JP2022530405A - Ｎ－メチル－２－ピリドンを含む化合物、および薬学的に許容される塩 - Google Patents

Ｎ－メチル－２－ピリドンを含む化合物、および薬学的に許容される塩 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｎ－メチル－２－ピリドンを含む化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および組成物に関する。そのような化合物は、抗炎症および抗癌療法において有用である。よって、本発明はまた、特に炎症疾患および腫瘍の治療のための、薬剤としての使用のためのそのような化合物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ－メチル－２－ピリドンを含む化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩および組成物に関する。発明の化合物は、抗炎症および抗癌治療薬として有用である。よって、本発明はまた、特に、炎症疾患および腫瘍の治療のための薬剤として使用するための、Ｎ－メチル－２－ピリドンを含む化合物に関する。
ブロモドメインおよびエクストラ末端（ＢＥＴ）タンパク質は、４つのブロモドメイン含有（ＢＲＤ）タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）のファミリーである。４つのメンバーは全て、２つのＢＲＤ（タンパク質のＮ末端に向かって互いに隣接して配置されている）およびエクストラ末端ドメインを含む（Ｓｈｉ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５（２）：２１０－２２５ （２０１４））。各ＢＥＴタンパク質における２つのＢＲＤは、結合ドメインＩ（ＢＤＩ）および結合ドメインＩＩ（ＢＤＩＩ）に指定されている。ＢＲＤは、アセチル化リジン残基、典型的にはヒストンタンパク質の転写因子（Ｓｈｉ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５（２）：２１０－２２５ （２０１４））またはＮ末端尾部上で見出されるものに結合する、規定された、主に疎水性のポケットを含む機能タンパク質ドメインである。ＢＲＤは、エピジェネティック制御因子として機能し、すなわち、それらは、ＤＮＡ配列を変化させることなく、遺伝子活性および発現を機能的に変化させる。例えば、ＢＲＤ４は、転写因子Ｐ－ＴＥＦｂをプロモーターに動員して、細胞周期に関与する遺伝子の発現の変化を引き起こす（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２８： ９６７－９７６ （２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３もまた、増殖促進遺伝子を制御する（ＬｅＲｏｙ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ３０：５１－６０ （２００８））。よって、ＢＲＤは、アセチル化リジン残基による運搬されるシグナルを様々な表現型に伝達することに関与する。ＢＥＴは、当技術分野では、ＢＲＤＴ（精巣で通常発現されるが、いくつかの癌によっても発現される）を除き、ヒトにおいて遍在的に発現されると考えられる（Ｅｋａｔｅｒｉｎａ Ｂ． Ｆ． ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ Ｊ． １９（Ｓｕｐｐｌ １）： １－８ （２０１７））。
ＢＥＴタンパク質は、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、ＦＯＳＬ１、Ｐ－ＴＥＦｂ、ＮＦｋＢ、グルココルチコイドシグナル伝達などの多くの経路の制御において役割を有する（Ｓｈｉ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ． Ｊｕｎ ５；５４（５）：７２８－３６ （２０１４））、（Ｈａｊｍｉｒｚａ Ａ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ． Ｆｅｂ ６；６（１）． ｐｉｉ： Ｅ１６ （２０１８））、（Ｓｈａｎ Ｎ． Ｅｌｉｆｅ． Ｓｅｐ １１；６． ｐｉｉ： ｅ２７８６１． （２０１７））、（Ｈｕａｎｇ Ｂ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． Ｍａｒ；２９（５）：１３７５－８７ （２００９））。そのようなものとして、ＢＥＴ阻害剤は、幅広い炎症疾患、癌、感染、代謝疾患、ＣＮＳ障害、線維性疾患および心疾患において利用できる可能性を有すると考えられる（Ｄｅａｎｎａ Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． Ｏｃｔ ２１； ２１０（１１）： ２１８１－２１９０ （２０１３））、（Ｒａｂ Ｋ． Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． Ｍａｒ；３３（３）：１４６－５３ （２０１２））、（Ａｎｎａ Ｃ． Ｂ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ａｐｒ １； １９０（７）： ３６７０－３６７８ （２０１３））、（Ｚｕｂｅｒ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ． Ａｕｇ ３；４７８（７３７０）：５２４－８． （２０１１））、（Ｍｏｎｔｓｅｒｒａｔ Ｐ． Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．； １２（５）： ３２３－３３９ （２０１７））、（Ｑｉｍｉｎｇ Ｄ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． Ｍａｙ １７； ９（３９０）： ｅａａｈ５０８４． （２０１７））、（Ｋｒｉｓｔｉｎ Ｍ． Ｋ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． Ａｕｇ １１； ２９２（３２）： １３２８４－１３２９５ （２０１７））、（Ｎｉｎｇ Ｄ． ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２２， １１２ （５１） １５７１３－１５７１８ （２０１５））。
ＢＥＴタンパク質の機能を阻害する、またはこれに影響を与えることができる化合物は、遺伝子発現を調節する、および少なくとも一部にはＢＥＴタンパク質活性の異常な制御により引き起こされる疾患を治療する可能性がある。いくつかの小分子が、ＢＥＴ阻害において有効であると報告されており、ジアゼピン－、３，５－ジメチルイソキサゾール－、チアゾール－２－オン－、ジアゾベンゼン－、および４－アシルピロール系化合物を含む（Ｍ． Ｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ， ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１５， １０， ２２－３９、ＷＯ２０１１０５４５５３号、ＷＯ２０１１０５４８４５号を参照されたい）。ＢＤＩよりもＢＤＩＩの機能を選択的に阻害できる化合物は、遺伝子発現を調節する、および少なくとも一部にはＢＥＴタンパク質活性の異常な制御により引き起こされる疾患を治療する可能性があり、一方、改善された治療指数の可能性を提供する。汎ＢＥＴ阻害剤と比べたＢＤＩＩ選択的ＢＥＴ阻害剤の改善された治療指数および前臨床安全性が、証明されている（Ｅ． Ｆａｉｖｒｅ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ５７８， ３０６－３１０ （２０２０））。
４および／または２位で置換された、６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン部分を含む化合物は、特許出願ＷＯ２０１７１７７９５５号、ＷＯ２０１６０７７３７８号、ＷＯ２０１５０８１２８０号、ＷＯ２０１４２０６１５０号、ＷＯ２０１４２０６３４５号、ＷＯ２０１３０９７６０１号、ＷＯ２０１３０９７０５２号およびＷＯ２０１８１３０１７４号において、ＢＥＴタンパク質の阻害に有用であるとして記載されている。
本発明は、本明細書で記載される病状の治療または予防において有用な別のＢＥＴタンパク質阻害剤を提供する。
この教示の化合物および組成物は驚いたことに、４つ全てのＢＥＴ ＢＲＤの阻害において活性であり、ナノモル濃度で有効な効力を有することが見出されている。化合物および組成物は、局所および／または経口適用に好適な幅広い溶媒および製剤において高度に可溶性である。有利に、本発明の化合物および組成物の多くは、ヒト皮膚で、および、幅広いｐＨ値での加水分解条件下で安定である。さらに、化合物および組成物の製剤は、実用的な濃度の化合物を皮膚の表皮中に送達させることができ、化合物は、皮膚細胞に対し毒性でない。化合物および組成物のいくつかは、肝臓による驚くほど有効なクリアランスを表し、副作用のリスクがより低い薬剤としての使用の可能性を提供する。他の化合物および組成物は、驚くほど安定であり、経口投与のための薬剤としての使用の可能性を提供する。化合物のいくつかは、ＢＤＩよりもＢＤＩＩに対し驚くほど選択的であり、改善された治療指数および副作用のより低いリスクの可能性を提供する。
当業者は、本開示の一態様へのいずれの言及もその態様の全ての実施形態を含むことを承知している。例えば、第１の態様へのいずれの言及も、第１の態様および第１の態様の全ての実施形態を含む。
第１の態様から見て、式（Ｉ）の化合物が提供され：
Figure 2022530405000001
 式中、環構造Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり；
各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ’またはＳであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＨからなる群より選択され；
Ｚは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第２の置換基で任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであり；
ＲＡは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、メチルまたはエチルであり、ＲＣは、ＯＨであり；ならびに
各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
環構造Ｂは、任意で存在し；環構造Ｂが存在する場合、それは、ＣがＮＨに対して４位にあるように結合された、任意で置換されたピロールであり；ピロールは任意で、２位にて第３の置換基で置換され；
第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ただし、Ａが６員である場合、それは、少なくとも１回、ヒドロキシまたはオキソ基で置換されることを条件とする。
第２の態様から見て、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、第１の態様で規定される化合物のいずれか一つまたは組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
第３の態様から見て、薬剤として使用するための、第１の態様で規定される化合物または第２の態様で規定される医薬組成物が提供される。
第４の態様から見て、炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防の方法において使用するための、第１の態様で規定される化合物、または第２の態様で規定される医薬組成物が提供される。
第５の態様から見て、ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の阻害において使用するための、第２の態様で規定される化合物、または第２の態様で規定される医薬組成物が提供される。
第６の態様から見て、炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防のための方法が提供され、上記方法は、第１の態様で規定される化合物、または第２の態様で規定される医薬組成物の有効量を被検体に投与することを含む。
第７の態様から見て、被検体においてブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質活性を阻害する方法が提供され、上記方法は、第１の態様で規定される化合物、または第２の態様で規定される医薬組成物の有効量を被検体に投与することを含む。
Ｎ－メチル－２－ピリドンの構造的に新規な誘導体は、当技術分野で知られている阻害剤と少なくとも同様の程度に、４つ全てのＢＥＴ ＢＲＤを阻害するのに驚くほど有効であることが見出されている。場合によっては、公知のＢＥＴタンパク質阻害剤よりも本明細書で記載される化合物が優れている。化合物はここで、詳細に記載される。
下記の議論では、多くの用語に言及されており、それらは、文脈により反対のことが示されない限り、下で提供される意味を有する。化合物、特に本発明による化合物を規定するために本明細書で使用される命名法は、一般に、化学化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則、特定的には「ＩＵＰＡＣ化学用語集（ゴールドブック）」に基づく。誤解を避けるために、ＩＵＰＡＣ組織の規則が本明細書で提供される定義に反する場合、本明細書における定義が優先する。さらに、化合物構造がその構造について提供される名称に反する場合、その構造が優先する。
「治療指数」という用語は、「治療濃度域」または「安全域」としても知られており、薬物の相対的な安全性を規定する。治療指数は、所望の有効性を生成する薬物の濃度、典型的には５０％効果を有する用量－５０％有効量またはＥＤ５０に対する、無毒性という結果になる薬物の濃度（無毒性量－ＮＯＡＥＬ）での血液中の曲線下面積（ＡＵＣ）の比率として計算され得る。ＴＩ＝ＡＵＣ（ＮＯＡＥＬ）／ＡＵＣ（ＥＤ５０）。より高い治療指数を有する薬物が好ましく、なぜなら、薬物の投与により望まれない副作用が引き起こされる可能性が低く、より多くの薬物を投与でき、被検体をより効果的に治療できるからである。ＢＥＴ阻害剤の有効性は、ＢＤＩＩの機能のそれらの阻害により促され、一方、ＢＤＩの機能の阻害は、望まれない副作用をもたらす。よって、ＢＤＩよりもＢＤＩＩの機能を選択的に阻害する薬物は、遺伝子発現を調節する、および少なくとも一部には、ＢＥＴの異常な制御により引き起こされる疾患を治療する可能性があり、同じ用量で投与される汎阻害剤に比べて、望まれない副作用を生じさせる可能性が低い。ＢＤＩよりもＢＤＩＩを選択的に阻害する薬物は、汎阻害剤に比べてより高い用量で投与でき、よって、そのような選択的薬物はより有効であり得る。
「芳香族」という用語は、仮定の局在化構造よりも著しく大きい安定性（非局在化のため）を有する環状に共役した分子実体を規定する。当技術分野では、芳香族性を評価するためにヒュッケル則がしばしば使用され；（４ｎ＋２）π－電子（ｎは非負整数である）を含む、三角形で（または時として、二角形で）ハイブリダイズされた原子の単環式平面（またはほぼ平面）系は、芳香族性を示す。規則は一般に、ｎ＝０～５に制限される。
「ヘテロ芳香族」という用語は、ヘテロ原子を含み、仮定の局在化構造よりも著しく大きい安定性（非局在化のため）を有する、環状に共役した分子実体を規定する。
「環状」という用語、またはその変形は、化合物中の原子の１つ以上の連続が連結され、環を形成する化合物を規定する。一方、「非環状」という用語は、原子の環を含まない化合物を規定する。
「共役した」という用語、またはその変形は、その構造が、単結合と多重結合が交互になっている系として表され得る分子実体を規定する。そのような系では、共役は、そのような構造における介在するπ結合を横切る、１つのｐ軌道の別のものとの相互作用である。適切な分子実体では、ｄ軌道が関与し得る。この用語はまた、非共有電子対を含むｐ軌道が関与する類似相互作用に拡張される。
「非局在化」という用語は、結合は２つの原子間で局在化されていないが、代わりに各リンクが部分二重結合特性、または結合次数を有する、共役系中のπ－結合を規定する。
「含んでいる」という用語、またはその変形は、明言された要素、整数または工程、あるいは要素、整数または工程の群を包含するが、任意の他の要素、整数または工程、あるいは要素、整数または工程の群を排除しないことを暗示することが理解されるであろう。
「から構成される」という用語、またはその変形は、明言された要素、整数または工程、あるいは要素、整数または工程の群を包含し、かつ、任意の他の要素、整数または工程あるいは要素、整数または工程の群を排除することを暗示することが理解されるであろう。
「アルキル」という用語は、当技術分野でよく知られており、任意の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより、アルカンから誘導される１価基を規定し、「アルカン」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２（式中、ｎは整数≧１である）を有する環状もしくは非環状分枝もしくは非分枝炭化水素を規定することが意図される。
「シクロアルキル」という用語は、水素原子を環炭素原子から除去することにより、シクロアルカンから誘導される全ての１価基を規定する。「シクロアルカン」という用語は、飽和単環式および多環式炭化水素を規定する。
「アルキロール」という用語は、アルキルラジカルのヒドロキシ誘導体、すなわちヒドロキシ－アルキルを規定する。
「ハロ」という用語は、当技術分野でよく知られており、炭素ラジカルに結合されるとフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物化合物を形成するハロゲンラジカルを規定する。
「アルキルオキシ」という用語は、「アルコキシ」と同義であり、本明細書で使用される場合、酸素原子に結合された水素原子の除去により対応するアルコールから誘導される、酸素原子に単結合されたアルキルを含む１価基を規定する。
「アルキルアミノ」という用語は、「アルカミノ」と同義であり、本明細書で使用される場合、窒素原子に結合された水素原子の除去により対応するアミンから誘導される、アミノ基に単結合されたアルキルを含む１価基を規定する。
「オキサシクロアルキル」という用語は、シクロアルキルを含む１価基を規定し、この場合、ＣＨ２部分の１つは、オキシドで置き換えられる。同様に、「アザシクロアルキル」という用語は、シクロアルキルを含む１価基を規定し、この場合、ＣＨ２部分の１つは、ＮＨ部分で置き換えられる。
「治療」という用語は、病状の進行速度を妨害または低減または停止させる、あるいは病状を寛解または治癒させるための、ヒトまたは非ヒト動物の治療的処置を規定する。治療の結果としての病状の予防もまた、含まれる。予防への言及は、本明細書では病状の完全な防止を要求しないことが意図され：その発症が代わりに、発明による治療により妨害され得る。典型的には、治療は、予防的ではなく、化合物または組成物が診断された、または疑いのある病状を有する患者に投与される。本明細書では「有効量」により、上記疾患を妨害するのに十分であり、よって、所望の治療または阻害効果を生成させる発明の化合物または組成物の量が規定される。
「立体異性体」という用語は、同一の分子式および結合原子の順序を有するが、それらの原子の空間配列が異なる異性体を指すために、本明細書で使用される。
「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない、すなわち、移動およびおよび剛性回転変換により一致させることができない一対の分子実体の１つを規定する。鏡像異性体はキラル分子であり、すなわち、それらの鏡像から区別できる。
「ラセミ」という用語は、ラセミ体に関連するように本明細書で使用される。ラセミ体は一対の鏡像異性体の実質的に等モルの混合物を規定する。
「ジアステレオ異性体」（ジアステレオマーとしても知られている）という用語は、鏡像として関連しない立体異性体を規定する。
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば、化合物または化合物の塩、および溶媒を含む複合体を指すために、本明細書で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、基質１分子あたりに存在する水分子の数によって、一水和物、二水和物、三水和物などと称され得る。
「同位体」という用語は、核が必ず同じ原子番号を有するが、異なる数の中性子を有するために異なる質量数を有する、特定の化学元素の変形体を規定するために、本明細書で使用される。
「プロドラッグ」という用語は、薬物前駆体として作用し、被検体に投与されると、代謝プロセスまたは他の化学プロセスによる変換を受けて式（Ｉ）の化合物を与える、化合物を指すために、本明細書で使用される。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬品中に含まれる、薬理学的に活性な薬物またはプロドラッグ以外の物質を規定する。
「局所」という用語は、本発明の化合物または組成物に関して使用される場合、化合物または組成物を身体表面、例えば皮膚または粘膜に適用できることを指すために使用される。局所化合物または組成物は、クリーム、フォーム、ゲル、ローションまたは軟膏剤の形態で適用され得る。
「経口」という用語は、本発明の化合物または組成物に関して使用される場合、化合物または組成物を口を介して投与できることを指すために使用される。典型的には、経口化合物は、局所効果よりもむしろ全身作用を示し、すなわち、それらは、局所領域よりもむしろ多臓器系に影響を与える。
「伝達する」または「伝達している」という用語は、シグナルに関して使用される場合「移行する」または「移行している」と同義であり、すなわち「シグナル伝達」は、シグナルを生物を通して、例えば細胞を通して移行しているプロセスである。
「汎（ｐａｎ）」という用語は、「全て」を指すために、本明細書で使用される。例えば、ＢＥＴファミリーの汎阻害は、ＢＥＴファミリーのメンバーの全て（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）が阻害されることを意味する。
「Ｔ細胞」（Ｔリンパ球としても知られている）という用語は、細胞表面上にＴ細胞受容体を有するリンパ球（抗原ペプチドの断片を認識することを担当する分子）を指すことが、当技術分野で知られている。
「サイトカイン」という用語は、免疫調節薬として、自己分泌、パラ分泌および内分泌シグナル伝達などの、細胞シグナル伝達において重要である、小さなタンパク質（約５～２０ｋＤａ）を指すために、本明細書で使用される。
「ケモカイン」という用語は、応答細胞において指向された走化性を誘導できる、サイトカインのファミリーを指すために、本明細書で使用され、すなわち、それらは、細胞の移動を誘導する化学誘引物質として作用する。
「固有クリアランス」という用語は、当技術分野でよく知られており、流量制限および血液中の細胞またはタンパク質への結合なしでの、薬物を取り除く肝臓の能力を指す。固有クリアランスは本明細書では、肝血流のパーセンテージ、すなわち、下記として表される：
Figure 2022530405000002
「ソフトドラッグ」という用語は、血液または肝臓に到達した途端に、急速に代謝される化合物を指す。高度に除去される化合物は、肝血流の＞７０％のクリアランス速度、ほとんどの場合＞７５％のクリアランス速度を有すると考えられ、中間速度は、３０－７０％、ほとんどの場合５０－７５％であり、低速は、＜３０％、ほとんどの場合＜５０％である。ソフトドラッグはしばしば、それらの治療的役割を達成した後での無毒性生成物への予想可能で制御可能なインビボ代謝により特徴付けられる。ソフトドラッグは、より低い全身曝露を有し、より低い副作用のリスクが得られる可能性がある。
薬物標的の全身阻害はしばしば、副作用を制限する用量と関連し、患者において良好な耐容性を示す、有効な作用薬についての満たされていない要求がある。血流に入るとすぐに急速に取り除かれる化合物は、より低い全身曝露を有し、より低い副作用のリスクが得られる可能性がある（Ａｔｋｉｎｓｏｎ ＡＪ Ｊｒ． ａｎｄ Ｋｕｓｈｎｅｒ Ｗ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９７９， １９， １０５－１２７およびＲｏｗｌａｎｄ Ｍ． ａｎｄ Ｔｏｚｅｒ Ｔ． Ｎ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ． Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， １９９５， １６１－１６７を参照されたい）。
薬物構造内のどの基が、薬物の急速な全身クリアランスをもたらすのかについては、予測不可能である。場合によっては、フェノール基が、グルクロン酸抱合および硫酸化などの第ＩＩ相抱合クリアランスメカニズムにより取り除かれることが観察される（Ｉｏｎｅｓｃｕ Ｃ．， Ｃａｉｒａ Ｍ．Ｒ． （ｅｄｓ） Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ， ２００５におけるＰａｔｈｗａｙｓ ｏｆ Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ － Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓを参照されたい）。
上で示唆したように、第１の態様は、式（Ｉ）の化合物を提供し：
Figure 2022530405000003
 式中、環構造Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり；
各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ’またはＳであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＨからなる群より選択され；
Ｚは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第２の置換基で任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであり；
ＲＡは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、メチルまたはエチルであり、ＲＣは、ＯＨであり；ならびに
各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
環構造Ｂは、任意で存在し；環構造Ｂが存在する場合、それは、ＣがＮＨに対して４位にあるように結合された、任意で置換されたピロールであり；ピロールは任意で、２位にて第３の置換基で置換され；
第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ただし、Ａが６員である場合、それは、少なくとも１回、ヒドロキシまたはオキソ基で置換されることを条件とする。
Ｂは、任意で存在する。存在しない場合、Ｃに対してオルトおよびメタに位置する炭素原子は、各々Ｈに結合される。存在する場合、環構造Ｂは、任意で置換されたピロールであり；Ｃは、ＮＨに対して４位にあり、よって、６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン誘導体を形成する。
ピロールは任意で、２位にて第３の置換基で置換され、それは、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択される。ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、非置換であってよい。しばしば、第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）、およびＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）からなる群より選択される。第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）からなる群より選択されてよい。第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択されてよい。しばしば、第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、典型的にはＣＯＮＨエチルである。典型的には、ピロールは、非置換である。最も典型的には、ピロールは、非置換であり、または、２位にてＣＯＮＨエチルで置換される。
典型的には、Ｂは、存在し、時として、任意で２位にて、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキルである第３の置換基で置換されたピロールである。しばしば、第３の置換基は、ＣＯＮＨエチルである。典型的には、Ｂは、存在し、非置換ピロールである。最も典型的には、Ｂは、存在し、非置換ピロールまたは２位にてＣＯＮＨエチルで置換されたピロールである。よって、発明の化合物は典型的には、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）により表され：
Figure 2022530405000004
Figure 2022530405000005
 式中、Ａ、ＸおよびＺは、式（Ｉ）について規定される通りであり、ただし、Ａが６員である場合、それは、少なくとも１回、ヒドロキシまたはオキソ基で置換されることを条件とする。
しばしば、Ａが６員である場合、それは少なくとも１回、Ｘに対してオルトまたはメタに位置するヒドロキシ基、またはオキソ基で置換される。
Ａは、ＣをＸに連結し、少なくとも１回ヒドロキシまたはオキソ基で置換される、任意の５員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、または任意の６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であってもよい。５員芳香族もしくはヘテロ芳香族環としては、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、フランおよびシクロペンタジエニルが挙げられる。５員ヘテロ芳香族環はまた、トリアゾール、例えば、１，２，４－トリアゾールを含む。６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環としては、ベンゼン、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジンおよび１，３，５－トリアジンが挙げられる。５員もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環は、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて第１の置換基で置換され得る。例えば、Ａがピリジン環である場合、それは第１の置換基で、ＣまたはＸに結合されていない１、２または３つの炭素原子のいずれかにて、および／または窒素原子にて置換され得る。
Ａが５員である場合、それは、しばしば非置換であり、または１つの位置で置換される。典型的には、Ａが５員である場合、それは、非置換である。
しばしば、Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピリドン、ピラゾール、イミダゾールおよびトリアゾールからなる群より選択される。典型的には、Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾールおよびピリドンからなる群より選択される。Ａがピリドンである場合、それは、２－、３－または４－ピリドンであり得る。一般に、Ａがピリドンである場合、それは、２－ピリドンであり、すなわちＡは一般に、任意で１つ以上の炭素またはテロ原子にて第１の置換基で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾールおよび２－ピリドンからなる群より選択される。
Ａがチアゾールである場合、それは一般に、Ｃに５位のチアゾール炭素原子を介して結合され、Ｘに４位のチアゾール炭素を介して結合される。得られるＣ－Ａ－Ｘ部分は、下記により表される：
Figure 2022530405000006
チアゾールは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第１の置換基で置換され得る。しばしば、チアゾールは、２位にて第１の置換基で置換される。
Ａが２－ピリドンである場合、それは典型的には、下記のいずれかである：Ｃに４位の炭素原子を介して結合され、Ｘに３位の炭素原子を介して結合され、または、Ｃに４位の炭素原子を介して結合され、Ｘに５位の炭素原子を介して結合される。得られるＣ－Ａ－Ｘ部分は、それぞれ、下記により表される：
Figure 2022530405000007
 および
Figure 2022530405000008
２－ピリドンは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第１の置換基で置換され得る。しばしば、２－ピリドンは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にてＣ１－Ｃ６アルキルで置換される。一般に、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群より選択されるＣ１－Ｃ４アルキルである。典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチルである。しばしば、２－ピリドンは、窒素原子にて、メチルで置換される。
Ａがピラゾールである場合、それは一般に、Ｃに５位のピラゾール炭素原子を介して結合され、Ｘに１位の窒素原子により結合される。得られるＣ－Ａ－Ｘ部分は、下記により表される：
Figure 2022530405000009
ピラゾールは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第１の置換基で置換され得る。しばしば、ピラゾールは、３または４位にて第１の置換基で置換される。
Ａがイミダゾールである場合、それは一般に、Ｃに２位のイミダゾール炭素原子を介して結合され、Ｘに１位の窒素原子により結合される。得られるＣ－Ａ－Ｘ部分は、下記により表される：
Figure 2022530405000010
イミダゾールは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第１の置換基で置換され得る。しばしば、イミダゾールは、４または５位にて第１の置換基で置換される。
Ａがトリアゾールである場合、それは典型的には、１，２，４－トリアゾールである。Ａが１，２，４－トリアゾールである場合、それは一般に、Ｃに５位のイミダゾール炭素原子を介して結合され、Ｘに１位の窒素原子により結合される。得られるＣ－Ａ－Ｘ部分は、下記により表される：
Figure 2022530405000011
１，２，４－トリアゾールは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第１の置換基で置換され得る。しばしば、１，２，４－トリアゾールは、３位にて第１の置換基で置換される。
第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、および／またはＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノであってよい。第１の置換基がＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキルから選択される場合、それはしばしば、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３および／またはＮＨＳＯ２ＣＦ３、すなわちメタンスルホニル、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホニルおよび／またはトリフルオロメタンスルホンアミドである。第１の置換基がＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される場合、それはしばしば、ＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＳＯ２Ｃ５Ｈ９、ＳＯ２Ｃ６Ｈ１１、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ５Ｈ９および／またはＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ１１、すなわちシクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、シクロプロパンスルホンアミド、シクロペンタンスルホンアミドおよび／またはシクロヘキサンスルホンアミドである。第１の置換基がＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロールおよびＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロールから選択される場合、それはしばしば、ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび／またはＮＨＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、すなわちｔｅｒｔ－ブタノールスルホニルおよび／またはｔｅｒｔ－ブタノールスルホンアミドである。
よって、各第１の置換基はしばしば、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ ｔＢｕ、ＮＨＳＯ２ ｔＢｕ、ＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＳＯ２Ｃ５Ｈ９、ＳＯ２Ｃ６Ｈ１１、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ５Ｈ９、ＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ１１、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、および／またはＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より独立して選択される。
典型的には、各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＳＯ２Ｃ５Ｈ９、ＳＯ２Ｃ６Ｈ１１、ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ５Ｈ９およびＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ１１からなる群より、独立して選択される。しばしば、各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２ＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３からなる群より、独立して選択される。
一般に、各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、およびハロからなる群より、独立して選択される。典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群より選択されるＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキロールは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ－ｎ－プロピル、ヒドロキシ－イソプロピル、ヒドロキシ－ｎ－ブチル、ヒドロキシ－ｓｅｃ－ブチル、ヒドロキシ－イソブチルおよびヒドロキシ－ｔｅｒｔ－ブチルである。典型的には、ハロは、フルオロまたはクロロである。よって、各第１の置換基は一般に、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ－ｎ－プロピル、ヒドロキシ－イソプロピル、ヒドロキシ－ｎ－ブチル、ヒドロキシ－ｓｅｃ－ブチル、ヒドロキシ－イソブチルおよびヒドロキシ－ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される。
最も典型的には、各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシ－ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロおよびクロロからなる群より、独立して選択される。
しばしば、各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびハロからなる群より、独立して選択される。
Ａがベンゼンまたはピリジンである場合、それは、少なくとも１回ヒドロキシ基で置換される。時として、それは、ヒドロキシ基および、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロおよびクロロからなる群より選択されるさらなる第１の置換基で置換される。典型的には、それは、ヒドロキシ基および、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より選択されるさらなる第１の置換基で置換される。しばしば、少なくとも１つのヒドロキシ基は、Ｘに対してオルトまたはメタに位置する。
Ｘは、Ｏ、ＣＲ２またはＮＲ’であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＨからなる群より選択される。
ＸがＣＲ２である場合、ハロは典型的には、クロロまたはフルオロである。よって、Ｒは典型的には、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、フルオロおよびクロロからなる群より個々に選択される。
ＸがＣＲ２またはＮＲ’である場合、Ｃ１－Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルであってよい。よって、Ｒは典型的には、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル、フルオロおよびクロロからなる群より個々に選択され、Ｒ’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルおよびＨからなる群より選択される。時として、Ｒは、Ｈ、メチルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、メチルおよびＨからなる群より選択される。しばしば、Ｒは、Ｈ、メチルおよびフルオロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、メチルである。
典型的には、Ｘは、Ｏであり、すなわちＡは、Ｚにオキシドを介して結合される。
Ｚは、任意で、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、各々、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より独立して選択される、第２の置換基で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであり；
ＲＡは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、メチルまたはエチルであり、ＲＣは、ＯＨである。
Ｚは任意の、任意で置換された５員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であってよく、例えばＺは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、フランまたはシクロペンタジエニルであってよい。
あるいは、Ｚは任意の、任意で置換された６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であってよく、例えばＺは、ベンゼン、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジンまたは１，３，５－トリアジンであってよい。
そうでなければ、Ｚは、任意で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであってよい。典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群より選択されるＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され；ＲＡは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、ＲＢは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルまたはエチルであり；Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキルは、オキサシクロプロピル、オキサシクロペンチルおよびオキサシクロヘキシルからなる群より選択され；Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルは、アザシクロプロピル、アザシクロペンチルおよびアザシクロヘキシルからなる群より選択される。
しばしば、Ｚは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第２の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピリドン、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシルおよびモルホリニルからなる群より選択される。時として、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、第２の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、ピリドン、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
Ｚは一般に、任意で置換された６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
典型的には、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択される。
しばしば、各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびハロからなる群より、独立して選択される。典型的には、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群より選択されるＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。しばしば、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。よって、各第２の置換基はしばしば、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群より独立して選択される。典型的には、ハロは、フルオロまたはクロロである。よって、各第２の置換基は一般に、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される。
時として、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群より、独立して選択される。しばしば、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロおよびクロロからなる群より、独立して選択される。典型的には、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より、独立して選択される。例えば、Ｚは、Ｘに対してオルトに位置する２つのメチル基により置換され、Ｘに対してパラに位置するフルオロによりさらに置換された、フェニル環であってよい。典型的には、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチルまたはフルオロのいずれか一つまたは組み合わせから選択される。最も典型的には、各第２の置換基は、ヒドロキシである。
Ｚはしばしば、１～３個の炭素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニル環であって、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される、フェニル環；任意で１つの炭素原子にて、ヒドロキシで置換されたピリジル環；Ｃ１－Ｃ６アルキル；またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
時として、式（Ｉ）のＣ－Ａ－Ｘは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）のいずれか一つであり：
Figure 2022530405000012
 式中、Ａ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ａ２は、ＣＲ２またはＮであり、Ａ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ａ４は、ＣＲ４であり、Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ａ６は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであることを条件とし；
Ｂ’は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈまたは、上で規定される、第１の置換基のいずれかである。
時として、式（Ｉ）のＣ－Ａ－Ｘは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のいずれか一つであり：
Figure 2022530405000013
 式中、Ａ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ａ２は、ＣＲ２またはＮであり、Ａ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ａ４は、ＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであることを条件とし；
Ｂ’は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈまたは、上で規定される、第１の置換基のいずれかである。
典型的には、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される。しばしば、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ＳＯ２ＣＨ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびフルオロまたはクロロからなる群より独立して選択される。
典型的には、Ｒ５は、Ｈである。
しばしば、ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニル環；Ｃ１－Ｃ６アルキル；またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環；Ｃ１－Ｃ６アルキル；またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
しばしば、ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニル環；Ｃ１－Ｃ６アルキル；またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環；Ｃ１－Ｃ６アルキル；またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
典型的には、ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、非置換フェニル環であり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環であり、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される。
典型的には、ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、非置換フェニル環であり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環であり、各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択される。しばしば、化合物は式（Ｉｅ）～（ＩＩｉ）のいずれか一つである：
Figure 2022530405000014
Figure 2022530405000015
一般に、化合物は、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれか一つである。典型的には、化合物は、式（Ｉｈ）または（ＩＩｂ）を有する。
本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に有用な有機および／または無機塩を規定することが意図される。発明の化合物は、薬学的に許容される塩として反応混合物から単離され得る。あるいは、薬学的に許容される塩は、その場で、発明の化合物の最終単離および精製中に、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは一級、二級もしくは三級アミンと反応させることにより、調製され得る。薬学的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩に基づくカチオンならびに無毒性四級アンモニアおよびアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、およびエチルアミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
薬学的に許容される塩はまた、発明の化合物の、好適な酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸を用いた処理により調製され得る。
発明の化合物は、異なる立体異性体型で存在し得る。全ての立体異性体型およびそれらの混合物（鏡像異性体およびラセミ混合物を含む）は、発明の範囲に含まれる。そのような立体異性体型としては、鏡像異性体およびジアステレオ異性体が挙げられる。発明の化合物の個々の立体異性体、すなわち、他の立体異性体の５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満と関連するもの、が含まれる。任意の割合で立体異性体の混合物、例えば、実質的に等量の２つの鏡像異性体を含むラセミ混合物もまた、発明内に含まれる。
発明の溶媒和物および同位体標識された化合物もまた、含まれる。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、自然において主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である。発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌである。
さらなる態様では、発明の化合物の生成に好適な中間体が含まれる。特定的には、式（ｉａ）～（ｉｐ）の中間体が含まれる。
Figure 2022530405000016
中間体は、式（ｉｇ）、（ｉｉ）、（ｉｊ）、（ｉｋ）、または（ｉｆ）を有し得る。しばしば、中間体は、式（ｉａ）～（ｉｄ）、（ｉｆ）、または（ｉｈ）～（ｉｐ）を有する。典型的には、中間体は、式（ｉｍ）を有する。
本発明の化合物および組成物のプロドラッグもまた、発明の範囲内にある。被検体に投与されると、プロドラッグは、代謝プロセスまたは他の化学プロセスによる変換を受けて、発明の化合物を与える。
発明の化合物の全てのアモルファスおよび結晶形態が、含まれる。
化合物は単独で投与可能であるが、医薬組成物を使用することが典型的である。第２の態様は、第１の態様で規定される化合物のいずれか一つまたは組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。賦形剤は、化合物を、体内部位に輸送するのを助けることができ、そこでは、それは、例えば、化合物の血流中への溶解速度を増加させることにより、または、その放出を遅延させるために化合物の安定性を増加させることにより、その効率を増加させ、および、柔らかい組織への損傷を防止するように作用することが意図される。あるいは、賦形剤は、例えばその味覚、匂いおよび／または外観を改善することにより、識別目的のため、または、化合物を患者にとってより魅力的なものにするためのものであってよい。典型的には、賦形剤は、医薬組成物の大半を占める。
賦形剤は、希釈剤またはフィラー、バインダ、崩壊剤、潤滑剤、着色剤および保存剤を含む。希釈剤またはフィラーは、最終組成物の化学的および物理的性質に影響を与え得る不活性材料成分である。発明の化合物の投与量が小さい場合、より多くの希釈剤が、実用的用途に好適な組成物を生成させるために必要とされるであろう。発明の化合物の投与量が高い場合、より少ない希釈剤が必要とされる。
バインダは、顆粒を形成するために接着性を粉末に付与し、顆粒は錠剤を形成し得る。バインダはまた、発明の化合物が溶解するように、錠剤を摂取時に崩壊させなければならない。投与後の組成物の崩壊は、崩壊剤の使用により促進され得る。
薬学的に許容される賦形剤の広範囲に及ぶ概観は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， 第６版； Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｒ． Ｃ． Ｒｏｗｅ， Ｐ． Ｊ． Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ Ｍ． Ｅ． Ｑｕｉｎｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ２００９において記載される。任意の好適な薬学的に許容される賦形剤は、発明の範囲内にある。
医薬組成物は、経口、経鼻、局所（頬側、舌下および経皮を含む）、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）または直腸投与に好適なものを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与または経口投与に好適であり、すなわち、医薬組成物は、局所製剤または経口製剤である。
医薬組成物は、固体投与単位、例えば、錠剤に圧縮でき、または、カプセルまたは坐薬に加工できる。医薬組成物はまた、注射でき、そのような適用のために溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で調製できる。あるいは、医薬組成物は、スプレー（経鼻または頬側スプレーを含む）として投与され得る。そうでなければ、医薬組成物は、ゲル、クリーム、パッチ、インプラントまたは即時放出および／または徐放のための任意の他の調製物に加工できる。典型的には、医薬組成物は、局所投与のためのゲル、クリーム、ローション、フォームまたは軟膏剤；あるいは経口投与のための錠剤、カプセルまたは頬側スプレーに加工される。
発明の第３の態様は、薬剤として使用するための、第１の態様の化合物または第２の態様の医薬組成物を提供する。特定的には、化合物は、ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の活性と関連する疾患または病状の治療において有用である。第５の態様では、ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の阻害において使用するための、第１の態様の化合物または第２の態様の医薬組成物が、提供される。ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の活性と関連する疾患または病状としては、炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患が挙げられる。よって、第４の態様では、発明は、炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防の方法において使用するための発明の化合物または発明の医薬組成物を提供し、第６の態様では、発明は、皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防のための方法を提供し、上記方法は、第１の態様の化合物、または第２の態様の医薬組成物の有効量を被検体に投与することを含む。
炎症疾患は、疾患の急性または慢性期のいずれかまたは両方に影響を与える自然および適応免疫応答に対するヘルパーＴ細胞Ｔｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７に依存する。多くのサイトカインおよびケモカインが、炎症疾患において上方制御され、これらの炎症マーカーのレベルを低減させる能力が、疾患を寛解させる薬物の能力の証拠である。そのようなサイトカインおよびケモカインとしては、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２；ケモカイン（ｃ－ｃモチーフ）リガンドＣＣＬ２、ＣＣＬ２７およびＣＣＬ２０；腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）；胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）；およびケモカイン（ｃ－ｘ－ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）が挙げられるが、それらに限定されない。
汎ＢＥＴ阻害剤は、炎症性障害の治療において有用であり得る。これらとしては、下記が挙げられる：皮膚障害、例えば、円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、水疱症、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、白斑、接触皮膚炎、乾癬、酒さ、強皮症、乾燥症、蕁麻疹様および慢性特発性そう痒および白斑；呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、綿肺、塵肺症、気管支拡張症、過敏性肺炎、中皮腫、サルコイドーシス；胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病および胃腸癌；眼疾患、例えば、重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎および虹彩炎；アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、ベーチェット病、巨細胞関節炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、ループス腎炎、川崎病、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強皮症（皮膚または全身）、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、１型糖尿病および糖尿病由来の合併症、ブドウ膜炎（ｕｖｅｎｉｔｉｓ）、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症のような全身兆候；ならびに免疫抑制が例えば臓器移植において望ましいであろう他の自己免疫疾患および兆候。ＢＥＴ阻害剤はまた、ある範囲の癌、特定的には皮膚および全身癌の増殖または生存に影響を与えることが知られており、下記の治療に有用であり得る：聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性（ｍｏｎｏｃｙｃｔｉｃ）、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性肺がん、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（形成異常および異形成）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、上衣腫、上皮がん、赤白血病、食道癌、エストロゲン－受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様がん、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線がん（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺がん、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍。
ＢＥＴ阻害剤はまた、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリックシンドローム、脂肪肝、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性ニューロパチーの治療において有用であり得る。
第７の態様は、被検体においてブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質活性を阻害する方法を提供し、上記方法は、被検体に有効量の第１の態様の化合物、または第２の態様の医薬組成物を投与することを含む。
有効量の化合物は、局所的に、非経口的にまたは経腸的に被検体に投与され得る。化合物は非経口的に、時として直接注射により投与でき、これは典型的には、筋肉内、皮下または静脈内である。しかしながら、典型的には、化合物は、局所的に皮膚または粘膜に、クリーム、ゲル、フォーム、ローションもしくは軟膏剤を介してまたは経腸的に錠剤、カプセルまたは頬側スプレーを介して投与される。
被検体は、ヒトであってよく、典型的にはヒトであり、炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患および眼疾患を煩っている、またはこれらにかかりやすい可能性がある。上記被検体の治療は、有効量の発明の化合物を投与することを含み得る。「有効量」という用語は、上記疾患を寛解させ、よって、所望の治療または阻害効果を生成させる化合物の量を示す。
当業者であれば、有効量は、発明の特定の化合物、被検体および使用する投与手順と共に変化する可能性があるということに気づいている。日常業務および実験により本発明の化合物および組成物の有効量を同定することは、当業者の手段および能力の範囲内である。
文書、行為、材料、装置、物品などの本明細書におけるいずれかの記述は、これらの事項のいずれかまたは全てが、本出願の個々の特許請求の範囲の優先日前に存在しているとして、従来技術の基礎の一部を形成する、または、本開示と関連する分野において通常の一般的な知識であったと解釈されるべきではない。
記載される発明の範囲から逸脱せずに、本明細書で記載される発明に対して多くの変形および／または改変が可能であることは、当業者に認識されるであろう。よって、本実施形態は、説明目的のものと考えるべきであり、制限しようとするものではなく、実施形態で記載されるものの程度に制限されない。当業者は、本実施形態は単独で、または組み合わせて読むことができ、本明細書で記載される特徴のいずれか一つまたは組み合わせと組み合わせることができることを理解すべきである。
本明細書で引用される各特許および非特許文献参照の主題は、これによりその全体が参照により組み込まれる。
この開示の態様および実施形態は、下記クローズにおいてさらに記載される：
１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022530405000017
 式中、環構造Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり；
各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ’またはＳであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＨからなる群より選択され；
Ｚは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第２の置換基で任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであり；
ＲＡは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、メチルまたはエチルであり、ＲＣは、ＯＨであり；ならびに
各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より、独立して選択され；
環構造Ｂは、任意で存在し；環構造Ｂが存在する場合、それは、ＣがＮＨに対して４位にあるように結合された、任意で置換されたピロールであり；ピロールは任意で、２位にて第３の置換基で置換され；
第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル（任意で、１つ以上の炭素原子にてメチルまたはエチルで置換される）、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
ただし、Ａが６員である場合、それは、少なくとも１回、ヒドロキシまたはオキソ基で置換されることを条件とする。
２．第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロアルキル；ＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択される、クローズ１の化合物。
３．Ａが６員である場合、それは少なくとも１回、Ｘに対してオルトまたはメタに位置するヒドロキシ基、またはオキソ基で置換される、クローズ１または２の化合物。
４．第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキルである、いずれか１つの前記クローズの化合物。
５．第３の置換基は、ＣＯＮＨエチルである、いずれか１つの前記クローズの化合物。
６．化合物は、式（ＩＩ）を有し：
Figure 2022530405000018
 式中、Ａ、ＸおよびＺは、式（Ｉ）について規定される通りである、クローズ１～３のいずれか一つの化合物。
７．Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピリドン、ピラゾール、イミダゾールおよび１，２，４－トリアゾールからなる群より選択される、任意の前記クローズの化合物。
８．５位のピラゾール炭素は、Ｃに結合され、１位のピラゾール窒素は、Ｘに結合される、クローズ７の化合物。
９．２位のイミダゾール炭素は、Ｃに結合され、１位の窒素は、Ｘに結合される、クローズ７または８の化合物。
１０．５位の１，２，４－トリアゾール炭素は、Ｃに結合され、１位の窒素は、Ｘに結合される、クローズ７～９のいずれか一つの化合物。
１１．Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾールおよびピリドンからなる群より選択される、クローズ１～６のいずれか一つの化合物。
１２．ピリドンは、２－ピリドンである、クローズ７～１１のいずれか一つの化合物。
１３．３位の２－ピリドン炭素は、Ｘに結合され、４位の２－ピリドン炭素は、Ｃに結合され；または５位の２－ピリドン炭素は、Ｘに結合され、４位の２－ピリドン炭素は、Ｃに結合される、クローズ１２の化合物。
１４．４位のチアゾール炭素は、Ｃに結合され、５位のチアゾール炭素は、Ｘに結合される、クローズ７～１３のいずれか一つの化合物。
１５．各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシおよびＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より、独立して選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
１６．各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロールおよびハロからなる群より、独立して選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
１７．各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびハロからなる群より、独立して選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
１８．Ｒは、Ｈ、メチルおよびハロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、メチルおよびＨからなる群より選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
１９．ハロは、フルオロまたはクロロである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２０．Ｒは、Ｈ、メチルおよびフルオロからなる群より、個々に選択され、Ｒ’は、メチルである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２１．Ｘは、Ｏである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２２．Ｚは、１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて第２の置換基で任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２３．Ｚは、１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて第２の置換基で任意で置換された、６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２４．Ｚは、１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて第２の置換基で任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環である、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２５．Ｚは、１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて第２の置換基で任意で置換された、６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環である、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２６．Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２７．Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、第２の置換基で任意で置換された、フェニル環である、いずれか一項の上記請求項に記載の化合物。
２８．各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソおよびシアノからなる群より、独立して選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
２９．各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より、独立して選択される、いずれか１つの上記クローズの化合物。
３０．第２の置換基はヒドロキシである、いずれか１つの上記クローズの化合物。
３１．各第２の置換基は、メチルおよびフルオロからなる群より、独立して選択される、クローズ２７の化合物。
３２．Ｚは、Ｘに対してオルトに位置する２つのメチル基およびＸに対してパラに位置する１つのフルオロで置換されたフェニル環である、クローズ２７の化合物。
３３．式（Ｉ）のＣ－Ａ－Ｘは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）のいずれか一つであり：
Figure 2022530405000019
 式中、Ａ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ａ２は、ＣＲ２またはＮであり、Ａ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ａ４は、ＣＲ４であり、Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ａ６は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであることを条件とし；
Ｂ’は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈまたは、上で規定される、第１の置換基のいずれかである、
いずれか１つの上記クローズの化合物。
３４．Ｃ－Ａ－Ｘは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のいずれか一つであり：
Figure 2022530405000020
 式中、Ａ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ａ２は、ＣＲ２またはＮであり、Ａ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ａ４は、ＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より独立して選択され；
ただし、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであることを条件とし；
Ｂ’は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈまたは第１の置換基のいずれかである、
いずれか１つの上記クローズの化合物。
３５．Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される、クローズ３３または３４の化合物。
３６．ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素原子にて第２の置換基で任意で置換されたフェニル環であり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、クローズ３３～３５のいずれか一つの化合物。
３７．ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、非置換フェニル環であり；ＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、１つ以上の炭素および／または窒素原子にて、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より選択される第２の置換基で任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、クローズ３３～３５のいずれか一つの化合物。
３８．化合物は、下記のいずれか一つである、クローズ３３～３７のいずれか一つの化合物：
（ｉ）式（Ｉａ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）；あるいは
（ｉｉ）式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）。
３９．化合物は、下記のいずれか一つである、クローズ３３～３７のいずれか一つの化合物：
（ｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｄ）；あるいは
（ｉｉ）式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）。
４０．化合物は、式（Ｉｅ）～（ＩＩｅ）のいずれか一つである、クローズ１の化合物：
Figure 2022530405000021
Figure 2022530405000022
４１．化合物は、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）（Ｉｊ）または（Ｉｋ）のいずれか一つである、クローズ４０の化合物。
４２．薬学的に許容される塩の形態の、いずれか一つの上記クローズの化合物。
４３．薬学的に許容される塩の形態の、クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される、式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物。
４４．薬学的に許容される塩の形態の、クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される、式（Ｉａ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）の化合物。
４４．薬学的に許容される塩の形態の、クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される、式（Ｉａ）または（Ｉｄ）の化合物。
４５．クローズ１～４１のいずれか一つで規定される化合物のいずれか一つまたは組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
４６．医薬組成物は、局所製剤である、クローズ４５の医薬組成物。
４７．クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される式（Ｉａ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）の化合物のいずれか一つまたは組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
４８．クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される式（Ｉａ）または（Ｉｄ）の化合物のいずれか一つまたは組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
４９．医薬組成物は、経口製剤である、クローズ４５の医薬組成物。
５０．クローズ３３～４１のいずれか一つで規定される式（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物のいずれか一つまたは組み合わせを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
５１．薬剤としての使用のための、クローズ１～４４のいずれか一つで規定される化合物、または、クローズ４５～５０のいずれか一つで規定される医薬組成物。
５２．炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防の方法における使用のための、クローズ１～４４のいずれか一つで規定される化合物、または、クローズ４５～５０のいずれか一つで規定される医薬組成物。
５３．使用は、腸、皮膚または肺の炎症または癌の治療または予防の方法においてである、クローズ５２の使用のための化合物または組成物。
５４．ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の阻害における使用のための、クローズ１～４４のいずれか一つで規定される化合物、または、クローズ４５～５０のいずれか一つで規定される医薬組成物。
５５．炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防のための方法であって、上記方法は、クローズ１～４４のいずれか一つで規定される化合物、またはクローズ４５～５０のいずれか一つで規定される医薬組成物の有効量を、被検体に投与することを含む、方法。
５６．方法は、腸、皮膚または肺の炎症または癌の線維症の治療または予防のためである、クローズ５５による方法。
５７．被検体においてブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質活性を阻害する方法であって、上記方法は、クローズ１～４４のいずれか一つで規定される化合物、またはクローズ４５～５０のいずれか一つで規定される医薬組成物の有効量を被検体に投与することを含む、方法。
下記は、非限定的な例として提示される。
実施例
本明細書で記載される化合物は、ＢＥＴ ＢＲＤの汎阻害剤として驚くほど有効であることが見出されている。本明細書で開示される実施例は、刺激されたケラチノサイトからのＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＣＬ２、ＴＮＦ－ａ、ＴＳＬＰ、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２０およびＣＸＣＬ９を阻害することにおいてナノモル効力を示す。それらはまた、驚くほど有効な、ヒト肝細胞によるクリアランスおよび局所適用に好適な製剤における溶解度を表す。局所投与のために有利に、例示される化合物は、ヒト皮膚Ｓ９画分中で、および広範なｐＨでの加水分解条件下で安定である。さらに、例示される局所製剤は、実用的な濃度の化合物を皮膚表皮中に送達し、例示される化合物は、初代ケラチノサイトに対し毒性でない。
Figure 2022530405000023
Figure 2022530405000024
機器
マイクロ波照射を使用する反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波において実施した。
順相ＴＬＣを、プレコートシリカプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、ＢＤＨ）上で、Ｕ．Ｖ．光（ＵＶ２５４／３６５ｎｍ）および／またはニンヒドリン溶液による可視化を用いて実施した。
フラッシュクロマトグラフィーを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｒｆ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ）およびＧｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳｃｉｅｎｃｅまたはＳｉｌｉＣｙｃｌｅから購入した予め充填されたシリカゲルカラムを使用して実施した。
マス直結の分取ＨＰＬＣ分離を、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイおよびＷａｔｅｒｓ ３１００質量検出器に連結されたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ（２５４５バイナリーグラジエントポンプ、５１５ ＨＰＬＣ補給ポンプ、２７６７サンプルマネージャー）を使用して実施した。
分取ＨＰＬＣ分離を、Ｇｉｌｓｏｎ １５５ ＵＶ／ｖｉｓ検出器に連結されたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（３２１ポンプ、８１９注入モジュール、２１５リキッドハンドラ／インジェクタ）を用いて実施した。両方の計器上で、ＨＰＬＣクロマトグラフ分離を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ粒径を用い；０．１％アンモニア水溶液（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）を移動相として使用して実施した。
１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ５００分光計（５００．１ＭＨｚでの１Ｈ、１２５ＭＨｚでの１３Ｃ、４７０．５ＭＨｚでの１９Ｆ）、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００（３００ＭＨｚでの１Ｈ）上で記録した。化学シフト（δ）は、全ての場合において内部基準として残留溶媒を使用して記録したｐｐｍで表される。シグナル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、ブロード（ｂｒ）、またはそれらの組み合わせとして記載される。カップリング定数（Ｊ）は、一番近くの０．５Ｈｚに見積もられる。低分解能エレクトロスプレー（ＥＳ）質量スペクトルを、ポジティブモードで運転したＢｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴｏｆ質量分析計で記録した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、Ｂｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴｏｆ質量分析計を用いて実施した。
ＬＣ－ＭＳ分析およびクロマトグラフ分離を、Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器に連結された、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１３０四重極型ＬＣ／ＭＳに連結されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズＨＰＬＣを用いて実施した。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅカラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ粒径）であり、化合物を、５～９５％アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸のグラジエントまたはＳｈｉｍａｄｚｕダイオードアレイ検出器に連結された、ＬＣＭＳ－２０２０四重極型ＬＣ／ＭＳに連結されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣを用いて溶離した。使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１．８ｍｍ、５．０μｍ粒径）であり、化合物を、５～９５％アセトニトリル／水＋０．０３７５％トリフルオロ酢酸のグラジエントを用いて溶離した。
本明細書で別記されない限り、反応は、最適化されていない。溶媒および試薬は、商業的供給元から購入し、さらに精製せずに使用した。乾燥溶媒を、モレキュラーシーブ上で保存された確実に密閉された瓶で購入した。
調製および化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５．０ネーミングアプリケーションを用いて命名した。
調製のためのプロセス
下記スキームは、発明の化合物を合成する方法を示す。スキーム１は、中間体（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のＳｕｚｕｋｉカップリング、続いて脱保護を介する発明の化合物の調製のための一般的経路を示す。６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オンボロン酸エステル中間体（ＩＩ）は、下記の通り調製される：
５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ニトロピリジンを、ＤＭＦ－ＤＭＡと反応させて中間体（ＶＩＩ）を得る。３－ニトロ基の対応するアミンへの鉄触媒還元は、閉環を開始させて、中間体（ＶＩ）を得る。トシル保護、続いてＨＢｒによる酸加水分解により中間体（ＩＶ）を得る。ピリドン基を次いで、ヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムを用いてＮ－メチル化して、中間体（ＩＩＩ）を得る。中間体（ＩＩ）を次いで、４－ブロモアリール化合物（ＩＩＩ）から、パラジウム触媒カップリング反応において、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランによる処理を介して、形成する。（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のＳｕｚｕｋｉカップリング、続いて脱保護により化合物（Ｉ）を生成する。脱保護は、例えば、水酸化ナトリウムを使用する、中間体（ＩＩ）のトシル基の除去を含む。しばしば、脱保護はまた、例えば、三臭化ホウ素用いる、Ａおよび／またはＺ上のメトキシ置換基のヒドロキシ基への変換を含む。
あるいは、化合物は、ピロールの２位にて、第３の置換基、典型的にはＣＯＮＨエチルで官能化され得る。これは、スキーム２に示される別の合成経路を使用することにより実施され得、この場合、中間体（ＩＩＩ）をクロロギ酸エチルおよび強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させて、中間体（ＩＩＩ’）を形成する。中間体（ＩＩ’）を次いで、パラジウム触媒カップリング反応において４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロランによる処理を介して化合物（ＩＩＩ’）から形成する。（ＩＩ’）および（ＶＩＩＩ）のＳｕｚｕｋｉカップリング、続いて脱保護により、化合物（Ｉ’）を生成する。脱保護は、例えば、水酸化ナトリウムを使用する、トシル基の除去を含む。これはまた、エチルホルミルのエトキシ置換基をヒドロキシ基に変換する。最後に、中間体（Ｉ’）のピロールの２位のカルボン酸を、好適なアミンと反応させて、所望の第３の置換基を生成する。塩化オキサリルが、カルボン酸を塩化アシルに最初に変換することによりこの反応工程を触媒するために典型的に使用され、それは、アミンによる求核置換をより受けやすい。当業者は、中間体（Ｉ’）のカルボン酸を官能化して化合物（Ｉ’’）を生成するのに、どのアミンおよび反応条件が好適であるかを、評価できる。
Figure 2022530405000025
 スキーム１：発明の化合物の合成のための一般合成経路。化合物（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）のＡ、ＸおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物について上で規定される通りである。化合物（ＶＩＩＩ）のＬＧは、ハロまたはトリフラートである。好ましくは、ＬＧは、ブロモまたはヨードである。
Figure 2022530405000026
 スキーム２：発明の化合物の合成のための一般合成経路。化合物（Ｉ’’）、（Ｉ’）および（ＶＩＩＩ）のＡ、ＸおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物について上で規定される通りである。化合物（ＶＩＩＩ）のＬＧは、ハロまたはトリフラートである。好ましくは、ＬＧは、ブロモまたはヨードである。
実施例４１などの、本明細書で記載される化合物（Ａは、２－ピリドンであり、Ｘは、オキシドであり、Ｚは、２，６－ジメチル－４－フルオロ－フェニルである）を合成するための、スキーム２の使用は、スキーム３に示される。
Figure 2022530405000027
 スキーム３：一般スキーム２の例示であり、Ａは、２－ピリドンであり、Ｘは、オキシドであり、Ｚは、２，６－ジメチル－４－フルオロ－フェニルであり、ＬＧは、ブロモである。
スキーム１および２の式（ＶＩＩＩ）の中間体の合成に好適な合成経路は、Ａのアイデンティティに依存する。式（ＶＩＩＩ）の中間体を合成するのに好適な経路は、スキーム４、５および６に示され、ここで：Ａは、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて、第１の置換基で任意で置換され、最低１つの炭素原子にてヒドロキシまたはオキソ基で置換された、６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり；Ａは、任意でヒドロキシ基で置換されたＮ－メチル－２－ピリドンであり；Ａは、チアゾールである。
ヨード－中間体（ＩＸ）は、対応するアニリン（Ｘ）のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により調製され、それは今度は、ニトロ含有化合物（ＸＩ）の鉄触媒還元により形成される。（ＸＩ）は、オルト－フルオロニトロアリール化合物（ＸＩＩ）のＳＮＡｒ反応を介して形成される。
Ｎ－メチル－２－ピロン－中間体（ＸＩＩＩ）は、対応するピリジン（ＸＩＶ）のメチル化および鉄触媒酸化を介して調製され、それは今度は、三臭化リンを使用する対応するピリジンオキシド（ＸＶ）の還元を介して形成される。ブロモ－中間体（ＸＶ）は、対応するニトロ中間体（ＸＶＩ）の臭化アセチルとの反応を介して調製され、化合物（ＸＶＩ）は今度は、対応するオルト－フルオロニトロピリジンオキシド化合物（ＸＶＩＩ）のＳＮＡｒ反応を介して生成される。
５－ブロモチアゾール中間体（ＸＶＩＩＩ）は、対応するチアゾール中間体（ＸＩＸ）のブロム化により調製され、それは今度は、対応するブロモ化合物（ＸＸ）の銅触媒Ｕｌｌｍａｎｎ型反応を介して調製される。
Figure 2022530405000028
 スキーム４：Ａが６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環である発明の化合物の合成のための一般合成経路。Ｘ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の定義は、式（Ｉ）、および（Ｉａ）の化合物について上で規定される通りである。
Figure 2022530405000029
 スキーム５：Ａが２－ピリドンである発明の化合物の合成のための一般合成経路。Ｘ、ＺおよびＢ’の定義は、式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物について上で規定される通りである。
Figure 2022530405000030
 スキーム６：Ａがチアゾールである発明の化合物の合成のための一般合成経路。ＸおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物および（Ｉｄ）について上で規定される通りである。
典型的には、Ｘは、Ｏ（オキシド）である。スキーム７は、実施例１の化合物の調製のために好適な試薬および反応条件を示す。当業者は、スキーム７の化学変換において採用される試薬および条件は、スキーム１および２における一般プロセスを介して様々な別の化合物を提供するために、必要に応じて、利用され、改変され、および／または代替品に置換され得るということに気づいている。
Figure 2022530405000031
 スキーム７：実施例１の化合物の合成のための合成経路。
実施例１：４－（３－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１：（Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテン－１－アミン
Figure 2022530405000032
 ５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－３－ニトロピリジン（５０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４１０ｍＬ）に窒素下で溶解し、８０℃に加熱した。ＤＭＦ－ＤＭＡ（２２４ｍＬ、１．６８６ｍｏｌ）を、２０分の期間にわたって添加した。得られた暗色溶液を、９５℃で加熱した。５時間後のＴＬＣ（４：１ヘプタン／ＥＡ）は、ＳＭ残存を示さなかった。混合物を、ＲＴに冷却し、氷水（１１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた懸濁液を、１５分間攪拌し、次いで、濾過した。収集した赤色固体を、水で洗浄し、一晩真空下５０℃で乾燥させた（５６．６ｇ、６１％）。材料を、さらに精製せずに、調製２において直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）。
調製２：４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022530405000033
 （Ｅ）－２－（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテン－１－アミン（２３．３ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１１００ｍＬ）および塩化アンモニウム（２３．３ｇ、４３６ｍｍｏｌ）、続いて水（１４０ｍＬ）に部分的に溶解した。鉄粉末（２３．３ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を、添加し、混合物を、還流しながら加熱した。反応混合物を、オーバーヘッドスターラーを使用して撹拌した。５時間後、鉄粉末のさらなるアリコート（２３．３ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を、添加し、加熱を一晩続けた。混合物を、冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３を、添加した。混合物を、セライトパッドに通して濾過した。濾液を、濾過し、残渣を、４：１ヘプタン／酢酸エチルでトリチュレートした。混合物を、シリカパッドに通して濾過した。濾液を、蒸発させた。残渣を、シリカ上で、１００：０～８０：２０ヘプタン／酢酸エチルで溶離して精製した。溶媒低減により、オフホワイト固体を得た（３．７ｇ、２１％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４６分、ＭＳ：ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
調製３：４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
Figure 2022530405000034
 水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、７．９０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）に窒素下で懸濁し、４℃未満に氷浴中で冷却した。４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１４．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）に溶解し、１滴ずつ３０分の期間にわたって添加した（ガスの発生が観察され、発熱形成は反応温度を５℃に上昇させた）。くり色の混合物を、ＲＴで４５分間撹拌し、その後、３℃に冷却した。４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．７ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）に溶解し、１滴ずつ添加した。得られた灰色懸濁液を、１．５時間冷却しながら撹拌し、次いで、１時間ＲＴで撹拌した。ＴＬＣ（３：２ヘプタン／酢酸エチル）は、残存ＳＭを示さなかった。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）、を１滴ずつ添加することにより反応停止させた。混合物を、相分離５分前に撹拌した。水相を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物物を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、油とし、それを冷却して結晶化して、淡褐色固体を得た（２６．２ｇ９９％）。材料を、さらに精製せずに、調製４において直接使用した。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．９４分、ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
調製４：４－ブロモ－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000035
 ４－ブロモ－７－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２６．２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、臭化水素（４８％ｗ／ｗ、２８０ｍＬ）を、定常ストリームにおいて添加した。得られた混合物を、９０℃で加熱した。２時間後のＴＬＣ（３：２ヘプタン／酢酸エチル）は、残存ＳＭを示さなかった。反応混合物を、ＲＴに冷却し、次いで、氷浴中で撹拌しながら３０分間冷却した。混合物を、濾過し、クリーム色の固体を収集し、水で洗浄した。固体を一晩、真空下５０℃で乾燥させた（２２．５ｇ、９４％）。材料を、さらに精製せずに、調製５において直接使用した。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５９分、ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
調製５：４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000036
 ４－ブロモ－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２２．５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２５ｍＬ）に窒素下で溶解した。混合物を、３℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３．０６ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加し、ガスの発生および５℃への発熱が起きた。混合物を、２０分間冷却しながら攪拌し、ガスの発生が停止した後、ヨードメタン（７．６３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加し、発熱させ、これは、反応温度を１０℃に上昇させた。混合物を、１５分間冷却しながら攪拌し、次いで、１５分間ＲＴで撹拌した。２時間後のＬＣＭＳは、ＳＭ残存を示さなかった。反応混合物を、水（１００ｍＬ、ガスの発生および３９℃までの発熱）を１滴ずつ添加することにより反応停止させた。混合物を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物物を、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＴＢＭＥでトリチュレートさせ、濾過した。収集したオフホワイト固体を、ＴＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させた（１５ｇ、６４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、塩基性、６．０分）：４．０分、ｍ／ｚ＝３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６：６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000037
 ＸＰｈｏｓ（６２５．２２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．６６ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．８３ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液を、１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、添加し、混合物を、さらに１分間脱気した。反応物を、８０℃で一晩加熱した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、５０％ブラインで洗浄した。有機物を、乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色／褐色油とした。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（８０ｇ）上で、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－８０％）を用いて溶離して精製した。生成物に対応する画分を、合わせ、濃縮して、黄色固体を得た（３．４ｇ、５５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．９３分、ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７：１－メトキシ－３－ニトロ－２－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000038
 フェノール（２．３ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．７ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、３０分間ＲＴで撹拌し、その後、２－フルオロ－１－メトキシ－３－ニトロ－ベンゼン（３．７５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物を、８０℃に加熱し、一晩撹拌させた。反応混合物を、真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに再溶解させ、水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗材料をカ、ラムクロマトグラフィー（０－１００％酢酸エチルを含むヘプタン）により精製して、１－メトキシ－３－ニトロ－２－フェノキシ－ベンゼン（５．４ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８９－６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
調製８：３－メトキシ－２－フェノキシアニリン
Figure 2022530405000039
 酢酸（１２ｍＬ）／エタノール（３０ｍＬ）中の鉄（７．３７ｇ、１３２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気した。１－メトキシ－３－ニトロ－２－フェノキシ－ベンゼン（５．４ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、７０℃に加熱した。橙色溶液が、５分後黒くなった。４時間後、反応物を冷却させ、溶媒を除去した。ＤＣＭを添加し、有機層を、重炭酸ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通過させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタングラジエント０－１００％）により精製した。生成物に対応する画分を合わせ、濃縮して、３－メトキシ－２－フェノキシアニリン（８３０ｍｇ、１５％）を褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５３分、ｍ／ｚ＝２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９：１－ヨード－３－メトキシ－２－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000040
 ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の３－メトキシ－２－フェノキシアニリン（７７０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を激しく撹拌した。水（１２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．４８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（０．４９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１滴ずつ１０分にわたり添加した。溶液は、褐色に変わり、それを１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を次いで、８のｐＨが達成されるまで溶液に添加した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液を次いで、添加した。生成物を、ＤＣＭ中に抽出し、有機物を、フェーズセパレータを介して収集し、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（１２ｇ）上で酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－４０％）を用いて溶離して精製した。生成物に対応する画分を、合わせ、濃縮して、１－ヨード－３－メトキシ－２－フェノキシベンゼンを得た（７４０ｍｇ、５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
調製１０：４－（３－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000041
 マイクロ波管において、１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１－ヨード－３－メトキシ－２－フェノキシベンゼン（８３．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素を１０分間通気させることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、管を密閉し、反応物を、１２０℃で３０分間加熱した。ＮａＯＨ（５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１２０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機物を、２×５０ｍｌの水、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）その後、濃縮乾固させた。粗生成物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を合わせ、乾燥させて、４－（３－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６２分、ｍ／ｚ＝３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１１：４－（３－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000042
 ４－（３－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、その後、ＢＢｒ３（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を、１時間維持し、次いで、０℃に温めさせ、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、水で反応停止させ、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて８に調整した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を分離し、フェーズセパレータに通過させ、真空下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－５０％ ２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性、６０－９０％グラジエント）により精製した。画分を、ｇｅｎｅｖａｃ上で一晩濃縮して、４－（３－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１７ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４３分、ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d１０．３６－１０．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．０６（ｍ、４Ｈ）、６．８９－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６８－６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）。
実施例２：４－（４－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１２：４－メトキシ－１－ニトロ－２－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000043
 調製７における手順に従い、２－フルオロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５４１ｍｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
調製１３：４－メトキシ－２－フェノキシアニリン
Figure 2022530405000044
 調製８における手順に従い、４－メトキシ－１－ニトロ－２－フェノキシベンゼン（５２５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３６６ｍｇ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．３５－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７１－６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｂｓ、２Ｈ）。
調製１４：１－ヨード－４－メトキシ－２－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000045
 調製９における手順に従い、４－メトキシ－２－フェノキシアニリン（３６６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１９７ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
調製１５：４－（４－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000046
 調製１０における手順に従い、１－ヨード－４－メトキシ－２－フェノキシベンゼン（１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、８６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５９分、ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１６：４－（４－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000047
 調製１１における手順に従い、４－（４－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４１ｍｇ、４３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４８分、ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１１．８２（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８－７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。
実施例３：４－（２－ヒドロキシ－６－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１７：１－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロベンゼン
Figure 2022530405000048
 調製７における手順に従い、１－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５６５ｍｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
調製１８：２－メトキシ－６－フェノキシアニリン
Figure 2022530405000049
 調製８における手順に従い、１－メトキシ－２－ニトロ－３－フェノキシベンゼン（５６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．３６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１－３．５１（ｍ、２Ｈ）。
調製１９：２－ヨード－１－メトキシ－３－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000050
 調製９における手順に従い、２－メトキシ－６－フェノキシアニリン（３５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３２４ｍｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）６．４５－６．３９、（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
調製２０：４－（２－メトキシ－６－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000051
 調製１０における手順に従い、２－ヨード－１－メトキシ－３－フェノキシベンゼン（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１４３ｍｇ、４２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６５分、ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２１：４－（２－ヒドロキシ－６－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000052
 調製１２における手順に従い、４－（２－メトキシ－６－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３２ｍｇ、１６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４０分、ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１１．９３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２－６．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
実施例４：６－メチル－４－（４－フェノキシチアゾール－５－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製２２：４－フェノキシチアゾール
Figure 2022530405000053
 オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、ＣｕＩ（５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（７５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．３１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、添加した。管を次いで、排気し、２回、Ｎ２で埋め戻した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－チアゾール（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５０℃で１時間加熱した。ＤＭＳＯを、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２を使用して除去した。残渣に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機物を、２×５０ｍＬの水、次いで、１×５０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して精製した。生成物に対応する画分を合わせ、濃縮して、標題化合物、黄色固体を得た（９３ｍｇ、１７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５４分、ｍ／ｚ＝１７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２３：５－ブロモ－４－フェノキシチアゾール
Figure 2022530405000054
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４－フェノキシチアゾール（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加した。反応物を、ＲＴに温め、３時間放置した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機物を、２×５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させて、標題化合物を得た（７５ｍｇ、８７％）。材料を、さらに精製せずに、調製２７において直接使用した。ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７１分、ｍ／ｚ＝２５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２４：６－メチル－４－（４－フェノキシチアゾール－５－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000055
 調製１０における手順に従い、５－ブロモ－４－フェノキシチアゾール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４３分、ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５：６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－３－フェノキシ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製２５：４－ニトロ－３－フェノキシピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000056
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２７８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のフェノール（０．５８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１０分間この温度で撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロ－ピリジン１－オキシド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、添加した。反応物を、３０分にわたりＲＴに温めた。反応混合物を、氷水を用いて撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４－ニトロ－３－フェノキシ－ピリジン１－オキシド（１．１ｇ、７４．９％）をワックス状固体として得た。材料を、さらに精製せずに、調製２９において直接使用した。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７２分、ｍ／ｚ＝２３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２６：４－ブロモ－３－フェノキシピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000057
 臭化アセチル（３．５１ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）中の４－ニトロ－３－フェノキシ－ピリジン１－オキシド（１．１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、還流しながら２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を、砕氷上に注ぎ、激しく撹拌した。溶液を、飽和炭酸ナトリウムを注意深く添加して、ｐＨ１０にした。有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して実施して、標題生成物４－ブロモ－３－フェノキシ－ピリジン１－オキシドを得た（８７０ｍｇ、６２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５５分、ｍ／ｚ＝２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２７：４－ブロモ－３－フェノキシピリジン
Figure 2022530405000058
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フェノキシ－ピリジン１－オキシド（７１５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。ＰＢｒ３（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）を、１滴ずつ添加し、次いで、５０℃に１時間温めた。反応物を、濃縮乾固させ、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、有機物を、２×５０ｍＬの水、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗混合物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を、真空で濃縮乾固させて、４－ブロモ－３－フェノキシ－ピリジンを得た（５００ｍｇ、７４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６１分、ｍ／ｚ＝２４９．８［Ｍ］＋。
調製２８：４－ブロモ－１－メチル－３－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000059
 密封可能な管内で、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フェノキシ－ピリジン（５２８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、硫酸ジメチル（２．０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃で３０分間加熱した。追加の硫酸ジメチル（７．０ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）を、添加し、混合物を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を、氷上で０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中のフェリシアン化カリウム（１．７４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（９４８ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭおよび水を、添加し、フェーズセパレータに通過させた。有機層を乾燥させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して精製した。所望の画分を、真空で濃縮乾固させて、４－ブロモ－１－メチル－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た（４５ｍｇ、７．６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４２分、ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２９：６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－３－フェノキシ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000060
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－１－メチル－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６ｍｇ、１１％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１７分、ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。
実施例６：４－（５－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製３０：４－メトキシ－２－ニトロ－１－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000061
 調製７における手順に従い、１－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．５０ｍｇ、８７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７９分、ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３１：５－メトキシ－２－フェノキシアニリン
Figure 2022530405000062
 調製８における手順に従い、４－メトキシ－２－ニトロ－１－フェノキシベンゼン（１．８０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．２３ｇ、６４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６４分、ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３２：２－ヨード－４－メトキシ－１－フェノキシベンゼン
Figure 2022530405000063
 調製９における手順に従い、５－メトキシ－２－フェノキシアニリン（１．２３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
調製３３：４－（５－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000064
 調製１０における手順に従い、２－ヨード－４－メトキシ－１－フェノキシベンゼン（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（８８ｍｇ、３９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６５分、ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３４：４－（５－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000065
 調製１１における手順に従い、４－（５－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４６分、ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５－６．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。
実施例７：６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－５－フェノキシ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製３５：２－クロロ－４－ニトロ－５－フェノキシピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000066
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）；フェノール（１．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、反応物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（９５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率＝３４．３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４７分、ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３６：２，４－ジブロモ－５－フェノキシピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000067
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－４－ニトロ－５－フェノキシピリジン１－オキシド（９５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．２ｇ、９８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４９分、ｍ／ｚ＝３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３７：２，４－ジブロモ－５－フェノキシピリジン
Figure 2022530405000068
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－フェノキシピリジン１－オキシド（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．１ｇ、８９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．９１分、ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３８：４－ブロモ－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000069
 ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－５－フェノキシピリジン（１．２８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率＝７．８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３９分、ｍ／ｚ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３９：４－ブロモ－１－メチル－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000070
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（６５．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）；Ｃｓ２ＣＯ３（２２４．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、反応物を、２０℃で１時間撹拌した。この反応物に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、４－ブロモ－１－メチル－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得た（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率＝９８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４５分、ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４０：６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－５－フェノキシ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000071
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－１－メチル－５－フェノキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２３ｍｇ、２４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２６分、ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例８：５－（５－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
調製４１：５－（５－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000072
 マイクロ波管において、１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－ヨード－４－メトキシ－１－フェノキシベンゼン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、窒素を１０分間通気させることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、管を密閉し、反応物を、１２０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機物を、２×５０ｍｌの水、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗生成物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を合わせ、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、４８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５８分、ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４２：５－（５－ヒドロキシ－２－フェノキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000073
 調製１１における手順に従い、５－（５－メトキシ－２－フェノキシフェニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２６ｍｇ、５５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４３分、ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．００－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８５－６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
実施例９：４－（５－ヒドロキシ－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製４３：１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン
Figure 2022530405000074
 ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロフェノール（２．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．９７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、１５分間撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼンを黄色固体として得た（２．５２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、収率＝５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．６３－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
調製４４：４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼン
Figure 2022530405000075
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、３０分間撹拌した。１－プロパノール（０．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２０℃で２０分間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼンを黄色固体として得た（７１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率＝７９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４５－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１－６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｔｔ、Ｊ＝８．２、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
調製４５：５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－プロポキシアニリン
Figure 2022530405000076
 調製８における手順に従い、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼン（７１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４９５ｍｇ、７３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７３分、ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４６：２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－プロポキシベンゼン
Figure 2022530405000077
 調製９における手順に従い、５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－プロポキシアニリン（４９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．４１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｔｄｔ、Ｊ＝６．７、６．７、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
調製４７：４－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000078
 調製４０における手順に従い、２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－プロポキシベンゼン（１０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９３ｍｇ、５４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：２．０７分、ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４８：４－（５－ヒドロキシ－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000079
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０７２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼンを黄色固体として得た（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率＝６２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７２分、ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４９：４－（５－ヒドロキシ－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000080
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシ－２－プロポキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（０－５０％ ２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを含むＤＣＭ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性、６０－９０％グラジエント）により精製した。画分を、ｇｅｎｅｖａｃ上で一晩濃縮して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼンを黄色固体として得た（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率＝６２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３９分、ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０：４－（２－シクロブトキシ－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製５０：１－シクロブトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン
Figure 2022530405000081
 調製４４における手順に従い、１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（０．６４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６０１ｍｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３－６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．７１－４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４７－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．６１（ｍ、１Ｈ）。
調製５１：２－シクロブトキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン
Figure 2022530405000082
 調製４４における手順に従い、１－シクロブトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（６０１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３７５ｍｇ、６２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７６分、ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５２：１－シクロブトキシ－２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
Figure 2022530405000083
 調製４５における手順に従い、２－シクロブトキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン（３７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２－６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．６１－４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６８－１．５８（ｍ、１Ｈ）。
調製５３：４－（２－シクロブトキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000084
 調製４０における手順に従い、１－シクロブトキシ－２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（１１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、７２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：２．１０分、ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５４：４－（２－シクロブトキシ－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000085
 調製４８における手順に従い、４－（２－シクロブトキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７５ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７１分、ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５５：４－（２－シクロブトキシ－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000086
 調製４９における手順に従い、４－（２－シクロブトキシ－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４ｍｇ、７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３８分、ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d１１．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．７７－６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４－６．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．４９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１：４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製５６：１－（シクロヘキシルオキシ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン
Figure 2022530405000087
 調製４４における手順に従い、１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（７５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（０．８７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（８４３ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．９７－４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔｔ、Ｊ＝４．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９５－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８－１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３８－１．２６（ｍ、３Ｈ）。
調製５７：２－（シクロヘキシルオキシ）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン
Figure 2022530405000088
 調製４４における手順に従い、１－（シクロヘキシルオキシ）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（８４３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４６９ｍｇ、５５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．９１分、ｍ／ｚ＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５８：１－（シクロヘキシルオキシ）－２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
Figure 2022530405000089
 調製４５における手順に従い、２－（シクロヘキシルオキシ）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン（４６９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔｔ、Ｊ＝３．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９３－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６９－１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２５（ｍ、４Ｈ）。
調製５９：４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000090
 調製４０における手順に従い、１－（シクロヘキシルオキシ）－２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、４３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：２．２１分、ｍ／ｚ＝６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６０：４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000091
 調製４８における手順に従い、４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５８ｍｇ、６２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．８６分、ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６１：４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000092
 調製４９における手順に従い、４－（２－（シクロヘキシルオキシ）－５－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、２９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５１分、ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d１１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８－６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、１．６６－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．２８－１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．１９－１．１４（ｍ、２Ｈ）
実施例１２：４－（５－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製６２：４－メトキシシクロヘキサン－１－オール
Figure 2022530405000093
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のシクロヘキサン－１，４－ジオール（４．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、油中６０％（１．７４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロ－１－プロポキシベンゼンを無色油として得た（８４５ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、収率＝１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d３．７０－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．３５－１．２４（ｍ、４Ｈ）。
調製６３：４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）－２－ニトロベンゼン
Figure 2022530405000094
 調製４４における手順に従い、１－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４－メトキシシクロヘキサン－１－オール（８４５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６８４ｍｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４０－３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ、２Ｈ）。
調製６４：５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）アニリン
Figure 2022530405000095
 調製４４における手順に従い、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（６８４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０６ｍｇ、７６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６７分、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６５：２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゼン
Figure 2022530405000096
 調製４５における手順に従い、５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）アニリン（５０６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．４２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５－６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３０－４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．７１－１．４４（ｍ、４Ｈ）。
調製６６：４－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000097
 調製４０における手順に従い、２－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゼン（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８５ｍｇ、７２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．９７分、ｍ／ｚ＝６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６７：４－（５－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000098
 調製４８における手順に従い、４－（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９７ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６３分、ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６８：４－（５－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000099
 調製４９における手順に従い、４－（５－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシシクロヘキシル）オキシ）フェニル）－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２１ｍｇ、３０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、８分）：２．９５分、ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９７－６．８８（ｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．１２－３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８７－１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３２－１．１１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３：４－（５－ベンジル－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製６９：５－ベンジル－２－クロロピリジン－４－アミン
Figure 2022530405000100
 Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン（４．６０ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．００ｇ、２７．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、２．９３ｅｑ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ－Ｇ３（５００ｍｇ、６８７μｍｏｌ、０．０３１ｅｑ）の混合物を、７５℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１－５：１－３：１）（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、７４．２％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３４－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７１７（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）
調製７０：５－ベンジル－４－ブロモ－２－クロロピリジン
Figure 2022530405000101
 亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（４．８１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中７０℃で１０分間撹拌した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ベンジル－２－クロロピリジン－４－アミン（１．８０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１滴ずつ反応混合物に７０℃で添加し、混合物を、７０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を緑色油として得た（２．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、８６．０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）。
調製７１：５－ベンジル－４－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000102
 ５－ベンジル－４－ブロモ－２－クロロピリジン（２．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ２ＳＯ４（５．３５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、７０℃で１２時間加熱した。冷却時に、ＴＥＡ（１５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１３．７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１３．７ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応物を、７０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油を得た。残渣を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ）により精製して、５－ベンジル－４－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得た（８５９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４３．６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３３－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
調製７２：４－（５－ベンジル－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000103
 調製１０における手順に従い、５－ベンジル－４－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３４ｍｇ、３９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２６分、ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d１０．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
実施例１４：４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製７３：４－（５－ベンジル－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000104
 調製１０における手順に従い、１－ベンジル－５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４１分、ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d９．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４－５．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１５：４－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製７４：１－ベンジル－２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022530405000105
 ＴＭＦ（１６０ｍＬ）中の２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、油中６０％（２８６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加し、１０分間７０℃で撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（０．８５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に添加し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１－ベンジル－２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールを得た（９２０ｍｇ、５４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２９分、ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７５：４－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000106
 調製１０における手順に従い、１－ベンジル－２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８ｍｇ、２４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：０．９７分、ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
実施例１６：４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製７６：４－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000107
 調製１０における手順に従い、１－ベンジル－２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８ｍｇ、２４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：０．９７分、ｍ／ｚ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．２２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
実施例１７：４－（４－ベンジルチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製７７：４－ベンジル－５－ブロモチアゾール
Figure 2022530405000108
 ５５℃に加熱した、ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の４－ベンジル－５－ブロモチアゾール－２－アミン（１６．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１滴ずつ添加した。反応混合物を、１時間７０℃で撹拌した。その後、それをＲＴに冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１４：１）により精製して、４－ベンジル－５－ブロモチアゾールを得た（１．１ｇ、７．２％収率）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。
調製７８：４－（４－ベンジルチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000109
 調製１０における手順に従い、４－ベンジル－５－ブロモチアゾール（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５ｍｇ、６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４３分、ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１１．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．６５（ｍ、３Ｈ）。
実施例１８：１－メチル－５－（４－フェノキシチアゾール－５－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
調製７９：４－（４－ベンジルチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000110
 調製４０における手順に従い、５－ブロモ－４－フェノキシチアゾール（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４８ｍｇ、４８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３４分、ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４８－６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。
実施例１９：４－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製８０：４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール
Figure 2022530405000111
 調製２２における手順に従い、２－メトキシフェノール（１．１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３０７ｍｇ、１７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４７分、ｍ／ｚ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８１：５－ブロモ－４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール
Figure 2022530405000112
 調製２３における手順に従い、４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール（１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、７９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６５分、ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８２：４－（４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000113
 調製１０における手順に従い、５－ブロモ－４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール（１６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４３ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４６分、ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８３：４－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000114
 調製１１における手順に従い、４－（４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９ｍｇ、２０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３６分、ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．２１（ｂｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８－６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７５－６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）。
実施例２０：４－（４－（４－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製８４：４－（４－メトキシフェノキシ）チアゾール
Figure 2022530405000115
 調製２２における手順に従い、４－メトキシフェノール（１．１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３３２ｍｇ、１９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４６分、ｍ／ｚ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８５：５－ブロモ－４－フェノキシチアゾール
Figure 2022530405000116
 調製２３における手順に従い、４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール（２８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、５０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．７０分、ｍ／ｚ＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８６：４－（４－（４－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000117
 調製１０における手順に従い、５－ブロモ－４－フェノキシチアゾール（１６２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４０ｍｇ、２２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４３分、ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８７：４－（４－（４－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000118
 調製１１における手順に従い、４－（４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１５ｍｇ、３５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３０分、ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１９（ｂｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７１－６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。
実施例２１：５－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
調製８８：５－（４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000119
 調製４０における手順に従い、５－ブロモ－４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール（１６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、６６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３５分、ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製８９：５－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000120
 調製１１における手順に従い、４－（４－（２－メトキシフェノキシ）チアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５３ｍｇ、４６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２６分、ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．８１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２：４－（５－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製９０：２－クロロ－５－（２－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000121
 調製３５における手順に従い、２－メトキシフェノール（１５．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２３．０ｇ、７５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９２分、ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９１：２，４－ジブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000122
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－５－（２－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（６．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７．０ｇ、９２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８５分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９２：２，４－ジブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000123
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（７．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６．７ｇ、１００％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９１分、ｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９３：４－ブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000124
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン（６．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４．３ｇ、７７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８１分、ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９４：４－ブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000125
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１３－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９０－６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）
調製９５：４－（５－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000126
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－５－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（８ｍｇ、１８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２５分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９６：４－（５－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000127
 調製１１における手順に従い、４－（５－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１３ｍｇ、５０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１７分、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d９．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８１－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６９－６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５０－６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
実施例２３：４－（５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製９７：２－クロロ－５－（３－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000128
 調製３５における手順に従い、３－メトキシフェノール（１５．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２４．０ｇ、７８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９４分、ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９８：２，４－ジブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000129
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－５－（３－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（６．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７．０ｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８３分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９９：２，４－ジブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000130
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２．０ｇ、１４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：１．００分、ｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１００：４－ブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000131
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９００ｍｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、１．５分）：０．８２分、ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１０１：４－ブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000132
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（０．２５ｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．６６分、ｍ／ｚ＝３０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１０２：４－（５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000133
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４２ｍｇ、４０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２５分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d９．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０－３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）。
実施例２４：４－（５－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１０３：４－（５－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000134
 調製１１における手順に従い、４－（５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２２ｍｇ、５８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１３分、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d１２．０５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５－６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）。
実施例２５：４－（５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１０４：２－クロロ－５－（４－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000135
 調製３５における手順に従い、４－メトキシフェノール（４．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６．０ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）
調製１０５：２，４－ジブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000136
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－５－（４－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（６．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７．６０ｇ、９８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８５分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１０６：２，４－ジブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000137
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（７．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７．３ｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：１．０２分、ｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１０７：４－ブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000138
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン７．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４．０ｇ、５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）
調製１０８：４－ブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000139
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（０．７ｇ、１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９２－６．８７（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）
調製１０９：４－（５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000140
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、４７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２３分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、４Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
実施例２６：４－（５－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１１０：４－（５－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000141
 調製１１における手順に従い、４－（５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２７ｍｇ、５９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１３分、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d１２．０３（ｂｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５－６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．５８－６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例２７：５’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１１１：５’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000142
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－５－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３１ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２２分、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d７．６７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８２－６．８１（ｍ、４Ｈ）、６．６０－６．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７９－３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）。
実施例２８：５’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１１２：５’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000143
 調製１１における手順に従い、５’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、４９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．０８分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．６７－６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２９：５’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１１３：５’－（３－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000144
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－５－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２９ｍｇ、４８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２３分、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１１４：５’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000145
 調製１１における手順に従い、５’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１３ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．０８分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４０－６．２５（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３０：４－（３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１１５：２－クロロ－３－（２－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000146
 調製３５における手順に従い、２－メトキシフェノール（６．４５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２．０ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９４－６．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
調製１１６：２，４－ジブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000147
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－３－（２－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（１２．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１．８ｇ、８２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８３分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１１７：２，４－ジブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000148
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１８．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１４．０ｇ、６８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９４分、ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１１８：４－ブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000149
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン（１４．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２．５ｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９９－６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．５３－６．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
調製１１９：４－ブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000150
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．２ｇ、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０１－６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８１－６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４－６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
調製１２０：４－（３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000151
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１３ｍｇ、３３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．２０分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７１－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５０－６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例３１：４－（３－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１２１：４－（３－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000152
 調製１１における手順に従い、４－（３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１６分、ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１７（ｂｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．５３－６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．３８－６．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３２：４－（３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１２２：２－クロロ－３－（３－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000153
 調製３５における手順に従い、３－メトキシフェノール（６．４５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（９．０ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．６１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
調製１２３：２，４－ジブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000154
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－３－（３－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（９．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１．０ｇ、９７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８５分、ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ］＋。
調製１２４：２，４－ジブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000155
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１１．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１０．１ｇ、９６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、１．５分）：０．９７分、ｍ／ｚ＝３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１２５：４－ブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000156
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン（１０．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．０ｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５２－６．２１（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
調製１２６：４－ブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000157
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（０．７ｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４－６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８－６．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
調製１２７：４－（３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000158
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、３０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１９分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２－６．２５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３３：４－（３－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１２８：４－（３－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000159
 調製１１における手順に従い、４－（３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１５ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１２分、ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２－６．２８（ｍ、２Ｈ）、６．１６－６．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３４：４－（３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１２９：２－クロロ－３－（４－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000160
 調製３５における手順に従い、４－メトキシフェノール（６．５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２．０ｇ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
調製１３０：２，４－ジブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000161
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－３－（４－メトキシフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（１２．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２．１ｇ、７９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８５分、ｍ／ｚ＝３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１３１：２，４－ジブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000162
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１８．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１４．０ｇ、７５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９７分、ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１３２：４－ブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000163
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン（１４．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２．０ｇ、１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
調製１３３：４－ブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000164
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．８ｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８１－６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）
調製１３４：４－（３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000165
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（８ｍｇ、２０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１７分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．６２（ｍ、４Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。
実施例３５：４－（３－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１３５：４－（３－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000166
 調製１１における手順に従い、４－（３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．０６分、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４－６．５２（ｍ、４Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３６：３’－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１３６：３’－（２－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000167
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－３－（２－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３７ｍｇ、３４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１５分、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１３７：５’－（２－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000168
 調製１１における手順に従い、３’－（２－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２１ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１０分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６０－６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２－６．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。
実施例３７：３’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１３８：３’－（３－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000169
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－３－（３－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５８ｍｇ、５３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１７分、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１３９：５’－（３－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000170
 調製１１における手順に従い、３’－（３－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．０５分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０－６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例３８：３’－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１４０：３’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000171
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－メトキシフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、４６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１５分、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１４１：５’－（４－ヒドロキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000172
 調製１１における手順に従い、３’－（４－メトキシフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１８ｍｇ、３４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．００分、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６２－６．６１（ｍ、４Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。
実施例３９：３’－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
調製１４２：２－クロロ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000173
 調製３５における手順に従い、４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノール（１４．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１．０ｇ、４７％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９４分、ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１４３：２，４－ジブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000174
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（１０．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１．６ｇ、９３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９２分、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１４４：２，４－ジブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000175
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１５．０ｍｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１２．２ｇ、８５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：１．１５分、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１４５：４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000176
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン（１１．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（８．０ｇ、８３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．８８分、ｍ／ｚ＝３１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１４６：４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000177
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．０ｇ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）
調製１４７：３’－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１，１’－ジメチル－［３，４’－ビピリジン］－２’，６（１Ｈ，１’Ｈ）－ジオン
Figure 2022530405000178
 調製４０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７３ｍｇ、６０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３４分、ｍ／ｚ＝３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．１１－８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０４－２．０３（ｍ、６Ｈ）。
実施例４０：４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１４８：４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000179
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５０ｍｇ、４０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３６分、ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９－６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．３２－６．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０１－２．００（ｍ、６Ｈ）。
実施例４１：Ｎ－エチル－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
調製１４９：４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure 2022530405000180
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－メチル－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、－７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２．０３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加し、得られた溶液を、この温度で３０分間撹拌した。エチルカルボノクロリダート（０．３９ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１時間－７８℃で撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、有機物を、２×５００ｍｌの水、次いで、１×５００ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗生成物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を、合わせ、乾燥させて、標題化合物を得た（７７０ｍｇ、５０％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．８５分、ｍ／ｚ＝４５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１５０：６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure 2022530405000181
 調製６における手順に従い、４－ブロモ－６－メチル－７－オキソ－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４３７ｍｇ、５６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：２．１０分、ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１５１：４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022530405000182
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および６－メチル－７－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（４３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１２ｍｇ、２９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．１７分、ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１５２：Ｎ－エチル－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022530405000183
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を添加した。反応物を、１時間室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。ＴＨＦ中の３０％エチルアミン溶液（０．１１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、２時間室温で撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機物を、２×５０ｍｌの水、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗生成物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を、合わせ、乾燥させて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、４２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５２分、ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７０－６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．３３－６．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
調製１５３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022530405000184
 調製１５２における手順に従い、４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－メチルプロパン（０．０１５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３ｍｇ、１６％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５４分、ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１－６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０１－２．００（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
実施例４３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
調製１５４：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022530405000185
 調製１５２における手順に従い、４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン（１８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．６０分、ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．４９（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０－６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。
実施例４４：Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
調製１５５：Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022530405000186
 調製１５２における手順に従い、４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２０．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（３ｍｇ、１４％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．４９分、ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０－６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）、１．７１－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
実施例４５：４－（４－シクロブトキシチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１５６：４－シクロブトキシチアゾール
Figure 2022530405000187
 ＮａＨ（１８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、シクロブタノール（１．２９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、次いで、得られた溶液を、６０℃に１時間加熱した。４－ブロモ－チアゾール（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１５０℃に１時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機物を２、×５０ｍｌの水、次いで、１×５０ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機物を次いで、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮乾固させた。粗生成物を次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタングラジエント（０－１００％）を用いて溶離して、精製した。所望の画分を、合わせ、乾燥させて、標題化合物を得た（１２４ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．５２（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．８０－４．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６１（ｍ、１Ｈ）。
調製１５７：５－ブロモ－４－シクロブトキシチアゾール
Figure 2022530405000188
 調製２３における手順に従い、４－シクロブトキシチアゾール（４８５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（４５３ｍｇ、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d８．４２（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ、２Ｈ）２．１５－２．０５（ｍ、２Ｈ）１．７９－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５８－１．４５（ｍ、１Ｈ）。
調製１５８：４－（４－シクロブトキシチアゾール－５－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000189
 調製１０における手順に従い、５－ブロモ－４－シクロブトキシチアゾール（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７ｍｇ、８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５１分、ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ、１Ｈ）。
実施例４６：６－メチル－４－（４－プロポキシチアゾール－５－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１５９：４－プロポキシチアゾール
Figure 2022530405000190
 調製１５６における手順に従い、１－プロパノール（３．６ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．５６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
調製１６０：５－ブロモ－４－プロポキシチアゾール
Figure 2022530405000191
 調製２３における手順に従い、４－プロポキシチアゾール（６１０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（５９２ｍｇ、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．５３（ｓ、１Ｈ）、４．３３－４．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．０４－１．００（ｍ、３Ｈ）。
調製１６１：６－メチル－４－（４－プロポキシチアゾール－５－イル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000192
 調製１０における手順に従い、５－ブロモ－４－プロポキシチアゾール（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２３％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．５２分、ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４７：４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
調製１６２：２－クロロ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000193
 調製３５における手順に従い、４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノール（１５．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１６．０ｇ、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８３（ｓ、６Ｈ）。
調製１６３：２，４－ジブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン１－オキシド
Figure 2022530405000194
 調製２６における手順に従い、２－クロロ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（１１．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１１．９ｇ、７８％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９３分、ｍ／ｚ＝３９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１６４：２，４－ジブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン
Figure 2022530405000195
 調製２７における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン１－オキシド（１７．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１６．５ｇ、６５％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：１．０８分、ｍ／ｚ＝３７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１６５：４－ブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000196
 調製３８における手順に従い、２，４－ジブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン（７．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（６．２ｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、酸性、１．５分）：０．９０分、ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製１６６：４－ブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022530405000197
 調製３９における手順に従い、４－ブロモ－５－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（１．４２ｇ、２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）
調製１６７：４－（３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン
Figure 2022530405000198
 調製１０における手順に従い、４－ブロモ－３－（４－フルオロ－２，６－ジメチルフェノキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物を得た（７７ｍｇ、４２％）。
ＨＰＬＣ ｔＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ、酸性、３．５分）：１．３６分、ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）d１２．１７（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．５１－６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）。
一次活性
本明細書で記載される化合物の実施例１～４７の、ＢＲＤ４ ＢＤ１およびＢＤ２からの解離定数（Ｋｄ）を、決定した。ＢＲＤ４は、ＢＥＴファミリーの代表例であり、今日まで高アイソフォーム選択的化合物は存在しないからである。解離定数を、下に記載されるように決定し、表１において示す。
ブロモドメインアッセイ手順
ブロモドメインを呈するＴ７ファージ株を、２４ウェルブロックで、ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主において並行して増殖させた。大腸菌を、対数期まで増殖させ、冷凍ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解まで３２℃で振盪しながらインキュベートした（９０－１５０分）。ライセートを、遠心分離し（５，０００×ｇ）、濾過し（０．２μｍ）て、細胞デブリを除去した。ストレプトアビジンコート磁気ビーズを、ビオチン化小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで３０分間ＲＴで処理して、ブロモドメインアッセイ用の親和性樹脂を生成させた。連結ビーズを、過剰ビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を低減させた。結合反応を、１×結合バッファー（１６％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．３２× ＰＢＳ、０．０２％ＢＳＡ、０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００４％アジ化ナトリウム、７．９ｍＭ ＤＴＴ）中でブロモドメイン、連結親和性ビーズ、および試験化合物を合わせることにより構築した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の１０００×ストックとして調製し、その後、ＭＥＧ中で１：２５に希釈した。化合物を次いで、ＤＭＳＯおよびＭＥＧの最終濃度が、それぞれ、０．１％および２．４％となるように、アッセイ中に直接希釈した。全ての反応を、ポリプロピレン３８４－ウェルプレートにおいて０．０２ｍｌの最終体積で実施した。アッセイプレートを、ＲＴで振盪しながら１時間インキュベートし、親和性ビーズを、洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。ビーズを次いで、溶離バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、２μＭ非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁させ、ＲＴで振盪しながら３０分間インキュベートした。溶出液中のブロモドメイン濃度を、量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）により測定した。
各試験化合物の１１ポイント３倍段階希釈を、１００％ＤＭＳＯ中、１０００×最終試験濃度で調製した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯ中での音響伝達（非接触分注）により分配した。化合物を次いで、ＤＭＳＯの最終濃度が０．０９％となるようにアッセイ中に直接希釈した。ほとんどの解離定数を、化合物最高濃度＝１０，０００ｎＭを用いて決定した。決定した初期解離定数が＜０．１６９ｎＭ（試験した最低濃度）であった場合、測定を、より低い最高濃度で開始した段階希釈を用いて繰り返した。
Figure 2022530405000199
Figure 2022530405000200
キー
＋Ｋｄ＞１μＭ
＋＋Ｋｄ＞０．１μＭおよび≦１μＭ
＋＋＋Ｋｄ＞０．０１μＭおよび≦０．１μＭ
＋＋＋＋Ｋｄ≦０．０１μＭ
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、ＢＲＤ４ ＢＤ２またはＢＤ１およびＢＤ２に対し、＜０．１μＭのＫｄを示す。ＢＲＤ４ ＢＤ２に選択的な＜０．１μＭのＫｄを有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な経口薬物候補であり、一方、ＢＲＤ４ ＢＤ１およびＢＤ２に選択的な＜０．１μＭのＫｄを有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な局所薬物候補である。
ＢＥＴ選択性
ＢＲＤ２、３、４およびＴ ＢＤ１およびＢＤ２に対する、現発明の実施例１および４１の選択性を、下に記載されるように決定し、表２において示す。
ブロモドメインアッセイ手順
以上で概説したものと同じブロモドメインアッセイ手順を、使用した。実施例化合物を、それらのＫｄの３０倍でスクリーニングし、一次スクリーン結合相互作用についての結果を、「％Ｃｔｒｌ」として報告し、ここでより低い数字は、マトリクスにおいてより強い的中を示す。
Figure 2022530405000201
 試験化合物＝実施例１などの、式（Ｉ）の化合物
陰性対照＝ＤＭＳＯ（１００％Ｃｔｒｌ）
陽性対照＝対照化合物（０％Ｃｔｒｌ）
Figure 2022530405000202
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、ＢＲＤ２、３、４およびＴ ＢＤ２またはＴ ＢＤ１およびＢＤ２に対し、＜１０の％Ｃｔｒｌを示す。ＢＲＤ２、３、４およびＴ ＢＤ２に対し＜１０の％Ｃｔｒｌを有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な経口薬物候補であり、一方、ＢＲＤ２、３、４およびＴ ＢＤ１およびＢＤ２に対し＜１０の％Ｃｔｒｌを有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な局所薬物候補である。表２のデータは、実施例４１は有望な経口薬物候補であり、一方、実施例１は有望な局所薬物候補であることを示す。
ＢＥＴ選択性用量応答
現発明の実施例４１の、ＢＲＤ２、３、４およびＴ ＢＤ１およびＢＤ２からの解離定数（Ｋｄ）を、下に記載されるように決定し、表３で一覧にした。
ブロモドメインアッセイ手順
上で概説したものと同じブロモドメインアッセイ手順を、使用した。
Figure 2022530405000203
ＢＲＤ２、３、４および選択的にＴ ＢＤ２に対し＜１０ｎＭのＫｄを有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な経口薬物候補である。実施例４１は、ＢＲＤ４（２）に対し＜１０ｎＭのＫｄ、および、ＢＲＤ４（１）に対し＞３０００ｎＭのＫｄを示す。よって、実施例４１は、有望な経口薬物候補である。
細胞活性－ブロードパネル
ポリイノシン：ポリシチジン酸により刺激された初代ケラチノサイトにおけるＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＣＣＬ２、ＴＮＦ－ａ、ＴＳＬＰ、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２０およびＣＸＣＬ９レベルの低減における発明の実施例化合物１および３のＥＣ５０値を、決定した。ＥＣ５０を、下に記載されるように決定し、表４において示す。
アッセイ手順
１．初代ヒトケラチノサイト細胞（ＰＨＫ）を、９０００細胞／ウェルで、平底９６ウェルプレートに播種する。
２．処理前、細胞は９０－１００％のコンフルエンスに到達しなければならず、次いで、培地を、ヒドロコルチゾンを含まない新鮮培地で置き換える。
３．ＴＬＲリガンド刺激（ポリイノシン：ポリシチジン酸）前に、細胞を２４時間培養する。
４．細胞を、２０μｇ／ｍＬポリイノシン：ポリシチジン酸で４８時間、１８０μＬの培地中で処理し、異なる化合物または対照について処理する。
５．上清を収集し、ケモカインおよびサイトカイン分析を、Ｍａｇｐｉｘ－Ｌｕｍｉｎｅｘにより実施する。
イムノアッセイ手順
第１日
１．ウェルあたり２００μＬのアッセイバッファーを、添加する。１０分、ＲＴで振盪する。デカントする。
２．２５μＬの標準または対照を、適切なウェルに添加する。
３．２５μＬのアッセイバッファーを、バックグラウンドおよび試料ウェルに添加する。
４．２５μＬの細胞培地を、バックグラウンド、標準および対照ウェルに添加する。
５．２５μＬの適切な試料を、試料ウェルに添加する。
６．２５μＬのビーズを、各ウェルに添加する。
７．４℃で一晩（１６－１８時間）インキュベートする。
第２日
８．ウェル内容物を、取り出し、２回、２００μＬの洗浄バッファーで洗浄する。
９．ウェルあたり２５μＬの検出抗体を、添加する。
１０．ＲＴ（２０－２５℃）で１時間インキュベートする。
１１．ウェルあたり２５μＬのストレプトアビジン－フィコエリトリン（Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｒｉｎ）を、添加する（吸引せず）。
１２．ＲＴで３０分間インキュベートする。
１３．ウェル内容物を、取り出し、２回、２００μＬの洗浄バッファーで洗浄する。
１４．ウェルあたり１５０μＬの洗浄バッファーを、添加する。ビーズを、プレート振盪機上で５分間再懸濁させる。
１５．Ｌｕｍｉｎｅｘ上で１００μｌを読み取る（５０ビーズ／ビーズセット）。
Figure 2022530405000204
 キー
＋ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋ＥＣ５０＞０．１μＭおよび≦１μＭ
＋＋＋ＥＣ５０＞０．０１μＭおよび≦０．１μＭ
＋＋＋＋ＥＣ５０≦０．０１μＭ
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、刺激されたヒト初代ケラチノサイトにおいて、１つ以上の疾患関連マーカーについて＜０．１μＭの細胞ＥＣ５０値を示す。実施例１および３は、刺激されたヒト初代ケラチノサイトにおいて＜０．１μＭの細胞ＥＣ５０値を示す。
細胞活性－ＩＬ－４
ＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８抗体で活性化されたＣＤ４＋ Ｔ細胞により生成されるＩＬ－４レベルの低減における発明の特定の実施例化合物のＥＣ５０値を、下に記載されるように決定し、表５で一覧にした。
アッセイ手順
１．ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）キット（Ｃａｔ．Ｎｏ．１７９５２、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して凍結保存されたヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から単離する。
２．Ｔ細胞活性化／増殖キット（Ｃａｔ．Ｎｏ．１３０－０９１－４４１、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）からのＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８抗体コートビーズを、１：２のビーズ対細胞比で、ＣＤ４＋ Ｔ細胞に添加する。
３．ビーズと共にＣＤ４＋ Ｔ細胞を、丸底９６－ウェルプレートにおいて２×１０５細胞／ウェルで播種し、２００μｌの総体積において異なる化合物および対照で処理する。
４．細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間培養する。
５．上清を収集し、ＩＬ－４を、ＥＬＩＳＡにより分析する。
Figure 2022530405000205
 キー
＋ＥＣ５０＞１μＭ
＋＋ＥＣ５０＞０．１μＭおよび≦１μＭ
＋＋＋ＥＣ５０＞０．０１μＭおよび≦０．１μＭ
＋＋＋＋ＥＣ５０≦０．０１μＭ
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、ＩＬ－４レベルの低減について＜０．１μＭの細胞ＥＣ５０値を示す。実施例１、３、４、５、６、７、１０、２０、４１、および４６は、Ｔ細胞活性化／増殖キットからのＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８抗体コートビーズにより刺激されたＣＤ４＋ Ｔ細胞において、＜０．１μＭの細胞ＥＣ５０値を示す。
ヒト組織データ－ヒト皮膚外植片のＴｈ２およびＴｈ１７刺激
Ｔｈ２またはＴｈ１７バイアスカクテルにより刺激された健康なヒト皮膚での、ＩＬ－４またはＩＬ－１７Ａ ｍＲＮＡにおける発明の下で列挙される２．５μＭでの実施例化合物の％低減を、下に記載されるように決定し、表６で一覧にした。
アッセイ手順
１．腹壁形成術から新たに切除した健康なヒト皮膚組織を、脱脂し、清浄にし、７ｍｍ生検に切片化する。
２．生検を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）インサートに表皮を頂端にして置き、空気に曝露し、真皮を、基礎チャンバ中の培地に浸す。
３．生検を、異なる化合物および対照を基礎チャンバ中の培地に添加して、一晩３７℃、５％ＣＯ２で前処理する。
４．次の日、基礎チャンバの内容物を、試験化合物およびＴｈ２炎症（専売Ｍｅｄｐｈａｒｍカクテル）またはＴｈ１７炎症（ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－４、ＩＦＮγおよび組換えＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－２１、ＴＧＦ－βに対する抗体の混合物）のいずれかについての刺激カクテルを含む新鮮培地で置き換える。
５．生検を、さらに２４時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
６．収集後、生検を、半分に切断し、半分をホモジナイズし、標準方法によるＲＮＡ抽出のために使用する。ＩＬ－４またはＩＬ－１７Ａを、ＲＴ－ｑＰＣＲにより評価する。
Figure 2022530405000206
 キー
＋＞２５％低減
＋＋＞５０％低減
＋＋＋＞７５％低減
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、ＩＬ－４またはＩＬ－１７レベルの＞５０％低減を示し、実施例１および４１は、Ｔｈ２またはＴｈ１７バイアスカクテルにより刺激された健康なヒト皮膚において＞５０％低減を示す。
ヒト肝臓肝細胞における固有クリアランス
ヒト肝臓肝細胞において急速なクリアランス速度を有するＢＥＴタンパク質阻害剤は、有望な局所薬物候補である。現発明の例示的な化合物のいくつかは、ヒト肝臓肝細胞において急速なクリアランスを有し、その速度は、肝血流の％として表される。実験方法および結果（表７）を、以下で提供する。
アッセイ手順
Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより供給されたヒト凍結保存肝細胞のバイアルを、製造者の指示に従い解凍し、細胞を、細胞維持補充パック（ＣＭ４０００、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＷｉｌｌｉａｍｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（ＷＭＥ）に再懸濁させた。肝細胞を、４８ウェル非コラーゲンコート細胞培養プレートにおける懸濁液（５０万細胞／ｍＬ）中、１０分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。１μＭ試験化合物を含む等しい体積の補充ＷＭＥの添加時に、インキュベーション溶液のアリコートを、内部標準を含むアセトニトリルに取り出した（最終濃度０．５μＭ試験化合物および２５万細胞／ｍＬの細胞密度）。同様に、アリコートを３、９、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分に取り出した。１００μＬの８０：２０水：アセトニトリルを、全ての試料に添加し、分析プレートを、１０分間ＲＴで遠心分離し、その後、試料を注入しＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。応答（試験化合物対内部標準の面積比）を、指数関数的減衰モデルを使用して時間に対しプロットし、そこから、消失速度を計算した。
Figure 2022530405000207
好ましくは、局所薬物として使用するためのＢＥＴタンパク質阻害剤は、ヒト肝臓肝細胞において固有クリアランス速度＞７５％を示す。例示的な化合物１～４、６、８～１２、４５および４６は、＞７５％の固有クリアランス速度を示す。
局所製剤における溶解度
現発明の実施例１～３および６は、幅広い単純局所製剤において望ましい溶解度を有することが示されている。溶解度は、ｍｇ／ｍＬで表される。実験方法および結果を、以下で提供する。
アッセイ手順
例示的な固体化合物の溶解度を、平衡化後に、溶媒および溶媒組み合わせ（トランスクトール、５０：５０トランスクトール：水、Ｌａｂｒａｓｏｌ、プロピレングリコールおよび１：５：４エタノール：プロピレングリコール：水）の選択において決定した。適切な体積の各組み合わせを、手動計量の固体化合物に添加して、２０ｍｇ／ｍＬ濃度を得た。得られた懸濁液を、１０００ｒｐｍで５時間、３２℃にて振盪し、その後、１３，０００×ｇで１０分間遠心分離して、全ての沈殿物をペレット化した。上清溶液を、取り出し、ＨＰＬＣバイアル中に挿入し、ＨＰＬＣ－ＵＶによりＤＭＳＯ中の化合物の公知の濃度の較正に対し定量化した。
Figure 2022530405000208
 キー
＋＞０．１ｍｇ／ｍＬおよび≦１ｍｇ／ｍＬ
＋＋＞１ｍｇ／ｍＬおよび≦１０ｍｇ／ｍＬ
＋＋＋＞１０ｍｇ／ｍＬ
好ましくは、局所製剤において使用するためのＢＥＴタンパク質阻害剤は、＞１ｍｇ／ｍＬの製剤の溶解度を示す。例示的な化合物１～３および６は、＞１ｍｇ／ｍＬ、場合によっては＞１０ｍｇ／ｍＬの記載された製剤の溶解度を示す。
ヒト皮膚Ｓ９画分における安定性
例示的な化合物１～３および６は、ヒト皮膚Ｓ９画分中で望ましい安定性を有する。そのような画分モデルヒト皮膚および安定性は、化合物の濃度が半分に減少するのにかかる時間（半減期）として表される。実験方法およびいくつかの結果（表９）を、以下で提供する。
アッセイ手順
インキュベーション混合物を、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４）、０．３ｍｇ／ｍＬヒト皮膚Ｓ９（Ｓｅｋｉｓｕｉ Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ（最終濃度０．８ｍｇ／ｍＬ）、ＵＤＰＧＡ（最終濃度０．１６ｍｇ／ｍＬ）を含んで調製し、３７℃に５分間温めた。試験化合物（最終濃度０．５μＭ）を添加して、反応を開始させた。すぐに、ゼロ時間に、次いで、３、６、１５、３０、６０、１２０および１８０分に、１アリコート（５０μＬ）のインキュベーション混合物を取り出し、アセトニトリル（１００μＬ）と混合し、反応を停止させた。内部標準を全ての試料に添加し、試料を遠心分離して、沈殿タンパク質を沈降させ、次いで、プレートを密閉し、その後、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を使用してＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析した。
Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｌｔｄ）を使用して、指数関数的減衰を計算し、その結果、各時間点での試験化合物対内部標準のピーク面積の比から速度定数（ｋ）を計算した。各試験化合物の半減期（Ｔ１／２）を、下記式を使用して決定した：
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
Figure 2022530405000209
好ましくは、局所製剤において使用するためのＢＥＴタンパク質阻害剤は、ヒト皮膚中で＞１２０分Ｔ１／２値を示す。例示的な化合物１～３および６は、ヒト皮膚Ｓ９画分において、＞１２０分のＴ１／２値を示す。
広範なｐＨでの加水分解安定性
発明の例示的な化合物１～３は、加水分解を促進するように設計された条件下で安定である。安定性は、６日後の％減少として表される。実験方法および結果（表８）を、以下で提供する。
アッセイ手順
加水分解安定性を試験するために、試験材料の１ｍｇ／ｍＬ溶液を、ＤＭＳＯ（０．１％溶液）中で生成した。ＨＰＬＣバイアル中の３００μＬの各溶液に、下記の１つの１２００μＬを添加した：
ｐＨ４．０バッファー－６０℃で５日間放置。試料をｔ＝０時間および６日に採取
ｐＨ５．５バッファー－６０℃で５日間放置。試料をｔ＝０時間および６日に採取
ｐＨ７．４バッファー－６０℃で５日間放置。試料をｔ＝０時間および６日に採取
１００μＬアリコートを、各時間点で採取し、９００μＬのＤＭＳＯに添加した。この試料を使用して、％分解を決定した。
％分解を、ダイオードアレイ検出器を有するＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＲＳＬＣシステムに並列接続されたＢｒｕｋｅｒ ＭｉｃｒｏＴｏｆ ＩＩフォーカスＥＳＩ質量分析計を用いて測定した。
Figure 2022530405000210
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、加水切断を促進するように設計された条件において、＜５％分解を示す。例示的な化合物１～３は、７．４のｐＨ値で試験した場合、＜５％の分解を示す。化合物１および３は、試験した全てのｐＨ値で＜５％の分解を示す。
皮膚浸透（フランツセル）
発明の実施例１は、ヒト皮膚中で望ましい皮膚浸透特性を有する。表皮皮膚濃度を、下に記載されるように決定した；実験方法およびいくつかの結果（表９）を、以下で提供する。
アッセイ手順
投与溶液を、適切な製剤混合物中の飽和濃度で各試験化合物について調製した。陽性対照、カフェイン（最終濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を、５０：５０トランスクトール／水中で調製した。温かい、脱気リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、各ジャケット付きフランツセル（磁気撹拌子を含む１ｃｍ）の受入チャンバに適用した。ブタ／ヒト皮膚を、－８０℃貯蔵から取り出し、メスを使用して適当な大きさに（約２ｃｍ２）切断した。皮膚を次いで、ＲＴで解凍させ、その後、温めたＰＢＳ中に１０分間入れた。各皮膚片を次いで、乾燥させ、その後、フランツセルのオリフィス上に置き、生じた泡を除去した。ドナーチャンバを、皮膚上に置き、定位置に、クランプで留めた。１０μＬの投与溶液を次いで、皮膚上に置き、パラフィルムをドナーチャンバ上に置いて、閉塞させた。１ｍＬシリンジを使用して、２００μＬのレシーバ溶液を、サンプリングアームを介して９６ディープウェルプレートに取り出し、これを最初の時間点（Ｔ０）とした。２００μＬの新鮮な温めたバッファーを添加して、除去した体積と置き換えた。さらに２００μＬを、記載されるように規定された時間点で２４時間の期間にわたり取り出した。１００μＬの各試料を次いで、内部標準（ＩＳ、ドネペジル、４ｎｇ／ｍＬ）を含む１００μＬのアセトニトリルに取り出した。
完了後、皮膚表面を、綿棒で拭き取って、残った化合物を除去した。綿棒先端を次いで、化合物抽出のためにＤＭＳＯに浸した。皮膚を、フランツセルから除去し、３０のテープストリップを適用して、角質層を除去し、これらを公知の量のＤＭＳＯを含むバイアル中に入れた。皮膚を次いで、表面を下にしてヒーターブロック上に７０℃で１分間置き、その後、表皮を、メスを使用して真皮から徐々に裂いた。残った真皮を、曝露された組織のみが残るように圧縮組織から切断し、組織の両片を、計量し、その後、個々のガラスバイアルに入れ、公知の体積のＤＭＳＯを、添加した。
全ての皮膚抽出および洗浄試料を、振盪機上に２４時間ＲＴで置き、その後、試料を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（適用可能な場合）に取り出し、遠心分離した。上清を、取り出し、適切に希釈した（例えば、１０、１００、５００および１０００分の１）。
較正線を、ＰＢＳ（５０００ｎｇ／ｍＬ－０．２ｎｇ／ｍＬ）中で調製した。各々１００μＬを、ＩＳを含む１００μＬのアセトニトリルに添加した。全ての試料を、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ）を使用して定量化した。
各時間点で存在する化合物の濃度を、新鮮バッファーの添加に対して補正した。化合物の濃度対時間をプロットすることにより、Ｊ ｆｌｕｘおよびＴ ｌａｇを計算できた（カフェインに対する値は下記であった：およそＪ Ｆｌｕｘ：０．９－１．１μｇ／ｃｍ／ｈｒ、Ｔｌａｇ：２４４－２５７分、２４時間後に受入チャンバに存在する約２０％の投与量、マスバランス７０－９０％）。
皮膚抽出試料を、希釈係数および抽出溶液の体積に対して補正した。皮膚層および時間点試料において測定した用量を使用して、実験のマスバランスを測定した。
例示的な化合物は、皮膚に浸透しなかった（だから、Ｊ ｆｌｕｘおよびＴ ｌａｇ値は与えられない）。むしろ、例示的な化合物は、高濃度で皮膚に存在した（表９を参照されたい）。マスバランスは、９４％であると計算された。
Figure 2022530405000211
初代ケラチノサイト細胞生存率
ポリイノシン：ポリシチジン酸により刺激された、ヒト初代ケラチノサイトにおける発明の例示的な化合物１および３のＥＣ５０を、決定した。ＥＣ５０を、下に記載されるように決定し、表１０において示す。ここで、化合物番号は、実施例における番号に対応する。
アッセイ手順
１．初代ヒトケラチノサイト細胞（ＰＨＫ）を、９０００細胞／ウェルで、平底９６ウェルプレートに播種する。
２．処理前に、細胞は、９０－１００％のコンフルエンスに到達していなければならず、次いで、培地は、ヒドロコルチゾンを含まない新鮮培地で置き換えられる。
３．細胞を、ＴＬＲリガンド刺激（ポリイノシン：ポリシチジン酸）前に、２４時間培養する。
４．細胞を、２０μｇ／ｍｌポリイノシン：ポリシチジン酸で４８時間、１８０μｌの培地中で処理し、異なる化合物または対照について処理する。
６．１００μＬの新鮮培地と一緒に２０μＬのＣｅｌｌ ｔｉｔｒｅ ｂｌｕｅ試薬を、各ウェルに直接添加し、青色がわずかにピンク色に変わるまで３７℃で（細胞インキュベーター）インキュベートする（通常１時間）。
７．蛍光を、Ｃｉｔａｔｉｏｎ３装置を用いて測定する。励起：５６０ｎｍ。放出：５９０ｎｍ。
Figure 2022530405000212
好ましくは、ＢＥＴタンパク質阻害剤は、＞１μＭの細胞生存率、ＥＣ５０値を示す。例示的な化合物１および３は、ヒト初代ケラチノサイトにおいて＞１μＭの細胞生存率、ＥＣ５０値を示す。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって：
    Figure 2022530405000213
     式中、
    環構造Ａは、第１の置換基で１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環であり；
    各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキロール、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキロール、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より独立して選択され；
    Ｘは、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ’またはＳであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より個々に選択され、かつＲ’は、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＨからなる群より選択され；
    Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＣＲＡＲＢＲＣ、Ｃ２－Ｃ５オキサシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アザシクロアルキルまたはモルホリニルであり；
    ＲＡは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルであり、ＲＢは、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、メチルまたはエチルであり、かつＲＣは、ＯＨであり；ならびに
    各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシ、Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ、オキソ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ５フルオロアルキルオキシ、およびＣ１－Ｃ５フルオロアルキルアミノからなる群より独立して選択され；
    環構造Ｂは、任意で存在し；環構造Ｂが存在する場合、それはＣがＮＨに対して４位にあるように結合された任意で置換されたピロールであり；ピロールは、第３の置換基で２位にて任意で置換され；
    第３の置換基は、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、メチルまたはエチルで１つ以上の炭素原子にて任意で置換されるＣＯＮＨＣ３－Ｃ６シクロアルキル；メチルまたはエチルで１つ以上の炭素原子にて任意で置換されるＣＯＮＨＣ３－Ｃ５シクロフルオロアルキル、ＮＨＣＯＣ１－Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯＣ１－Ｃ４フルオロアルキルからなる群より選択され；
    ただしＡが６員である場合、それはヒドロキシまたはオキソ基で少なくとも１回置換されることを条件とする、
    化合物。
  2. 前記化合物は、式（ＩＩ）を有し：
    Figure 2022530405000214
     式中、Ａ、ＸおよびＺは、式（Ｉ）について規定される通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａは、第１の置換基で１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子にて任意で置換された、ベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピリドン、ピラゾール、イミダゾールおよび１，２，４－トリアゾールからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ピリドンは、２－ピリドンである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記３位の２－ピリドン炭素は、Ｘに結合されかつ前記４位の２－ピリドン炭素は、Ｃに結合され；または前記５位の２－ピリドン炭素は、Ｘに結合されかつ前記４位の２－ピリドン炭素は、Ｃに結合される、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記４位のチアゾール炭素は、Ｃに結合されかつ前記５位のチアゾール炭素は、Ｘに結合される、請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記５位のピラゾール炭素は、Ｃに結合されかつ前記１位のピラゾール窒素は、Ｘに結合される、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記２位のイミダゾール炭素は、Ｃに結合されかつ前記１位の窒素は、Ｘに結合される、請求項３～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記５位の１，２，４－トリアゾール炭素は、Ｃに結合されかつ前記１位の窒素は、Ｘに結合される、請求項３～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各第１の置換基は、ヒドロキシ、オキソ、メチルおよびハロからなる群より独立して選択される、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  11. Ｒは、Ｈ、メチルおよびフルオロからなる群より個々に選択され、かつＲ’は、メチルである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  12. Ｘは、Ｏである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  13. Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて任意で置換された、５もしくは６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  14. Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素またはヘテロ原子上にて任意で置換された、６員芳香族もしくはヘテロ芳香族環、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  15. Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素および／または窒素原子にて任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  16. 各第２の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  17. 各第２の置換基は、ヒドロキシ、メチルおよびフルオロのいずれか一つまたは組み合わせである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  18. 式（Ｉ）のＣ－Ａ－Ｘは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄ’）のいずれか一つであり：
    Figure 2022530405000215
     式中、Ａ１は、ＣＲ１またはＮであり、Ａ２は、ＣＲ２またはＮであり、Ａ３は、ＣＲ３またはＮであり、Ａ４は、ＣＲ４であり、Ａ５は、ＣＲ５またはＮでありおよびＡ６は、ＣＲ５またはＮであり；
    Ｒ１は、Ｈまたはヒドロキシであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノであり；
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ５アルキルオキシまたはＣ１－Ｃ５アルキルアミノからなる群より独立して選択され；
    ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであることを条件とし；
    Ｂ’は、Ｈまたはヒドロキシであり；ならびに
    Ｒ５はＨまたは、上で規定される、第１の置換基のいずれかである、
    いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  19. Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロ、ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；ならびにＲ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素原子にて任意で置換された、フェニル環であり；ならびにＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、第２の置換基で１つ以上の炭素および／または窒素原子にて任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. ハロは、フルオロまたはクロロである、いずれか一項の前記請求項に記載の化合物。
  22. ＣＡＸが式（Ｉａ）により表される場合、Ｚは、非置換フェニル環であり；ならびにＣＡＸが式（Ｉｂ）、（Ｉｃ），（Ｉｄ）および（Ｉｄ’）のいずれか一つにより表される場合、Ｚは、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群より選択される第２の置換基で１つ以上の炭素および／または窒素原子にて任意で置換された、フェニルまたはピリジル環である、請求項１８または１９に記載の化合物。
  23. 前記化合物は、式（Ｉｅ）～（ＩＩｅ）のいずれか一つである、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022530405000216
    Figure 2022530405000217
  24. 薬学的に許容される塩の形態の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. １つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物のいずれか一つまたは組み合わせを含む医薬組成物。
  26. 薬剤としての使用のための請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物、または請求項２５で規定される医薬組成物。
  27. 炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防の方法における使用のための請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物、または請求項２５で規定される医薬組成物。
  28. 前記使用は、腸、皮膚または肺の炎症または癌の治療または予防の方法においてである、請求項２７に記載の使用のための化合物または組成物。
  29. ブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質の阻害における使用のための請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物、または請求項２５で規定される医薬組成物。
  30. 炎症性皮膚障害、呼吸器疾患、胃腸疾患、眼疾患、癌、リウマチ性疾患、脱髄疾患および線維性疾患の治療または予防のための方法であって、請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物、または請求項２５で規定される医薬組成物の有効量を、被検体に投与することを含む、方法。
  31. 腸、皮膚または肺の炎症または癌の線維症の治療または予防のためである、請求項３０に記載の方法。
  32. 被検体においてブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質活性を阻害する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項で規定される化合物、または請求項２５で規定される医薬組成物の有効量を被検体に投与することを含む、方法。
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