추출시킨다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 50:1)로 정제시켜 화합물 5(97.20 g; 수율 86 )를 무색 오일로서 수득한다.
무수 테트라히드로푸란내 화합물 5(97.20 g; 0.247 몰)의 용액 850 ml 에 헥산내 1.66N n-부틸리튬 용액 152 ml (0.252 몰)를 질소 대기에서 -70 ℃ 에 첨가하고 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반시킨다. 혼합물에 붕산트리이소프로필 171 ml(0.741 몰)를 -70 ℃ 에서 첨가하고 실온으로 점진적으로 가온시키면서 3 시간 동안 교반시킨다. 빙냉하에서, 물 500 ml 및 5 시트르산 320 ml 롤 혼합물에 첨가하고 동일한 온도에서 30 분 동안 교반시킨다. 용액을 아세트산에틸로 추출하고 추출액을 물 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 2:1)로 정제시켜 화합물 2(51.10 g; 수율 58 ) 를 무색 결정으로서 수득한다.
참조예 2 화합물 III-1 의 합성
(제 1 공정) 화합물 8 의 합성
1,2-디메톡시에탄 300 ml 내 화합물 7(Journal of Chemical Society, 1925, 1998) 15.30 g(62.4 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 3.60 g(3.12 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물에 99 에탄올 80 ml 내 화합물 6(GB-A No. 2276162) 18.89 g(74.9 mmol)의 용액 및 2 M 탄산나트륨 수용액 125 ml(250 mmol) 를 첨가하고 반응 현탁액을 아르곤 대기에서 6 시간 동안 환류하에서 가열시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 2 N 염산으로 산성화하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 1:1)로 정제시키고 헥산 아세트산에틸로부터 재결정시켜 화합물 8(15.68 g; 수율 97 ) 을 무색 결정으로서 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 9 의 합성
무수 디클로로메탄 240 ml 내 화합물 8(15.34 g; 59.39 mmol) 의 현탁액에 트리에틸아민 16.6 ml(118.8 mmol) 및 염화메탄술포닐 6.93 ml(89.09 mmol) 를 빙냉하 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거시킨후, 잔류물을 1 N 염산(100 ml)으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 1 N 염산, 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정시킨후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 화합물 9(17.24 g; 수율 86 )를 무색 결정으로서 수득한다.
(제 3 공정) 화합물 III-24 의 합성
아세트산내 화합물 9(17.03 g; 50.63 mmol)의 용액 210 ml 에 아세트산나트륨 6.23 g(75.95 mmol) 및 브롬 3.91 ml(75.95 mmol) 를 실온에서 첨가하고 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반시킨다. 브롬 3.91 ml(75.95 mmol) 를 반응 현탁액에 첨가하고 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨후, 브롬 3.91 ml(75.95 mmol) 를 첨가하고 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1 M 티오황산나트륨수 1 L 에 주입하고 30 분 동안 교반시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세정한다. 수득된 결정을 클로로포름 800 ml 에 용해시키고, 중탄산나트륨 5 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 화합물 III-24(18.12 g; 수율 86 )를 무색 결정으로서 수득한다.
(제 4 공정) 화합물 10 의 합성
1,2-디클로로에탄 400 ml 내 화합물 III-24(15.80 g; 38.05 mmol) 의 현탁액에 80m-클로로퍼옥시벤조산 12.30 g(57.05 mmol)을 실온에서 첨가하고 동일한 온도에서 17 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 0.2 M 티오황산나트륨수 360 ml 에 주입하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 0.2 M 티오황산나트륨수 300 ml 및 5 중탄산나트륨 200 ml(× 2) 로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물(15.80 g)을 1,2-디메톡시에탄 330 ml 에 용해시키고 4 N 염산 30 ml(120 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고 냉각시킨후, 용매를 제거하고 잔류물을 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 중탄산나트륨 5 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시켜 화합물 10(14.35 g; 수율 97 )을 담갈색 결정으로서 수득한다.
(제 5 공정) 화합물 III-1 의 합성
화합물 I-4 와 동일한 공정을 이용하여, 화합물 III-1 12.63 g 을 무색 결정(수율 88 )을 화합물 10(12.0 g; 29.76 mmol)으로부터 수득한다.
실시예 2 화합물 I-4 의 합성
(제 1 공정) 화합물 11 의 합성
1,4-디옥산 40 ml 내 화합물 III-2 816 mg(2 mmol) 의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 114 mg(0.1 mmol), 화합물 2 748 mg(2.09 mmol) 및 무수 인산칼륨 분말 589 mg(2.77 mmol)을 첨가하고 질소 대기에서 23 시간 동안 85 ℃ 에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 2N 염산, 5 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 4:1)로 정제하고 펜탄으로부터 결정화시켜 화합물 11(745 mg; 수율 67 ) 을 담황색 결정으로서 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 I-4 의 합성
디클로로메탄 10 ml 내 화합물 11(557 mg; 1 mmol)의 용액에 80 m-클로로퍼벤조산 259 mg(1.2 mmol)을 실온에서 첨가하고 15 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 0.1 M 티오황산나트륨수에 주입시키고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 0.1 M 티오황산나트륨수, 5 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 메탄올 5 ml 내 수득된 잔류물 650 mg 의 용액에 메탄올 2 ml 내 1 M 메톡시화나트륨 용액을 빙냉하 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 2 N 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출한후, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 그 다음 건조 및 농축시킨다. 테트라히드로푸란 10 ml 내 수득된 잔류물 647 mg 의 용액에 테트라히드로푸란내 1 M 플루오르화테트라부틸암모늄 2 ml 를 빙냉하 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다. 수득된 반응 혼합물을 2 N 염산수에 빙냉하 주입시켜 산성화하고 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 물, 5 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 2:1)로 정제하여 화합물 I-4 275 mg(수율 62 )을 분말로서 수득한다.
참조예 3 화합물 III-2 의 합성
(제 1 공정) 화합물 13 의 합성
디메틸포름아미드내 화합물 12(Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4485) 2.61 g(10 mmol) 용액 26 ml 에 오일내 60 수소화나트륨 분산액 400 mg(10 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르 836 mg(11 mmol) 을 빙냉하 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다. 실온으로 가온시킨후, 추가로 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 5 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸-헥산-펜탄으로부터 재결정시켜 화합물 13(2.8 g; 수율 92 )을 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 14 의 합성
화합물 8 과 동일한 공정을 이용하여, 화합물 14 를 화합물 13 및 화합물 15 로부터 담황색 오일(수율 96 )로서 수득한다(Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
(제 3 공정) 화합물 16 의 합성
메탄올내 화합물 14 1.38 g(4.3 mmol)의 현탁액 16 ml 에 2 N 염산수 4 ml 를 첨가하고 1 시간 동안 60 ℃ 에서 가온하에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 5 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시켜 화합물 16(1.12 g; 수율 94 )을 황색 결정성 잔류물로서 수득한다.
(제 4 공정) 화합물 III-2
무수 디클로로메탄내 화합물 16(1.12 g; 4.05 mmol)의 용액 12 ml 에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.02 ml(6.08 mmol) 및 그 다음 피리딘 980 ml(12.2 mmol)를 빙냉하 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 2 시간 동안 교반시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 5 중탄산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 III-2 1.23 g(수율 74 )을 백색 결정성 잔류물로서 수득한다.
실시예 3 화합물 I-5, I-6 및 I-7 의 합성
(제 1 공정) 화합물 I-5 의 합성
실시예 1 에서 화합물 1 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 I-5 634 mg(0.972 mmol)을 화합물 III-11 881 mg(1.50 mmol) 및 3-트리플루오로메틸 붕산 370 mg(1.95 mmol)으로부터 합성한다. 수율 65
(제 2 공정) 화합물 18 의 합성
실시예 1 에서 화합물 3 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 18 (360 mg; 0.640 mmol) 을 화합물 I-5 433 mg(0.664 mmol)으로부터 합성한다. 수율 96
(제 3 공정) 화합물 I-6 의 합성
실시예 1 에서 화합물 I-3 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 I-6 185mg(0.293 mmol)을 화합물 18(170 mg; 0.302 mmol)으로부터 합성한다. 수율 97
(제 4 공정) 화합물 I-7 의 합성
실시예 1 에서 화합물 I-1 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 I-7 85 mg(0.179 mmol)을 화합물 I-6 150 mg(0.238 mmol)으로부터 합성한다. 수율 75
참조예 4 화합물 III-11 의 합성
(제 1 공정) 화합물 19 의 합성
참조예 2 에서 화합물 10 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 19(24.04 g; 103 mmol)를 화합물 7(40.03 g; 163 mmol)로부터 합성한다. 수율 63
(제 2 공정) 화합물 20 의 합성
톨루엔 10 ml 내 tert-부틸아민(5.0 ml; 47.8 mmol)의 용액에 요오드(5.94 g; 23.39 mmol)를 질소 대기에서 첨가하고 50 분 동안 실온에서 교반시킨다. 화합물 19(5.46 g; 23.43 mmol)를 용액에 빙냉하 첨가한후, 실온으로 가온시키고 6 일동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1 M 티오황산나트륨수에 주입하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 1 M 티오황산나트륨수 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시켜 화합물 20(8.30 g; 23.16 mmol)을 수득한다. 수율 99
(제 3 공정) 화합물 21 의 합성
실시예 1 에서 화합물 1 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 21(2.10 g; 4.87 mmol)을 화합물 20(8.70 g; 24.20 mmol)으로부터 합성한다. 수율 20
(제 4 공정) 화합물 III-11 의 합성
실시예 1 에서 화합물 I-2 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 III-11 2.61 g(4.44 mmol) 을 화합물 21(3.20 g; 7.42 mmol)로부터 합성한다. 수율 60
실시예 4 화합물 I-9 의 합성
(제 1 공정) 화합물 22 의 합성
참조예 1 에 기재된 동일한 공정을 이용하여, 화합물 I-1 1.53 g(3.63 mmol)을 실릴화하고 수득된 조 생성물을 메탄올로부터 결정화시켜 화합물 22(2.62 g; 수율 95 )를 무색 결정으로서 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 23 의 합성
아세톤 90 ml 내 화합물 22(2.38 g; 3.1 mmol)의 용액에 트리메틸아민-N-옥시드 디히드레이트 415 mg(3.74 mmol) 및 4산화오스뮴의 5 수용액 1.60 ml(0.3 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 물 20 ml 를 반응 혼합물에 첨가한후, 중탄산나트륨 4.0 g 및 2아황산나트륨 4.0 g 을 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시킨다.
물 33 ml 내 과요오드산나트륨 1.96 g(9.16 mmol) 의 용액을 에탄올 90 ml 내 상기 방법으로 수득된 잔류물 2.46 g 의 용액에 실온에서 교반하면서 적가한다. 2 시간 동안 교반한후, 물 100 ml 를 반응 혼합물에 첨가하고 침전물을 여과시켜 수집하고 건조시켜 화합물 23(1.98 g; 수율 87 )을 분말로서 수득한다.
(제 3 공정) 화합물 I-9 의 합성
무수 테트라히드로푸란 2.5 ml 내 브롬화 n-프로필트리페닐포스포늄 146 mg(0.38 mmol)의 현탁액에 tert-부톡시화칼륨 32 mg(0.29 mmol)을 질소 대기에서 0 ℃ 에서 첨가하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 1.5 ml 내 화합물 23(70 mg; 0.095 mmol)의 용액을 첨가하고 동일한 온도에서 30 분 동안 및 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄의 빙냉 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시킨다.
실시예 2 제 2 공정에 기재된 동일한 공정을 이용하여, 상기 방법으로 수득된 잔류물 70 mg 을 탈실릴화하고 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔-아세트산에틸 4:1)로 정제하여 화합물 I-9 37 mg 을 담황색 결정으로서 수득한다.
실시예 5 화합물 I-565 의 합성
(제 1 공정) 화합물 I-563 의 합성
실시예 1 에서 화합물 2 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 I-563 850 mg 을 화합물 III-27(800 mg; 1.59 mmol) 및 화합물 2(1.25 g; 3.50 mmol)로부터 무색 결정으로서 수득한다(수율 86 ).
(제 2 공정) 화합물 I-565 의 합성
디메톡시에탄 3ml 및 아세트산에틸 1 ml 내 화합물 I-563 120 mg(0.193 mmol)의 용액에 4N 염산 2.4 ml 를 40 ℃ 에서 첨가하고 동일한 온도에서 2 시간 20 분 동안 교반시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 수득된 조생성물을 헥산-아세트산에틸로부터 결정화시켜 화합물 I-565 93 mg 을 담황색 결정으로서 수득한다(수율 92 ).
참조예 5 화합물 III-27 의 합성
(제 1 공정) 화합물 24 의 합성
tert-부탄올 17.5 ml 및 2-메틸-2-부텐 5.3 ml 의 혼합물에 화합물 III-24 415 mg(1.00 mmol)를 현탁시키고, 아염소산나트륨 724 mg(8.00 mmol) 및 나트륨 2수소 포스페이트 디히드레이트 968 mg(6.20 mmol) 의 수용액 6.7 ml 를 첨가하고 동일한 온도에서 4 시간 30 분 동안 교반시킨다. 1M 티오황산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 그 다음, 유기층을 포화 중탄산나트륨의 수용액으로 추출시킨다. 그 다음 수층을 진한 염산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시켜 화합물 24(384 mg; 수율 89 )를 무색 결정으로서 수득한다.
(제 2 공정) 화합물 III-27 의 합성
tert-부탄올내 화합물 24(1.50 g; 3.48 mmol)의 현탁액 10 ml 에 트리에틸아민 0.533 ml(3.83 mmol), 그 다음 디페닐 포스페이트 아지드 0.825 ml(3.83 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 물을 첨가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 2.5:1)로 정제시켜 화합물 III-27 1.43 g 을 무색형 생성물로서 수득한다(수율 82 ).
실시예 6 화합물 I-480 의 합성
테트라히드로푸란 2 ml 및 메탄올 0.5 ml 내 화합물 I-479 의 Boc 기를 제거시킨 화합물 120 mg 의 용액에 3-메틸-2-부테날 33 ml(0.34 mmol) 및 황산 3 M 수용액 90 ml(0.26 mmol)를 0 ℃ 에 첨가하고 10 분 동안 교반시킨다. 추가로, 나트륨 보로히드라이드 19.6 mg 을 혼합물에 소량으로 나누어 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 3:1)로 정제시켜 화합물 I-480 98 mg 을 무색 결정으로서 수득한다(수율 78 ).
실시예 7 화합물 I-628 의 합성
실시예 1 에서 화합물 1 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 III-44 1.2 g(2 mmol) 을 4-브로모메탄술포닐 아닐리드 551 mg(2.2 mmol) 과 반응시킨후, 실시예 1 제 2 공정에 기재된 동일한 공정으로 탈실릴화한다. 수득된 조생성물을 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시켜 화합물 I-628 760 mg 을 담황색 결정으로서 수득한다(수율 73 ).
참조예 6 화합물 III-44 의 합성
(제 1 공정) 화합물 25 의 합성
참조예 1 에서 화합물 5 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 21 22.2 g(52.7 mmol), 이미다졸 8.95 g(132 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 반응시켜 조생성물을 합성한다. 수득된 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산 = 1:20)로 정제시키고 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화시켜 화합물 25 29.7 g 을 무색 결정으로서 수득한다(수율 85 ).
(제 2 공정) 화합물 III-44 의 합성
참조예 1 에서 화합물 2 에 대해 동일한 공정을 이용하여, 화합물 25 402.7 g(610 mmol)을 시클로헥산내 1.08 N s-부틸리튬 678 ml (814 mmol) 와 반응시킨후, 붕산트리이소프로필 282 ml(1.22 몰)를 첨가하여 화합물 III-44 246 g 을 무색 분말로서 수득한다(수율 65 ).
실시예 8 화합물 I-233 의 합성
아르곤 대기에서, 화합물 20 2.87 g(8.0 mmol)을 디메톡시에탄 32 ml 및 에탄올 8 ml 에 용해시키고, 화합물 2 3.01 g 및 2 M 탄산나트륨 수용액 16 ml 를 첨가하고 반응 혼합물을 탈가스시킨다. 혼합물에 팔라듐 테트라키스페닐포스핀 462 mg(0.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 4-메틸티오페닐 붕산 2.02 g(12.0 mmol), 팔라듐 테트라키스페닐포스핀 462 mg(0.4 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액 16 ml, 디메톡시에탄 32 ml 및 에탄올 8 ml 를 여기에 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 다시 탈가스시키고 환류하에서 16 시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 5 시트르산수 100 ml 를 첨가하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시킨다. 아세트산에틸을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 5 시트르산수, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정한후, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 3:1)로 정제시켜 조결정 2.13 g 을 수득한다. 수득된 조결정을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정시켜 화합물 I-233 1.66 g 을 무색 결정으로서 수득한다(수율 44 ).
실시예 9 기타 화합물의 합성
하기 화합물 I 을 상기 동일한 공정으로 합성한다. 화합물 III 및 I 의 구조 및 물리적 상수는 하기와 같다.
상기 표에서, "-OCHO2-*" 및 "*" 는 이들이 함께 환을 형성한다는 것을 의미한다.
실험예 1 마우스 비(脾)세포의 시험관내 미토겐성 활성에 관한 억제 작용
96 웰(well) 마이크로티터(microtiter)판에 중탄산나트륨 2mM, 페니실린 50 단위/ml, 스트렙토마이신 50 μg/ml 및 2-메르캅토에탄올 5×10-5M 을 함유하는 10 소태아 혈청 강화 RPMI 1640 배지에 현탁된 5×105C3H/HeN 마우스 비세포를 첨가한다. 그 다음, 미토겐으로서 콘카나발린 A(Con A) 5 μg/ml 또는 리포폴리사카라이드(LPS) 10 μg/ml 및 본 발명의 예정 농도의 화합물을 각 웰에 첨가하여 각 웰의 최종 부피가 0.2 ml 이도록 한다. 본 발명의 각 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시키고 상기 RPMI 1640 배지로 희석시켜 100 ng/ml 이하의 최종 농도를 조정한다. 96 웰 마이크로티터판에서 비세포를 습도 100 , 이산화탄소 5 및 공기 95 를 유지하는 배양기내에서 3 일 동안 37 ℃ 에서 배양시킨다. 그 다음, 6 mg/ml MTT [브롬화 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨] (Si gma 제) 25 μl 를 각 웰에 첨가하고 동일한 조건하에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 배양시킨다. 배양후, 20 나트륨 도데실 술페이트(SDS) 내 0.02 N 염산 50 μl 를 생성된 포르마잔(formazan)에 첨가하고 포르마잔을 용해시키기 위해 24 시간 동안 37 ℃ 에 방치시킨다. 생세포의 수에 비례하여 생성된 포르마잔의 흡광강도 (OD)를 570 nm 필터를 장착한 임뮤노리더(immunoreader)(InterMed)로 측정한다(The Journal of Immunological Method, 65, 55∼63, 1983). 50 세포 증식 저해 농도(IC50)를 본 발명의 화합물의 농도와 흡광강도간의 상관으로부터 산출한다.
실험예 2 EL4 세포에 관한 항증식 활성
96 웰 마이크로티터판에 마우스 흉선종주 EL4 세포 4×104/0.1 ml 를 첨가하고 본 발명의 화합물 0.1 ml 를 혼합물에 첨가하여 농도가 0∼5,000 ng/ml 범위이도록 한다. 3 일 배양후, IC50을 실험예 1 에 기재된 바와 동일한 MTT 법으로 산출한다.
결과를 표 328∼329 에 나타낸다.
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 면역억제 작용 및 항알레르기 작용을 갖는다.
실험예 3 소 γ글로불린(BGG)에 대한 항체 생산 억제 작용
면역 개시일 및 7 일후에, BGG 50 μg 을 BALB/c 마우스(숫컷, 6∼8 주령)의 등에 피하접종시켜 면역 반응을 유도한다. 본 발명의 화합물을 N,N-디메틸아세토아미드에 용해 또는 현탁시킨후, 혼합물을 미글리올(miglyol) 812 중성유에 희석시킨다. 화합물의 적당량을 면역 개시 다음날부터 매일 마우스에 경구(p.o.)투여한다. 미글리올의 체중에 대해 200 분의 1 중량을 대조군의 마우스에 투여한다. 21 일 후, 각 마우스로부터 채액하고 혈청을 분리시킨다. 혈청중의 BGG 특이적 IgE 를 BGG 코팅판을 이용한 샌드위치 ELISA 법으로 측정한다. IgE 생산 억제율을 대조군의 흡광강도와 동일한 강도를 갖는 혈청의 희석율로부터 산출하여 본 발명의 화합물의 효과를 판정한다. 결과를 표 330 에 나타낸다.
실험예 4 난백알부민(OVA)에 대한 IgE 생산 억제 작용
1) 동물
일본 SLC, Inc.(Shizuoka) 로부터 구입한 BALB/c 마우스(암컷, 8∼10 주령) 및 위스타 레트(Wistar rats)(암컷, 8∼10 주령)를 사용한다.
2) 면역 방법
BALB/c 마우스를 생리 식염수내 난백알부민(OVA) 2 μg 및 수산화알루미늄 겔 2 mg 의 0.2 ml 현탁액을 복강내 투여로 면역시킨다. 10 일후, 심장으로부터 채혈하고, 혈청을 분리시키고 IgE 항체가의 측정때까지 -40 ℃ 에 보존시킨다.
3) 화합물
본 발명의 화합물을 N,N-디메틸아세토아미드에 용해 또는 현탁시킨후, 혼합물을 미글리올 812 중성유로 20 회 희석시킨다. 수득된 용액을 마우스당 0.1 ml 씩 마우스에 경구투여시킨다. 투여를 면역 개시일부터 채혈 전일까지 10 일 동안 계속한다. IPD-1151-T(Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31∼39 에 기재된 화합물) 및 화합물 No. 36(J. Med. Chem. (1997) 40: 395∼407 에 기재된 화합물 36) 을 대조군으로서 동일한 방법으로 시험한다.
4) 항 OVA IgE 항체가(PCA 티터)의 측정
생리 식염수로 2 배 희석된 샘플을 수득된 마우스 혈청으로부터 제조하고 용액의 각 50 μl 를 미리 털을 깎은 위스타 레트의 등 부분에 피내 주입시킨다. 24 시간후, OVA 1 mg 및 이반 블루(Evan′s blue) 염료 5 mg 을 함유하는 생리 식염수 0.5 ml 의 정맥내 주사로 수동 피부 아나필락시(anaphylaxis) 반응(PCA)을 유도한다. 30 분후, 레트를 죽이고 직경 5 mm 이상의 블루잉(bluing)을 제공하는 혈청의 최대 희석배율을 PCA 역가로서 기록한다. 예를 들어, 혈청이 27배 희석일 때까지 PCA 반응에 대해 양성인 경우, 마우스의 항 OVA 항체가를 7 로서 정의한다. 결과를표 331 에 기재한다.
임의 화합물을 투여하지 않는 군에서 마우스의 PCA 티터는 9-12 이다.
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 항체 생산에 대해 면역 작용을 갖는다.
실험예 5 인체 림프구의 항체 생산에 관한 억제 작용
1. 실험 방법
1) 인체 말초혈
인체 말초혈을 건강한 성인 남성으로부터 헤파린(최종 농도 1.5 )으로 채운 플라스틱 주사기로 채혈한다. 채혈후 림프구를 신속하게 수집한다.
2) 배지
30 분 동안 56 ℃ 에서 비활성화된 10 소 태아 혈청(HyClone Lab.), 페니실린(100 단위/ml) 및 스트렙토마이신(100 μg/ml)(GIBCO)을 함유하는 RPMI 배지 (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용한다.
3) 화합물
본 발명의 화합물(I-839)을 2 μg/ml 의 디메틸술폭시드(Nakaraitesk)에 용해시킨후, 용액을 배지로 희석시켜 최종 농도를 0.01 pg/ml ∼ 10 μg/ml 로 조정한다. 화합물 No. 36 을 대조군으로서 동일한 방법으로 시험한다.
4) 인체 림프구
인체 말초혈을 동일한 부피의 Ficoll-Hypaque 혼합 용액(Dainippon Pharmac-
eutical Co., Ltd. (오사까), Mono-poly resolving medium)으로 채운 관에 층을 이루고 30 분 동안 15 ℃ 에서 300 xg 로 원심분리시켜 림프구층을 수득한다. 수집된 세포 현탁액을 멸균된 항스(Hanks′) 용액(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)으로 원심분리에 의해 세정하고, 멸균증류수를 현탁액에 첨가한다. 30 초후, 물의 양과 동일한 2 배 농축의 항스 용액을 첨가하여 오염된 적혈구를 제거한다. 나일론 그물로 여과시키고 원심분리로 세정시킨 림프구를 인체 림프구로서 실험에 사용한다.
5) B 세포 자극에 의한 IgE 항체 생산의 유도
96 웰 배양판(Sumitomo bakelite)에 림프구를 웰당 2×105세포를 접종시키고, 화합물, 항인체 CD 항체(Pharmingen, 2 μg/ml), 인체 재결합형 인터루킨-4 (IL-4)(Genzyme, 0.1 μg/ml) 및 인체 재결합형 인터루킨-10(IL-10)(Genzyme, 0.2 μm/ml)을 첨가하고 CO25 (0.2 ml/웰) 하에서 37 ℃ 에서 배양시킨다. 10 일 배양후, 상등액중 항체의 양을 ELISA 법으로 정량화시킨다.
6) IgE 항체의 정량화
시판용 키트 MESACUP IgE 시험(의학 생물학 연구소)을 IgE 의 정량화에 사용한다. 실험은 취급 설명서에 따르고 트리플리케이트(triplicate)로 실행시켜 평균치를 구한다.
7) IgG 및 IgM 항체의 정량화
ELISA 법을 정량화에 사용한다. 96 웰판(Nunc)에 1 μg/ml F(ab′)2고트(Goat) 항인체 IgG + A + M(H + L)(ZYMED Laboratories) 50 μl 를 첨가하고 판을 4 ℃ 에서 밤새 코팅시킨다. 판을 0.05 Tween/PBS(PBST) 용액으로 2 회 세정하고 0.5 젤라틴/PBST 100 μl 를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 블록킹(bloc-
king)시킨다. PBST 로 3 회 세정시킨후, PBS 로 희석된 샘플 100 μl 또는 예정 농도의 인체 플라즈마(Plasma) IgG 표준 용액 또는 IgM 표준 용액(BioPur AG, 스위스) 100 μl 를 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 접종시킨다. PBST 로 3 회 세정후, PBS 로 1/2000 희석시킨 퍼옥시다아제 표식된 항인체 IgG 항체 또는 항인체 IgM 항체(Southern Biotechnology, Birmingham) 100 μl 를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 접종시킨다. PBST 로 4 회 세정시킨후, 기질 o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 100 μl 를 첨가하여 발색시킨다. 30 분후, 2 N HCl 50 μl 를 첨가하여 반응 종결시키고, 492 nm 에서 흡광을 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 측정하고 IgG 및 IgM 의 양을 표준 용액의 표준 곡선으로부터 산출한다.
2. 결과
결과를 도 1 및 2 에 나타낸다. 본 발명의 화합물(I-839)은 IgE 항체 생산에 대해 선택적 억제 작용을 갖고 강도는 IgG 생산 강도의 200 배 및 IgM 의 강도의 300 배이다. 항체 생산에 대해 전형적인 화합물의 억제 작용을 표 332 에 나타낸다.
실험예 6 마우스 비장 림프구의 항체 생산에 대한 억제 작용
1. 실험 방법
1) 동물
BALB/c(nu/nu) 마우스를 일본 SLC, Inc.(Shizuoka) 로부터 구입하고 7 주령 숫컷 마우스를 이용한다.
2) 배지
56 ℃ 에서 30 분 동안 비활성화된 10 소 태아 혈청 (HyClone Lab.), 페니실린(100 단위/ml) 및 스트렙토마이신(100 μg/ml)(GIBCO)을 함유하는 RPMI 배지 (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)를 실험에 사용한다.
3) 화합물
각 화합물을 2 μg/ml 의 디메틸술폭시드(Nakaraitesk)에 용해시키고 배지로 희석시켜 최종 농도를 0.1 pg/ml∼10 μg/ml 로 조정한다.
4) 마우스 비장 림프구
마우스의 비장을 꺼내어 항스 용액으로 채운 배양 샬레에 배치한다. 비장을 분쇄하고 세포를 장기로부터 압출시켜 금속 그물(200 그물)에 여과시킨다. 수집된 세포 현탁액을 원심분리에 의해 멸균 항스 용액(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)으로 세정시킨후, 멸균 증류수를 첨가한다. 30 초후, 2 배 농축 항스 용액의동일량을 첨가하여 오염된 적혈구를 제거한다. 나일론 그물로 여과되고 원심분리로 세정된 세포 현탁액을 시험용 마우스 비장 림프구로서 사용한다.
5) B 세포 자극에 의한 IgE 항체 생산의 유도
96 웰 배양판(Sumitomo Bakelite Company Limited)에 마우스 비장 림프구를 웰당 2×105세포에 접종시킨다. 본 발명의 화합물, 리포폴리사카라이드(DIFCO Lab., 2 μg/ml) 및 마우스 재결합형 인터루킨-4(IL-4)(Genzyme, 50 ng/ml)를 웰에 첨가하고 5 CO2(0.2 ml/웰) 하에서 37 ℃ 에서 배양시킨다. 10 일 배양후, 상등액중 항체의 양을 ELISA 법으로 정량화시킨다.
6) IgE 항체의 정량화
시판용 마우스 IgE EIA 키트(Yamasa Shoyu Co., Ltd.)를 IgE 의 정량화에 사용한다. 시험은 취급 설명서에 따르고 트리플리케이트로 실행시켜 평균치를 구한다.
7) IgG1, IgG2a 및 IgM 항체의 정량화
96 웰판에 10 μg/ml 고트 항마우스 Ig(IgM + G + A, H + L)(Southern Biotechnology, Birmingham) 50 μl 를 첨가하고 판을 4 ℃ 에서 밤새 코팅시킨다. 판을 PBST 용액으로 2 회 세정시킨후, 0.5 젤라틴/PBST 100 μl 를 첨가하고 판을 실온에서 2 시간 동안 블록킹시킨다. PBST 로 3 회 세정시킨후, PBS 로 희석된 배양 상등액 100 μl 또는 예정 농도의 항체 표준 용액(마우스 IgG1 표준, 마우스 IgG2a 표준, 마우스 IgM 표준, BETHYL Laboratories) 100 μl 를 첨가하고 1시간 동안 접종시킨다. PBST 로 3 회 세정시킨후, 알칼리포스파타제 표식된 항마우스 IgG1, IgG2a 또는 IgM 항체(Southern Biotechnology, Birmingham) 의 희석용액 100 μl 를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 배양시킨다. PBST 로 4 회 세정시킨후, 기질 p-니트로페닐 포스페이트 2나트륨을 첨가하고 30 분 배양후, 5 N NaOH 를 첨가하여 반응을 멈춘다. 405 nm 에서 흡광을 마이크로플레이트 리더로 측정하고, 항체의 양을 표준 곡선으로부터 산출한다. 마우스 샘플 및 표준 용액의 희석을 위해 10 FCS/PBS 를 사용한다.
2. 결과
결과를 도 3 에 나타낸다. 도는 화합물(I-967)이 1000 ng/ml 이상에서만 IgG1, IgG2a 또는 IgM 항체 생산에 대해 억제 작용을 갖지만 0.01 ng/ml 이상에서 IgE 생산에 대해 농도의존적 억제 작용을 갖는다는 것을 나타낸다. 표 333 에서 IgE, IgM, IgG1 및 IgG2a 생산에 대해 대표 화합물의 억제 작용을 나타낸다.
실험예 7 항원의 흡입에 의한 기관내 염증성 세포 침윤에 대한 억제 작용
1. 실험 방법
1) 동물
일본 SLC, Inc.(Shizuoka)(암컷, 8∼11 주령)로부터 구입한 BALB/c 마우스를 실험에 사용한다.
2) 항원의 감작 및 유발
면역을 위해, 생리 식염수내 난백알부민(OVA; Grade V, SIGMA) 2 μg 및 수산화알루미늄 젤 2 mg 의 현탁액 0.2 ml 를 복강내 주사한다. 2 주후, 생리 식염수내 OVA 2 μg 의 용액 0.2 ml 를 추가로 복강내 주사한다. 1 주후, 각 마우스를 분무 용기(내경 4.8 cm 및 높이 12 cm 의 12 원통형 관을 장착한 내경 24.5 cm 및 유효 내부 높이 20 cm 의 기밀 폴리카르보네이트 용기)에 넣고 초음파 분무기(Omron Tateisi Elec-Tronics co., NE-U 12)로 20 분 동안 생리 식염수내 5 난백알부민(Grade III, SIGMA) 용액을 흡입시켜 항원을 유발시킨다.
3) 본 발명의 화합물의 투여
본 발명의 화합물(I-963)을 N,N-디메틸아세토아미드(Nakaraitesk)에 용해시키고 미글리올 812 중성유(Mitsuba Trading Co., Ltd.)로 20 회 희석시켜 용액을 마우스에 40 mg/kg 으로 경구투여한다. 투여를 추가 면역일부터 기관지 폐포 세정 전일까지 9 일 동안 계속한다.
4) 기관지 폐포 세정(BAL)
항원의 유발 48 시간후, 마우스를 심장으로부터 에테르 마취하에서 전채혈시키고, 그 다음 캐뉼러를 장착한다. PBS 0.3 ml 를 폐에 주입하고 수집하고, 4 회 이상(전체 1.5 ml) 주입한다.
5) BAL 용액중 전체 세포수의 측정 및 염증성 세포의 분류
BAL 용액의 일부를 투르크(Turk) 용액으로 착색시켜 전체 세포수를 산출한후, BAL용액중 세포를 시토스핀(cytospin)(SHANDON)으로 May-Grunwald-Giemsa (MERCK) 염색을 위해 슬라이드 글라스에 올려놓는다. 현미경하에서, 500 세포를 마크로파지, 호산구, 호중구 및 림프구로 분류하고 각종 세포 형태의 분율을 산출한다. 이의 분율을 전체 세포수에 곱하여 각종 세포 형태의 수를 산출한다.
2. 결과
결과를 도 4 에 나타낸다. 도에서 나타나듯이, 본 발명의 화합물(I-963)은 항원의 유발에 의해 호산구 및 호중구 수의 증가를 상당히 억제시킨다.
실험예 8 마우스 T 세포주 EL-4 의 시토킨 생산의 억제 작용
48 웰판에 1 소태아 혈청 첨가 RPMI 1640 배지(중탄산나트륨 2 mM, 페니실린 50 단위/ml, 스트렙토마이신 50 μg/ml 및 2-메르캅토에탄올 5×10-5M 을 첨가) 0.2 ml 에 현탁된 2×105마우스 T 세포주 EL-4 및 예정 농도의 본 발명의 화합물을 첨가한다. TPA 를 최종 농도 10 ng/ml 에서 세포 자극제로서 첨가하여 각 웰의 최종 부피를 0.4 ml 로 조정한다. 본 발명의 각 화합물을 DMSO 에 용해시키고 상기 RPMI 1640 으로 희석시킨후, 100 ng/ml 이하의 최종 농도로 첨가한다. 48 웰판내 세포를 24 시간 동안 37 ℃ 에서 습도 100 , 이산화탄소 5 및 공기 95 를 유지하는 배양기내에서 배양시켜 각 웰의 상등액을 수집한다. 각 웰의 배지에서 방출된 IL-2, IL-4 및 IL-5 의 양을 ELISA 키트(Amersham K.K.)로 측정하여 세포의 시토킨 생산의 지표로서 여긴다. TPA 무첨가군(-TPA)을 대조군으로서 사용한다. 결과를 표 334 에 나타낸다.
제제예 1
본 발명의 화합물15 mg
전분15 mg
락토오스15 mg
결정성 셀룰로오스19 mg
폴리비닐 알콜3 mg
증류수30 ml
스테아르산칼슘3 mg
스테아르산칼슘을 제외하고 모든 상기 성분을 균일하게 혼합시킨후, 혼합물을 분쇄 및 과립화하고, 건조시켜 적당한 크기의 과립을 수득한다. 스테아르산칼슘을 과립에 첨가한후, 정제를 압축성형에 의해 형성한다.
상기 시험예에서 지적하듯이, 본 발명의 화합물은 강력한 면역억제 및/또는 항알레르기 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 동일한 활성을 갖는 물질이 IgE 선택적 생산 억제제, 면역억제제 및/또는 항알레르기제로서 매우 유용하다.

Claims (29)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그(prodrug):
    [화학식 I]
    [식중,
    R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일, 또는 O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖고 있는 선택적 치환 헤테로환이고,
    R2, R4, R11및 R13은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R3, R5, R10및 R12은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 또는 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R6, R7, R8및 R9은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 또는 선택적 치환 카르바모일이고,
    X 는 -O-, -CH2-, -NR14- (여기서, R14는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 아세틸) 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 ∼ 2 의 정수) 이고,
    X 가 -O- 또는 -NR14- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐이고,
    X 가 -CH2- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시이고,
    X 가 또는 -S(O)p- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐이고,
    또는 R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y 또는 R13및 -X-Y 는, 상기 이외의 경우, 하나가 되어 O,S 또는 NR15(여기서, R15는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐임)을 1 이상 포함하고 있어도 되며, 선택적으로 치환된 5 ∼ 6 원환을 형성한다.
    단, 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물, 모든 R6, R7, R8및 R9가 할로겐인 화합물, 및 모든 R2∼R13이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화합물을 배제하고,
    또한, R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1은 수소, 불소, 선택적 치환 C1∼C10알킬 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시가 아니거나, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12는 수소이거나, R13은 수소 또는 할로겐이 아니고; 추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R1이 메틸 또는 아세틸옥시가 아니거나, R13은 수소, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 카르바모일이 아니거나, -X-Y 는 메톡시가 아니고, 하기 화학식 I' 의 화합물을 배제한다:
    [화학식 I′]
    (식중, R1′는 수소 또는 히드록시이고 R13′는 히드록시 또는 메톡시이다)].
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, C1∼C10알킬술포닐, 포르밀, 선택적 치환 아미노, C1∼C10알킬술피닐, C1∼C10아실옥시, 니트로, 시아노, 선택적 치환 술파모일 또는 O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖고 있는 헤테로환이고,
    R2가 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알킬 또는 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R3이 수소, 히드록시, 할로겐 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시이고,
    R4가 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 니트로 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R5가 수소, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, C1∼C10알콕시카르보닐 또는 카르복시이고,
    R6이 수소, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 카르복시, C1∼C10알콕시카르보닐, 니트로, 포르밀, 아미노 또는 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R9가 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R10이 수소 또는 C1∼C10알콕시이고,
    R11이 수소, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 카르복시, C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 아미노이고,
    R12가 수소이고,
    R13이 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀, 니트로 또는 선택적 치환 아미노이고,
    Y 가 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실 또는 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐이고 X 가 -O- 또는 -NR14- 인 경우 Y 가 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐이고,
    R1및 R2, R1및 R4, R8및 R9, R11및 -X-Y, 또는 R13및 -X-Y 가 하나가 되어 하나 이상의 O 또는 NR15(식중 R15는 제 7 항에 정의된 바와 동일함)를 함유하는 선택적 치환 5 또는 6 원 환을 형성하는 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 면역 억제 작용을 갖는 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 IgE 생산 억제제.
  11. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 면역억제제.
  12. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 항알레르기제.
  13. 하기 화학식 I′′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 면역억제제:
    [화학식 I′′]
    [식중,
    R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일, 또는 O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖고 있는 선택적 치환 헤테로환이고,
    R2, R4, R11및 R13은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R3, R5, R10및 R12은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 또는 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R6, R7, R8및 R9은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일이고,
    X 는 -O-, -CH2-, -NR14- (여기서, R14는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 아세틸) 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 ∼ 2 의 정수) 이고,
    X 가 -O- 또는 -NR14- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐이고,
    X 가 -CH2- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시이고,
    X 가 또는 -S(O)p- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐이고,
    또는 R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y 또는 R13및 -X-Y 는, 상기 이외의 경우, 하나가 되어 O,S 또는 NR15(여기서, R15는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐임)을 1 이상 포함하고 있어도 되며, 선택적으로 치환되는 5 ∼ 6 원환을 형성한다.
    단, 하기 화학식 I' 의 화합물을 배제한다:
    [화학식 I′]
    (식중, R1′는 수소 또는 히드록시이고 R13′는 히드록시 또는 메톡시이다)].
  14. 제 13 항에 따른 화학식 I′′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 항알레르기제.
  15. 하기 화학식 II 의 화합물과 하기 화학식 III 의 화합물의 반응, 또는 하기 화학식 II′ 의 화합물과 하기 화학식 III′ 의 화합물의 반응을 특징으로 하는, 하기 화학식 I′′′ 의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 I′′′]
    [식중,
    R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일, 또는 O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖고 있는 선택적 치환 헤테로환이고,
    R2, R4, R11및 R13은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R3, R5, R10및 R12은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 또는 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R6, R7, R8및 R9은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일이고,
    X 는 -O-, -CH2-, -NR14- (여기서, R14는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 아세틸) 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 ∼ 2 의 정수) 이고,
    X 가 -O- 또는 -NR14- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐이고,
    X 가 -CH2- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시이고,
    X 가 또는 -S(O)p- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐이고,
    또는 R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y 또는 R13및 -X-Y 는, 상기 이외의 경우, 하나가 되어 O,S 또는 NR15(여기서, R15는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐임)을 1 이상 포함하고 있어도 되며, 선택적으로 치환되는 5 ∼ 6 원 환을 형성한다.
    단, 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물, 모든 R6, R7, R8및 R9가 할로겐인 화합물, 및 모든 R2∼R13이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화합물을 배제하고,
    또한, R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1은 수소, 불소, 선택적 치환 C1∼C10알킬 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시가 아니거나, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12는 수소이거나, R13은 수소 또는 할로겐이 아니고; 추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R1이 메틸 또는 아세틸옥시가 아니거나, R13은 수소, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 카르바모일이 아니거나, -X-Y 는 메톡시가 아니다:
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    [상기 식 II 및 III 중, R1∼R13, X 및 Y 는 청구항 7 에 정의된 바와 같고, A 및 Z 중 하나는 하기 디히드록시보란, 디(C1∼C10)알콕시보란, 디(C1∼C10)알킬보란,
    이고 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1)-(식중, q 는 0 내지 4 의 정수이다)이다],
    [화학식 II′]
    [화학식 III′]
    [상기 식 II′ 및 III′ 중, R1∼R13, X 및 Y 는 청구항 7 에 정의된 바와 같고, A 및 Z 는 상기 화학식 II 및 III 에 정의된 바와 같다].
  16. 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시킨후, 하기 화학식 VI 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 15 항에 따른 화학식 I′′′ 의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    [상기 식 IV 및 V 중, R1∼R9는 청구항 7 의 화학식 I 에 정의된 바와 동일하고, Z1은 청구항 15 의 화학식 II 에 정의된 Z 와 동일하고, A1및 A2는 각각 독립적으로 청구항 15 의 화학식 III 에 정의된 A 와 동일하고, 단, A1의 반응성이 A2의 반응성 이상이다],
    [화학식 VI]
    [식중, R10∼R13, X 및 Y 는 청구항 7 의 화학식 I 에 정의된 바와 같고 Z2는 상기 화학식 II 에 정의된 Z 와 동일하다].
  17. 하기 화학식 IV′ 의 화합물을 청구항 16 의 화학식 VI 의 화합물과 반응시킨후, 청구항 16 의 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 청구항 15 에 따른 화학식 I′′′ 의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 IV′]
    [식중, R6∼R9는 청구항 7 의 화학식 I 에 정의된 바와 같고, A1및 A2는 각각 독립적으로 청구항 15 의 화학식 III 에 정의된 A 와 동일하고, 단, A2의 반응성이 A1의 반응성 이상이다].
  18. 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 수소, 할로겐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 아미노 또는 선택적 치환 술파모일이고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬이고,
    R3은 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, C1∼C10알킬, C1∼C10알콕시 또는 할로겐이고,
    R5는 수소, C1∼C10알콕시카르보닐 또는 카르복시이고,
    R6은 수소, C1∼C10알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, C1∼C10알킬 또는 C1∼C10알콕시이고,
    R8은 수소, C1∼C10알킬 또는 C1∼C10알콕시이고,
    R9는 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R10은 수소이고,
    R11은 수소 또는 할로겐이고,
    R12는 수소이고,
    R13은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노이고,
    X 는 -O-, -NH-, -NMe- 또는 -SO2- 이고,
    Y 는 C1∼C10알콕시카르보닐, C6∼C14아릴, 알킬의 탄소수는 1 내지 10이고 아릴의 탄소수는 6 내지 14인 알킬아릴, C6∼C14할로게노아릴, 알콕시의 탄소수는 1 내지 10이고 아릴의 탄소수는 6 내지 14인 알콕시아릴, O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖는 헤테로시클릴 또는 C1∼C10아실로 선택적으로 치환된 C1∼C10알킬; 또는 히드록시, 할로겐 또는 C6∼C14아릴로 선택적으로 치환된 C2∼C10알케닐이고,
    R1및 R4또는 R8및 R9는 하나가 되어 하나 이상의 0 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
    하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물 및 모든 R2∼ R13이 수소인 화합물을 배제하고,
    단 R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1이 수소 또는 불소가 아니거나, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12가 수소이거나, R13이 수소 또는 할로겐이 아니고,
    추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R13이 수소가 아니거나 -X-Y 가 메톡시가 아니고,
    하기 화학식 I'의 화합물을 배제한다:
    [화학식 I']
    (식중, R1'는 수소 또는 히드록시이고 R13'는 히드록시 또는 메톡시이다)].
  19. 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 아미노 또는 선택적 치환 술파모일이고,
    R2는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬이고,
    R3은 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, C1∼C10알킬, C1∼C10알콕시 또는 할로겐이고,
    R5는 수소, C1∼C10알콕시카르보닐 또는 카르복시이고,
    R6은 수소, C1∼C10알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, C1∼C10알킬 또는 C1∼C10알콕시이고,
    R8은 수소, C1∼C10알킬 또는 C1∼C10알콕시이고,
    R9는 수소, 히드록시, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀, 선택적 치환 카르바모일 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R10은 수소이고,
    R11은 수소 또는 할로겐이고,
    R12는 수소이고,
    R13은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 포르밀 또는 선택적 치환 아미노이고,
    X 는 -O-, -NH-, -NMe- 또는 -SO2- 이고,
    Y 는 C6∼C14아릴로 선택적으로 치환된 C1∼C10알킬: 또는 C2∼C10알케닐이고,
    R1및 R4또는 R8및 R9는 하나가 되어 하나 이상의 0 를 함유하는 5 또는 6 원 환을 형성하고,
    하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물 및 모든 R2∼ R13이 수소인 화합물을 배제하고,
    단 R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1이 수소, 불소 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시가 아니거나, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12가 수소이거나, R13이 수소 또는 할로겐이 아니고,
    추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R13이 수소가 아니거나 -X-Y 가 메톡시가 아니고,
    하기 화학식 I' 의 화합물을 배제한다:
    [화학식 I']
    (식중, R1'는 수소 또는 히드록시이고 R13'는 히드록시 또는 메톡시이다)].
  20. 제 19 항에 있어서, Y 가 메틸부테닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제 19 항에 있어서, -X-Y 가 -OCH2CH=CMe2또는 -OCH2C6H5인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  22. 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그:
    [화학식 I]
    [식중,
    R1은 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술피닐, 니트로, 시아노, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일, 선택적 치환 술파모일, 또는 O, S 또는 N으로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환내에 1개 이상 갖고 있는 선택적 치환 헤테로환이고,
    R2, R4, R11및 R13은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬티오, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10아실옥시, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시 니트로, 포르밀, 또는 선택적 치환 아미노이고,
    R3, R5, R10및 R12은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 또는 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시이고,
    R6, R7, R8 및 R9 은 각각 독립하여 수소, 히드록시, 할로겐, 카르복시, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C1∼C10알콕시, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알케닐옥시, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐옥시, 니트로, 포르밀, 선택적 치환 아미노, 선택적 치환 카르바모일이고,
    X 는 -O-, -CH2-, -NR14- (여기서, R14는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 아세틸) 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 ∼ 2 의 정수) 이고,
    X 가 -O- 또는 -NR14- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐, 선택적 치환 C1∼C10알킬술포닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐이고,
    X 가 -CH2- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시이고,
    X 가 또는 -S(O)p- 일 때,
    Y 는 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐, 선택적 치환 C2∼C10알키닐, 선택적 치환 C1∼C10아실, 선택적 치환 C3∼C6시클로알킬, 선택적 치환 C3∼C6시클로알케닐이고,
    R1및 R4, R1및 R2, R2및 R3, R4및 R5, R6및 R7, R8및 R9, R10및 R11, R12및 R13, R11및 -X-Y 또는 R13및 -X-Y 는, 상기 이외의 경우, 하나가 되어 O,S 또는 NR15(여기서, R15는 수소, 선택적 치환 C1∼C10알킬, 선택적 치환 C2∼C10알케닐 또는 선택적 치환 C6∼C14아릴술포닐임)을 1 이상 포함하고 있어도 되며, 선택적으로 치환된 5 ∼ 6 원환을 형성하며,
    단, 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 할로겐이고 나머지가 수소인 화합물, 모든 R6, R7, R8및 R9가 할로겐인 화합물, 및 모든 R2∼R13이 수소, 할로겐 또는 시아노인 화합물을 배제하고,
    또한, R6, R7, R8및 R9모두가 동시에 수소인 경우 R1은 수소, 불소, 선택적 치환 C1∼C10알킬 또는 선택적 치환 C1∼C10알콕시가 아니고, 모든 R2, R3, R4, R5및 R12는 수소이고, R13은 수소 또는 할로겐이 아니고;
    추가로 하나 이상의 R6, R7, R8및 R9가 수소 이외의 치환체인 경우 R1이 메틸 또는 아세틸옥시가 아니고, R13은 수소, 선택적 치환 C1∼C10알콕시카르보닐 또는 선택적 치환 카르바모일이 아니고, -X-Y 는 메톡시가 아니고,
    하기 화학식 I' 의 화합물을 배제한다:
    [화학식 I' ]
    (식중, R1'는 수소 또는 히드록시이고 R13'는 히드록시 또는 메톡시이다)].
  23. 삭제
  24. 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킨후, 제 16 항에 따른 화학식 VI 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
  25. 제 17 항에 따른 화학식 IV' 의 화합물을 제 16 항에 따른 화학식 VI 의 화합물과 반응시킨후, 제 16 항에 따른 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
  26. 제 13 항에 따른 화학식 I′′ 의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 IgE 생산억제제.
  27. 제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 항알레르기제.
  28. 제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 면역억제제.
  29. 제 18 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 IgE 생산 억제제.
KR1019997000747A 1996-07-31 1997-07-30 신규 파라테르페닐 화합물 KR100338855B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP96-201859 1996-07-31
JP20185996 1996-07-31
JP96-287782 1996-10-30
JP28778296 1996-10-30
JP8608597 1997-03-18
JP97-86085 1997-03-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000029669A KR20000029669A (ko) 2000-05-25
KR100338855B1 true KR100338855B1 (ko) 2002-12-28

Family

ID=27305078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997000747A KR100338855B1 (ko) 1996-07-31 1997-07-30 신규 파라테르페닐 화합물

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7101915B1 (ko)
EP (1) EP0933346B1 (ko)
JP (1) JP4008498B2 (ko)
KR (1) KR100338855B1 (ko)
CN (1) CN1232443A (ko)
AT (1) ATE256092T1 (ko)
AU (1) AU729320B2 (ko)
BR (1) BR9710780A (ko)
CA (1) CA2261339A1 (ko)
CZ (1) CZ30399A3 (ko)
DE (1) DE69726745T2 (ko)
DK (1) DK0933346T3 (ko)
ES (1) ES2212119T3 (ko)
IL (1) IL128190A0 (ko)
NO (1) NO315369B1 (ko)
NZ (1) NZ333688A (ko)
PL (1) PL331497A1 (ko)
PT (1) PT933346E (ko)
RU (1) RU2200730C2 (ko)
TW (1) TW510895B (ko)
WO (1) WO1998004508A1 (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042134A1 (en) 1997-03-17 1998-09-24 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Image encoder, image decoder, image encoding method, image decoding method and image encoding/decoding system
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
AU6016000A (en) * 1999-07-23 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
MXPA02009763A (es) * 2000-04-04 2003-03-27 Shionogi & Co Composiciones aceitosas las cuales contienen farmacos altamente solubles en grasa.
AU2001244610A1 (en) * 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
WO2003024441A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Nouvelle utilisation de composes tricycliques
EP1359139A1 (en) * 2001-01-18 2003-11-05 Shionogi & Co., Ltd. Terphenyl compounds bearing substituted amino groups
EP1354877A1 (en) * 2001-01-22 2003-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
US6890940B2 (en) 2001-06-29 2005-05-10 Kowa Co., Ltd. Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives
US6706703B2 (en) 2001-06-29 2004-03-16 Kowa Co., Ltd. Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives
WO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7473943B2 (en) * 2004-10-15 2009-01-06 Nanosys, Inc. Gate configuration for nanowire electronic devices
US20080138635A1 (en) * 2005-03-02 2008-06-12 Zhikuan Chen Conjugated Organic Molecules for Molecular Electronic Devices
KR101278011B1 (ko) 2005-04-28 2013-06-27 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 만성 폐쇄성 폐질환 치료제
JP5090368B2 (ja) * 2005-12-30 2012-12-05 エルジー・ケム・リミテッド 遷移金属化合物およびその製造方法
KR100684376B1 (ko) * 2006-01-12 2007-02-22 광주과학기술원 설폰네이트기 함유 터페닐 디할라이드 단량체 및 이의제조방법
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AU2007307597A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Carboxylic acid derivatives
WO2008148747A2 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 University Of Copenhagen Pdz domain modulators
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
JP5408660B2 (ja) * 2007-09-04 2014-02-05 学校法人東京農業大学 パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途
NZ587165A (en) * 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
WO2009126691A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
AU2010234449A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2012523424A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
WO2011054530A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Fibrostatin, S.L. Gpbp inhibition using q2 peptidomimetics
KR101888026B1 (ko) 2010-02-03 2018-08-13 인피니티 파마슈티컬스, 인코포레이티드 지방산 아미드 하이드롤라제 저해제
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
CN105849075A (zh) * 2013-12-16 2016-08-10 Dic株式会社 烯基醚化合物以及使用其的液晶组合物
CN104447452B (zh) * 2014-11-06 2016-04-20 广东工业大学 一种巯基功能化多芳基羧酸化合物的合成方法
EP3656757A1 (en) * 2015-01-14 2020-05-27 JNC Corporation Compound having polymerizable group, liquid crystal composition and liquid crystal display element
CN105175241B (zh) * 2015-08-28 2017-09-29 浙江工业大学 三联苯类化合物及其制备方法和应用
DK3362462T3 (da) 2015-10-12 2021-10-11 Advanced Cell Diagnostics Inc In situ-detektion af nukleotidvarianter i prøver med højt støjniveau, og sammensætninger og fremgangsmåder relateret dertil
JP2020100564A (ja) * 2017-04-03 2020-07-02 京都薬品工業株式会社 リードスルー誘導剤およびその医薬用途
CN110396415B (zh) * 2018-04-25 2021-01-26 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 一种新型液晶垂直配向剂及其制备方法与应用
CN113214056B (zh) * 2021-04-16 2023-08-29 子辰海洋医药科技(上海)有限公司 联苯类化合物和二萜类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3624142A (en) 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
GB8319849D0 (en) * 1983-07-22 1983-08-24 Secr Defence Compounds containing fluorobiphenyl group
US4728670A (en) 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
GB8627107D0 (en) * 1986-11-13 1986-12-10 Secr Defence Ferroelectric smectic liquid crystal mixtures
GB8703103D0 (en) * 1987-02-11 1987-03-18 Secr Defence Terphenyl derivatives
JP2655333B2 (ja) * 1988-09-01 1997-09-17 関東化学 株式会社 新規なｐ‐ターフエニル誘導体並びに液晶組成物
BR9006906A (pt) * 1989-09-06 1991-11-12 Merck Patent Gmbh Derivados de fluorbenzeno e meio cristalino liquido
GB2240778B (en) * 1990-02-07 1993-09-01 Merck Patent Gmbh Fluorinated terphenyls
JPH0525145A (ja) 1991-07-15 1993-02-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd アレルギー性疾患治療剤
EP0591508B2 (en) * 1992-04-27 2003-01-15 MERCK PATENT GmbH Electrooptical liquid crystal system
US5417885A (en) * 1993-08-03 1995-05-23 Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha Antiferroelectric liquid crystal compound
DE19504224A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Material
WO1996033741A1 (fr) 1995-04-24 1996-10-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Remede pour maladies allergiques, a appliquer dans la region du nez
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
DE69528197T2 (de) 1994-12-14 2003-06-05 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue 1,3-dialkylharnstoff-derivate
GB2299333B (en) 1995-03-29 1998-11-25 Merck Patent Gmbh Reactive terphenyls
PT895981E (pt) * 1996-04-22 2001-05-31 Shionogi & Co Compostos de terfenilo e medicamentos contendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
NO990415L (no) 1999-03-26
CZ30399A3 (cs) 1999-07-14
PL331497A1 (en) 1999-07-19
US20040127495A1 (en) 2004-07-01
IL128190A0 (en) 1999-11-30
NO315369B1 (no) 2003-08-25
PT933346E (pt) 2004-03-31
RU2200730C2 (ru) 2003-03-20
US7220783B2 (en) 2007-05-22
CN1232443A (zh) 1999-10-20
ATE256092T1 (de) 2003-12-15
NO990415D0 (no) 1999-01-28
DK0933346T3 (da) 2004-03-29
US7101915B1 (en) 2006-09-05
DE69726745T2 (de) 2004-09-30
KR20000029669A (ko) 2000-05-25
AU3706797A (en) 1998-02-20
EP0933346B1 (en) 2003-12-10
AU729320B2 (en) 2001-02-01
DE69726745D1 (de) 2004-01-22
BR9710780A (pt) 1999-08-17
JP4008498B2 (ja) 2007-11-14
NZ333688A (en) 2001-06-29
EP0933346A1 (en) 1999-08-04
CA2261339A1 (en) 1998-02-05
US7074836B1 (en) 2006-07-11
WO1998004508A1 (en) 1998-02-05
EP0933346A4 (en) 2000-12-06
TW510895B (en) 2002-11-21
ES2212119T3 (es) 2004-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100338855B1 (ko) 신규 파라테르페닐 화합물
JP3929700B2 (ja) 新規三環式化合物
EP1073639B1 (en) Quinoline derivatives
US6077851A (en) Quinoline derivatives
PL199783B1 (pl) Związki pochodne chinolino-3-karboksyamidu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
NZ187334A (en) Dextro isomers of asymmetric spiro-hydantoins for treatment of diabetes-associated complications
KR20020012309A (ko) Ｔｈ2 분화 억제제
PL200147B1 (pl) Związki pochodne chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
KR970005302B1 (ko) 이미다조피린딘 혈소판 활성 인자/히스타민(paf/h₁)길항제
FI93013C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
KR100235165B1 (ko) 벤조피란 유도체
KR20020063837A (ko) 아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 삼환 화합물
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
KR900006128B1 (ko) N-[6-메톡시-5-(퍼플루오로알킬)-1-나프토일]-n-메틸글리신 및 이의 티오나프토일 동족체의 제조방법
JPH0536436B2 (ko)
JPH0551374A (ja) スルホンアミド誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤
EP1359139A1 (en) Terphenyl compounds bearing substituted amino groups
JPH07121940B2 (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JPS6144817A (ja) 強心剤
DK164453B (da) Dibenzooeb,daathiopyran-6-carboxylsyreforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CA3227149A1 (en) Deuterated compounds
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee