KR20020012309A - Ｔｈ2 분화 억제제 - Google Patents

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KR20020012309A
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아리무라아끼노리
가와다겐지
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시오노 요시히코
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 그의 약학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, 고리 A, B 및 C 는 각각 방향족 탄소 고리, 복소환 고리등이고;
X 는 단일 결합, -O-, -CH2-, -NH-, -SO- 등을 나타내고;
Y 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 등을 나타내고;
V1및 V2는 각각 단일 결합, -O-, -NH-, -OCH2- 등을 나타냄].

Description

ＴＨ2 분화 억제제{TH2 DIFFERENTIATION INHIBITORS}
알레르기성 질환 또는 자가면역 질환의 발병에 관여하는 CD4+헬퍼 T 세포 (helper T cells: 하기 Th 세포로 언급됨) 는, 그들이 생성하는 사이토카인 (cytokine) 의 유형을 기준으로 2 유형, 즉 제 Ⅰ 형 헬퍼 T 세포 (이하, Th1 세포로 언급됨) 및 제 Ⅱ 형 헬퍼 T 세포 (이하, Th2 세포로 언급됨) 로 분류된다. Th1 세포는 IL-2, IFN-γ, TNF-β등을 생성하고, 이로써 세포 면역을 유도한다. 한편 Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 등을 생성하고, 이로써 체액성 면역을 유도한다.
Th1 세포 및 Th2 세포에 대한 공통의 전구체인 Th0 세포는, 항원성 자극에 반응하여 Th1 세포 또는 Th2 세포 중 어느 하나로 분화된 후 성숙된다. 예를 들어, 결핵균 등의 박테리아 및 인플루엔자 바이러스 등의 바이러스는 Th1 세포로의 분화, 한편 진드기 및 꽃가루 등의 알레르겐은 Th2 세포로의 분화를 유도하는 것으로 공지되어 있다.
최근, 체내의 Th1 세포 및 Th2 세포 존재의 극성화가, 알레르기성 질환 또는 자가면역 질환의 감염 및 유도의 예방에 매우 관여한다는 것이 보고되었고, Th2 세포로의 과(過)분화를 억제하는 것으로 Th2 세포에 의해 유도되는 알레르기성 질환 또는 자가면역 질환에 대한 치료 효과를 수득하는 것이 기대된다.
본 발명의 화합물과 유사한 골격을 갖고, 면역 억제 작용 또는 항알레르기 작용을 갖는 화합물이, 예를 들어, 하기에 개시되어 있다:
본 발명은 삼환식 화합물을 함유하는, Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 탁월한 Th2 분화 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
[식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로 임의 치환된 방향족 탄소환 고리, 또는 벤젠 고리와 축합 가능한 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고,
고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5- 원 복소환 고리인 경우, W1, W2및/또는 W3는 결합이고;
X 는 단일 결합, -O-, -CH2-, -NR1- (식 중, R1은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐임) 또는 -S(O)-p-(식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고;
Y 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기 (heterocyclyl) 이고;
R1및 Y 는 함께 -(CH2)m-, (CH2)2-T-(CH2)2- (식 중, T 는 O, S 또는 NR' 임), -CR'=CH-CH=CR'-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -C(=O)-O-(CH2)r-, -C(=O)-NR'-(CH2)r- 또는 -C(=O)-NR'-N=CH- (식 중, m 은 4 또는 5, r 은 2 또는 3 이고, R' 은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐임) 를 형성할 수 있고;
X 가 -CH2- 또는 -NR1- 인 경우, Y 는 할로겐일 수 있고,
X 가 -O- 또는 -NR1- 인 경우, Y 는 임의 치환된 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환된 아릴술포닐일 수 있고;
V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(OR2)- (식 중, R2는 수소 또는 저급 알킬임), -CO-, -NHCHR3- 또는 -CHR3NH- (식 중, R3는 수소 또는 히드록시임) 이다].
[2] X 가 -O- 또는 -NR1- (식 중, R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐임) 인, [1] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[3] Y 가 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐인, [1] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[4] V1및 V2가 모두 단일 결합인, [1] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[5] 하기 화학식 Ia 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
[식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이고;
X1및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -CH2- 또는 -NH- 이고;
Y1및 Y2는 각각 독립적으로 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐이다].
[6] 하기 화학식 Ib 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
[식 중, 고리 C 는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고, 고리 C 가 5- 원 복소환 고리인 경우, W3는 결합이고, 다른 기호는 [5] 에 정의된 의미를 갖는다].
[7] 하기 화학식 Ic 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
[식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로, 임의 치환된 벤젠 고리, 또는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고,
고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5-원 복소환 고리인 경우, W1, W2및/또는 W3는 결합이고;
X1및 Y1은 [5] 에 정의된 의미를 갖고;
X3는 -O- 또는 -NH- 이고;
Ra및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환된 저급 알킬술포닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 또는 -(CReRf)S-를 형성하고;
Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오, 임의 치환된 저급 알케닐옥시, 임의 치환된 저급 알키닐옥시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기 이거나, 이들은 그들이 부착된 탄소원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬리덴을 형성하고;
Re는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고, Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고;
n 은 0 내지 2 의 정수이고, s 는 2 내지 6 의 정수이다].
[8] 고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인, [1], [2], [3], [4] 또는 [7] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[9] 고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리인, [1], [2], [3], [4] 또는 [7] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[10] 고리 C 가 임의 치환된 벤젠 고리, 임의 치환된 피리딘 고리, 임의 치환된 피리미딘 고리, 임의 치환된 피리다진 고리 또는 임의 치환된 피라진 고리인, [1], [2], [3], [4], [6] 또는 [7] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[11] R4및 R5중 하나가 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 다른 하나가 수소 또는 할로겐이고, R6및 R7이 둘 다 수소인, [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[11-2] R4및 R5중 하나가 수소이고, 다른 하나는 할로겐이고, R6및 R7이 둘 다 수소인, [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[12] R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는저급 알콕시카르보닐인, [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[13] R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인, [5] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[14] X1및 X2중 하나가 -O- 이고, 다른 하나가 -NH- 인, [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[15] Y1및 Y2는 각각 독립적으로 임의 할로겐 치환된, 저급 알킬 또는 임의 할로겐 치환된 저급 알케닐인 [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[16] -X1-Y1및 -X2-Y2중 하나는 프레닐아미노이고 다른 하나가 프레닐옥시인, [5] 또는 [6] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[17] 자가면역 질환에 대한 치료제 및/또는 예방제인, [6] 또는 [7] 에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[18] 궤양성 대장염, 중증 근무력증 또는 루푸스 신염에 대한 치료제 및/또는 예방제인, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기술된 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
[19] [1] 에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, Th2 세포 또는 Th2 세포에 의해 생성되는 사이토카인 (cytokine) 으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
[20] [1] 에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제 방법.
[21] Th2 세포 또는 Th2 세포에 의해 생성되는 사이토카인으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한, [1] 에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
[22] Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제용 약제 제조를 위한, [1] 에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
[본 발명 수행의 최량 형태]
명세서에서, "할로겐" 이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
"저급 알킬" 이라는 용어는, 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 8 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개, 가장 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
"임의 치환된 저급 알킬" 상의 치환체는, 예를 들어, 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시로 치환가능한 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 저급 알킬티오; 히드록시, 저급 알킬 또는 임의 치환된 아실로 치환가능한 아미노; 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 또는 5- 또는 6-원 복소환식기로 치환가능한 이미노; 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환가능한 히드라조노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 히드라지노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 아미노옥시; 저급 알킬 또는 아미노로 치환가능한 카르바모일; 저급 알킬로 치환가능한 티오카르바모일; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환가능한 시클로알킬; 저급 알킬로 치환가능한 시클로알케닐; 시아노; 히드록시, 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알콕시의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환가능한 페닐; 저급 알킬로 치환 가능하고 벤젠 고리와 축합 가능한 5- 또는 6-원 복소환식기일 수 있다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다. 특히 할로겐, 히드록시; 아실옥시; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환가능한 페닐; 또는 피리딜이 바람직하다.
"저급 알콕시", "저급 알콕시카르보닐", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술포닐옥시", "저급 알킬티오", "저급 알킬아미노" 및 "저급 알킬렌디옥시" 에서의 알킬 부분은, 상기의 "저급 알킬" 이라는 용어와 유사한 의미를 갖는다.
"임의 치환된 저급 알콕시", "임의 치환된 저급 알콕시카르보닐", "임의 치환된 저급 알킬술포닐" 및 "임의 치환된 저급 알킬티오" 상의 치환체는, 예를 들어, 할로겐; 히드록시; 아실옥시로 치환가능한 저급 알콕시; 아실; 히드록시 또는카르복시로 치환가능한 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬로 치환가능한 아미노; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환가능한 페닐; 복소환식기; 복소환식 카르보닐옥시일 수 있다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"저급 알킬리덴" 이라는 용어는, 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 2 가 탄화수소기를 포함하고, 구체적으로 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴, 헵틸리덴, 옥틸리덴, 노닐리덴 및 데실리덴을 예로 들 수 있다.
"임의 치환된 저급 알킬리덴" 상의 치환체는, 예를 들어, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기일 수 있다. 저급 알케닐, 저급 알콕시, 시클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 복소환식기가 바람직하다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"저급 알케닐" 이라는 용어는 임의 위치에 하나 이상의 2중 결합을 갖고, 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 8 개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 포함한다. 구체적으로, 비닐, 프로페닐 (2-프로페닐, 이소프로페닐 등), 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 도데세닐을 예로 들 수 있다.
"임의 치환된 저급 알케닐" 상의 치환체는, 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시" 상의 치환체와 유사하다. 저급 알케닐은 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서, 상기 치환체로 치환 가능하다. 할로겐으로 치환된 것 또는 비치환기가 특히 바람직하다.
"저급 알케닐옥시", "저급 알케닐옥시카르보닐" 및 "저급 알케닐아미노" 에서 저급 알케닐 부분은, 상기 "저급 알케닐" 에서와 유사하다.
"임의 치환된 저급 알케닐옥시", "임의 치환된 저급 알케닐옥시카르보닐" 및 "임의 치환된 저급 알케닐티오" 상의 치환체는, 상기 "임의 치환된 저급 알콕시" 상의 치환체와 유사하다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"저급 알키닐" 이라는 용어는, 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 8 개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 포함하고, 구체적으로 에티닐, 프로피닐 (2-프로피닐 등), 부티닐 (2-부티닐 등), 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐을 예로 들 수 있다. 임의의 상기 기는, 임의의 위치에 하나 이상의 3중 결합, 임의적으로 하나 이상의 2중 결합을 갖는다.
"임의 치환된 저급 알키닐" 상의 치환체는, 상기 "임의 치환된 저급 알콕시" 상의 치환체와 유사하다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에서 치환 가능하다.
"아실" 이라는 용어는, 1 내지 20 개, 바람직하게는 1 내지 15 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개, 가장 바람직하게는 1내지 4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 아실, 4 내지 9 개, 바람직하게는 4 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 지환족 아실 및 아로일을포함한다. 구체적으로 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일을 예로 들 수 있다.
"아로일" 이라는 용어는 방향족 탄소환 카르보닐 및 방향족 복소환식 카르보닐을 의미한다.
"임의 치환된 아실" 상의 치환체는 "임의 치환된 저급 알콕시" 상의 치환체와 유사하고, 지환족 아실 및 아로일은 그의 치환체로서, 저급 알킬을 더 함유할 수 있다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다. 특히 할로겐이 바람직하다.
"아실옥시" 상의 아실 부분은 상기의 "아실" 과 유사하다. 또한 "임의 치환된 아실옥시" 상의 치환체는, 상기 "임의 치환된 아실" 의 경우와 유사하고, 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"저급 알킬카르보닐" 이라는 용어는, 탄소수 2 내지 4 의 지방족 아실, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 포함한다. 아세틸이 특히 바람직하다.
"시클로알킬" 이라는 용어는, 탄소수 3 내지 6 의 탄소환기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"임의 치환된 시클로 알킬" 상의 치환체는, 예를 들어, 저급 알킬, 할로겐,히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시로 치환가능한 이미노, 아릴 또는 5- 또는 6-원 복소환식기일 수 있고, 이는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"시클로알케닐" 이라는 용어는, 상기 시클로알킬 고리내의 임의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함하고, 구체적으로 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐을 예로 들 수 있다.
"임의 치환된 시클로알케닐" 상의 치환체는, 상기 "시클로알킬" 상의 치환체와 유사하다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"시클로알킬리덴" 이라는 용어는, 탄소수 3 내지 6 의 2 가 탄소환기, 예를 들어, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴을 포함한다.
"임의 치환된 시클로알킬리덴" 상의 치환체는, 상기 "시클로알킬" 상의 치환체와 유사하고, 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다. 비치환 시클로알킬리덴이 바람직하다.
"임의 치환된 아미노" 상의 치환체는, 예를 들어, 임의 치환된 저급 알킬 [여기에 언급된 치환체는 저급 알콕시, 시클로알킬, 임의 치환된 아미노 (치환체는 아실옥시-저급 알콕시로 치환가능한 아로일임), 임의 치환된 아릴 (치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐임) 또는 헤테로 복소환식기를 의미함]; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 시클로알킬; 저급 알킬, 카르복시, 아실 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환가능한 아릴; 저급 알킬로 치환가능한 술파모일; 임의치환된 저급 알콕시카르보닐 (여기에 언급된 치환체는 할로겐, 아실옥시, 히드록시 치환된 아실옥시, 카르복시 치환된 아실옥시 또는 복소환 카르보닐옥시를 의미함); 저급 알킬술포닐 등이다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"임의 치환된 카르바모일" 이라는 용어는, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 등으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환가능한 카르바모일을 포함한다.
"임의 치환된 술파모일" 이라는 용어는, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 등으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환가능한 술파모일을 포함한다.
"방향족 탄소환 고리" 라는 용어는 단일환 또는 다중환 방향족 탄소환 고리, 예를 들어, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리 및 페난트렌 고리이다. 벤젠 고리가 특히 바람직하다. 또한, "방향족 탄소환 고리" 는 하나 이상의 다른 탄소환과 축합 가능하므로, 인단 고리, 인덴 고리 및 디히드로나프탈렌 고리를 포함한다.
"아릴" 이라는 용어는, 단일환 또는 다중환 방향족 탄소환 고리 (예, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴) 로부터 1 개의 수소를 제거하여 형성된 기이다. 특히, 페닐이 바람직하다. 또한, "아릴" 은 하나 이상의 다른 탄소환 고리와 축합 가능하고, 축합되는 탄소환 고리내에 결합을 가질 수 있다. 예를 들어, 인다닐, 인데닐 및 디히드로나프틸이 포함된다.
"임의 치환된 방향족 탄소환 고리" 및 "임의 치환된 아릴" 상의 치환체는, 예를 들어, 할로겐; 히드록시; 할로겐 또는 카르복시로 치환가능한 저급 알킬; 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 저급 알콕시로 치환가능한 저급 알콕시; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 시클로알킬; 저급 알케닐옥시; 저급 알키닐옥시; 시클로알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알케닐옥시카르보닐; 저급 알킬티오; 저급 알키닐티오; 저급 알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 임의 할로겐 치환된 아실, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐로 치환가능한 아미노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 히드라지노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 아미노옥시; 구아니디노; 니트로; 저급 알킬술포닐; 디히드록시보릴; 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬술포닐옥시; 아릴술포닐; 아릴술포닐옥시; 아릴; 5- 또는 6-원 복소환기일 수 있다. 상기 치환체는 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다. 예로서, 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬; 아릴 또는 저급 알콕시로 치환가능한 저급 알콕시; 저급 알케닐옥시; 아실옥시; 저급 알킬티오; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 할로겐 치환된 아실 또는 저급 알킬술포닐로 치환가능한 아미노; 니트로; 저급 알킬술포닐; 할로겐으로 치환가능한 저급 알킬술포닐옥시; 또는 아릴술포닐옥시가 바람직하다.
"아릴술포닐" 및 "아릴술포닐옥시" 내의 아릴 부분은, 상기 "아릴" 과 유사하고, 페닐이 특히 바람직하다.
"임의 치환된 아릴술포닐" 상의 치환체는, 상기 "임의 치환된 아릴" 상의 치환체와 유사하고, 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다. 비치환기가특히 바람직하다.
"5- 또는 6-원 복소환 고리" 는, O, S 및 N 에서 선택된 1 개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 복소환 고리를 포함하고, 구체적으로 방향족 복소환 고리, 예컨대 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 트리아진, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 푸란 및 티오펜 고리, 및 비(非) 방향족 복소환고리, 예컨대 테트라히드로피란, 디히드로피리딘, 디히드로피리다진, 디히드로피라진, 디옥산, 옥사티올란, 티안, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 고리를 예로 들 수 있다.
고리 A, 고리 B 또는 고리 C 로 표현되는 "5- 또는 6-원 복소환 고리" 는, 2- 및 5- 위치에 각각 결합을 개별적으로 갖는 피리딘 고리 및 피리미딘 고리인 것이 바람직하다.
"1 개 또는 2 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 복소환 고리" 라는 용어는, "5- 또는 6-원 복소환 고리" 중에서, 방향족 복소환 고리, 예컨대 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 푸란 및 티오펜 고리, 및 비 방향족 복소환고리, 예컨대, 디옥산, 옥사티올란, 티안, 디히드로피리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 고리를 포함한다.
Y 및 Y' 으로 표현되는 "5- 또는 6-원 복소환기" 는 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에틸, 3-티에틸, 1,2-디히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로피리다진-6-일,1,2-디히드로피라진-5-일 등이 바람직하다.
"벤젠 고리와 축합 가능한 5- 또는 6-원 복소환 고리" 는 예를 들어, 인돌, 이소인돌, 벤지미다졸, 인다졸, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 벤족사디아졸, 벤조티아졸, 벤지소티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 이소벤조푸란, 인돌린, 이소인돌린 및 크로멘 고리일 수 있다. 상기는 각각 축합하는 방향족 고리내에 결합을 가질 수 있다.
"임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리" 및 "벤젠 고리와 축합 가능한 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리" 상의 치환체는, 예를 들어, 할로겐; 히드록시; 히드록시 또는 아실옥시로 치환가능한 저급 알킬; 할로겐, 아릴 또는 5- 또는 6-원 복소환기로 치환가능한 저급 알콕시; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 저급 알키닐; 저급 알키닐옥시; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 저급 알킬티오; 저급 알케닐티오; 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬 (치환체는 시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 복소환기임), 임의 할로겐 치환된 아실, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 저급 알킬술포닐로 단일- 또는 이- 치환가능한 아미노; 저급 알킬술포닐로 치환가능한 이미노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 히드라지노; 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알킬리덴 또는 시클로알킬리덴으로 치환가능한 아미노옥시; 니트로; 저급 알킬술포닐; 아릴; 5- 또는 6-원 복소환기; 옥소; 또는 산화물일 수 있고, 상기는 각각 하나 이상의 임의의 가능한 위치에 치환 가능하다.
"1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환고리" 상의 치환체는 상기 기술된 것과 유사하나, 저급 알킬로 치환되거나 비치환된 것이 바람직하다.
"고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5- 원 복소환 고리인 경우, W1, W2및/또는 W3는 결합을 나타냄" 이라는 표현은, 고리 A 가 5- 원 복소환 고리인 경우에, W1은 하기 화학식으로 표현되는, V1및 X 가 고리 A 에 결합되는 위치를 제공하는 결합인 것을 의미한다:
유사하게, 고리 B 또는 고리 C 가 5- 원 복소환 고리인 경우, W2또는 W3는 하기 화학식으로 표현되는, V1및 V2가 결합되는 위치를 제공하는 결합이다 :
X, V1및 V2는 각각 개별적으로, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 의 구성 원자인 헤테로 원자에 직접 결합될 수 있다.
"Ra및 Rb이 함께 -(CReRf)s- 를 형성함" 이라는 표현은, Ra및 Rb가 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 예를 들어, 임의 치환된 아지리딘, 임의 치환된 아제티딘, 임의 치환된 피롤리딘, 임의 치환된 피페리딘 및 임의 치환된 퍼히드로아제핀 (여기에서 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노를 나타냄) 을 포함하는, 임의 치환된 질소 함유 포화 복소환 고리를 형성하는 것을 의미한다. 복수개의 Re및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고, 이는 구체적으로 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(Me)(CH2)3-, -CH2CH(OMe)(CH2)3-, -(CH2)3CH(NH2)(CH2)2- 등을 포함한다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는 화합물 (Ⅰ) 의 약학적 허용가능 염을 포함할 수 있다. 그러한 약학적 허용가능 염은, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르화 수소산 및 브롬화 수소산과 같은 미네랄산의 염; 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 숙신산과 같은 유기산의 염; 암모늄, 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄과 같은 유기 염기의 염; 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속의 염, 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염일 수 있다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는, 화합물 (Ⅰ) 의 용매화물 (바람직하게는 수화물) 을 포함한다. 예를 들어, 상기 용매화물은 유기 용매 및/또는 물과의 용매화물일 수 있다. 수화물 형성시, 목적하는 수의 물 분자가 배위 가능하다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는, 화합물 (Ⅰ) 의 모든 입체 이성질체 (예를 들어, 회전장애 이성질체 등) 을 포함한다.
모든 화합물 (Ⅰ) 이 Th2 분화 억제 효과를 갖지만, 하기 기술된 것이 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ 에서:
1) 고리 A 가 임의 치환된 방향족 탄소환 고리 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 A 는 A-1 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 A 는 A-2 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인 (이하, "고리 A 는 A-3 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 A 가 치환체 (할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐) 를 가질 수 있는 벤젠 고리인 (이하, "고리 A 는 A-4 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 A 가 치환체 (할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시) 를 가질 수 있는 벤젠 고리인(이하, "고리 A 는 A-5 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 A 가 할로겐으로 치환가능한 벤젠 고리인 (이하, "고리 A 는 A-6 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
2) 고리 B 가 임의 치환된 방향족 탄소환 고리 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 B 는 B-1 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리 또는 임의 치환된 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 B 는 B-2 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리인 (이하, "고리 B 는 B-3 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 B 가 치환체 (할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된저급 알콕시 또는 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐) 를 가질 수 있는 벤젠 고리인 (이하, "고리 B 는 B-4 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 B 가 치환체 (히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐) 를 가질 수 있는 벤젠 고리인 (이하, "고리 B 는 B-5 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 B 가 하기에서 선택되는 기인 (이하, 고리 "B 는 B-6" 로 표현됨) 화합물이고:
3) 고리 C 가 임의 치환된 방향족 탄소환 고리, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 C 는 C-1 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 C 가 임의 치환된 벤젠 고리, 또는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 6-원 복소환 고리인 (이하, "고리 C 는 C-2 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 C 가 임의 치환된 벤젠 고리, 임의 치환된 피리딘 고리, 임의 치환된 피리미딘 고리, 임의 치환된 피리다진 고리 또는 임의 치환된 피라진 고리인 (이하, "고리 C 는 C-3 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 C 가 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리 또는 피라진 고리 (할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알케닐아미노로 치환 가능함)인 (이하, "고리 C 는 C-4 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
고리 C 가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 (할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시 또는 저급 알케닐아미노로 치환 가능함)인 (이하, "고리 C 는 C-5 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
4) X 가 -O-, -CH2- 또는 -NR1- (식 중, R1은 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임)인 (이하, "X 는 X-1 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
X 가 -O-, -CH2- 또는 -NH- 인 (이하, "X 는 X-2 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
X 가 -O- 또는 -NH- 인 (이하, "X 는 X-3 임" 으로 표현됨) 화합물이거나
X 가 -NH- 인 (이하, "X 는 X-4 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
5) Y 가 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 또는 임의 치환된 시클로알킬인 (이하, "Y 는 Y-1 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
Y 가 수소, 저급 알킬, 아릴알킬, 저급 알케닐 또는 시클로알킬인 (이하, "Y 는 Y-2 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
Y 가 저급 알킬, 벤질 또는 저급 알케닐인 (이하, "Y 는 Y-3 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
Y 가 프레닐인 (이하, "Y 는 Y-4 임" 으로 표현됨) 화합물이고;
6) V1및 V2가 둘 다 단일 결합인 화합물이고;
7) 고리 A, 고리 B, 고리 C, X 및 Y 가 하기에 나타낸 임의의 조합이고, V1및 V2는 둘 다 단일 결합인 화합물이고.
화학식 Ⅰa 에서:
1) R4, R5, R6및 R7이 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R4내지 R7은 R47-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
R4, R5, R6및 R7이 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐인 (이하, "R4내지 R7은 R47-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
R4및 R5중 하나가 수소이고, 다른 하나가 할로겐이고, R6및 R7는 둘 다 수소인 (이하, "R4내지 R7은 R47-3 임" 으로 표현됨) 화합물;
2) R8, R9, R10및 R11이 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 카르복시 또는 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R8내지 R11은 R811-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
R8, R9, R10및 R11이 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R8내지 R11은 R811-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
R8및 R11이 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고, R9및 R10이 각각 독립적으로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R8내지 R11은 R811-3 임" 으로 표현됨) 화합물;
R8이 수소 또는 저급 알킬이고, R9가 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R10이 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, R11은 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R8내지 R11은 R811-4 임" 으로 표현됨) 화합물;
R8, R9, R10및 R11의 조합이 상기 기술된 B-6 와 유사한 (이하, "R8내지 R11은 R811-5 임" 으로 표현됨) 화합물;
3) R12, R13, R14및 R15이 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐인 (이하, "R12내지 R15는 R1215-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
R12, R13, R14및 R15이 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐인 (이하, "R12내지 R15는 R1215-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
R12, R13, R14및 R15이 모두 수소인 (이하, "R12내지 R15는 R1215-3 임" 으로 표현됨) 화합물;
4) X1및 X2가 각각 독립적으로, -O- 또는 -NH- 인 (이하, "X1및 X2는 X12-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
X1및 X2중 하나가 -O- 이고, 다른 하나가 -NH- 이거나, 둘다 -NH- 인 (이하, "X1및 X2는 X12-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
5) Y1및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 또는 임의 치환된 시클로알킬인 (이하, "Y1및 Y2는 Y12-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
Y1및 Y2가 각각 독립적으로 수소, 임의 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴 알킬, 저급 알케닐 또는 시클로알킬인 (이하, "Y1및 Y2는 Y12-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
Y1및 Y2가 각각 독립적으로 임의 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 임의 할로겐 치환된 저급 알케닐인 (이하, "Y1및 Y2는 Y12-3 임" 으로 표현됨) 화합물;
Y1및 Y2중 하나가 프레닐이고, 다른 하나가 임의 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 임의 할로겐 치환된 저급 알케닐인 (이하, "Y1및 Y2는 Y12-4 임" 으로 표현됨) 화합물;
Y1및 Y2가 둘 다 프레닐인 (이하, "Y1및 Y2는 Y12-5 임" 으로 표현됨) 화합물;
6) R4내지 R7, R8내지 R11, R12내지 R15, X1및 X2, 및 Y1및 Y2가 하기에 나타낸 임의의 조합인 화합물:
화학식 Ⅰb 에서:
1) R4, R5, R6및 R7이 각각 R47-1 인 화합물,
R4, R5, R6및 R7이 각각 R47-2 인 화합물,
R4, R5, R6및 R7이 각각 R47-3 인 화합물,
2) R8, R9, R10및 R11이 각각 R811-1 인 화합물,
R8, R9, R10및 R11이 각각 R811-2 인 화합물,
R8, R9, R10및 R11이 각각 R811-3 인 화합물,
R8, R9, R10및 R11이 각각 R811-4 인 화합물,
R8, R9, R10및 R11이 각각 R811-5 인 화합물,
3) 고리 C 가 C-1 인 화합물,
고리 C 가 C-2 인 화합물,
고리 C 가 C-3 인 화합물,
고리 C 가 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 또는 피라진 (할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환 가능함)인 (이하, "고리 C 는 C-4 임" 으로 표현됨) 화합물,
고리 C 가 벤젠 또는 피리딘 (할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환 가능함)인 (이하, "고리 C 는 C-5 임" 으로 표현됨) 화합물,
4) X1및 X2가 X12-1 인 화합물,
X1및 X2가 X12-2 인 화합물,
5) Y1및 Y2가 Y12-1 인 화합물,
Y1및 Y2가 Y12-2 인 화합물,
Y1및 Y2가 Y12-3 인 화합물,
Y1및 Y2가 Y12-4 인 화합물,
Y1및 Y2가 Y12-5 인 화합물,
6) R4내지 R7, R8내지 R11, 고리 C, X1과 X2, 및 Y1과 Y2가 하기에 나타낸 임의의 조합인 화합물:
화학식 Ⅰc 에서:
1) 고리 A 가 A-1 인 화합물, 고리 A 가 A-2 인 화합물, 고리 A 가 A-3 인 화합물, 고리 A 가 A-4 인 화합물, 고리 A 가 A-5 인 화합물, 고리 A 가 A-6 인 화합물,
2) 고리 B 가 B-1 인 화합물, 고리 B 가 B-2 인 화합물, 고리 B 가 B-3 인 화합물, 고리 B 가 B-4 인 화합물, 고리 B 가 B-5 인 화합물,
3) 고리 C 가 C-1 인 화합물, 고리 C 가 C-2 인 화합물, 고리 C 가 C-3 인화합물, 고리 C 가 C-4 인 화합물, 고리 C 가 C-5 인 화합물,
4) X1이 -O- 또는 -NH- 인 (이하, "X1 은 X-1 임" 으로 표현됨) 화합물, X1이 -NH- 인 (이하, "X1 은 X-2 임" 으로 표현됨) 화합물,
5) Y1이 Y-1 인 화합물, Y1이 Y-2 인 화합물, Y1이 Y-3 인 화합물, Y1이 Y-4 인 화합물,
6) Ra및 Rb가 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 또는 -(CReRf)s- 를 형성하고, Rc및 Rd이 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 아릴 또는 복소환기이거나, 이들은 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 시클로알킬리덴을 형성하고, Re는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고, Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고; s 는 2 내지 6 의 정수인 (이하, "Ra및 Rb는 Rab-1 임" 으로 표현됨) 화합물;
Ra및 Rb가 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시카르보닐 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 또는 -(CReRf)s- 를 형성하고, Rc및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 2 내지 6 의 알케닐, 탄소수1 내지 6 의 알콕시, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이거나, 이들은 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 탄소수 5 내지 6 의 시클로알킬리덴을 형성하고, Re는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 또는 아미노이고, Rf는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시 또는 아미노이고, s 는 4 또는 5 의 정수인 (이하, "Ra및 Rb는 Rab-2 임" 으로 표현됨) 화합물;
Ra및 Rb가 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 3 의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시카르보닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 또는 -(CReRf)s- 를 형성하고, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3 의 알킬, 탄소수 2 내지 4 의 알케닐 또는 탄소수 1 내지 3 의 알콕시이고, Re는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬이고, Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬인 (이하, "Ra및 Rb는 Rab-3 임" 으로 표현됨) 화합물;
Ra및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 3 의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4 의 알콕시카르보닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 를 형성하고, Rc및 Rd중 하나는 탄소수 1 내지 3 의 알킬이고, 다른 하나는 수소, 탄소수 1 내지 3 의 알킬또는 탄소수 1 내지 3 의 저급 알콕시인 (이하, "Ra및 Rb는 Rab-4 임" 으로 표현됨) 화합물;
Ra및 Rb가 함께 RcRdC= 를 형성하고, Rc및 Rd중 하나가 탄소수 1 내지 3 의 알킬이고, 다른 하나는 탄소수 1 내지 3 의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3 의 저급 알콕시인 (이하, "Ra및 Rb는 Rab-5 임" 으로 표현됨) 화합물;
7) n 이 0 또는 1 인 (이하, "n 은 n1 임" 으로 표현됨) 화합물;
n 이 1 인 (이하, "n 은 n2 임" 으로 표현됨) 인 화합물;
8) 고리 A, 고리 B, 고리 C, X1, Y1, 및 Ra과 Rb가 하기에 나타낸 임의의 조합이고, n 이 0 또는 1 인 화합물:
더욱 구체적으로, WO98/04508 에 기술된 화합물 또는 하기 화합물이 바람직하다 (표 1 내지 3 은, 표 4 이하에서 사용되는 기호 A1, A2, ..., B1, B2, ..., C1, C2, ... 로 표현되는 부분의 구조를 나타낸다. 표에서, cHex 는 시클로헥실을 나타내고, cPr 은 시클로프로필을 나타낸다).
화합물 (Ⅰ) 의 제조 방법이 하기에 기술된다.
화합물 (Ⅰ') 의 제조 방법
화학식 Ⅰ' 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅰ') 로 언급됨) 은, 화학식Ⅱa 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅱa) 로 언급됨) 을 화학식 Ⅲa 로 표현되는 이환 화합물 (이하, 화합물 (Ⅲa) 로 언급됨) 과 반응시키거나, 화학식 Ⅱb 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅱb) 로 언급됨) 을 화학식 Ⅲb 로 표현되는 이환 화합물 (이하, 화합물 (Ⅲb) 로 언급됨) 과 반응시켜 제조될 수 있다:
[식 중, L 및 Z 중 하나는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (q 는 0 내지 4 의 정수임) 이고, 다른 기호들은 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
적당한 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 메탄올) 와 물의 혼합물 또는 무수계에서, 팔라듐 촉매 (예, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2또는 PdCl2(CH3CN)2, 바람직하게는 Pd(PPh3)4) 의 존재하, 염기성 조건 (염기의 예; K3PO4, NaHCO3, NaOEt, Na2CO3, Et3N, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, NaOH 또는 Ag2CO3) 에서, 실온 또는 가열하, 수 분 내지 수 십 시간동안 화합물 (Ⅱa) 와 화합물 (Ⅲa) 또는 화합물 (Ⅱb) 와 화합물 (Ⅲb) 를 반응시켜, 화합물 (Ⅰ') 을 수득한다.
서로 반응하는 화합물에서, 치환체 L 및 Z 중 하나가, 스즈끼 (Suzuki) 반응(Chemical Communication 1979, 866, Journal of Organic Synthesis Society, 1993, 제 51 권, 제 11 호, pp. 91-100) 에 사용 가능한 임의의 보릴기이고, 바람직하게는 디히드록시보릴이다. 다른 하나는 스즈끼 반응에 사용 가능한 임의의 이탈기 (예, 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (식 중, q 는 0 내지 4 의 정수임))이다. 특히 할로겐 및 트리플루오로메탄술포닐옥시 (이하, OTf 로 약술됨) 가 바람직하고, 브롬, 요오드 및 OTf 가 가장 바람직하다.
화합물 (Ⅱa), (Ⅲa), (Ⅱb) 와 (Ⅲb) 의 고리 A, 고리 B 와 고리 C 상의 다른 치환체 및 -X-Y 는, 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1) (식 중, q 는 0 내지 4 의 정수임) 를 제외한 스즈끼 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 기이다.
예를 들어, Y 는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 아릴, 또는 벤젠 고리와 축합 가능한 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리일 수 있고, X 가 -CH2- 인 경우, Y 는 또한 임의 치환된 저급 알콕시일 수 있다. X 가 -O- 또는 -NR1- 인 경우, Y 는 또한 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환된 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환된 아릴술포닐일 수 있다.
고리 A, B 및 C 상의 임의의 치환체가 할로겐인 경우 조차도, 치환체 L 및 Z 사이의 반응성이 비교적 높은 경우, 상기 반응은 만족스럽게 진행될 수 있다.
또한, 고리 A, B 및 C 상의 임의의 치환체 또는 -X-Y 가 히드록시인 경우 조차도, 상기 반응은 가능하다. 상기 반응은 통상 사용되는 히드록시 보호기 (예, 메톡시메틸, 벤질, t-부틸디메틸실릴, 메탄술포닐 또는 p-톨루엔술포닐) 를 도입한 후, 반응을 시키고, 이어서 탈보호화시키는 것이 바람직하다.
상기 기술된 스즈끼 반응을 사용하여 화합물 (Ⅰ') 은 가장 효율적이고 간편하게 합성되지만, 규소, 아연 또는 주석도 상기 반응도의 보릴기 대신 사용될 수 있다.
예를 들어, L 및 Z 중 하나가 -SiRe (3-r)(Hal)r(Re는 서로 상이할 수 있고 저급 알킬이고, Hal 은 할로겐이고, r 은 1 내지 3 의 정수임) 이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (식 중, q 는 0 내지 4 의 정수임) 인 경우, 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매가 커플링(coupling) 반응 (Synlett, (1991) 845-853, J.Org. Chem., 1996, 61, 7232-7233) 에 사용된다. 바람직한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, (i-Pr3P)2PdCl2, [(dcpe)PdCl2] (dcpe = 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄), (η3-C3H5PdCl)2등일 수 있다.
또한, L 및 Z 중 하나가 -SnRf 3(식 중, Rf는 각각 상이할 수 있고, 저급 알킬임) 이고, 다른 하나는 할로겐, 아세틸옥시 또는 -OSO2(CqF2q+1) (식 중, q 는 0 내지 4 의 정수임) 인 경우, 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매 (바람직하게는 Pd(PPh3)4등) 를 사용하여, 목적하는 화합물 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25(1986) 508-524) 을 수득할 수 있다.
또한, L 및 Z 중 하나가 -Zn(Hal) (Hal 은 할로겐임) 이고, 다른 하나가 할로겐인 화합물을 반응시켜, 목적하는 화합물을 합성할 수 있다 (Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348). 일반적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있지만, 예로서, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) (dppf=1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(o-톨릴)3)2및 Pd(OAc)2가 바람직하다.
임의의 상기 반응은 적당한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란) 중에서, 실온 또는 가열하, 수 분 내지 수 십 시간동안 수행될 수 있다.
상기 반응식에서 화합물 (Ⅲa) 및 (Ⅲb) 는, 그 자체로 공지된 화합물일 수 있거나, 공지 방법 또는 하기 방법으로 합성 가능한 화학식 Ⅴa 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴa) 로 언급됨) 또는 화학식 Ⅴb 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅴb) 로 언급됨)로부터 유도될 수 있다:
[식 중, D 는 L 과 Z 의 스즈끼 반응에 악영향을 주지 않는 기이고, 화학식 Ⅳa 및 Ⅳb 로 표현되는 화합물이 대칭 화합물인 경우, 이들은 L 과 유사한 기일 수 있고, 다른 기호들은 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
우선, 상기 기술된 바와 유사한 단계를 사용하여 화합물 (Ⅱb) 를 화합물 (Ⅳa) 와 반응시키거나, 화합물 (Ⅱa) 를 화합물 (Ⅳb) 와 반응시켜, 화합물 (Ⅴa) 또는 (Ⅴb) 를 수득하였다. 화합물 (Ⅳa) 또는 (Ⅳb) 가 대칭 화합물인 아닌 경우, D 는 L 및 Z 의 스즈끼 반응에 특별히 악영향을 주지 않고, 간편하게 L 로 전환 가능한 기인 것이 바람직하다. 예를 들어, 히드록시, 수소, 포르밀 및 니트로가 사용될 수 있다. L 또는 Z 를 상기 보릴기 대신 규소, 아연 또는 주석을 사용하여 반응시키는 것이 가능하다.
이어서, D 를 스즈끼 반응에 상용 가능한 치환체 L 로 전환시킨다.
예를 들어, D 가 히드록시인 경우, 적당한 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔) 중 염기 (예, 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 또는 탄산칼슘) 의 존재하, -20 ℃ 또는 가열하에서 트리플루오로메탄술포닐화제 (예, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드) 와 수 분 내지 수 십 시간동안 반응시켜, L 이 OTf 인 목적하는 화합물을 수득한다.
D 가 수소인 경우, 적당한 용매 (예, 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드 또는 물) 중 -20 ℃ 또는 가열하에서, 할로겐화제 (예, 염소, 브롬, 요오드 또는 N-브롬숙신이미드) 와 수 분 내지 수 십 시간동안 반응시켜, L 이 할로겐인 목적하는 화합물을 수득한다.
D 가 포르밀인 경우, 표준 방법으로 Baeyer-Villiger 산화시켜 포르밀옥시를 형성시킨 후, 가수분해시켜 히드록시를 형성시킨다. 그 후, 상기와 유사한 과정을 사용하여 L 이 OTf 인 화합물을 수득한다.
D 가 니트로인 경우, 이를 아미노로 환원시키고, Sandmeyer 반응시켜, L 이 할로겐인 화합물을 수득한다.
화합물 (Ⅰ") 의 제조 방법
하기 화학식 Ⅰ" 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅰ") 로 언급됨) 은, 화학식 Ⅵ 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅵ) 로 언급됨) 과 화학식 Ⅱa 로 표현되는 화합물 (하기, 화합물 (Ⅱa) 로 언급됨) 사이의 스즈끼 반응, 또는 화학식 Ⅶ 로 표현되는 화합물 (하기, 화합물 (Ⅶ) 로 언급됨) 과 화학식 Ⅷ 로 표현되는 화합물 (하기, 화합물 (Ⅷ) 로 언급됨) 사이의 축합으로 제조 가능하다.
[식 중, M 및 Q 중 하나는 히드록시 또는 아미노이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 그 자체 또는 메틸 상의 치환체이거나, 하나는 리튬 또는 Mg(Hal) (식 중, Hal 은 할로겐임) 이고, 다른 하나는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 포르밀이거나, 하나는 포르밀이고 다른 하나는 할로겐화된 메틸이거나, 하나는 에티닐이고 다른 하나는 할로겐이고, 다른 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
화합물 (Ⅵ) 및 화합물 (Ⅱa) 를 반응시키는 조건은, 화합물 (Ⅰ') 을 제조하는 방법에서와 유사하다.
화합물 (Ⅶ) 및 화합물 (Ⅷ) 의 반응에서, 목적하는 화합물의 V2가 -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O- 또는 -NHCH2- 인 경우, 치환체 M 및 Q 중 하나는 히드록시 또는 아미노이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐과 같은 이탈기이거나, 상기 이탈기를 치환체로 갖는 메틸이다. 염기 (예, 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 의 존재하, 적당한 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메탄올 또는 에탄올) 에서, 상기 두 화합물을 구리 촉매 (구리 분말, CuCl 또는 CuO) 와 0 ℃ 또는 가열하, 수 분 내지 수십 분 동안 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
화합물 (Ⅶ) 및 화합물 (Ⅷ) 의 반응에서, 목적하는 화합물의 V2가 -CO- 또는 -CH(OH)- 인 경우, 치환체 M 및 Q 중 하나는 리튬 또는 Mg(Hal) (Hal 은 할로겐임) 과 같은 유기금속이고, 다른 하나는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 포르밀이다. 상기 두 화합물을, 적당한 용매 (예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산) 에서, 78 ℃ 또는 가열하, 수 분 내지 수십 분 동안 반응시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
목적하는 화합물의 V2가 -CH(ORg)- (식 중, Rg는 저급 알킬임) 인 경우, V2가 -CH(OH)- 인 화합물을 수득하고, 이어서 알킬화시킨다.
V2가 -CO- 인 목적하는 화합물을, 산화제에 대해 적당한 용매 (예, t-부틸알콜 또는 아세톤) 에서, V2가 -CH(OH)- 인 화합물과 크롬산 무수물 또는 Jones 시약과 같은 산화제를 0 ℃ 또는 가열하, 수 시간동안 반응시켜 수득할 수 있다. V2가 -CH(OH)- 인 목적하는 화합물은, 적당한 용매 (예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 메탄올 및 에탄올) 에서, V2가 -CO- 인 화합물을 소듐 보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 등으로 환원시켜 수득할 수 있다.
목적하는 화합물의 V2가 -CH=CH- 인 경우, 치환체 M 및 Q 중 하나가 포르밀이고, 다른 하나는 할로겐화된 메틸 (할로겐은 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있음) 이다. 이 경우, 목적하는 화합물은 Wittig 반응 (Organic Reaction, 1965, 제 14 권, p.270) 으로 수득 가능하다.
목적하는 화합물의 V2가 -CH≡CH- 인 경우, 치환체 M 및 Q 중 하나가 에티닐이고, 다른 하나는 할로겐 (바람직하게는, 브롬 또는 요오드임) 이고, 상기 합성은 일반적으로 사용되는 팔라듐 촉매를 사용하는 커플링 반응 (예, Synthesis (1980)627, Tetrahedron, 1982, 38, 631) 으로 가능하다.
화합물 (Ⅵ), (Ⅱa), (Ⅶ) 및 (Ⅷ) 의 고리 A, 고리 B 및 고리 C 상의 다른 치환체 및 -X-Y 는 L 과 Z 의 스즈끼 반응, 또는 M 과 Q 사이의 축합에 악영향을 주지 않는 임의의 기이다. 화합물 (Ⅵ) 과 (Ⅱa) 의 반응에서 임의의 치환체가 할로겐인 경우조차도, 상기 기술된 반응은 치환체 L 및 Z 사이의 반응성이 비교적 높은 경우 만족스럽게 진행될 수 있다. 상기 반응은, 임의의 치환체가 히드록시인경우조차도 가능하지만, 상기의 경우, 반응이 보호기를 도입한 후, 반응을 시키고, 이어서 일반적인 탈보호화시키는 것이 바람직하다.
상기 반응식의 화합물 (Ⅵ) 는 공지 화합물이거나, 하기 방법으로 합성되는 화학식 Ⅹ 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅹ) 로 언급됨) 로부터 합성될 수 있다:
[식 중, D' 는 M 및 Q 사이의 축합에 악영향을 주지 않는 기이고, 화학식 IX 로 표현되는 화합물이 대칭 화합물인 경우, 이는 Q 와 동일한 기일 수 있고, 다른 기호들은 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
화합물 (IX) 가 비(非)대칭 화합물인 경우, D' 은 M 과 Q 사이의 축합에 특별한 악영향을 주지 않고, 간편하게 L 로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다. 예를 들어, 수소, 포르밀 또는 보호된 히드록시 또는 니트로가 사용된다. 히드록시에 대한 보호기는, 예를 들어, 벤질, t-부틸디메틸실릴 및 메톡시메틸일 수 있다. D' 을 L 로 전환시키는 방법은, D 를 L 로 전환시키는 상기 기술된 방법과 유사하다. 다른 조건은 화합물 (Ⅶ) 및 화합물 (Ⅷ) 의 반응에서의 조건과 유사하다.
화합물 (Ⅷ) 은 공지 화합물이거나, 공지 방법으로 유도되거나, 표준 방법으로 상기 화합물 (Ⅴb) 로부터 합성 가능한 화합물이다.
화학식 I''' 로 표현되는 화합물 또한 화합물 (I'') 와 유사하게 합성 가능하다:
[식 중, 각 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
화합물 (Ic) 에 대하여, 목적하는 화합물을 수득하기 위한 예로서 하기 방법을 들 수 있다.
(방법 A)
예를 들어, 화학식 Ic' 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (Ic') 로 언급됨) (식 중, Ra및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아실 또는 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐이거나, 이들은 함께 -(CReRf)r- 를 형성함) 은 화학식 XI 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (XI) 로 언급됨) 및 화학식 XⅡ 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (XⅡ) 로 언급됨) 로부터 수득 가능하다:
[식 중, 치환체 L 은 할로겐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 저급 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기이고, 다른 기호들은 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
화합물 (XI) 및 (XⅡ) 를 적당한 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메탄올 또는 에탄올) 에서, 임의적으로 염기 (예, 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡시드, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 의 존재하, 0 ℃ 또는 가열하에서, 수 분 내지 수십 시간동안 반응시켜 목적하는 화합물 (Ic') 을 수득한다.
Ra및 Rb가 함께 RcRdC= 을 형성하는 화합물 (Ic") 은, RcRdC=N-X3와 상기 기술된 화합물 (XI), 또는 화합물 (XI) 에서 수득된 Ra및 Rb가 수소인 화합물 (Ic') 과 화학식 XⅢ 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (XⅢ) 로 언급됨) 에서 제조된다:
[식 중, 각 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
우선, 적당한 용매 (예, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메탄올 또는 에탄올) 에서 또는 어떠한 용매도 사용하지 않고, 화합물 (XI) 를 히드라진과 반응시켜 화합물 (Ic', X'=NH) 를 수득하거나, 문헌 [Journal of Chemical Society, 1926, 2348] 에 기술된 N-히드록시프탈이미드를 사용하는 방법 또는 문헌 [Journal of Chemical Society, 1927, 874] 에 기술된 벤조히드록삼산을 사용하는 방법으로 반응시켜, 화합물 (Ic', X3=O) 를 수득한다. 이렇게 수득된 화합물을 케톤 또는 알데히드와 같은 카르보닐 화합물 (XⅢ) 로, 산 촉매 (예, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 저급 알칸술폰산, 아릴술폰산 등) 의 임의 존재하, 탈수 축합시켜 목적하는 화합물 (Ic") 를 수득한다.
화합물 (Ic") 의 Rc및 Rd중 하나가 저급 알콕시인 경우, 적당한 용매 (예, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디클로로메탄) 에서 산 (염산, 아세트산, 과염소산 등) 의 존재하, 카르보닐 화합물 (RcC(=O)Rd) 과의 반응이 가능하고, 이로써 다른 Rc및 Rd를 갖는 목적하는 화합물로 전환된다.
또한, Ra및 Rb가 수소인 화합물 (Ic') 는 화학식 XI' 로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (XI') 로 언급됨)로부터 합성될 수 있다:
[식 중, Q 는 NH2이거나, 스즈끼 반응에 악영향을 주지 않고, 통상의 방법으로 치환체 L 로 전환될 수 있는 기이고, 다른 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
예를 들어, 화합물 (XI', Q=OH) 을 적당한 염기 (예, 수소화 나트륨, 포타슘t-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 를 사용하여 알콕시드 또는 페녹시드로 전환시키고, 이어서 클로라민 또는 O-아릴술포닐히드록실아민과 반응시키거나 (문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1973 (38) 1239-1241]), 화합물 (XI', Q=NH2) 를 클로라민 또는 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킨다 (문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1949 (14) 813]).
(방법 B)
또한, 화합물 (Ic') 은, 화학식 XⅣ 로 표현되는 화합물 (하기, 화합물 (XⅣ) 로 언급됨) 을 화학식 XⅤ 로 표현되는 화합물 (하기, 화합물 (XⅤ) 로 언급됨) 과 반응시킴으로써 제조 가능하다:
[식 중, M 및 D 중 하나는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (q 는 0 내지 4 의 정수임) 이고, 다른 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
적당한 용매 (예, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 메탄올) 와 물의 혼합물 또는 무수계에서, 팔라듐 촉매 (예, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2또는 PdCl2(CH3CN)2, 바람직하게는 Pd(PPh3)4) 의 존재하, 염기성 조건 (염기의 예; K3PO4, NaHCO3, NaOEt,Na2CO3, Et3N, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, NaOH 또는 Ag2CO3) 에서, 실온 또는 가열하, 수 분 내지 수 십 시간 동안 화합물 (XⅣ) 과 화합물 (XⅤ) 을 반응시켜, 화합물 (Ⅰc') 을 수득하였다.
화합물 (XⅤ) 는 공지 화합물이거나, 상기 화합물 (Ic') 및 (Ic") 에 대한 방법으로 수득 가능하다.
치환체 M 및 치환체 D 중 하나는, 스즈끼 반응에 사용 가능한 임의의 보릴기, 바람직하게는 디히드록시보릴이다. 다른 하나는 스즈끼 반응에 적용 가능한 임의의 이탈기, 예를 들어, 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (q 는 0 내지 4 의 정수임) 이다. 할로겐 및 트리플루오로메탄술포닐옥시 (이하, OTf 로 약술됨) 가 특히 바람직하고, 브롬, 요오드 및 OTf 가 가장 바람직하다.
화합물 (XⅣ) 와 (XⅤ) 의 고리 A, 고리 B 및 고리 C 상의 다른 치환체, 및 -X1-Y1- 은 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1) (q 는 0 내지 4 의 정수임) 이외의 스즈끼 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 기이고, 고리 A, B 및 C 상의 임의의 치환체가 할로겐인 경우 조차도, 상기 반응은 치환체 M 과 D 사이의 반응성이 비교적 높은 경우, 만족스럽게 진행 가능하다.
상기 반응식의 화합물 (XI) 및 (XI') 은 공지 화합물이거나, 공지 방법 또는하기 방법으로 합성 가능하다:
[식 중, Q 는 NH2이거나, 스즈끼 반응에 악영향을 주지 않고, 통상의 방법으로 치환체 L 로 전환가능한 기이고, 다른 기호는 상기 기술된 바와 같이 정의된다].
공지 화합물이거나 WO98/04508 에 기술된 방법으로 수득되는 화합물 (XⅣ) 및 공지 화합물이거나 표준 방법으로 공지 화합물에서 수득되는 화합물 (XⅤ') 을 사용하여, 화합물 (XI) 를 상기 단계와 유사하게 스즈끼 반응으로 수득한다. 치환체 L 이 스즈끼 반응에 임의의 악영향을 주는 경우, 우선 화합물 (XⅤ") 을 사용하여 화합물 (XI") 를 수득한 후, 치환체 Q 를 치환체 L 로 전환시킨다.
예를 들어, 치환체 Q 가 히드록시인 경우, 표준 조건하에서 할로겐으로 전환이 달성될 수 있거나, 적당한 술포닐화제 (예, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물) 를 사용하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 치환체 Q 가 미리 적당한 보호기 (예, 벤질, t-부틸디메틸실릴 또는 메톡시메틸) 로 보호된 히드록시인 경우, 이를 표준 방법을 사용하여 히드록시로 탈보호시키고, 상기 방법에 따른 다음 과정으로 목적하는 화합물을 생성시킨다.
또한, 치환체 Q 가 저급 알킬티오 또는 임의 치환된 아릴티오인 경우, 각각은 적합한 산화제 (예, 과산화 수소, 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산, 옥손 모노퍼술페이트 화합물) 를 사용하여, 상응하는 술폰 형태로 전환시킬 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (XⅣ) 은 공지 화합물이거나, 스즈끼 반응으로 공지 화합물에서 제조 가능하다.
화합물 (Ⅰ) 은 상기 스즈끼 방법을 사용하여, 가장 효율적이고 간편하게 합성되지만, WO98/04508 에 기술된 상기 반응식의 보릴기 대신, 규소, 아연 또는 주석을 또한 사용할 수 있다.
상기 반응을 방해하는 치환체를 갖는 화합물의 경우, 우선, 그러한 기를 적당한 보호기로 보호시킨 후, 적당한 단계에서 표준 방법으로 절단시킨다. 예를 들어, 히드록시가 반응을 방해하는 경우, 예로, 메톡시메틸, 메탄술포닐, 벤질, 트리플루오로메탄술포닐 또는 t-부틸디메틸실릴로 보호시킨 후, 적당한 단계에서 절단시킨다.
예를 들어, 히드록시를 메탄술포닐로 보호시키는 경우, 메탄술포닐 클로라이드를 용매 (디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소) 에서, 염기 (예, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하, 실온 또는 냉각하에서, 수 시간동안 반응시킨다. 탈보호화는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 1 내지 4 N 수산화나트륨, 수산화칼륨, 그의 수용액, 소듐 메톡시드 또는 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 실온 또는 가열하수 십 분 내지 수 시간동안 실행 가능하다.
메톡시메틸이 히드록시의 보호기로 사용되는 경우, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 수소화나트륨 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하, 클로로메틸 메틸 에테르와의 반응을 수행하여, 보호된 히드록시를 형성시킨다. 탈보호는 메탄올, 테트라히드로푸란 및 아세트산과 같은 용매에서, 염산 또는 황산을 사용하여 일반적으로 수행될 수 있다.
t-부틸디메틸실릴이 보호기로서 사용되는 경우, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄과 같은 용매에서, 이미다졸, 트리에틸아민 또는 2,6-루티딘의 존재하, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트와의 반응을 수행시킨다. 탈보호를 위해, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와의 반응으로 보호기를 절단시킬 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 수득된, 본 발명에 따른 화합물은 프로드러그로 더 전환 가능하다.
"프로드러그" 라는 용어는 생체내에서 본 발명에 따른 활성 화합물로 용이하게 전환가능한 임의의 화합물이고, 프로드러그는 임의의 표준 방법으로 수득 가능하다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하고 제조하는 방법은, 예를 들어, 문헌 [Desing of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985] 에 기술된다. 상기 참고 문헌에 따르면, 프로드러그를 수득하는데 통상 사용되는 기를, 본 발명 화합물의 임의 위치에 결합된 카르복시, 히드록시 또는 아미노에 도입한다.
예를 들어, 히드록시가 고리 A 또는 고리 C 상의 치환체로서 존재하는 경우, COCH2CH2COOH, -COCH=CHCOOH, -COCH2SO3H, -PO3H2, -COCH2NMe2및 -CO-Py (Py 는 피리딜임) 이 도입 가능하다.
아미노가 고리 A 또는 고리 C 상의 치환체로서 존재하는 경우, -COOCRhRiOCOCH2Rj(식 중, Rh및 Ri는 각각 독립적으로 수소, 또는 저급알킬이고, Rj는 H, -OH, -CONHRk, -OCONHRk, -(NHCOCRlRm)uNHCOCH3, -(NHCOCRlRm)uNHCOC2H5, -CSNH2, -(OCH2CH2)tOH, -OCH3, -(OCH2CH2)tOCH3, -COCH3, -COC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -NHOH, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, SO2NH2, -SOMe, -SO2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -PO(OCH3)2, NHCSNHC2H5Et, -CH=NNHCONH2, -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHSO2CH3, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이고, Rk, Rl및 Rm은 각각 수소 또는 저급 알킬이고, t 는 1 또는 2 이고, u 는 0 내지 2 의 정수임), -COOCH(Me)OCOCMe3, -COOCH2OCO(CH2)14Me, -COOCH2OCO-Pyr, -CH2NHCO-C6H4-o-OCH2OAc (식 중, Pyr 은 피리딜, Ac 는 아세틸임) 등이 도입될 수 있다.
상기 치환된 아실옥시카르보닐 (-COOCRhRiOCOCH2Rj) 을, 본 발명 화합물의 임의 위치에 존재하는 아미노에 도입하여 프로드러그를 형성시키는 경우, 본 발명 화합물의 임의 위치에 존재하는 아미노를 α-할로알콕시카르보닐화시키고, 적합한 조건하에 적당한 카르복시산과 반응시켜, 프로드러그를 수득한다.
상기 아실옥시알킬카르바메이트의 합성 방법은, 예를 들어, WO96/18605 에 기술된다.
구체적으로, 불활성 용매 (디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등) 에서 염기 (피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 의 존재하, 본 발명의 아미노 함유 화합물과 α-할로알킬 클로로포르메이트를, 0 ℃ 내지 실온에서 반응시켜 할로알콕시카르바메이트 화합물을 수득한다. 그 후, 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등) 에서, 이렇게 수득된 화합물을 치환된 카르복실산의 염 (예, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염, 수은염 등) 과, 실온 또는 가열하 수시간 내지 수일 동안 반응시켜, 프로드러그 화합물을 수득하였다.
프로드러그의 형성을 방해하는 치환체가 존재하는 경우라면, 적당한 보호기로 미리 보호시킨 후, 적당한 단계에서 표준 방법으로 절단시킬 수 있다.
명세서에서, "Th2 분화 억제제" 라는 용어는, Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화를 억제하는 약학 조성물, 따라서, Th2 세포 또는 Th2 세포에 의해 생성되는 사이토카인으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방용의 약학 조성물이다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는 Th2 세포를 감소시켜, Th2 세포 유래의 사이토카인 수준을 감소시키고, 그로 인해, B 세포의 활성화 억제 및 항체 생산 억제 작용을 나타내고, 또한, 이는 하기 특징과 관련된다.
휴지기의 B 세포 활성화에는, Th2 세포와 B 세포의 접촉 및 Th2 세포 유래사이토카인의 자극이 필요한 것으로 여겨지고, 본 발명의 Th2 분화 억제제는 Th2 세포 자체에 의한, B 세포의 활성화를 억제하는 것이 가능하다. 따라서, 종래의 항 알레르기제와 비교할 때, 알레르기 질환 또는 자가면역 질환의 보다 효과적인 치료 및 예방이 가능하다.
천식, 기도 염증과 같은 알레르기성 질환은 Th2 세포 자체에 의해 유도되는 것으로 인지되며, 또한, 본 발명의 Th2 분화 억제제는, 예를 들어, IgE 생성 억제제 단독으로는 그다지 효과적일 것이라고는 기대되지 않는 질병에 대해서도 효과적이다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는, Th0 세포에서 Th1 세포로의 분화는 억제하지 않으므로, 높은 Th2 선택성을 나타낸다. 따라서, 이는 Th1 세포가 관여할 것으로 여겨지는 바이러스 또는 세포내 기생균 (예, 결핵, 백일해, 클라미디아 등) 에 대한 감염 방어 효과를 나타내지 않지만, 후천성 면역결핍증 (AIDS) 의 진행을 억제하는 이점을 갖고, 부작용은 적은 탁월한 약제이다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는, Th2 형 면역 질환으로 분류되는 면역 질환에 대해 유효하다. 예를 들어, 이식 면역 질환 (만성 GVHD), 자가면역 질환 (특히 장기 비(非)특이성 자가면역 질환) 및 Th2 형 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방제로서 바람직하게 사용된다. 구체적으로, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 전신성 진행성 경피증, 류마티스 관절염, 간질성 방광염, 하시모도병 (Hashimoto's disease), 바세도우병 (Basedow's disease), 자가면역성 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소증 자반병, 굿파스튜어 증후군 (Goodpasture's syndrome),위축성 위염, 악성 빈혈, 애디슨병 (Addison disease), 천포창, 유천포창, 수정체 포도막염, 교감성 안염, 원발성 담즙성 간경변, 활동성 만성 간경변, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 다발성 근염, 피부 근염, 결절성 다발성 동맥염, 류마티스 열, 사구체 신염 (루푸스 신염, IgA 신증 등), 알레르기성 뇌염, 아토피성 알레르기 질환 (예, 기관치 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 화분증, 두드러기, 음식물 알레르기 등), 오멘 증후군 (Omenn's syndrome), 춘계 결막염 및 과호산구증가증을 예로 들 수 있다. 특정 효과는 특히, 이식 면역 질환 (만성 GVHD), 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 전신성 진행성 경피증, 류마티스 관절염, 루푸스 신염, 간질성 방광염 등과 같은 장기 비특이성 자기면역 질환에서 관찰된다.
본 발명의 Th2 분화 억제제의 투여시, 경구적, 비경구적으로 투여 가능하다. 경구 투여되는 경우, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 환제, 용액, 시럽, 구강제 또는 설하제와 같은 통상용 제형으로, 표준 방법으로 투여 가능하다. 비경구 투여는, 근육내투여, 또는 정맥내 투여등의 주사제, 좌약, 경피흡수제, 흡입제 등의 통상용 제형으로 투여되는 것이 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
본 발명 화합물의 유효량을, 필요하다면, 부형제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 희석제 등의 특정 제형에 적절한 각종 약학 첨가제와 혼합하여, 약학 제제를 형성시킬 수 있다. 주사제의 경우, 통상 동시에 멸균 처리될 담체를 사용하여 제조할 수 있다.
구체적으로는, 부형제로서 락토스, 당, 글루코스, 녹말, 칼슘 카르보네이트또는 결정 셀룰로오스, 결합제로서 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 붕해제로서 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 녹말, 소듐 알기네이트, 한천 분말, 소듐 라우릴술페이트, 윤활제로서, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 마크로골 (Macrogol) 을 들 수 있다. 좌약의 베이스는, 예를 들어, 코코아 버터, 마크로골 및 메틸셀룰로스이다. 주사를 위한 액체, 에멀션 또는 현탁액 제제는 통상 사용되는 가용화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장화제 등을 사용하여 제형 가능하고, 경구 제형은 감미제 및 향미료를 함유할 수 있다.
본 발명의 Th2 분화 억제제는 단독으로, 또는 가능하다면 다른 항 알레르기제와 조합하여 사용 가능하다. 예를 들어, 사용 가능한 항알레르기제는 스테로이드, 공지된 항 알레르기제 및 기관지 확장제 등이다.
본 발명의 Th2 분화 억제제의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 유형 또는 정도, 및 투여 경로 등을 고려하여 조절하는 것이 바람직하지만, 성인에 경구 투여시, 통상 0.05 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위내이다. 비경구 투여시 투여량은 투여 경로에 매우 의존적이나, 통상 0.0001 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 1 mg/kg/일의 범위내이다. 상기는 1 회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기술되지만, 이는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
참고예 1화합물 (I-6)의 합성
(제 1 공정)
디메톡시에탄 (300 ml)-에탄올(150 ml) 중의 화합물 (1)(23.7 g, 0.1 mol)의 용액에, 붕산(2)(22.88 g, 0.1 mol) 및 탄산나트륨(31.8g, 0.3 mol) 의 수용액 (150 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.47 g, 3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하고, 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 화합물 (3)(24.92 g; 수율:84%)을 수득했다.
(제 2 공정)
제 1 공정과 유사하게, 화합물 (3)(20.0g, 68.0 mmol) 및 붕산(4)(14.94 g, 88.3 mmol)을 18 시간동안 반응시키고, 추출 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 (5)(19.24 g; 수율:84%)를 수득했다.
(제 3 공정)
빙냉하 디클로로메탄(200 ml) 중 화합물 (5)(21.15 g, 62.5 mmol)의 용액에,피리딘(6.6 ml, 81.2 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(10.6 ml, 75.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 1N 염산 및 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조 농축하여 화합물 (6)(22.80 g; 수율:84%)을 얻었다.
(제 4 공정)
빙냉하 디클로로메탄(300ml) 중 화합물 (6)(14.0g, 32.2 mmol)의 용액에, m-클로로퍼벤조산(14.46 g, 83.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 소듐 티오술페이트 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2번 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 화합물 (7)(12.97 g; 수율: 86%)을 수득했다.
(제 5 공정)
DMF(65 ml) 중의 화합물 (7)(15.0 g, 32.2 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(6.67 g, 48.2 mmol), 이어서 프레닐 브로마이드(4.81 ml, 41.8 mmol)을 가한 후, 실온에서 18 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 농축하여, 잔류물을 수득한 후, 이를 테트라히드로푸란(150 ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60%, 3.85 g, 96.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (150 ml) 중의 프레놀(9.8 ml, 96.5 mmol)의 용액에 첨가하여 제조된 반응 혼합물을 빙냉하 첨가하고, 동일한 온도에서 혼합물을 추가적으로 2 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하여 화합물 (I-6)(12.5 g, 수율:87%)을 수득했다.
참고예 2화합물 (I-134)의 합성
(제 1 공정)
디메톡시에탄 (300 ml)-에탄올(150 ml) 중의 화합물 (8)(23.7 g, 0.1 mol, Journal of Organic Chemistry, 1961(26) 3351-3356)의 용액에, 붕산(9)(22.88 g, 0.1 mol) 및 탄산나트륨(31.8g, 0.3 mol)의 수용액(150 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.47 g, 3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하고, 수득된 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 화합물 (10)(24.92 g; 수율:84%)을 수득했다.
(제 2 공정)
제 1 공정과 유사하게, 화합물 (10)(1.47g, 5 mmol) 및 붕산(11)(1.01 g, 6 mmol)로부터 화합물 (12)(1.56 g, 수율:92%)를 수득했다.
(제 3 공정)
빙냉하 디클로로메탄(5 ml) 중 화합물 (12)(1.56 g, 4.62 mmol)의 용액에, 피리딘(0.56 ml, 6.92 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.78 ml, 5.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서 건조 농축하였다. 디클로로메탄(16ml) 중에 용해된 잔류물을 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산(2.0 g, 11.6mmol)으로 처리하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 티오술페이트 수용액으로 처리하고 클로로포름으로 추출하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 2 번 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)에 용해시키고, 탄산 칼륨(720 mg, 5.21 mmol), 이어서 프레닐 브로마이드 (0.52 ml, 4.34 mmol)을 가하고, 실온에서 14 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 화합물 (13)(1.71 g; 수율:69%)을 얻었다.
(제 4 공정)
N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중 아세트옥심 (137mg, 1.87 mmol)의 용액에,수소화 나트륨(광유 중 60%, 137 mg, 1.87 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 화합물 (13)(250 mg, 0.468 mmol)을 추가적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=7:3) 로 정제하여 화합물 (I-134)(126 mg, 수율: 62%)을 수득했다.
참고예 3화합물 (9)의 합성
테트라히드로푸란(1.3 L) 중 1,4-디브로모-2,5-디메틸벤젠(154g, 583 mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 1.53 M의 부틸리튬-헥산 용액(400 ml, 612 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 반응 혼합물을 추가적으로 1 시간동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(170 ml, 734 mmol)를 한번에 첨가하고 냉매를 제거하여 혼합물이 가온되도록 하고 1 시간 동안 교반했다. 물(300 ml)및 1N 염산(650 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하여, 건조 농축했다. 결정성 잔류물을 헥산으로 세척하고 여과하여 화합물 (9)(115 g; 수율 86%)를 수득했다.
참고예 4화합물 (11)의 합성
테트라히드로푸란(1.28 L) 중 1.53 M의 부틸리튬-헥산 (500 ml, 765 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 5-브로모-2-메틸치오피리딘(142 g, 695 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 온도에서 반응 혼합물을 추가적으로 30분간 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(195 ml, 834 mmol)를 30분에 걸쳐 적가했다. 냉매를 제거하여 혼합물이 가온되도록 하고 30 분간 교반했다. 물(320 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 물(710 ml) 및 이소프로필에테르(210 ml)로 다시 희석했다. 실온에서 3 N 염산(675 ml)을 적가하면서 반응 혼합물을 교반하고, 침전하는 결정을 여과하여 물 및 이소프로필에테르로 세척하고 건조하여 화합물 (11)(111 g; 수율 95%)를 수득했다.
참고예 5화합물 (I-179)의 합성
메탄올(4ml) 중의 WO 98/04508에 기술된 방법으로 수득된 화합물 (14)(261 mg, 0.65 mmol) 의 용액을 0℃로 냉각하고, 포타슘 t-부톡시드(75 mg, 0.65 mmol)로 처리하고 15 분간 교반했다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 건조하고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)에 용해시켰다. O-메시틸렌 술포닐 히드록실아민(Journal of Organic Chemistry, 1973 (38) 1239-1241)(251 mg, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸에테르:에틸 아세테이트(1:1)로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하여 잔류물을 수득하고, 메탄올(3ml)중에 용해시키고, 아세톤(0.48 ml, 6.5 mmol)을 가하고 실온에서 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 화합물 (I-179)(118 mg; 수율: 40%)를 수득했다.
참고예 6화합물 (I-235)의 합성
(제 1 공정) 화합물 (16)의 합성
디클로로메탄 (45 ml) 중 화합물 (15)(4.41 g, 15.0 mmol)의 용액에, 3-메틸-2-부테날 (1.74 ml, 18.0 mmol), 아세트산 (1.8 g, 30.0 mmol) 및 소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (6.36 g, 30.0 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1) 로 정제하여 화합물 (16)(4.09 g; 수율: 75%)을 수득했다.
(제 2 공정) 화합물 (17)의 합성
테트라히드로푸란(24 ml) 중의 화합물 (16)(2.4 g, 6.62 mmol) 의 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.53 M 부틸리튬(10.4 ml, 15.9 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가 처리했다. 반응 혼합물을 2 시간동안 추가로 교반하고, 이어서 트리이소프로필 보레이트(5.5 ml, 23.8 mmol)을 첨가한 후, 냉매를 제거하고 혼합물을 가온되도록 하고 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화 암모늄 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축했다. 결정성 잔류물을 헥산으로 세척하고 여과하여 화합물 (17)(1.82 g; 수율:87%)을 수득했다.
(제 3 공정) 화합물 (I-235)의 합성
참고예 2 의 제 1 공정과 유사하게, 화합물 (I-235)(268 mg, 수율: 83%)를 화합물 (18)(175 mg, 0.75 mmol) 및 붕산 (17)(245 mg, 0.75 mmol)로부터 수득했다.
참고예 7화합물 (18)의 합성
5-브로모-2-히드로지노피리딘(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986(23)1071)(376 mg, 2.0 mmol)을 아세톤 (1ml) 및 에탄올(4 ml) 중에서 15 분간 환류하에 가열했다. 반응 혼합물을 농축하여 화합물 (18)을 결정성 잔류물(456 mg, 정량적 수율)로서 수득했다.
참고예 8화합물 (I-189)의 합성
(제 1 공정) 화합물 (21)의 합성
디메톡시에탄 (6 ml)-에탄올(1.5 ml) 중의 화합물 (19)(500 mg, 1.42 mmol)의 용액에, 붕산(20)(624 mg, 1.57 mmol) 및 2M 탄산 나트륨 수용액(3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(49 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 18시간 동안 가열한 후, 냉각하고 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하여, 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 화합물 (21)(604 mg, 수율:95%)을 수득했다.
(제 2 공정) 화합물 (22)의 합성
빙냉하 테트라히드로푸란(6 ml) 중 화합물 (21)(604mg, 1.36 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.28 ml, 2.03 mmol) 및 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(0.23 ml, 1.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 건조
농축했다.
N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 중의 조 생성물의 용액에 탄산 칼륨(375 mg, 2.71 mmol), 이어서 프레닐 브로마이드(0.31 ml, 2.71 mmol)를 가하고, 3 시간동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트-에틸에테르(1:1)로 추출하고, 추출물을 물 및 포화염수로 연속해서 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=19:1)로 정제하고 테트라히드로푸란(8 ml)중에 용해시켰다. 빙냉하, 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 (0.15 ml, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 화합물 (22)(543 mg; 수율: 81%) 을 수득했다.
(제 3 공정) 화합물 (I-189) 의 합성
빙냉하 디클로로메탄(4 ml) 중 화합물 (22)(236 mg, 0.48 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(162 mg, 0.62 mmol), 이어서 카본 테트라브로마이드(205 mg, 0.62 mmol)로 처리하고, 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 포화 염수로 연속해서 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=9:1)로 정제하고 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해시켰다.
N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중의 아세트옥심(139 mg, 1.9 mmol)의 용액에,포타슘 t-부톡시드(187 mg, 1.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 0℃로 냉각했다. 이 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드중의 브로마이드 용액을 가하고, 실온에서 3 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸에테르:에틸 아세테이트(1:1)로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하고, 에틸에테르-헥산으로 결정화하여 화합물(I-189)(117 mg, 수율: 54%)를 수득했다.
참고예 9화합물 (I-80)의 합성
(제 1 공정)
디클로로메탄(450 ml) 중의 2,4,5-트리메틸페놀(68.0, 0.5 mol)의 용액에, 디클로로메탄(150 ml)중의 브롬(52.8 ml, 1.03 mol)의 용액을 빙냉하에 1시간 23 분에 걸쳐 적가했다. 적가 후, 혼합물을 2 시간 40 분 동안 추가적으로 교반했다. 탄산수소나트륨(100 g), 소듐 티오술페이트 펜타히드레이트(60 g) 및 물(1L)의 혼합물에, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2번 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 화합물 (23)(117g; 수율: 80%)을 수득했다.
융점 138 내지 142℃
(제 2 공정)
디메톡시에탄(600 ml)-에탄올(300 ml) 중의 화합물 (23)(88.2g, 0.3 mol)의 용액에, 붕산(24)(73.8 g, 0.3 mol) 및 탄산 나트륨(127 g, 1.2 mol)의 수용액 (600 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기했다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (17.3 g, 15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소대기하에서 환류하에 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물에 4N 염산(600 ml)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화하여 화합물 (25)(92.9 g; 수율:75%)를 수득했다.
융점 148 내지 150℃
(제 3 공정)
N,N-디메틸포름아미드(500 ml) 중 화합물(25)(83.0 g, 0.2 mol)의 용액에, 탄산 칼륨(30.4 g, 0.22 mol) 및 요오드화 메틸(13.7 ml, 0.22 mol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 1N 염산(220 ml) 및 물(300 ml)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 결정화하여 화합물 (26)(78.5 g; 수율 92%)을 수득했다.
융점 112 내지 114 ℃
(제 4 공정)
디메톡시에탄(500 ml)-에탄올(100 ml) 중의 화합물 (26)(73.0 g, 170 mmol)의 용액에, 붕산(27)(27.4 g, 200 mmol), 바륨 히드록시드 옥타히드레이트(126 mg, 400 mmol) 및 물(100 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기했다. 팔라듐 아세테이트(0.4 g, 1.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소대기하에서 환류하에 1 시간동안 가열하고, 팔라듐 아세테이트 (0.4 g, 1.78 mmol)를 추가적으로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 7 시간 동안 추가 가열했다. 반응 혼합물에, 활성탄(10 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1L)중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조 농축했다. 빙냉하, 잔류물에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액(85 ml)을 가하고, 침전된 히드로클로라이드를 여과로 회수했다. 히드로클로라이드에 1N 수산화 나트륨 수용액(170 ml)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 포화 염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하고, 메탄올로부터 결정화하여 화합물 (28)(47.8 g; 수율: 64%)을 수득했다.
융점 151 내지 153℃
(제 5 공정)
빙냉하 에틸 아세테이트 (300 ml) 중 화합물 (28)(40.0 g, 90.6 mmol)의 용액에, 피리딘 (8.9 ml, 110 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(14.1 ml, 100 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 건조 농축하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 화합물 (29)(47.5 g; 수율: 98%)을 수득했다.
융점 167 내지 169℃
(제 6 공정)
테트라히드로푸란(300 ml) 중의 화합물 (29)(45.0 g, 83.7 mmol) 의 용액에, 20% 팔라듐 히드록시드/탄소(3.0g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 3 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 화합물 (30)(37.1 g; 수율: 99%)를 수득했다.
융점 242 내지 244℃
(제 7 공정)
DMF (400 ml) 중 화합물 (30)(36.0 g, 80.5 mmol)의 용액에, 탄산 칼륨(25.0g, 181 mmol)을 첨가한 후, 프레닐 브로마이드(19.9 ml, 173 mmol)을 빙냉하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반 후, 탄산 칼륨(5.5 g, 40 mmol) 및 프레닐 브로마이드(4.6 ml, 40 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간동안 추가적으로 교반했다. 반응 혼합물에 1N 염산(250 ml) 및 물(250 ml)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조 농축하여 화합물 (31)의 조생성물을 오일로서 수득했다. 이 생성물을 다음 반응에서 추가적인 정제없이 사용했다.
(제 8 공정)
상기에서 수득된 화합물 (31)의 조생성물을 테트라히드로푸란(100 ml)-메탄올(500 ml)에 용해시키고, 빙냉하에 3N 수산화 칼륨 수용액 (80 ml) 으로 처리하고 2 시간 동안 교반했다. 침전된 결정을 여과로 회수한 후, 물 및 메탄올로 세척했다. 수득된 결정을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하고 에탄올(250 ml)로부터 결정화하여 화합물 (I-80)(31.3 g; 수율: 80%)을 수득했다.
참고예 10기타 화합물 (I)의 합성
하기 화합물 (I) 를 참고예 9 와 유사하게 합성하였다.
참고예 11화합물 (I-6)의 프로드러그의 합성
(제 1 공정) 화합물 (32)의 합성
참고예 1에서 수득된 화합물 (I-6)(444 mg, 1 mmol)을 무수 에테르 (40 ml)에 용해시키고 빙냉시키고, 질소 흐름하에 교반하면서 클로로메틸 클로로포르메이트(194 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민(210 ml, 1 mmol)으로 연속적으로 처리한 후, 얼음수조를 제거하고 혼합물을 4 시간 동안 추가적으로 교반했다. 반응 혼합물 중의 침전물을 여과 제거하고, 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거하여, 540 mg 의 화합물 (32)를 오일로서 수득했다.
(제 2 공정) 화합물 (I-6)의 프로드러그의 합성
글리콜산(38 mg, 0.5 mmol), 탄산 칼륨(35 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 감압하에 실온에서 10 분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml)중의 화합물 (32)(54 mg, 0.1 mmol)의 용액, 이어서 브롬화칼륨(12 mg, 0.1 mmol)로 처리하고, 이어서 아르곤 대기하에서 20 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 에테르(5 ml)로 희석하고, 고체를 여과제거하고, 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 증류제거하여 조생성물을 수득하고, 이들 실리카겔 크로마토그래피(용출용매: 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 27 mg의 화합물 (I-6)의 프로드러그를 오일로서 수득했다.
실험예 1 Th0 세포로부터 Th2 세포로의 분화 유도에 대한 억제 작용
1. 동물
Th0 세포로부터 Th2 세포로의 분화를 유도하기 위한 실험에서, Japan SLC, Inc.로부터 구입한 9 내지 11 주된 암컷 마우스 BALB/cCrSlc 또는 Charles River Japan, Inc.로부터 구입한 BALB/cAnNCrj를 사용했다.
Th0 세포로부터 Th1 세포로의 분화를 유도하는 실험에서, Charles River Japan, Inc.로부터 구입한 8 주된 암컷 마우스 C57BL/6NCrj를 사용했다.
2. 면역화 방법 및 본 발명의 화합물의 투여
Th0 세포로부터 Th2 세포로의 분화를 유도하는 실험에서, DNP-As(디니트로페닐화 아스카리스(Ascaris) 단백질(돼지 회충 추출 단백질)을 항원으로서 사용하고, 이것 10 ㎍ 및 Alum(알루미늄 히드록시드 보강제) 250㎍을 함유하는 최종 부피 50 ㎕의 생리식염수를, 각 마우스의 양쪽 뒷다리의 발바닥에 주사하여 면역화시켰다. 음성 대조군에서, 각 동물을 50㎕의 생리식염수를 주사하여 유사하게 처리했다. 주사 후 6 일째, 2개의 오금의 림프절을 좌우 무릎에서 제거하고, Hanks' balanced salt solution(HBSS) 중의 금속메시(200 메시 크기)를 통과시켜, 세포 현탁액을 제조했다. 생리식염수로 처리된 군에서, 세포 수가 작기 때문에 2 개의 동물로부터의 제제를 조합하여 실험에 이용했다. 본 발명에 따른 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스(MC)에 현탁시키고, 20 g의 마우스당 0.1 ml 를 면역화로부터 5일째 되는 날까지의 기간동안 매일 경구투여했다. 면역 베히클(vehicle) 대조군 및 음성 대조군을 0.5%MC의 동일한 부피로 처리했다.
한편, Th0 세포로부터 Th1 세포로의 분화를 유도하기 위한 실험에서, 죽은 결핵균 H37RA(DIFCO)를 생리식염수에 현탁시키고, 125 ㎍/50㎕를 상기된 바와 같이 면역화를 위해 사용했다. 생리식염수로 처리된 군에서, 4개의 동물로부터의 제제를 조합하여 실험에 이용했다.
3. FACS 법에 의한 세포내 사이토카인 검출
이들 마우스의 오금 림프절로부터 제조된 세포를 RPMI 1640 매질(10% 소 태아 혈청-FBS 및 50μM 2-메르캅토에탄올 함유) 중에 1-2×106세포/ml(1-2 ml)로 현탁시키고, 최종 농도 50 ng/ml의 PMA(Phorbol 12-Myristate 13-Acetate) 및 250 ng/ml A23187(Ca 이오노포어)를 보충한 후, 5% CO2존재하에 37℃에서 배양했다. 4시간 동안 배양 후, Brefeldin A를 최종 농도 10 ㎍/ml으로 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 추가적으로 배양했다. 세포를 회수하고 염색용 완충액(1% FBS 및 0.1% 소듐 아지드 함유 PBS)로 2번 세척하고, 5 ㎍/ml의 Fc 블록 (래트 항마우스 CD16/CD32 정제된 모노클로날 항체, Pharmigen 제조)을 함유하는 염색용 완충액 100㎕에서 현탁시키고, 5 분동안 빙상에서 배양하여 표지된 항체의 비특이적 흡착을 차단하고, 그 후 Cy-Chrome-표지된 래트 항-마우스 CD4 모노클로날 항체 (Pharmigen 제조)를 염색용 완충액으로 200배 희석하여, 동일 부피로 가하고, 빙상에서 30 분간 배양했다. 염색용 완충액으로 3 번 세척한 후, 세포를 PBS 에서 현탁시키고, 동일 부피의 고정화 용액(4% p-포름알데히드)을 가하고 4℃에서 밤새 배양하여 고정시켰다. 수득된 고정된 세포를 염색용 완충액으로 2번 세척하고 세포막 투과용 완충액(1% FBS, 0.5% 사포닌 및 0.1% 소듐 아지드 함유 PBS)에 현탁시키고 10 분간 얼음 상에서 배양한 후, 각 세포 샘플을 동일한 비율로 2개로 나누어 회수하였다. 각각의 부분을 5㎍/ml Fc 블록을 함유하는 100 ㎕ 세포막 투과용 완충액에 현탁시키고, 빙상에서 5 분간 배양하여 표지된 항체의 세포로의 비특이적 흡착을 차단하였다. 한 부분에는, FITC-표지된 래트 항마우스 IFNγ모노클로날 항체 (Pharmingen 제조) 및 PE-표지된 래트 항마우스 IL-4 모노클로날 항체 (Pharmingen) 를 세포막 유도용 완충액으로 50 배 희석하여 각각 100㎕ 로 가하고 30 분간 빙상에서 배양했다. 표지된 항체의 비특이적 흡착을 나타내는 대조구로서 작용하는 다른 부분에는, 동일한 농도의 각각의 대조구 항체, 즉 FITC-표지된 래트 IgG1κ정제 항체(Pharmingen 제조) 및 PE-표지된 래트 IgG1κ정제 항체(Pharmingen 제조) 를 각각 100㎕ 로 가하고 유사한 염색을 수행했다. 세포막 투과용 완충액으로 3 번 및 염색용 완충액으로 2 번 세척 후, 세포를 500 ㎕의 염색용 완충액에 현탁시키고, 나일론 메시를 통해 FACS 분석관으로 전달시켰다.
CD4 양성 T 세포내의 IFNγ양성 세포(Th1)의 백분율 및 IL-4 양성 세포(Th2)의 백분율을 결정하기 위해, FACScan(Nippon Becton Dickinson Company Ltd.)를 사용하였고, 각각으로부터 대조구 항체에 의해 염색된 비특이적 양성 세포의 백분율을 빼서, %Th1 및 %Th2를 수득하고, Th2 분화 시험에서 Th2/Th1 세포비를 결정한 후, 이들 자료를 기초로 Th0 로부터 Th1 또는 Th2로의 분화의 본 발명의 화합물의 작용을 조사했다. Dunnett의 다중 비교 시험 및 Student t 시험에 의해 유의차를 분석했다. 결과는 표 13 및 14 에 나타냈다.
%Th1 및 %Th2 는 음성 대조군 항체에 대해 양성인 백분율을 뺀 후의 값이다 (n=3).
*p<0.05, **p<0.01 대 대조군 (Dunnett 시험), #p<0.05, ##P<0.01 대 대조군 (Student t 시험).
%Th1 및 %Th2 는 음성 대조군 항체에 대해 양성인 백분율을 뺀 후의 값이다 (n=3).
##P<0.01 대 대조군 (Student t 시험)
결과
표 13에 나타낸 바와 같이, DNP-As로 면역화시킨 BALB/c 마우스의 오금 림프절의 CD4 양성 T 세포는 주사된 비면역화군과 비교할 때, Th2/Th1 비 및 %Th2에서의 증가를 나타냈고, 따라서 Th2-우위의 분화를 유도함이 확인되었다. 그러한 유도에 대해, 40 mg/kg 의 화합물 I-55, I-80, I-90, I-102, I-132 및 I-133, 및 10 mg/kg의 I-89 각각은, 면역화 후 연속적인 6 일간의 경구 투여시, Th2/Th1 비 및 %Th2 에서의 증가를 현저히 억제하였으며, 그 결과 Th-2 우위의 상태로부터 개선을 나타냈다. 화합물 I-6은 10 mg/kg 이상의 농도에서 Th2/Th1 비 및 %Th2에서의 증가를 현저히 억제하였으며, 그 결과 Th-2 우위의 상태로부터 개선을 나타냈다.
반면, 표 14 에 보이는 것처럼, 죽은 결핵균으로 면역화한 C57BL/6 마우스의오금 림프절에서 CD4 양성 T 세포는 생리식염수만이 주사된 비면역화 군과 비교할 때, %Th1에서 선택적인 증가를 나타냈으며, 따라서 Th1-우위의 분화를 유도함이 확인되었다. 그러한 조건에 대해, 어떠한 화합물 I-6, I-80, I-89 및 I-102 도 %Th1의 증가에 아무 작용을 나타내지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 Th0 으로부터 Th2로의 분화에 선택적인 억제 작용을 갖는 것으로 나타냈다.
실시예 1 정제
화합물 (I-6) 15 mg
녹말 15 mg
락토스 15 mg
결정성 셀룰로스 19 mg
폴리비닐 알콜 3 mg
증류수 30 mg
칼슘 스테아레이트 3 mg
칼슘 스테아레이트 이외의 성분을 균일하게 혼합하고, 분쇄하고 건조하여 적당한 입자 크기의 과립을 만들었다. 이어서, 칼슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 압축하여 정제로 압축하였다.
실시예 2 과립
화합물 (I-80) 30 g
락토스 265 g
마그네슘 스테아레이트 5 g
성분을 잘 혼합하고 압축한 후 분쇄하고 크기를 만들고 걸러서 적당한 입자 크기의 과립을 수득했다.
실시예 3 캡슐
화합물 (I-89) 10 g
중질 산화 마그네슘 20 g
락토스 70 g
상기 성분을 잘 혼합하여 입자 또는 미립자 분말로 만들어 캡슐에 충진했다.
상기 실험으로부터 명백한 것처럼, 본 발명에 따른 임의의 화합물은 Th0세포로부터 Th2세포로의 분화에 저해 작용을 나타내므로 Th2 세포 분화 저해제로서 및 자가면역 질환에 대한 치료제로서 극히 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로 임의 치환된 방향족 탄소환 고리, 또는 벤젠 고리와 축합가능한 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고,
    고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5- 원 복소환 고리인 경우, W1, W2및/또는 W3는 결합이고;
    X 는 단일 결합, -O-, -CH2-, -NR1- (식 중, R1은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐임) 또는 -S(O)-p- (식 중, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고;
    Y 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기이고;
    R1및 Y 는 함께 -(CH2)m-, (CH2)2-T-(CH2)2- (식 중, T 는 O, S 또는 NR' 임), -CR'=CH-CH=CR'-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -C(=O)-O-(CH2)r-, -C(=O)-NR'-(CH2)r- 또는 -C(=O)-NR'-N=CH- (식 중, m 은 4 또는 5, r 은 2 또는 3 이고, R' 은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐임) 를 형성할 수 있고;
    X 가 -CH2- 또는 -NR1- 인 경우, Y 는 할로겐일 수 있고,
    X 가 -O- 또는 -NR1- 인 경우, Y 는 임의 치환된 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환된 아릴술포닐일 수 있고;
    V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(OR2)- (식 중, R2는 수소 또는 저급 알킬임), -CO-, -NHCHR3- 또는 -CHR3NH- (식 중, R3는 수소 또는 히드록시임) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 -O- 또는 -NR1- (식 중, R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐임) 인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 가 임의 치환된 저급 알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, V1및 V2가 모두 단일 결합인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 Ia 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
    [화학식 Ia]
    [식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이고;
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -O-, -CH2- 또는 -NH- 이고;
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐이다].
  6. 하기 화학식 Ib 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
    [화학식 Ib]
    [식 중, 고리 C 는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고, 고리 C 가 5- 원 복소환 고리인 경우, W3는 결합이고, 다른 기호는 제 5 항에 정의된 의미를 갖는다].
  7. 하기 화학식 Ic 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 함유하는 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물:
    [화학식 Ic]
    [식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로, 임의 치환된 벤젠 고리, 또는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환 고리이고,
    고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5-원 복소환 고리인 경우, W1, W2및/또는 W3는 결합이고;
    X1및 Y1은 제 5 항에 정의된 의미를 갖고;
    X3는 -O- 또는 -NH- 이고;
    Ra및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환된 저급 알킬술포닐이거나, 이들은 함께 RcRdC= 또는 -(CReRf)S-를 형성하고;
    Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오, 임의 치환된 저급 알케닐옥시, 임의 치환된 저급 알키닐옥시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기 이거나, 이들은 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬리덴을 형성하고;
    Re는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고, Rf는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고;
    n 은 0 내지 2 의 정수이고, s 는 2 내지 6 의 정수이다].
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가 임의 치환된 벤젠 고리인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C 가 임의 치환된 벤젠 고리, 임의 치환된 피리딘 고리, 임의 치환된 피리미딘 고리, 임의 치환된 피리다진 고리 또는 임의 치환된 피라진 고리인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  11. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, R4및 R5중 하나가 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, 다른 하나는 수소 또는 할로겐이고, R6및 R7은 둘 다 수소인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  12. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  13. 제 5 항에 있어서, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  14. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, X1및 X2중 하나가 -O- 이고, 다른 하나는 -NH- 인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  15. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, Y1및 Y2는 각각 독립적으로 임의 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 임의 할로겐 치환된 저급 알케닐인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  16. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, -X1-Y1및 -X2-Y2중 하나는 프레닐아미노이고 다른 하나는 프레닐옥시인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  17. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 자가면역 질환에 대한 치료제 및/또는 예방제인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 궤양성 대장염, 중증 근무력증 또는 루푸스 신염에 대한 치료제 및/또는 예방제인 Th2 분화 억제제로서의 약학 조성물.
  19. 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, Th2 세포 또는 Th2 세포에 의해 생성되는 사이토카인 (cytokine) 으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제 방법.
  21. Th2 세포 또는 Th2 세포에 의해 생성되는 사이토카인으로 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
  22. Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제용 약제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 로 표현되는 화합물, 또는 그의 프로드러그, 약학적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
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