KR940003755B1 - 피리딘 화합물과 그의 제법 - Google Patents

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히또시 우노
요시노리 니시까와
도꾸히꼬 신도오
히데오 나까무라
가쓰미 이시이
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다이 닛뽄 세이야꾸 가부시끼가이샤
후지와라 도미오
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
피리딘 화합물과 그의 제법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 주로 5-리폭시게나제 억제작용, 항히스 타민작용 그리고/또는 케미컬 메디에이터 유리(chemical mediator release) 억제작용에 의하여 항앨러지 작용을 갖는 새로운 피리딘 화합물에 관한 것이다.
현재까지 여러가지 구조를 갖는 다양한 항앨러지제가 연구, 개발되어 왔다. 그러나 본 발명자들이 아는바로는 아미드 부분의 질소원자상에 4-치환-1-(호모)피페라지닐알킬 또는 4-치환-1-(호모)피페라지닐-알케닐기와 같은 치환분을 갖는 ω-피리딜알칸아미드 또는 ω-피리딜알켄아미드가 항앨러지 활성을 갖는다는 것은 보고된 바 없다.
근래에는 대기오염, 가오구조의 변화(밀폐성, 냉난방등)가 원인이 되는 기관지천식, 앨러지성비염, 심마진, 아토피성 피부염과 같은 앨러지성 질환이 증가되어 있다. 이들 질환의 예방과 치료에 경구투여로서 유효한 항-앨러지제의 개발이 요구되고 있다.
그외에도, 접촉 피부염과 같은 지연성 감각과민성 치료에는 스테로이드가 사용되지만, 이들 제제는 때로는 심각한 부효과를 유도하며, 따라서 이와같은 지연형 감각과민성에 유효한 비-스테로이드계 약품 개발도 역시 요구되고 있다.
본 발명을 요약하면 다음과 같다.
본 발명자는 상기한 질환에 대하여 극히 우수한 활성을 가지며, 공지된 항앨러지제와는 다른 화학 구조를 갖는 새로운 화합물을 얻기 위하여 집중적으로 연구하였으며, 다음에 기술하는 화학구조를 갖는 화합물이, 소요의 활성을 나타낼 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 우수한 항앨러지 작용을 갖는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 여러가지 앨러지성 질환의 예방과 치료에 유효한 새로운 약품을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 본 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 그 이상의 목적은 새로운 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 이들 목적과 기타 목적 및 이점을 다음의 설명으로부터 본 분야의 숙련자들은 명확히 알 수 있을 것이다.
본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 화학구조를 갖는 화합물과 약학적으로 사용가능한 그의 염이다.
Figure kpo00001
상기식에서 X는 C1-C6알킬렌 또는 -(CR6=CR7)r-로서, 이때의 R6은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고, R7은 수소, C1-C6알킬, 시아노 또는 페닐이고, r은 1 또는 2이며 ; A는 C1-C10알킬렌 또는 적어도 2중 결합 하나를 중간에 갖는 C4-C10알킬렌이고 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8시클로알킬옥시, C3-C8시클로알킬티오, C2-C7알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 3-피리딜옥시 또는 3-피리딜티오이며 ; R2는 수소, 히드록시, C1-C7알카노일옥시 또는 C2-C7알콕시카르보닐옥시이고, 또는 R1과 R2는 서로 인접하여 있는 것으로 이들은 함께 테트라메틸렌 또는 -CH2OCR8R9O-를 형성할 수 있는 바, 이때 R8과 R9은 동일 또는 상이한 것으로서 각각 C1-C6알킬이며 ; R3는 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시 -C1-C6알킬이고 ; R4는 수소, C1-C6알킬이며 ; R5는 페닐, N-함유 헤테로아릴 또는 -(CH2)m
Figure kpo00002
로서, 이때 R10은 수소나 페닐이고, R11은 페닐 또는 피리딜이며, m은 0 내지 2의 정수이고 ; p는 0 또는 1이고 ; q는 2 또는 3으로서 ; 단 상기 정의에서 페닐기 또는 페닐부분은 할로겐, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-C6알콕시로 구성되는 군으로부터 구성된 하나 또는 두 성분에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다.
약학적으로 사용가능한 화합물(Ⅰ)의 염에는 예컨대 무기산부가염(예를들면, 염산염, 브롬산염, 요드산염, 황산염, 인산염등)과, 유기산부가염(예를들면, 수산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트로산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염등)이 포함된다. 화합물(Ⅰ)과 그의 염은 선택적으로는 수화물이나 용매 화합물의 형태로 존재하며, 이들 수화물과 용매 화합물도 본 발명에 포함된다.
X가 -(CR6=CR7)r-인 일반식(Ⅰ)의 화합물과, A가 중간에 적어도 하나의 2중결합을 갖는 C4-C10알킬렌기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기하 이성을 나타내며, 또한 화합물(Ⅰ)의 몇종은 하나이상의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 따라서 이들 화합물은 여러가지 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에는 또한 이들 입체 이성체와 이들의 혼합물 및 라세미화합물도 포함된다.
본 명세서에서 사용된 원자 또는 기의 용어는 다음 의미를 갖는다.
알킬렌이나 알킬기, 또는 알킬이나 알케닐부분(moiety)은 직쇄 또는 측쇄의 기를 포함한다. 예를들면 알킬렌기에는 메틸렌, 에틸레, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 등이 포함된다. 중간에 적어도 하나의 2중결합을 갖는 알킬렌기에는, 예컨대, 2-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 2-헥세닐렌, 2,4-헥사디에닐렌 등이 포함된다.
알킬기에는 예컨대 메탈, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 등이 포함된다. 할로겐원자에는 플루오르, 염소, 브롬 및 요드가 포함되며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다. 알콕시기에는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등이 포함된다.
알킬티오기에는 예컨대 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다. 시클로 알킬기에는 예컨대 시클로펜틸옥시, 시클로 헥실옥시 등이 포함된다. 시클로알킬티오기에는 예컨대 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이 포함된다. 알카노일옥시기에는 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시 등이 포함된다.
히드록시 알킬기에는 예컨대 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 등이 포함된다. 선택적으로 치환된 페닐기에는 예컨대 페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐 등이다.
N-함유 헤테로아릴기에는 예컨대 2- 또는 4-피리딜, 2- 또는 4-퀴놀릴, 1 또는 3-이소퀴놀릴 등이 있다.
X기의 위치는 2-, 3- 및 4-위치중 어느 하나일 수 있으나 3-위치가 바람직하다.
본 발명 화합물중 바람직한 화합물은, X가 -(CR6=CR7)r-(이때의 R6와 R7은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이고 ; A가 -(CH2)n-(이때의 n은 2 내지 5의 정수이다). 또는 2-부테닐렌이며 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 히드록시-C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시클로헥실옥시, 시클로헥실티오, 페녹시, 할로게노페녹시, 페닐티오 또는 할로게노페닐티오이고 ; R2가 수소 또는 히드록시이며 ; 또는 인접하는 R1과 R2는 함께 테트라메틸렌기를 형성하고 ; R3는 수소, C1-C4알킬 또는 히드록시-C1-C2알킬이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 페닐, 할로게노페닐, 피리딜, 또는
Figure kpo00003
(이때 R10은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐 또는 C1-C2알콕시페닐이며 ; R11은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐, C1-C2알콕시페닐 또는 피리딜이다)이고 ; p는 0이며 ; q는 2 또는 3인, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 사용가능한 그의 염이다.
더욱 바람직한 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
Figure kpo00004
상기식에서, A´는 -(CH2)n-(이때의 n은 3 내지 5의 정수) 또는 2-부테닐렌, R1´는 수소, 할로겐, 메틸 또는 플루오로 페녹시, R2´는 수소 또는 히드록시, R3´는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸, R6´는 수소, 또는 C1-C2알킬, R7´는 수소, C1-C2알킬 또는 페닐, R12는 수소, 할로겐 또는 메틸, R13는 수소 또는 할로겐, q는 2 또는 3, r은 1 또는 2로서, 단 R6´나 R7´가 수소 이외의 기인 경우 r은 1이다.
더욱 바람직한 화합물은 A´가 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고, R12가 수소 또는 4-메틸이며, R13이 수소이고, q가 2 또는 3이며 기타의 기는 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
(1) R1´는 수소 또는 6-메틸이고, R2´는 수소이며, R3´는 수소 또는 2-메틸이고, R6´는 수소이며, R7´는 수소, C1-C2알킬 또는 페닐이고, r은 1인 것 ;
(2) R1´는 수소 또는 6-메틸이고, R2´, R3´, R6´ 및 R7´는 수소이고, r은 2인 것 ; 또는
(3) R1´는 6-메틸, R2´는 5-히드록시, R3´는 4-히드록시메틸, R6´와 R7´는 수소, r은 1인 것.
특별히 바람직한 화합물의 특수예는 다음 화합물과 약학적으로 허용되는 그의 염이다 :
N[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민,
N[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민,
N[3-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민,
본 발명의 화합물은 예컨대 다음 공정에 의하여 제조할 수 있다.
공정(a) :
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물이나 그의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식들에서 X, R1, R2, R3, R4, R5, A, P 및 q는 위에서 정의한 것과 같다.
화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체로는 예컨대 활성에스테르, 산무수물, 산할로겐화물(특히 산염화물) 및 저급알킬 에스테르가 있다.
활성에스테르의 적당한 실예로는 p-니트로페닐 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 시아노 메틸 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르, N-히드록시-피페리딘 에스테르, 8-히드록시퀴놀린 에스테르, 2-히드록시페닐에스테르, 2-히드록시-4,5-디클로로페닐 에스테르, 2-히드록시 피리딘 에스테르, 2-피리딜티올 에스테르 등이 있다. 산무수물에는 대칭 산무수물 및 혼합 산무수물이 있다. 혼합산무수물의 적당한 실예로는 클로로포름산 알킬(예컨대 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소부틸)과의 혼합산 무수물, 클로로포름산 아랄킬(예컨대 클로로포름산 벤질)과의 혼합산무수물, 클로로포름산 아릴(예컨대 클로로포름산 페닐)과의 혼합산 무수물, 알킬산(예컨대 이소발레르산, 피발산)과의 혼합산 무수물 등이 있다.
화합물(Ⅲ)을 사용하는 경우, 이 반응은, 디시클로헥실카아보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카아보디이미드 히드로클로라이드, N,N´-카르보닐디이미다졸, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 등과 같은 축합제의 존재하에 수행될 수 있다. 디시클로헥실 카아보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카아보디이미드 히드로클로라이드가 축합제로서 사용되는 경우에는 N-히드록시-숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 시약을 반응계에 가할 수 있다.
화합물(Ⅲ)이나 그의 반응성 유도체와 화합물(Ⅳ)와의 반응을 일반적으로 용제내에서 수행된다. 적당한 용제는 출발화합물의 종류에 따라 선택되며, 예컨대 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르(예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 할로겐화탄화수소(예컨대 디클로로 메탄, 클로로포름), 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 물 등이 있다. 이들 용제는 단독으로 또는 둘 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
이반응은 염기의 존재하에 선택적으로 수행될 수 있다. 염기의 적당한 실예로는 알칼리 금속의 중탄산염(예를들면 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨), 알칼리 금속 탄산염(예를들면 탄산나트륨, 탄산 칼륨) 및 유기 염기(예를들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필 에틸아민, N-메틸모르폴린)가 있다.
화합물(Ⅳ)는 염기로서 작용하도록 과량으로 사용될 수 있다. 반응온도는 출발 화합물의 종류에 따라 변화할 수 있으나, 일반적으로 약 -40℃ 내지 약 200℃ 범위이고, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 150℃이며, 반응기간은 일반적으로 1 내지 48시간 범위이다.
출발화합물(Ⅲ)은 여러 문헌(예컨대, Chem. Pharm. Bull., 30, 3601, 1982 ; J. Org, Chem., 32, 177, 1967 ; J. Org. Chem., 37, 4396, 1972 ; Synthesis, 122, 1974 ; J. Med. Chem., 8, 112, 1965 ; J. Med. Chem., 13, 1124, 1970 ; J. Heterocycl. Chem. 15, 29, 1978)에 기재된 방법과, 또한 다음의 참고 실시예 1 내지 12에 기술된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
출발화합물(Ⅳ)는 예컨대 다음의 참고실시예 13과 14에 기술된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
공정(b) :
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식들에서 X, A, R1, R2, R3, R4, R5, p 및 q는 위에서 정의한 것과 같고, Y는 알코올의 반응성 에스테르의 잔기이다.
일반식(Ⅴ)에서 Y로 표시되는 알코올의 반응성 에스테르 잔기에는 예컨대 염소, 브롬, 또는 요드와 같은 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알킬술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 m-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시 등이 있다.
화합물(Ⅴ)와 화합물(Ⅵ)의 반응은 적당한 용제내에서 또는 용제를 사용하지 않고 수행한다. 적당한 용제의 예로서는 방향족탄화수소(예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 케톤(예를들면 아세톤, 메틸, 에틸케논), 에테르(예를들면 테트라히드로푸란, 디옥산), 알코올(예를들면 에탄올, 이소프로필 알코올), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 있다.
이들 용제는 단독으로 또는 둘이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 염기의 실예로는 공정(a)에서 기술한 것과 같다. 화합물(Ⅵ)은 염기로서 작용하도록 과량으로 사용할 수 있다. 그외에도 Y가 염소나 브롬인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용하는 경우에는 요드화나트륨 또는 요드화 칼륨과 같은 알칼리 금속 요드화물을 반응계에 가함으로써 반응을 더욱 원활하게 수행할 수 있다. 반응온도는 출발물의 종류에 따라 변할 수 있으나 대체로 약 20℃ 내지 200℃ 범위이고, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 150℃이며, 반응기간은 1 내지 24시간인 것이 보통이다.
출발화합물(Ⅴ)는 예컨대 일반식(Ⅲ)의 화합물이나 그의 반응성 유도체를 일반식 H2N-A-Y(A와 Y는 위에서 정의한 것과 같다)인 화합물과 함께 공정(a)에서 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1또는 R2가 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공정(a) 또는 (b)에 의하여 제조할 수 있다. 이 화합물은 또한 상응하는 알콕시화합물이나 또는 알카노일옥시화합물을 각각 통상적인 방법으로 탈알킬화 또는 알칼리 가수분해함으로써 제조할 수 있다. R1이 카르복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 역시 대응되는, t-부톡시 카르보닐 화합물을 통상적인 방법으로 트리플루오로 아세트산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 화합물(Ⅰ)도 역시 종래의 방법으로, 예컨대 크로마토그라피, 재결정 또는 재짐천법에 의하여 분리 및 정제할 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 출발화합물의 종류와 반응 및 처리조건 등에 따라 유기염기, 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 얻을 수 있다.
염은 알칼리 금속탄산염과 같은 염기에 의하여 일반적인 방법으로 처리함으로써 유리염기로 전환될 수 있다. 한편 유리염기는 이를 일반적인 방법으로 여러가지 산으로 처리함으로써 염으로 전환될 수 있다. 예컨대 일반식(Ⅰ)의 화합물을 용제내에서 적당한 산과 반응시키고, 반응생성물을 재결정 또는 재침전으로 정제하는 경우에는 화합물(Ⅰ)의 염이 얻어진다. 용제에는 예컨대 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 물 등이 포함된다. 산은 일반적으로 화합물(Ⅰ) 1몰에 대하여 약 3몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 일반적으로 약 10℃ 내지 80℃ 범위에 있다.
본 발명 화합물의 약학 작용을 본 발명의 대표적 화합물에 대하여 수행한 다음 실험의 결과에 의하여 설명한다. 구매가능한 케토티펜(Ketotifen) 푸마레이트를 참고 화합물로서 사용하였다.
[시험 1]
[생체내의 항앨러지 작용]
(1) 래트에 있어서의 수신피부아나필락시스(PCA)에 대한 억제효과 :
이 시험은 페퍼의 방법(Perper et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 193, 594, 1975)을 약간 수정하여 수행하였다.
수컷의 위스타 래트(Wistar rat)(130~180g)의 복부피부를 면도한 두 부위에, 계란 알부민에 대한 마우스 항혈청의 희석용액 0.1ml를 주사하였다. 48시간 후에 각 래트에게 1ml의 0.5% 에반스 블루 염수용액(Evan's blue saline solution)과 함께 항원 2mg의 정맥내 주사를 시도하였다. 시도한지 30분후에 쥐를 치사시켰다.
피부밑 표면상의 청화 장애부위의 면적을 측정하였다. 각 래트의 경우 두 장애부분의 평균치를 래트의 반응치로서 하였다. 시험화합물 20mg/kg을 0.5% 트라가칸트 수용액에 용해 또는 현탁시킨 것을 항원을 주사하기 1시간전에 경구투여하였다.
각 시험화합물에 대한 래트의 반응치를, 0.5%의 트라가칸트 수용액만을 투여한 쥐의 반응치와 비교함으로써 억제율을 측정하였다.
각 시험에 있어서는 3마리의 래트로 된 각개군을 이용하였다. 계란 알부민에 대한 마우스 항혈청은 레바인등의 방법(Levine and Vaz, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 39, 156, 1970)에 의하여 제조하였다.
그 결과가 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
래트의 PCA에 대한 억제효과
Figure kpo00007
*) 이것은 실시예 1의 화합물을 의미한다.(이하동일)
표 1에 기재되어 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 래트에 있어서 PCA에 대한 효능있는 억제효과를 나타낸다.
(2) 래트에 있어서 실험적인 천식에 대한 억제효과 :
이 시험은 처어치등의 방법(Church and Miller, Brit. J. Pharmaco., 62, 481, 1978)을 약간 수정한 방법으로 수행하였다.
수컷의 위스타 래트(200~250g)에게 1mg의 Al(OH)3를 함유하는 0.01% 계란알부민용액 1ml를 복강내 주사하여 감작시켰다. 2주후에 래트를 1.3g/kg의 우레탄으로 마취하였다. 기관 카뉼라의 일단을 캐리어 증폭기와 집적기에 연결된 호흡용적 미이터에 부착시킴으로써 호흡용적과 속도를 측정하였다. 래트에게 마취 30분후에 4mg/kg의 계란알부민 정맥내 주사를 시도하였다. 항원의 주사를 시도하기 1시간전에, 트라가칸트 0.5% 수용액에 용해 또는 현탁시킨 시험화합물을 경구적으로 투여하였다. 시험화합물의 매 투여량에 대하여는 4마리의 래트로 된 군을 이용하였다. 각 투여량에 있어서 호흡용적과 속도의 가장 적합한 억제를 선형 퇴행선으로부터 ED50를 산출하였다. 그 결과가 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
래트의 실험 천식에 대한 억제효과
Figure kpo00008
*) 이것은 실시예 1의 화합물을 의미한다.(이하동일)
표 2에 기재된 것과 같이 래트에 있어서 본발명 화합물의 실험적 천식에 대한 억제효과는 케토티펜 푸마레이트의 그것보다 어느 정도 강하였다.
(3) 마이스(mice)에 있어서 옥사졸론에 대한 접촉감각과민에 대한 억제효과 :
이 방법은 에반스등의 방법(Evans et al. Brit. J. Pharmacol., 43, 403, 1971)을 약간 수정한 방법에 의하여 수행하였다.
수컷의 ICR 마이스(18-20g)을 이용하였다. 마이스의 복부를 전기 클리퍼로 유의하여 클리프하고, 옥사졸론의 0.5w/v% 무수에탄올 용액 0.1ml를 클리프한 부위에 조용히 마찰시켰다. 감작시킨지 5일후에 20μl의 0.5w/v% 옥사졸론의 아세톤 또는 클로로포름 용액 또는 시험화합물을 함유하는 용액을 우측귀의 양면에 발랐다. 좌측귀는 이와같은 처리를 하지 않았다. 시도한지 24시간후에 이 마이스를 디에틸에테르로 치사시켰다. 양측귀의 원형부분(직경 5.5mm)을 펀칭으로 제거한 다음 칭량하였다. 억제률은 시험화합물을 함유하는 옥사졸론으로 처리한 마이스 귀의 팽윤율, 옥사졸론으로 처리하지 않은 마이스의 그것과 비교함으로써 측정하였다. 시험화합물의 각 복용량에 대하여는 8마리 마이스로 된 각 군을 이용하였다. 그 결과가 표 3에 기재되어 있다.
[표 3]
마이스에 있어서의 옥사졸론에 대한 접촉감각과민성의 억제효과
Figure kpo00009
*) 이것은 실시예 2의 화합물을 의미한다.(이하동일)
표 3에 나타나 있는 것과 같이 본발명의 화합물은 마이스에 있어서 케토티펜 푸마레이트에 비하여 옥사졸론에 대한 접촉감각과민성의 효능있는 억제효과를 나타내었다.
[시험 2]
[시험관내에서의 항앨러지 활성]
(1) 기니아 피그 백혈구에 있어서 5-리폭시게나제 작용에 대한 억제효과 :
이 시험은 약간 수정한 미야모또와 오바따 방법(Miyamoto and Obata, “Perspectives in Prostaglandin Research”, Y. Shiokawa et al., Excepta Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton, 1983, p78)으로 수행하였다.
수컷의 하틀리(Hartley) 기니아 피그(400~700g)로부터 말초 삼출세포의 사이토솔 분별물을 5-리폭시게나제로서 사용하였다. 표준 반응 혼합물은 50mM의 인산칼륨 완충액, 1mM CaCl2, 1mM 글루타티온, 1mM 3인산 아데노신, 10μM 인도메타신 및 효소를 함유하였다. 이 혼합물을 [1-14C]아라키돈산(0.02μCi)을 가한후 30℃에서 5분간 배양하였다. 0.6ml의 냉 유기용제(디에틸 에테르/메탄올/0.2M 시트르산=30/4/1)를 가하여 종료시켰다. 유기층(300μl)은 예비 피복한 실리카겔 60F254유리판(E. Merck, West Germany)에 가하였다. 판상의 방사능은 래디오크로마토그램 스캐너(Packard, U.S.A.)로 관찰하였다. 5-리폭시게나제 활성은 다음식에 따라 산출하였다.
Figure kpo00010
5-HETE ; 5-히드록시에이코자테트라엔산
시험화합물의 효과를 %억제함으로 나타내었다. 그 결과가 표 4에 기재되어 있다.
(2) 분리된 기니아 피크 기관지의 히스타민-유도 수축에 대한 억제효과
수컷의 하이틀리 기니아 피그(400~700g)를 이용하였다. 기니아 피크 기관지의 지그-재그 스트립은 애머슨과 맥키방법(Emmerson과 Mackay, J. Pharm. Pharmacol., 31, 798, 1979)에 따라 제조하였다. 이 지그-재그 스트립을, 등장성 수축을 기록하기 위하여, 37℃에 유지하고 95% O2와 5% CO2의 혼합가스를 통과한 타이로드(Tyrode)용액을 채운 10ml 기관욕내에 현수시켰다. 시험화합물을 가하기 전과 가한지 5분 후에 히스타민에 대한 투여량-반응성 곡선을 얻었다. 시험화합물을 갖는 것에 대하여 갖지 않는 히스타민의 3×10-5M 수축 높이로부터 억제률을 산출하였다. IC50치는 억제률(각 농도에 있어서 4번실험의 평균치)의 가장 적합한 선형 퇴형선으로부터 측정하였다. 그 결과가 표 4에 기재되어 있다.
(3) 건강인의 호염기성 세포로부터 나온 항-인간 IgE 항체에 의하여 유도된 히스타민 유리 억제효과
비-엘러지성인 공여자로부터의 호염기성 세포를 약간 수정된 레비와 오슬러방법(Levy and Osler, J. Immunol., 97, 203, 1966)으로 수집하였다. 세포는 4mM EDTA를 함유하는 pH 7.4의 냉트리스-A 완충액(25mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl 및 0.03% 인간 혈청 알부민)으로 1회, 트리스-A 완충액으로 2회 세척하였다. 세척후 이 세포는 pH 7.6에서 5-10×106백혈구/트리스-ACM 완충액 ml(Tris-A buffer, 0.6mM CaCl2및 1mM MgCl2)로 재현탁시켰다. 세포현탁액 1ml를 0.1ml의 시험화합물 용액이나 부형약과 함께 15분간 37℃에서 배양한 다음, 0.1ml의 항-인간 IgE 항체로 45분간 더 배양하였다. 빙냉후 반응혼합물을 1,200rpm으로 8분간 4℃에서 원심분리하였다. 상징액과 세포는 별도로, 쇼어씨등(Shore et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 127, 182, 1959)의 수정된 스펙트로포토플루오로메트릭 방법에 의하여 분석하였다. 히스타민 유리속도는 다음식에 따라 산출하였다.
Figure kpo00011
A : 총 히스타민(상징액+세포)
B : 항-IgE가 없는 상징액 히스타민
C : 항-IgE가 있는 상징액 히스타민
시험화합물을 갖는 것에 대하여 이를 갖지 않는 히스타민 유리속도로부터 억제률을 산출하였다. IC50치는 억제률(각 농도에 있어서 2회 실험의 평균치)의 가장 적합한 선행 퇴행선으로부터 측정하였다.
[표 4]
시험관내에서의 항 앨러지 작용
Figure kpo00012
*) 이것은 실시예 1의 화합물들을 의미한다.(이하동일)
- : 미시험
표 4에 나타나 있는 것과 같이, 본발명의 화합물은 10-5M에서 5-리폭시게나제 작용을 상당히 억제한다. 한편 케토티펜 푸마레이트는 10-4M 농도에서도 억제작용을 별로 나타내지 않았다. 실시예 1과 2의 화합물은 케토티펜 푸마레이트에 비하여 상당히 낮기는 하였으나 효능있는 항히스타민 작용을 나타내었다. 실시예 2의 화합물은 히스타민 유리를 억제하는 능력에 있어서 케토티펜 푸마레이트보다 우수하였다.
[시험 3]
[마이스의 급성 치사독성]
수컷의 ddY 마이스(24~29g)에게 0.1ml/체중 10g의 용적으로 시험화합물을 경구투여하고 2주동안의 치사량을 관찰하였다. 시험화합물을 트라가칸트의 0.5% 수용액에 현탁시켰다. LD50치는 릿치피일드와 윌콕슨의 방법(Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949)에 따라 산출하였다. 실시예 2의 화합물과 케토티펜 푸마레이트의 경구 LD50치는 각각 60mg/kg과 537mg/kg이었다.
상기 실험 결과로부터 명확한 것과 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 적당한 그의 염은 주로 5-리폭시게나제 억제작용, 항히스타민작용 그리고/또는 독성이 적은 케미컬 메디에이터 유리억제작용에 근거하는 우수한 항앨러지 작용을 가지며, 따라서 항앨러지제로서 유용하다. 이들은 기관지천식, 앨러지성 비염, 심마진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 앨러지성 안염과 같이, 사람을 포함하는 포유류의 앨러지성 질환의 예방과 치료에 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 사용가능한 그의 염은 경구적으로, 비경구적으로, 직장내에 또는 국소적인 투여방법으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구적으로 또는 국소적 투여방법으로 투여될 수 있다. 화합물(Ⅰ)과 약학적으로 적당한 그의 염은 임상적 투여량은 화합물의 종류, 투여방법, 질병의 정도, 환자의 연령등에 따라 변할 수 있으나, 사람에게서는 일반적으로 1일 체중 1kg당 0.005 내지 40mg의 범위로, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 5mg의 범위이다. 이 투여량은 1일 2회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
화합물(Ⅰ)과 약학적으로 사용가능한 그의 염은 일반적으로 비독성이고 유효한 양의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 약학 조성물은 일반적으로 활성 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염을, 활성 화합물이나 그의 염에 대하여 비활성인 종래의 약학적 담체물질과 혼합시켜 제조한다. 담체물질의 적당한 예로는 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 덱스트린, 시클로덱스트린, 전분, 수크로오스, 규산알루미늄, 마그네슘 4수화물, 합성규산 알루미늄, 미세결정의 셀루로오스, 나트륨 카아복시메틸 셀루로오스, 히드록시 프로필스타치, 칼슘 카아복시메틸 셀루로오스, 이온 교환수지, 메틸 셀루로오스, 젤라틴, 아라비아검, 풀쿨란, 히드록시프로필셀루로오스, 저급 치환 히드록시프로필셀루로오스, 히드록시프로필메틸 셀루로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 경성의 무수규산, 스테아르산 마그네슘, 활석, 트리가칸트, 벤토나이트, 비검, 카르복시비닐 중합체, 2산화티탄, 소르비탄 지방산에스테르, 황산 라우릴 나트륨, 글리세린, 포화지방산의 글리세라이드, 무수라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르베이트, 매크로골, 식물유, 왁스, 액상파라핀, 백색 와셀린, 플루오로카아본, 비이온성 계면활성제, 프로필렌 글리콜, 물 등이 있다.
약한 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약, 연고, 크리임, 겔, 흡입제, 주사약 등의 투여형태로 할 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 액상 제제는 사용시에 활성 화합물을 물 또는 기타 적당한 부형제에 용해 또는 현탁시켜서 제조할 수 있다.
약학 조성물은 조성물 총중량을 기준으로 0.2중량% 이상, 바람직하게는 0.5 내지 70중량%의 비율로 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염을 활성 성분으로서 함유할 수 있다. 조성물은 또한 일종 이상의 기타 치료 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예와 참고실시예에 의하여 설명할 것이나, 그에 의하여 본발명이 제한되는 것은 아니다. 화합물의 확인은 원소분석, 질량분석, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등에 의하여 수행한다.
[실시예 1]
N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
0.62g의 염화옥살릴을 50ml의 톨루엔에 용해시킨 용액에 나트륨 3-(3-피리딜)아크릴레이트(0.55g)를 소량씩 실온에서 가한다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반한 다음 실온까지 냉각한다. 침전을 수집하여 30ml 톨루엔에 현탁시킨다. 이 현탁액에 1.0g의 4-(4-디페닐-메틸-1-피페라지닐)부틸아민을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물에 10%의 탄산나트륨 수용액 50ml를 가지고 혼합물을 클로로포름으로 150ml씩 2회 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 용제를 유거한다. 잔류물을 톨루엔-헥산으로부터 재결정하여 0.81g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 143~144.5℃.
[실시예 2]
N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
2.71g의 3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴산을 70ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 것을 1.68g의 트리에틸아민을 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 생성용액을 -5℃까지 냉각시키고, 2.0g의 염화피발로일을 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 동일온도에서 0.5시간동안 교반하고 -10℃까지 냉각시키고, 6.43g의 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민을 5ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 0.5시간동안 -10℃ 내지 -5℃에서 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 이 반응 혼합물에 50ml의 10% 탄산칼륨 수용액을 가하고, 생성 혼합물을 100ml씩 아세트산에틸로 3회 추출한다. 합친 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 용제를 유거한다. 잔류물은 아세토니트릴로부터 재결정하여 5.63g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 129~131℃.
[실시예 3]
N-[3-(5-플루오로-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4)-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
0.29g의 3-(5-플루오로-3-피리딜)아크릴산을 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 것에 0.24g의 트리에틸아민을 실온에서 가한다. 생성용액을 -10℃ 내지 -5℃까지 냉각시키고 0.25g의 클로로포름산 에틸을 2ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 교반하고 0.75g의 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민을 2ml의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 -10℃ 내지 -5℃ 사이에서 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 크로마토그라피하여 표제 화합물 0.3g을 얻는다.
융점 128-129℃(톨루엔-헥산으로부터 재결정).
[실시예 4]
N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-2-메틸-1-피페라지닐)부틸아민 헤미하이드레이트의 제조 :
0.88g의 3-(3-피리딜)아크릴산, 0.68g의 N-히드록시 숙신이미드, 1.22g의 디시클로헥실 카르보디이미드 및 14ml의 무수디옥산을 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용물질을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고 2.0g의 4-(4-디페닐메틸-2-메틸-1-피페라지닐)부틸아민을 가진다. 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 40ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 50ml씩의 아세트산에틸로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고, 용제를 유거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(40 : 1)로 크로마토그라피하여 0.83g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 117-120℃(톨루엔-헥산으로부터 재결정).
[실시예 5]
N-[3-(3-피리딜)-2-에틸아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민 세스퀴푸마레이트의 제조 :
0.8g의 3-(3-피리딜)-2-에틸아크릴산, 2.2g의 4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민, 0.87g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드와의 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 용제를 유거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 크로마토그라피하여 갈색오일을 얻고, 이것을 1.0g의 푸마르산을 함유하는 5ml의 에탄올에 용해시킨다. 생성용액에 15ml의 디에틸에테르를 가하고, 분리된 고체를 수집하여 1.4g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 137-141℃(에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정).
생성물이 E이성체인 것은 핵 오우버하우저 효과(nuclear overhauser effect, F.A.L. Anet and A.J.R. Bourn, J. Am. Chem. Soc., 87, 5250, 1965 : and S. Winstein, P. Carter, F.A.L. Anet, and A.J.R. Bourn, J. Am. Chem. Soc., 87, 5249, 1965)를 정량적으로 이용함으로써 확인한다.
[실시예 6]
N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-호모피페라지닐)부틸아민 1/4 수화물의 제조 :
표제의 화합물은 대응되는 출발물을 사용하며, 실질적으로 실시예 4에서와 동일한 방법으로 제조한다.
융점 149-151℃(톨루엔으로부터 재결정).
[실시예 7 내지 89]
다음의 표 5 내지 10에 기재된 여러가지 화합물은, 대응 출발물질을 사용하여 실시예 1 내지 5와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
표에 있어서, 다음의 약자를 선택적으로 사용할 수 있다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Pr : 프로필
Bu : 부틸
Pe : 펜틸
Ph : 페닐
A : 에탄올
AN : 아세토니트릴
CH : 클로로포름
E : 디에틸 에테르
H : 헥산
IA : 이소프로필 알코올
M : 메탄올
T : 톨루엔
[표 5]
Figure kpo00013
*) m/z(M+) 질량 스펙트럼에서
[표 6]
Figure kpo00014
[표 7]
Figure kpo00015
*) m/z(M+) 질량 스펙트럼에서
[표 8]
Figure kpo00016
*) m/z(M+) 질량 스펙트럼에서
[표 9]
Figure kpo00017
*) NMR 스펙트럼을 얻은 것
**) m/z(M+) 질량 스펙트럼에서
[표 10]
Figure kpo00018
[실시예 90]
N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-2-부테닐 아민의 제조
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 실질적으로 실시예 2에서와 동일한 방법으로 제조한다.
융점 116 내지 119℃(아세토니트릴로부터 재결정).
[실시예 91]
N-[3-(3-피리딜)프로피오닐]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 실시예 5에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하고, 생성물은 통상적인 방법으로 푸마르산염으로 전환시켜 표제화합물의 모노푸마레이트로 얻는다.
융점 146 내지 148℃(메탄올-디에틸 에테르로부터 재결정)
[실시예 92]
N-[3-(6-메틸-3-피리딜)-프로피오닐]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여, 실시예 5에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
융점 126 내지 127℃(아세토니트릴로부터 재결정).
[실시예 93]
N-[3-(5-히드록시-3-피리딜)-아크릴로일]-3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)프로필아민·3/5하이드레이트의 제조
N-[3-(5-메톡시-3-피리딜)아크릴로일]-3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)프로필아민은 대응 출발 물질을 사용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 제조한다.
0.5g의 생성물을 20ml의 디클로로메탄에 녹인용액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 1.3g의 3브롬화붕소를 서서히 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 빙욕에서 냉각하면서 10ml의 물을 가한다.이 혼합물의 PH를 1N 수산화나트륨으로 7로 조정하고 30ml씩 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고 용제를 유거하여 0.1g의 표제화합물을 얻는다.
융점 189 내지 191℃(메탄올-톨루엔으로부터 재결정)
[실시예 94]
N-[3-(5-히드록시-3-피리딜)-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민·1/4하이드레이트의 제조
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 실시예 93의 두번째 구절에 기재한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
융점 144 내지 147℃(메탄올-아세토니트릴로부터 재결정)
[실시예 95]
N-[3-(2,4-디메틸-5-히드록시-3-피리딜)아크릴로일]3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-프로필아민·1/4하이드레이트의 제조
N-[3-(5-아세톡시-2,4-디메틸-3-피리딜)아크릴로일]-3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)프로필아민을 대응 출발물을 사용하여 실시예 5에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 0.7g의 생성물을 10ml의 메탄올과 4ml의 물에 용해시킨 용액에 550mg의 고형 탄산칼륨을 가하고, 이 혼합물을 실혼에서 20분간 교반한다. 메탄올을 감압하에서 유거하고, 생성수용액의 pH를 10% 염산으로 7까지 조정한다. 침전을 수집하고 클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정하여 0.4g의 표제화합물을 얻는다.
융점 100 내지 130℃
[실시예 96]
N-[3-(2,4-디메틸-5-히드록시-3-피리딜)아크릴로일]-3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민 헤미하이드레이트의 제조 :
표제의 화합물은 대응 출발물질을 사용하여 실시예 95에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
융점 116 내지 120℃(클로로포름-디에틸에테르로부터 재결정)
[실시예 97]
N-[3-(2,4-디메틸-5-히드록시-3-피리딜)아크릴로일-5-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-펜틸아민의 제조 :
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여, 실질적으로 실시예 95에서와 동일한 방법으로 제조하고, 생성물은 통상적인 방법으로 수산염으로 전환시켜 표제화합물의 3수산염·1/4수화물을 얻는다.
융점 90 내지 95℃
[실시예 98]
N-[3-(3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
표제의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 실시예 95에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조하고, 생성물은 일반적인 방법으로 수산염으로 전환시켜 표제화합물의 5/4수산염·모노하이드레이트를 얻는다.
융점 155 내지 161℃(에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정)
[실시예 99]
N-[3-(1-옥사이드-3-피리딜)아크릴로일]-3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)프로필아민 세스퀴하이드레이트의 제조 :
4.5g의 3-(3-피리딜)아크릴산과, 3.5g의 N-히드록시숙신이미드, 6.8g의 디시클로헥실카아보디이미드 및 80ml의 디옥산과의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 갈색오일을 얻는다. 생성물을 100ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2.3g의 3-아미노-1-프로판올을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(30 : 1)의 크로마토그라피하여 4.2g의 N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-3-아미노-1-프로판올을 얻는다. 생성물은 35w/v%의 에탄올성 염화수소에 의하여 염산염으로 전환시킨다. 이 염산염을 4.6g의 염화티오닐에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반한다. 잔류하는 염화티오닐을 유거하고, 50ml의 물을 가한다. 생성용액은 10% 탄산나트륨 수용액으로 중화하고 50ml씩의 클로로포름으로 3회 세척한다.
추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고, 클로로포름을 유거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 크로마토그라피를 행하여 3.2g의 N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-3-아미노-1-클로로프로판을 얻는다. 1.0g의 N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-3-아미노-1-클로로프로판을 20ml의 디클로로메탄에서 교반한 용액에, 0.85g의 m-클로로퍼벤조산을 서서히 가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 20ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가한다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에 건조하고 농축시킨다. 잔류물에 1.05g의 1-디페닐메틸피페라진과, 0.57g의 탄산칼륨과, 0.57g의 요드화나트륨과, 30ml의 메틸에틸케톤을 가한다. 혼합물을 6시간동안 교반하면서 농축시키고, 20ml의 물을 가한다. 이 혼합물을 30ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조시키고 클로로포름을 유거한다.
잔류물은 실리카겔에서 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 크로마토그라피하여 0.56g의 표제화합물을 얻는다.
융점 81 내지 84℃(톨루엔으로부터 재결정)
[실시예 100]
N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-3(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-프로필아민의 제조 :
대응하는 출발물질을 사용하여 실시예 99의 첫째 구절에서와 실질적으로 동일한 방법으로 N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-3-아미노-1-클로로프로판을 제조한다. 1.0g의 N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-3-아미노-1-클로로프로판과 1.0g의 1-디페닐메틸피페라진과 0.55g의 탄산칼륨과 0.55g의 요드화나트륨과 30ml의 메틸에틸케톤과의 혼합물을 교반하면서 6시간동안 환류시킨다.
반응혼합물을 농축시키고 20ml의 물을 가한다. 이 반응혼합물을 30ml식의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고, 클로로포름은 유거한다.
잔류물을 실리카겔상에 클로로포름-메탄올(30 : 1)로 크로마토그라피하여 0.65g의 표제화합물을 얻는다. 생성물은 일상적인 방법으로 푸마레이트로 전환시켜 표제화합물의 3푸마르산염·3/4하이드레이트를 얻는다.
융점 196 내지 200℃(에탄올로부터 재결정)
[실시예 101]
N-[3-(5-카아복시-2-피리딜)-아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
트리플루오로아세트산(6ml)을 5℃까지 냉각시키고, 0.8g의 N-[3-(5-t-부톡시카아보닐-2-피리딜)-아크릴로일-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민(실시예 24생성물의 유리염기)을 3ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 20℃이하에서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨다.
잔류물을 10ml의 물에 용해시키고 디에틸에테르로 세척한다. 수산화암모늄수용액으로 수용액의 pH를 5로 조정하고, 40ml씩의 아세트산에틸로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용제는 유거한다. 잔류물은 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(10 : 1)로 크로마토그라피하여 표제의 화합물을 얻는다.
융점 214 내지 216℃(메탄올로부터 재결정)
앞의 실시예에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다.
[참고 실시예 1]
3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
11.4g의 수소화알루미늄리튬을 500ml의 무수디에틸에테르내에 교반 현탁시킨 것에, 32.7g의 에틸 6-메틸 니코티네이트를 250ml의 무수디에틸에테르에 녹인 것을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 잔류하는 수소화알루미늄 리튬은 60ml의 물을 유의하여 가해서 분해시킨다. 에테르층을 경사 분리하고, 잔류고체는 150ml씩의 디에틸에테르로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 탄산칼륨상에서 건조하고, 농축시켜서 19.6g의 미정제 5-히드록시메틸-2-메틸피리딘을 얻는다.
3산화크롬(11.5g)은 20℃에서 170ml의 피리딘에 서서히 가하고, 10g의 미정제 5-히드록시메틸-2-메틸 피리딘을 70ml의 피리딘에 녹인 것을 한번에 상기 복합물을 가한다. 온도를 2시간동안 환류온도까지 상승시키고, 이 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각후 250ml의 물을 가하고, 이 혼합물을 150ml씩의 디에틸에테르로 5회 세척한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켜 4.2g의 미정제 6-메틸-3-피리딘카르브알데히드를 얻는다. 4.2g의 미정제 6-메틸-3-피리딘카르브알데히드와 7.2g의 말론산과 0.5ml의 피페리단과 25ml의 피리딘과의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5ml의 물을 가한다. 생성 침전을 수집하여 4.6g의 표제화합물을 얻는다.
융점 221 내지 220℃.
생성물이 E이성체라는 것은 NMR 스펙트럼으로 확인하였다.
다음의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 참고실시예 1에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다 :
3-(2-메틸-3-피리딜)아크릴산 ; 3-(2,6-디메틸-3-피리딜)아크릴산, 3-(5-메톡시-3-피리딜)아크릴산, 및 3-(6-페닐-3-피리딜)아크릴산.
[참고 실시예 2]
3-(5-플루오로-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
6.7g의 에틸 5-플로오로니코티네이트(미국특허 제3,637,714 참조)와 6.0g의 히드라진 모노하이드레이트와의 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각후 30ml의 냉수를 가하고, 침전을 수집하고 냉수로 세척하여 5.1g의 미정제 5-플루오로-3-피리딘카르보히드라지드를 얻는다. 5.1g의 히드라지드를 40ml의 피리딘에 교반 혼합시킨 것에 6.9g의 p-톨루엔술포닐클로라이드를 서서히 가한다. 혼합물이 맑은 용액이 된 다음 잔류 피리딘을 감압하에서 유거하고, 30ml의 물을 가한다.
생성되는 침전을 수집하고, 물로 세척하여 6.6g의 미정제 p-톨루엔술포닐 유도체를 얻는다. 생성물을 120℃에서 40ml의 에틸렌글리콜에 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 6.5g의 무수탄산나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 160℃에서 10분간 교반하고, 냉각한 후 50ml의 물을 가한다. 이 혼합물을 100ml씩의 디에틸에테르로 3회 추출한다. 추출을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켜 1.1g의 미정제 5-플루오로-3-피리딘-카르브알데히드를 얻는다.
1.1g의 미정제 5-플루오로-3-피리딘카르브알데히드와, 1.8g의 말론산과 0.15ml의 피페라딘과 7ml의 피리딘과의 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 20ml의 물을 가한다. 생성 침전을 수집하고, 냉수로 세척하여 0.5g의 표제화합물을 얻는다.
다음의 화합물을 대응 출발물을 이용하여, 실질적으로는 참고실시예 2에서와 동일한 방법으로 제조한다 :
3-(5-브로모-3-피리딜)아크릴산, 및 3-(5-클로로-3-피리딜)아크릴산.
[참고 실시예 3]
3-(6-이소프로필-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
5-히드록시메틸-2-이소프로필피리딘은 대응 출발물을 사용하여 참고 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 5.1g의 5-히드록시메틸-2-이소프로필피리딘을 70ml의 클로로포름에 녹인 용액에 20g의 활성 2산화망간을 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류시킨다. 불용성의 2산화망간을 유거하고, 여액을 농축시켜 3.7g의 미정제 6-이소프로필-3-피리딘카르알데히드를 얻는다.
3.7g의 미정제 6-이소프로필-3-피리딘카르브알데히드와 3.9g의 말론산과 0.5ml의 피페리딘과 18ml의 피리딘과의 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 5ml의 물을 가한다. 생성 침전을 수집하여 4.0g의 표제화합물을 얻는다.
다음의 화합물을 대응 출발물을 사용하여 참고 실시예 3에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다 :
3-(6-프로필-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-부틸-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-에틸-3-피리딜)아크릴산 및 3-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3-퀴놀릴)아크릴산.
[참고 실시예 4]
3-(6-메톡시-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
10g의 2-클로로-5-니트로피리딘과 2g의 무수에탄올을 40ml의 무수 테트라히드로푸란내에 교반한 용액에, 2.8g의 수소화나트륨(약 60%, 오일내에)을 빙-냉욕에서 냉각하면서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 30ml의 물을 가한다. 이 혼합물을 40ml씩의 아세트산 에틸로 3회 추출하고, 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조한다. 용제를 유거하여 미정제 2-메톡시-5-니트로피리딘 8.0g을 얻는다.
미정제 2-메톡시-5-니트로피리딘 8.0g과, 활성탄상의 5% 팔라듐 1.7g과, 메탄올 80ml와의 혼합물을 실온 및 대기압하에서 수소첨가한다. 여과로 촉매를 제거하고, 100ml의 아세톤을 여액에 가한다. 이 용액을 교반하고 빙냉시키고, 여기에 18ml의 농염산과, 3.3g의 아질산나트륨을 7ml의 물에 녹인 용액을 5℃의 이하에서 적가한다. 이 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고, 22.4g의 아크릴산메틸을 서서히 가한다. 온도를 35℃까지 상승시키고, 이 혼합물을 격렬히 교반하면서 0.7g의 산화 제1동을 소량씩 가한다. 질소가스 발생이 중단된 후, 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 농수산화암모늄 용액으로 중화하고, 아세트산에틸 100ml씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에 클로로포름으로 크로마토그라피하여 4.5g의 메틸 2-클로로-3-(6-메톡시-3-피리딜)푸로피오네이트를 얻는다.
4.5g의 메틸 2-클로로-3-(6-메톡시-3-피리딜)푸로피오네이트와, 46ml의 4N 수산화칼륨용액과, 46ml의 에탄올과의 혼합물을 2시간동안 환류하고, 감압하에서 농축시킨다. 이 잔류물에 30ml의 물을 가하고, 반응혼합물을 아세트산으로 중화시킨다. 생성되는 침전을 수집하고, 이소프로필알코올로부터 재결정하여 0.63g의 표제 화합물을 얻는다.
융점 177-180℃
다음과 같은 화합물은 대응 출발물을 사용하여, 참고 실시예 4에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다 :
3-(2-클로로-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-클로로-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-이소프로폭시-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-시클로헥실옥시-3-피리딜)아크릴산, 3-(6-페녹시-3-피리딜)아크릴산, 3-[6-(m-플루오로페녹시)-3-피리딜]아크릴산, 3-[6-(p-플루오로페녹시)-3-피리딜)아크릴산, 3-[6-(m-트리플루오로메틸페녹시)-3-피리딜)아크릴산, 및 3-[6-(3-피리딜옥시)-3-피리딜]아크릴산.
[참고 실시예 5]
3-(6-에틸티오-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
2-에틸티오-5-니트로피리딘(5.0g)을, 5.0g의 2-클로로-5-니트로-피리딘과, 2.0g의 에틸메르캡탄과, 1.4g의 수소화나트륨(약 60%, 오일내에)과, 20ml의 무수 테트라히드로푸란을 사용하여 참고실시예 4의 제1구절에서와 동일한 방법으로 제조한다.
5.0g의 2-에틸티오-5-니트로피리딘과 27g의 염화암모늄과, 54ml의 물과, 108ml의 에탄올과의 혼합물을 70-80℃로가열하고, 16.2g의 환원철을, 교반하면서 서서히 가한다. 이 혼합물을 동일온도에서 45분간 교반한다. 가열된 반응혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 이 잔류물에 50ml의 물을 가한다. 이 혼합물을 50ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켜 미정제의 5-아미노-2-에틸티오피리딘 3.7g을 얻는다.
3.7g의 미정제 5-아미노-2-에틸티오-피리딘을 사용하여 참고 실시예 4의 제2 및 제3구절에서와 동일한 방법으로, 0.77g의 표제화합물을 제조한다.
다음과 같은 화합물은 대응 출발물을 사용하여, 참고 실시예 5에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
3-(6-페닐티오-3-피리딜)아크릴산, 및 3-(6-시클로헥실티오-3-피리딜)아크릴산.
[참고 실시예 6]
3-(6-히드록시-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
대응 출발물질을 이용하여, 참고 실시예 5에서와 실질적으로 동일하게 제조한 메틸-2-클로로-3-(6-페닐티오-3-피리딜)-프로피오네이트(10.5g)를 디클로로메탄 100ml에 용해한다. 이 용액을 빙-냉욕중에서 냉각시키고 교반하면서 7.1g의 m-클로로퍼벤조산을 서서히 가한다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 포화탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켜서 미정제의 미텔-2-클로로-3-(6-페닐술피닐-3-피리딜)프로피오네이트를 얻는다. 이 술피닐 화합물에 170ml의 4N 수산화나트륨 용액을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 4시간동안 환류시킨다. 냉각후 생성되는 침전을 수집하여 4.1g의 표제 화합물을 얻는다.
[참고 실시예 7]
3-(4-페닐-3-피리딜)아크릴산의 제조 :
4.3g의 4-페닐-3-피리딘 카르브알데히드(Heterocycles, 14, 813, 1980)와, 2.5g의 말론산과, 0.5ml의 피페리딘과, 6ml의 피리딘과의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각후 50ml의 디에틸에테르를 가하고, 생성침전을 수집한다. 얻어진 고체를 물로 세척하고, 건조하여 3.4g의 표제화합물을 얻는다.
3-(4,6-디메틸-5-아세톡시-3-피리딜)아크릴산을 4-페닐-3-피리딘카르브알데히드 대신에 4,6-디메틸-5-아세톡시-3-피리딘카르브알데히드(Agr. Biol. Chem., 39, 1275, 1975) 사용하에, 참고 실시예 7에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다.
[참고 실시예 8]
3-(5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜)아크릴산의 제조 :
11.3g의 6-메틸니코틴산과, 5.0g의 4-디메틸아미노피리딘과, 18.3g의 t-부틸알코올과, 22.4g의 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로 클로라이드와 280ml의 디클로로메탄과의 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시킨다. 잔류물은 클로로포름으로 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 7.1g의 t-부틸-6-메틸니코티네이를 오일로서 얻는다.
7.1g의 t-부틸-6-메틸-니코티네이트를 100ml의 디클로로메탄에 녹인 용액에 9.8g의 m-클로로퍼 벤조산을 서서히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 10%의 탄산나트륨 용액과 물로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다.
잔류물을 100~120℃에서 7.1g의 무수아세트산에 서서히 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 1시간동안 환류시킨다. 냉각후 잔류하는 무수아세트산을 에탄올로 분해하고, 이 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 포화수소탄산칼륨 수용액으로 중화하고, 50ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시켜 미정제의 5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜메탄올 아세테이트를 얻는다. 0.5g의 나트륨과 12.5ml의 무수 에탄올로부터 제조한 나트륨에톡사이드 용액을, 미정제의 5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜메탄올 아세테이트를 26ml의 클로로포름에 녹인 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물은, 3.3ml의 아세트산을 65ml의 물에 녹인용액을 가하여 중화하고, 70ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하여 4.1g의 5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜메탄올을 얻는다.
4.1g의 메탄올 혼합물을 사용하여, 참고 실시예 3의 제2구절에서와 실질적으로 동일한 방법으로, 2.0g의 5-t-부톡시카르보닐-3-피리딘카르브알데히드를 제조한다.
2.2g의 트리에틸 포스포노아세테이트를 20ml의 디메틸포름 아미드에 녹인 용액에, 0.39g의 수소화나트륨(약 60%, 오일에서)을 서서히 가하고, 다음에 2.0g의 5-t-부톡시카르보닐-3-피리딘카르브알데히드를 가한다. 생성혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시킨 다음 20ml의 물을 가한다. 이 수용액을 40ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 2.5g의 에틸 3-(5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜)아크릴레이트를 얻는다.
2.5g의 에틸 3-(5-t-부톡시카르보닐-2-피리딜)아크릴레이트와, 12ml의 1N 수산화나트륨 용액과, 6ml의 에탄올용액과의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 에탄올을 감압하, 40℃ 이하에서 유거하고, 10% 염산으로 수용액의 pH를 4.5로 조정한다. 생성침전을 수집하고, 냉수로 세척하여 1.3g의 표제화합물을 얻는다.
[참고 실시예 9]
3-(3-아세톡시-5-아세톡시메틸-2-피리딜)아크릴산의 제조 :
10.0g의 피리독살 하이드로클로라이드를 400ml의 에탄올에 녹인 용액에, 17.2g의(카르보에톡시메틸렌)(트리페닐포스포란을, 빙-수욕에서 냉각하면서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다. 반응혼합물을 용적이 반될때까지 농축하고, 빙-수욕에서 냉각한다. 침전을 수집하고 소량의 냉에탄올로 세척하여 3.2g의 에틸 3-(3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜)아크릴레이트 하이드로클로라이드를 얻는다.
3.0g의 에틸 3-(3-히드록시-5-히드록시메닐-2-메틸-4-피리딜)아크릴레이트 하이드로클로라이드를 15ml의 1N 수산화나트륨 수용액에 녹인 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 10% 염산으로 pH4로 조정하고, 생성침전을 수집하여 2.2g의 3-(3-히드록시-5-히드록시메닐)-2-메틸-4-피리딜)아크릴산을 얻는다.
2.2g의 3-(3-히드록시-5-히드록시메닐-2-메틸-4-피리딜)아크릴산을 5ml의 피리딘에 녹인 용액에 2.7g의 무수 아세트산을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 농축하고, 10ml의 물을 가한다. 생성침전을 수집하고 물로 세척하여 2.1g의 표제화합물을 얻는다.
[참고 실시예 10]
2-시아노-3-(3-피리딜)아크릴산의 제조 :
3.8g의 3-피리딘카르브알데히드와, 3.0g의 시아노아세트산과, 3.0g의 피페리딘과 30ml의 에탄올과의 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반한다. 반응혼합물을 농축하고, 20ml의 물을 가한다. 이 혼합물은 10% 염산으로 pH 4.5에 조정한다. 생성침전을 수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 3.8g의 표제화합물을 얻는다.
융점 223-227℃
생성물이 E이성체임은 NMR 스펙트럼으로 확인한다.
[참고 실시예 11]
2-페닐-3-(3-피리딜)아크릴산의 제조 :
4.3g의 3-피리딘카르브알데히드와, 5.4g의 페닐아세트산과, 11.4ml의 무수아세트산과의 혼합물을 교반하면서, 여기에 5.6g의 트리에틸아민을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 4시간동안 교반한다. 반응혼합물은 10% 중탄산나트륨 수용액에 의하여 알칼리화시킨다. 이 수용액을 가온하여 여과한다. 10% 염산으로 여액의 pH를 4.5로 조정하고 생성침전을 수집하고, 에탄올로부터 재결정하여 2.7g의 표제화합물을 얻는다.
융점 190-192℃
생성물이 E이성체이라는 것은 핵 오버하우저 효과를 정량적으로 이용함으로써 확인한다.
[참고 실시예 12]
3-(3-피리딜)-프로피온산의 제조 :
5.0g의 3-(3-피리딜)아크릴산과, 0.4g의 활성탄상 10% 팔라듐과 150ml의 메탄올과 50ml의 디메틸포름 아미드와의 혼합물을 실온, 대기압하에서 수소첨가시킨다. 여과에 의하여 침전을 제거하고, 여액을 농축시켜 5.1g의 표제화합물을 얻는다.
대응출발물을 사용하여, 참고 실시예 12에서와 실질적으로 동일한 방법으로 3-(6-메틸-3-피리딜)프로피온산을 제조한다.
[참고 실시예 13]
4-(4-디페닐메틸-2-메틸-1-피페라지닐)부틸아민의 제조 :
10.0g의 1-디페닐메틸-3-메틸피페라진[Can. Pharm. J., 95, (8), 256(1962) 참조]와 10.6g의 N-(4-브로모부틸)프탈이미드와, 6.2g의 탄산칼륨과, 8.4g의 요드화나트륨과, 100ml의 메틸에틸케톤과의 혼합물을 교반하면서 4시간동안 환류한다. 반응혼합물을 농축시키고, 100ml의 물을 가한다. 수용성혼합물을 100ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔상에서 클로로포름으로 크로마토그라피하여 19.2g의 2-[4-(4-디페닐메틸-2-메틸-1-피페라지닐)부틸]프탈이미드를 얻는다.
9.1g의 2-[4-(4-디페닐메틸-2-메틸-1-피페라지닐)부틸]프탈이미드와 1.8g의 히드라진 모노하이드레이트와 25ml의 에탄올과의 용액을 교반하면서 2시간동안 환류한다. 냉각후 소량의 물을 가하고, 감압하에서 에탄올을 유거한다. 잔류물에 200ml의 클로로포름을 가하고 불용물질을 여과하여 버리고, 100ml씩의 클로로포름으로 2회 세척한다. 여액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축하여 5.5g의 표제화합물을 얻는다. 질량 스펙트럼 m/z : 337(M+)
다음의 화합물은 대응 출발물을 사용하여 참고 실시예 13에서와 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 3-[4-(2-퀴놀릴)-1-피페라지닐)프로필아민, 및 4-(4-디페닐메틸-1-호모피페라지닐)부틸아민.
[참고 실시예 14]
4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-2-부테닐아민의 제조 :
5.0g의 N-(4-브로모-2-부테닐)프탈이미드[Chem. Ber., 93, 2282, (1960)]와 5.0g의 1-디페닐메틸 피페라진과, 3.0g의 탄산칼륨과, 3.0g의 요드화나트륨과, 10ml의 디메틸포름아미드와의 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 감압하, 50℃ 이하에서 증류에 의하여 디메틸포름아미드를 제거한 다음 50ml의 물을 가하고, 수성혼합물은 50ml씩의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 합쳐서 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시킨다. 잔류물은 실리카겔상에서 톨루엔으로 크로마토그라피하여 4.1g의 N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-2-부테닐]프탈이미드를 얻는다.
N-[4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-2-부테닐]프탈이미드를 사용하여, 참고 실시예 13의 제2구절에서와 실질적으로 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 102]
Figure kpo00019
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고 과립화하여 각각 100mg 중량의 정제 1,000개를 제조한다.
[실시예 103]
Figure kpo00020
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하고, 과립화하여, 1,000개의 캡슐에 충전시킨다.
[실시예 104]
Figure kpo00021
상기 성분을 통상적인 방법으로 5% 연고로 제조한다.

Claims (18)

  1. 일반식
    Figure kpo00022
    인 화합물이나 그의 반응성 유도체를, 일반식
    Figure kpo00023
    인 화합물과 반응시키고, 그 다음 선택적으로는 생성화합물을 약학적으로 사용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식
    Figure kpo00024
    인 화합물, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서 X는 -(CR6=CR7)r-로서, 이때의 R6은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고, R7은 수소, C1-C6알킬, 시아노 또는 페닐이고, r은 1 또는 2이며 ; A는 C1-C10알킬렌 또는 적어도 2중 결합 하나를 중간에 갖는 C4-C10알킬렌이고 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8시클로알킬옥시, C3-C8시클로알킬티오, C2-C7알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 3-피리딜옥시 또는 3-피리딜티오이며 ; R2는 수소, 히드록시, C1-C7알카노일옥시 또는 C2-C7알콕시카르보닐옥시이고, 또는 R1과 R2는 서로 인접하여 있는 것으로 이들은 함께 테트라메틸렌 또는 -CH2OCR8R9O-를 형성할 수 있는 바, 이때 R8과 R9는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 C1-C6알킬이며, R3은 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시 C1-C6알킬이고 ; R4는 수소, 또는 C1-C6알킬이며 ; R5는 페닐, 2- 또는 4-피리딜, 2- 또는 4-퀴놀릴, 1- 또는 3-이소퀴놀릴 또는
    Figure kpo00025
    이때, R10은 수소나 페닐이고, R11은 페닐 또는 피리딜이며, m은 0 내지 2의 정수이고 ; p는 0 또는 1이고 ; q는 2이며, 단, 상기 정의에서 페닐기 또는 페닐부분은 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 성분에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -(CR6=CR7)r-(이때의 R6와 R7은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이고 ; A가 -(CH2)n-(이때의 n은 2 내지 5의 정수이다), 또는 2-부테닐렌이며 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 히드록시-C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시클로헥실옥시, 시클로헥실티오, 페녹시, 할로게노페녹시, 페닐티오 또는 할로게노페닐티오이고 ; R2가 수소 또는 히드록시이며 ; 또는 인접하는 R1과 R2는 함께 테트라메틸렌기를 형성하고 ; R3는 수소, C1-C4알킬 또는 히드록시-C1-C2알킬이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 페닐, 할로게노페닐, 피리딜, 또는
    Figure kpo00026
    (이때 R10은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐 또는 C1-C2알콕시페닐이며 ; R11은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐, C1-C2알콕시페닐 또는 피리딜이다)이고 ; p는 0인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 생성물이 일반식
    Figure kpo00027
    로서, 상기 일반식에서, A´는 -(CH2)n-(이때의 n은 3 내지 5의 정수) 또는 2-부테닐렌, R1´는 수소, 할로겐, 메틸 또는 플루오로페녹시, R2´는 수소 또는 히드록시, R3´는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸, R6´는 수소 또는 C1-C2알킬, R7´는 수소, C1-C2알킬 또는 페닐, R12는 수소, 할로겐 또는 메틸, R13은 수소 또는 할로겐, q는 2, r은 1 또는 2로서, R6´나 R7´가 수소 이외의 기인 경우 r은 1인, 화합물, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, A´가 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고, R1´가 수소 또는 6-메틸이고 ; R2´가 수소이며 ; R3´가 수소 또는 2-메틸이고 ; R6´가 수소이며 ; R12는 수소 또는 4-메틸이고 ; R13은 수소이며 ; r은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, A´는 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고 ; R1´는 수소 또는 6-메틸이며 ; R2´, R3´, R6´ 및 R7´는 각각 수소이고 ; R12´는 수소 또는 4-메틸이고 ; R13은 수소이며 ; r은 2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, A´는 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고 ; R1´는 6-메틸이며 ; R2´는 5-히드록시이고 ; R3´는 4-히드록시메틸이며 ; R6´와 R7´는 각각 수소이고 ; R12는 수소 또는 4-메틸이며 ; R13은 수소이며 ; r은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 생성물이 N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제4항에 있어서, 생성물이 N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민, 또는 약학적으로 사용 가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 생성물이 N-[3-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 일반식
    Figure kpo00028
    인 화합물을 일반식
    Figure kpo00029
    인 화합물과 반응시키고, 그 다음 선택적으로 생성화합물을 약학적으로 사용가능한 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식
    Figure kpo00030
    인 화합물, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서 X는 -(CR6=CR7)r-로서, 이때의 R6은 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고, R7은 수소, C1-C6알킬, 시아노 또는 페닐이고, r은 1 또는 2이며 ; A는 C1-C10알킬렌 또는 적어도 2중 결합 하나를 중간에 갖는 C4-C10알킬렌이고 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8시클로알킬옥시, C3-C8시클로알킬티오, C2-C7알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 3-피리딜옥시 또는 3-피리딜티오이며, R2는 수소, 히드록시, C1-C7알카노일옥시 또는 C2-C7알콕시카르보닐옥시이고, 또는 R1과 R2는 서로 인접하여 있는 것으로 이들은 함께 테트라메틸렌 또는 -CH2OCR8R9O-를 형성할 수 있는 바, 이때 R8과 R9는 동일 또는 상이한 것으로서 각각 C1-C6알킬이며 ; R3은 수소, C1-C6알킬 또는 히드록시-C1-C6알킬이고 ; R4는 수소, 또는 C1-C6알킬이며 ; R5는 페닐, 2- 또는 4-피리딜, 2- 또는 4-퀴놀릴, 1- 또는 3-이소퀴놀릴 또는
    Figure kpo00031
    이때, R10은 수소나 페닐이고, R11은 페닐 또는 피리딜이며, m은 0 내지 2의 정수이고 ; p는 0 또는 1이고 ; q는 2이며, y는 알코올의 반응성 에스테르 잔기이고 ; 단, 상기 정의에서 페닐기 또는 페닐부분은 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 성분에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다.
  11. 제10항에 있어서, X가 -(CR6=CR7)r-(이때의 R6와 R7은 동일 또는 상이한 것으로 각각 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다)이고 ; A는 -(CH2)n-(이때의 n은 2 내지 5의 정수이다), 또는 2-부테닐렌이며 ; R1은 수소, 할로겐, C1-C4알킬, 히드록시-C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오, 시클로헥실옥시, 시클로헥실티오, 페녹시, 할로게노페녹시, 페닐티오 또는 할로게노페닐티오이고 ; R2가 수소 또는 히드록시이며 ; 또는 인접하는 R1과 R2는 함께 테트라메틸렌기를 형성하고 ; R3는 수소, C1-C4알킬 또는 히드록시 -C1-C2알킬이며 ; R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고 ; R5는 페닐, 할로게노페닐, 피리딜, 또는
    Figure kpo00032
    (이때, R10은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐 또는 C1-C2알콕시페닐이며 ; R11은 페닐, 할로게노페닐, C1-C2알킬페닐, C1-C2알콕시페닐 또는 피리딜이다)이고 ; p는 0인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 생성물이 일반식
    Figure kpo00033
    로서, 상기 일반식에서 A´는 -(CH2)n-(이때의 n은 3 내지 5의 정수) 또는 2-부테닐렌, R1´는 수소, 할로겐, 메틸 또는 플루오로페녹시, R2´는 수소 또는 히드록시, R3´는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸, R6´는 수소, 또는 C1-C2알킬, R7´는 수소, C1-C2알킬 또는 페닐, R12는 수소, 할로겐 또는 메틸, R13은 수소 또는 할로겐, q는 2, r은 1 또는 2로서, R6´나 R7´가 수소 이외의 기인경우 r은 1인, 화합물, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, A´가 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고, R1´가 수소 또는 6-메틸이고 ; R2´가 수소이며 ; R3´가 수소 또는 2-메틸이고 ; R6´가 수소이며 ; R12는 수소 또는 4-메틸이고 ; R13은 수소이며 ; r은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, A´는 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고 ; R1´는 수소 또는 6-메틸이고 ; R2´, R3´, R6´ 및 R7´는 각각 수소이고 ; R12는 수소 또는 4-메틸이고 ; R13은 수소이며 ; r은 2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, A´는 테트라메틸렌 또는 2-부테닐렌이고 ; R1´는 6-메틸이며 ; R2´는 5-히드록시이고 ; R3´는 4-히드록시메틸이며 ; R6´와 R7´는 각각 수소이고 ; R12는 수소 또는 4-메틸이며 ; R13은 수소이며, r은 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 생성물이 N-[3-(6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, 생성물이 N-[3-(3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민, 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 생성물이 N-[3-(5-히드록시-4-히드록시메틸-6-메틸-3-피리딜)아크릴로일]-4-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)부틸아민 또는 약학적으로 사용가능한 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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