JPS62103065A - ピリジン誘導体 - Google Patents
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- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、主として５−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗
ヒスタミン作用及び／又はケミカルメディエータ−遊阻
抑制作用に基づく抗アレルギー作用を任する、新規で有
用なピリジン誘導体に閃する。
ヒスタミン作用及び／又はケミカルメディエータ−遊阻
抑制作用に基づく抗アレルギー作用を任する、新規で有
用なピリジン誘導体に閃する。
従来の技術
従来、種々の化学構造を存する抗アレルギー剤が市販あ
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒ｌ″ｉ原子がジ置換ア
ミ／アルキル基又はジ置換アミノアルケニル基で置換さ
れたω−ピリジルアルカンアミド又はω−ピリジルアル
ケンアミ）’ Ｈ）Ｄ Ｋが抗アレルギー作用を示すと
の報告は見当たらない。
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒ｌ″ｉ原子がジ置換ア
ミ／アルキル基又はジ置換アミノアルケニル基で置換さ
れたω−ピリジルアルカンアミド又はω−ピリジルアル
ケンアミ）’ Ｈ）Ｄ Ｋが抗アレルギー作用を示すと
の報告は見当たらない。
発明が解決しようとする問題点
近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など
）等が原因で気管支喘息、アレルギー性品炎、テ）麻疹
、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性医出が増加し
てきている。これら疾患の予防及び治療に経口投与で作
動な抗アレルギー剤の出現が要望されている。また、接
触皮膚炎のようなａ延型アレルギーの治療に用いられて
いるステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずるため
、 −遅延型アレルギーに作動な非ステロイド系薬剤の
出現も要望されている。
）等が原因で気管支喘息、アレルギー性品炎、テ）麻疹
、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性医出が増加し
てきている。これら疾患の予防及び治療に経口投与で作
動な抗アレルギー剤の出現が要望されている。また、接
触皮膚炎のようなａ延型アレルギーの治療に用いられて
いるステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずるため
、 −遅延型アレルギーに作動な非ステロイド系薬剤の
出現も要望されている。
問題点を解決するための手段１作用及び発明の効果本発
明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を
有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見いだす
べく鋭意研究を徂ねた結果、後記式（１）で表されるピ
リジン誘Ｊ４体が該目的に合致することを見いだし、本
発明を完成した。
明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を
有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見いだす
べく鋭意研究を徂ねた結果、後記式（１）で表されるピ
リジン誘Ｊ４体が該目的に合致することを見いだし、本
発明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、Ｘは低級アルキレン基又は−（ＣＲ〕＝ＣＲａ
）ｒ−（式中％Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又はフ
ェニル基であり、Ｒｓは水素原子、低級アルキル基、シ
アノ基又はフェニル基であり、ｒは１又は２である）を
意味し、 Ａはアルキレン基又は少なくとも１個の二重結合で中断
されているアルキレフ基を意味し、Ｒ１＋ ＲＱ及びＲ
３は同一又は異なって水素原子。
）ｒ−（式中％Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又はフ
ェニル基であり、Ｒｓは水素原子、低級アルキル基、シ
アノ基又はフェニル基であり、ｒは１又は２である）を
意味し、 Ａはアルキレン基又は少なくとも１個の二重結合で中断
されているアルキレフ基を意味し、Ｒ１＋ ＲＱ及びＲ
３は同一又は異なって水素原子。
ハＶゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、シ、クロ
アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、シクロアルキ
ルチオ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、フェニル基。
リフルオロメチル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、シ、クロ
アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、シクロアルキ
ルチオ基、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシ基、フェニル基。
フェノキシＵ、フェニルチオ基、３−ピリジルオキシ基
又はピリジルチオ基を意味するか、あるいは Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のいずれか２つが隣接するとき、そ
れらが−緒になって低級アルキレンジオキシ基、テトラ
メチレン基又は−ＣＨｚＯＣＲｓＲ＋ｏＯ−（式中１Ｒ
８及びＲ１・は同一又は異なって低級アルキル基である
）を形成してもよく、 Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒｓは低
級アルキル基又はフェニル（低級）アルキル基を意味し
、 Ｒｓはフェニル（低級）アルキル基を意味するか、ある
いは 素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ１２は水素原子
＊ Ｆｉｌ ｌａカルバモイル基、アシル基、フェニル
基、２個のベンゼン環と縮合しているシクロアルケニル
基、窒素酪子含有へテロアリール基線アルキル基又はフ
ェニル基であり、ＲＩ４はフェニル基又はピリジル基で
あり、ｍは０〜５の整数である）を意味し、ｑは２又は
３を意味し、ｐは０又は１を意味する。但し、前記定義
におけるフェニル基又はフェニル部分は１〜３個のハロ
ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基。
又はピリジルチオ基を意味するか、あるいは Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のいずれか２つが隣接するとき、そ
れらが−緒になって低級アルキレンジオキシ基、テトラ
メチレン基又は−ＣＨｚＯＣＲｓＲ＋ｏＯ−（式中１Ｒ
８及びＲ１・は同一又は異なって低級アルキル基である
）を形成してもよく、 Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒｓは低
級アルキル基又はフェニル（低級）アルキル基を意味し
、 Ｒｓはフェニル（低級）アルキル基を意味するか、ある
いは 素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ１２は水素原子
＊ Ｆｉｌ ｌａカルバモイル基、アシル基、フェニル
基、２個のベンゼン環と縮合しているシクロアルケニル
基、窒素酪子含有へテロアリール基線アルキル基又はフ
ェニル基であり、ＲＩ４はフェニル基又はピリジル基で
あり、ｍは０〜５の整数である）を意味し、ｑは２又は
３を意味し、ｐは０又は１を意味する。但し、前記定義
におけるフェニル基又はフェニル部分は１〜３個のハロ
ゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基。
カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい。］ で表されるピリジンアミド誘導体及びその塩類を５提供
するものである。
れていてもよい。］ で表されるピリジンアミド誘導体及びその塩類を５提供
するものである。
式（１）で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無ａ酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
無ａ酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。
酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等のａ機酸
塩が挙げられる０式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
塩が挙げられる０式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式（１）においてＸが−（ＣＲｔ＝ＣＲａ）ｒ −（式
中、Ｒ７゜Ｒ８及びｒは前掲に同じものを意味する）で
ある化合物及び式（Ｉ）においてＡが少なくとも１個の
二重結合で中断されているアルキレフ基である化合物は
幾何異性を生じ、また式（Ｉ）の化合物は場合によって
は１個以上の不斉炭素原子を存する。
中、Ｒ７゜Ｒ８及びｒは前掲に同じものを意味する）で
ある化合物及び式（Ｉ）においてＡが少なくとも１個の
二重結合で中断されているアルキレフ基である化合物は
幾何異性を生じ、また式（Ｉ）の化合物は場合によって
は１個以上の不斉炭素原子を存する。
したがって、これらの化合物は数社の立体異性体の形で
存在し得る。本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ体が包含される。
存在し得る。本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ体が包含される。
本明細書におひる川１５を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。アルキレフ基、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキル部分又は低級アルケニル部分は
直鎖状でも分技伏でもよい。
を意味する。アルキレフ基、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキル部分又は低級アルケニル部分は
直鎖状でも分技伏でもよい。
アルキレフ基としては、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレフ等が挙げられる。少なくとも
１個の二重結合で中断されているアルキレン基とは、炭
素原子数４〜１０のものを意味し、例えば２−ブテニレ
ン、２−ペンテニレ／＋３−ペンテニレン、２−へキセ
ニレン、 ２．４−ヘキサジエニレン等が挙げられる。
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレフ等が挙げられる。少なくとも
１個の二重結合で中断されているアルキレン基とは、炭
素原子数４〜１０のものを意味し、例えば２−ブテニレ
ン、２−ペンテニレ／＋３−ペンテニレン、２−へキセ
ニレン、 ２．４−ヘキサジエニレン等が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル。
ピル。
イソプロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、：１つ素を意
味するが、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
味するが、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
低級アルケニル基とは、１−２位間以外の位置に二重結
合を１〜２個有する、炭素原子数３〜６のものを意味し
、例えばアリル、２−ブテニル等が挙げられる。ヒドロ
キシ（低級）アルキル基としては、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。低級アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等が挙げられ
る。
合を１〜２個有する、炭素原子数３〜６のものを意味し
、例えばアリル、２−ブテニル等が挙げられる。ヒドロ
キシ（低級）アルキル基としては、例えばヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。低級アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等が挙げられ
る。
低級アルケニルオキシ基の具体例としては、上で挙げた
低級アルケニル基の具体例に対応するものが挙げられる
。シクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロベア
チルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。低
級アルキルチオ基としては、例えばメヂルチオ、エチル
チオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基としては、
例えばシクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙
げられる。場合により置換されているフェニル基として
は、例えばフェニル、２−．３−又は４−フルオロフェ
ニル、２−．３−又は４−クロロフェニル、２−．３−
又は４−ブロモフェニル、２−１３−又は４−メチルフ
ェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−．３−
又は４−メトキシフェニル、３．４−ジメチルフェニル
等が挙げられる。
低級アルケニル基の具体例に対応するものが挙げられる
。シクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロベア
チルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。低
級アルキルチオ基としては、例えばメヂルチオ、エチル
チオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基としては、
例えばシクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙
げられる。場合により置換されているフェニル基として
は、例えばフェニル、２−．３−又は４−フルオロフェ
ニル、２−．３−又は４−クロロフェニル、２−．３−
又は４−ブロモフェニル、２−１３−又は４−メチルフ
ェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−．３−
又は４−メトキシフェニル、３．４−ジメチルフェニル
等が挙げられる。
置換カルバモイル基とは、１又は２個の低級アルキル基
で置換されたカルバモイル基を意味し、例えばエチルカ
ルバモイル、ツメチルカルバモイル。
で置換されたカルバモイル基を意味し、例えばエチルカ
ルバモイル、ツメチルカルバモイル。
ジエチルカルバモイル等が挙げられる。アシル基とは、
脂肪族又は芳香族カルボンａ残基を意味し、例えばアセ
チル、プロピオニル、ベンゾイル、３゜４−ジメトキシ
ベンゾイル等が挙げられる。２個のベンゼン環と縮合し
ているシクロアルケニル基さしては、例えば９Ｈ−フル
オレン−９−イル。
脂肪族又は芳香族カルボンａ残基を意味し、例えばアセ
チル、プロピオニル、ベンゾイル、３゜４−ジメトキシ
ベンゾイル等が挙げられる。２個のベンゼン環と縮合し
ているシクロアルケニル基さしては、例えば９Ｈ−フル
オレン−９−イル。
５１１−ジベンゾ［ａ ＊ ｄ ］］シクロヘプテンー
５−イル１０、月−ジヒドロ−５１！−ジベンゾ［ａ
、ｄ ］］シクロヘプテンー５−イルが挙げられる。窒
素原子台イｒヘテロアリール基としては、例えば２−又
は４−ピリジル、２−又は４−キノリル、１−又は３−
インキノリル等が挙げられる。Ｘの置換位置はピリジン
環の２．３又は４位のいずれでもよいが、３位が好まし
い。
５−イル１０、月−ジヒドロ−５１！−ジベンゾ［ａ
、ｄ ］］シクロヘプテンー５−イルが挙げられる。窒
素原子台イｒヘテロアリール基としては、例えば２−又
は４−ピリジル、２−又は４−キノリル、１−又は３−
インキノリル等が挙げられる。Ｘの置換位置はピリジン
環の２．３又は４位のいずれでもよいが、３位が好まし
い。
本発明化合物のうちで好適なものは、式（Ｉ）において
Ｒ＋が水Ｎ原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキル
チオ基、シクロアルキルチオ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシ基。
Ｒ＋が水Ｎ原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキル
チオ基、シクロアルキルチオ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシ基。
フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、３−ピリ
ジルオキ７基又はピリジルチオ基であり、Ｒ２が水素原
子、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基であるか、あるいは隣接
するＲ＋及びＲ２が一緒になってテトラメチレン基又は
−Ｃ）１２０ＣＲ９Ｒ１＠Ｏ−（式中、Ｒ１１及びＲ１
１１は前掲に同じものを意味する）を形成し、Ｒ３は水
素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ（低級）アルキ
ル基であり、Ｒａが水素原子であり、前記フェニル基又
はフェニル部分が場合により１〜２個のハロゲン原子、
低級アルキル基。
ジルオキ７基又はピリジルチオ基であり、Ｒ２が水素原
子、ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基又は低級
アルコキシカルボニルオキシ基であるか、あるいは隣接
するＲ＋及びＲ２が一緒になってテトラメチレン基又は
−Ｃ）１２０ＣＲ９Ｒ１＠Ｏ−（式中、Ｒ１１及びＲ１
１１は前掲に同じものを意味する）を形成し、Ｒ３は水
素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ（低級）アルキ
ル基であり、Ｒａが水素原子であり、前記フェニル基又
はフェニル部分が場合により１〜２個のハロゲン原子、
低級アルキル基。
トリフルオロメチル基又は低級アルコキシ基で置換され
ていることがあるビリジ７誘４体及びその塩類である。
ていることがあるビリジ７誘４体及びその塩類である。
更に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＸが−（ＣＨ７
ミ（Ｒ＠）ｒ−で、Ｒ？及びＲ＠が同一又は異なって水
素原子＋ Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はフェニル基であり
、ｒがｌ又は２であり、Ａが−（ＣＨ２） ｎ−で、ｎ
が２〜５の整数であるか、又は２−ブテニレン基であり
、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、 Ｃ＋〜Ｃ４アルキ
ル基＋ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基、シクロ
ヘキシルオキシ基＋Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ基、シクロ
ヘキシルチオ基、フェノキシ基、ハロゲノフェノキシ基
、フェニルチオ基又はハロゲノフェニルチオ基でありＮ
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシ基であるか、あるいは隣
接して存在するＲ＋及びＲ２が一緒になってテトラメチ
レン基を形成し、Ｒ３が水素原子＋Ｃ＋″−０４Ｃ３〜
Ｃ２アルキル基シ−Ｃ３〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ４
が水素原子であり、Ｃ４アルキル基であり、ＲＩ２がフ
ェニル基、ハロゲノフェニル基、ジベンゾシクロへブテ
ニル基、ピハロゲノフェニル基＋ Ｃ１〜ｃ２アルキル
−フェニル基又はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ
−フェニル基であり、ＲＩ４がフェニル基、へロゲノフ
ェ二ル基＋Ｃ＋〜ｃ２アルキル−フェニル基＋Ｃ１〜Ｃ
２アルフキシーフェニル基又はピリジル基であり、ｑが
２又は３であり、ｐが０であるピリジン誘導体及びその
塩類である。
ミ（Ｒ＠）ｒ−で、Ｒ？及びＲ＠が同一又は異なって水
素原子＋ Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はフェニル基であり
、ｒがｌ又は２であり、Ａが−（ＣＨ２） ｎ−で、ｎ
が２〜５の整数であるか、又は２−ブテニレン基であり
、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、 Ｃ＋〜Ｃ４アルキ
ル基＋ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基、シクロ
ヘキシルオキシ基＋Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ基、シクロ
ヘキシルチオ基、フェノキシ基、ハロゲノフェノキシ基
、フェニルチオ基又はハロゲノフェニルチオ基でありＮ
Ｒ２が水素原子又はヒドロキシ基であるか、あるいは隣
接して存在するＲ＋及びＲ２が一緒になってテトラメチ
レン基を形成し、Ｒ３が水素原子＋Ｃ＋″−０４Ｃ３〜
Ｃ２アルキル基シ−Ｃ３〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ４
が水素原子であり、Ｃ４アルキル基であり、ＲＩ２がフ
ェニル基、ハロゲノフェニル基、ジベンゾシクロへブテ
ニル基、ピハロゲノフェニル基＋ Ｃ１〜ｃ２アルキル
−フェニル基又はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ
−フェニル基であり、ＲＩ４がフェニル基、へロゲノフ
ェ二ル基＋Ｃ＋〜ｃ２アルキル−フェニル基＋Ｃ１〜Ｃ
２アルフキシーフェニル基又はピリジル基であり、ｑが
２又は３であり、ｐが０であるピリジン誘導体及びその
塩類である。
（以下余白）
より好適な化合物は、一般式（ＩＩ）
［式中、Ａ′は−（ＣＨ２） ｎ−（式中、ｎは３〜５
の整数である）又は２−ブテニレン基を意味し、Ｒ１′
は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はフルオロフェ
ノキシ基を意味し、Ｒ２′は水素原子又はヒドロキシ基
を意味し、Ｒ３′は水素原子、メチル基又はヒドロキシ
メチル基を意味し、Ｒ７′は水素原子又はＣ＋〜Ｃ２ア
ルキル基を意味し、 Ｒｅ’ ゛は水素原子、 Ｃ＋
〜Ｃ２アルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ１５は水
素原子、ハロゲン原子又はメチル基を意味し、Ｒ１６は
水素原子又はハロゲン原子を意味し、ｑは２又は３を意
味し、ｒはｌ又は２を意味する。但し、Ｒ７′又はＲｓ
’は水素原子以外の基を意味するとき、ｒはｌである。
の整数である）又は２−ブテニレン基を意味し、Ｒ１′
は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はフルオロフェ
ノキシ基を意味し、Ｒ２′は水素原子又はヒドロキシ基
を意味し、Ｒ３′は水素原子、メチル基又はヒドロキシ
メチル基を意味し、Ｒ７′は水素原子又はＣ＋〜Ｃ２ア
ルキル基を意味し、 Ｒｅ’ ゛は水素原子、 Ｃ＋
〜Ｃ２アルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ１５は水
素原子、ハロゲン原子又はメチル基を意味し、Ｒ１６は
水素原子又はハロゲン原子を意味し、ｑは２又は３を意
味し、ｒはｌ又は２を意味する。但し、Ｒ７′又はＲｓ
’は水素原子以外の基を意味するとき、ｒはｌである。
］で表されるピリジン誘導体及びその塩類である。
より一層好適な化合物は、式（ＩＩ）においてＡ′がテ
トラメチレン基又は２−ブテニレン基であり、Ｒ＋ｓが
水素原子又は４−メチル基であり、Ｒ１６が水素原子で
あり、ｑが２又は３であり、（１） Ｒ＋’が水素原
子又は６−メチル基であり、Ｒ２′が水素原子であり、
Ｒ３′が水素原子又は２−メチル基であり、Ｒ７’が水
素原子であり、Ｒ８′が水素原子、 Ｃ＋〜Ｃ２アルキ
ル基又はフェニル基であり、「が１である、 （２） Ｉ？１′が水素原子又は６−メチル基であり
Ｒ２／。
トラメチレン基又は２−ブテニレン基であり、Ｒ＋ｓが
水素原子又は４−メチル基であり、Ｒ１６が水素原子で
あり、ｑが２又は３であり、（１） Ｒ＋’が水素原
子又は６−メチル基であり、Ｒ２′が水素原子であり、
Ｒ３′が水素原子又は２−メチル基であり、Ｒ７’が水
素原子であり、Ｒ８′が水素原子、 Ｃ＋〜Ｃ２アルキ
ル基又はフェニル基であり、「が１である、 （２） Ｉ？１′が水素原子又は６−メチル基であり
Ｒ２／。
ｒｈ’ 、 Ｒ７’及びＲ１１′が水素原子であり、「
が２であるか、又は ■ Ｒ＋’が６−メチル基であり、Ｒ２′が５−ヒドロ
キシ基であり、Ｒ３′が４−ヒドロキシメチル基であり
、Ｒフ’及びＲａ’が水素原子であり、ｒが１である、 化合物及びその塩類である。
が２であるか、又は ■ Ｒ＋’が６−メチル基であり、Ｒ２′が５−ヒドロ
キシ基であり、Ｒ３′が４−ヒドロキシメチル基であり
、Ｒフ’及びＲａ’が水素原子であり、ｒが１である、 化合物及びその塩類である。
特に好適な化合物として例えば次の化合物及びその塩類
が挙げられる。
が挙げられる。
Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル
］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチルアミン Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン 本発明化合物は例えば以下の方法により製ｎすることが
できる。
］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチルアミン Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン 本発明化合物は例えば以下の方法により製ｎすることが
できる。
方法（ａ）ニ
一般式（Ｉ［Ｉ）
（式中、Ｘ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びｐは前掲に同じ
ものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（ｒ
Ｖ） に４ （式中、Ａ及びＲ４は前掲に同じものを意味し、Ｒｓ掲
に同じものを意味する。） で表されるジアミン類とを反応させることにより、る化
合物を得ることができる。
ものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（ｒ
Ｖ） に４ （式中、Ａ及びＲ４は前掲に同じものを意味し、Ｒｓ掲
に同じものを意味する。） で表されるジアミン類とを反応させることにより、る化
合物を得ることができる。
式（ｍ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）、
低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エス
テルの具体例としてはｐ−二トロフェニルエステル、２
，４．５−シリクロロフェニルエステル、べ／ジクロロ
フェニルエステル。
エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）、
低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エス
テルの具体例としてはｐ−二トロフェニルエステル、２
，４．５−シリクロロフェニルエステル、べ／ジクロロ
フェニルエステル。
シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエス
テル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロ
キシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステ
ル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステ
ル。
ステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエス
テル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロ
キシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステ
ル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステ
ル。
２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル。
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル。
クロル炭酸インブチルのようなりロル炭酸アルキルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
式（ｍ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリ／のような縮合剤の存
在下に反応させることができる。縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロ
キシベンシトリアゾール、３−ヒドロキン−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ペンシトリアジ／、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３〜ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリ／のような縮合剤の存
在下に反応させることができる。縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロ
キシベンシトリアゾール、３−ヒドロキン−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ペンシトリアジ／、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３〜ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ＩＶ
）のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒
中で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に
従って適宜選択されるべきであるが、例工ばベンゼン、
トルエン、キシル／のような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲノ化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドルスルホキ
シド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で
、あるいは２！１以上混合して用いられる。本反応は必
要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例として
は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン
。
）のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒
中で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に
従って適宜選択されるべきであるが、例工ばベンゼン、
トルエン、キシル／のような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲノ化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドルスルホキ
シド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で
、あるいは２！１以上混合して用いられる。本反応は必
要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例として
は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン
。
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンの
ようなａ機塩基が挙げられるが、式（ｆＶ）のジアミン
類の過剰量で兼ねることもできる．反応／！度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常的−４０℃な
いし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０
℃である。なお、式（Ｉｎ）の化合物又は式（ＩＶ）の
化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは、
これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離
させるのが好ましい。
ようなａ機塩基が挙げられるが、式（ｆＶ）のジアミン
類の過剰量で兼ねることもできる．反応／！度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常的−４０℃な
いし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０
℃である。なお、式（Ｉｎ）の化合物又は式（ＩＶ）の
化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは、
これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離
させるのが好ましい。
原料化合物（Ｉｌｌ）は、例えばＣｈｅｖ． Ｐｈａｒ
ｍ． ［ｌｕｌｌ．。
ｍ． ［ｌｕｌｌ．。
３０、３００１（＋９８２）： Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｗ．、３２，１７７（１９０７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｗ．、３７，４３９［ｉ（１９７２）： Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，１２２（＋９７４）： Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｗ、、８，１１２（１９０５）： Ｊ、Ｍｅｄ。
ｗ．、３２，１７７（１９０７）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｗ．、３７，４３９［ｉ（１９７２）： Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，１２２（＋９７４）： Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｗ、、８，１１２（１９０５）： Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｗ、、 １３．１１２４（＋９７０＞及びＪ、
１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃ１． Ｃｈｅ−、。
１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃ１． Ｃｈｅ−、。
１５、２９ （＋９７８）に記載の方法あるいは後記参
考例１〜１２に記αの方法に早じて製造することができ
る。原料化合物（ＩＶ）は、例えば参考例１３及び＋４
に記載の方法に準−じて製造することができる。
考例１〜１２に記αの方法に早じて製造することができ
る。原料化合物（ＩＶ）は、例えば参考例１３及び＋４
に記載の方法に準−じて製造することができる。
方法（ｂ）ニ
一般式（Ｖ）
（式中、Ｘ、 Ａ、 Ｒ１，ＲＩ Ｒ３，Ｒａ及びｐは
前掲に同じものを意味し、Ｙｌはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。） で表される化合物と一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ１１及びＲｅは前掲に同じものを意味する。
前掲に同じものを意味し、Ｙｌはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。） で表される化合物と一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ１１及びＲｅは前掲に同じものを意味する。
）で表されるアミン類とを反応させることにより、式（
１）で表される化合物を得ることができる。
１）で表される化合物を得ることができる。
式（Ｖ）においてＹＩで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基上しては、例えば塩素、臭素。
ステル残基上しては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
；ルオキシ基、べ／ゼンスルホニルｔ＋シ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
；ルオキシ基、べ／ゼンスルホニルｔ＋シ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、べ７ゼ／、トルエ／、土シレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、べ７ゼ／、トルエ／、土シレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混合し
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式（Ｖｌ
）の過１１１１ｆｆｉで兼ねることもできる。また、式
（Ｖ）においてＹＩが塩素又は臭素である化合物を用い
るときは、ヨウ化ナトリ・タム。ヨウ化カリウムのよう
なアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行
する。反応温度は用いる原料化合物のＮＷａ等により異
なるが、通常的２０℃ないし約２００℃、好ましくは約
５０″口ないし約１５０℃である。
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式（Ｖｌ
）の過１１１１ｆｆｉで兼ねることもできる。また、式
（Ｖ）においてＹＩが塩素又は臭素である化合物を用い
るときは、ヨウ化ナトリ・タム。ヨウ化カリウムのよう
なアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行
する。反応温度は用いる原料化合物のＮＷａ等により異
なるが、通常的２０℃ないし約２００℃、好ましくは約
５０″口ないし約１５０℃である。
原料化合物（Ｖ）は、例えば式（Ｉｌｌ）の化合物又は
その反応性誘導体と式： ＨＮ−Ａ−ＹＩ （式中、Ａ
。
その反応性誘導体と式： ＨＮ−Ａ−ＹＩ （式中、Ａ
。
Ｒ４及びＹ口重前掲に同じものを意味する）で表される
化合物とを（ａ）法に従って反応させることにより製造
することができる。
化合物とを（ａ）法に従って反応させることにより製造
することができる。
方法（Ｃ）ニ
一般式（■）
（式中、Ｒ＋、 Ｒ２，Ｒ１１，Ｒｔ及びｐは前掲に
同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（■） ［式中、Ａ、 Ｒ４，ＲＩＩ、 Ｒｓ、 Ｒｔ、 Ｒｓ
及びｒは前掲に同じものを意味し、Ｔは−Ｐ （Ｕ＋）
３又は−Ｐ （Ｕ２） ｔを意味し、ここにＵ＋はフ
ェニル基又はＩ 低級アルキル基を意味し％Ｕ２は低級アルコキシ基を意
味する。］ で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式（１）においてＸが−（ＣＲｔ＝ＣＲ１１）ｒ
−である化合物を得ることができる。
同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（■） ［式中、Ａ、 Ｒ４，ＲＩＩ、 Ｒｓ、 Ｒｔ、 Ｒｓ
及びｒは前掲に同じものを意味し、Ｔは−Ｐ （Ｕ＋）
３又は−Ｐ （Ｕ２） ｔを意味し、ここにＵ＋はフ
ェニル基又はＩ 低級アルキル基を意味し％Ｕ２は低級アルコキシ基を意
味する。］ で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式（１）においてＸが−（ＣＲｔ＝ＣＲ１１）ｒ
−である化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド
等が挙げられる。
等が挙げられる。
式（■）の化合物と式（■）の化合物との反応は、通常
のウィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件下に行うことが
できる。使用する１８煤としては、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル。テトラヒドロフラン、ジオ↑・す：／、１．２−
ジェトキシエタンのようなエーテル類、べ７ゼン、トル
エン、キシレン、ｎ−へキサンのような炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドが挙げられる。なお、式（■）のウィティヒ試
薬は単離する必要がなく、反応系中で生成させ、続いて
式（■）の化合物と反応させればよい。反応温度は用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常的−３０℃
ないし約２００℃である。
のウィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件下に行うことが
できる。使用する１８煤としては、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル。テトラヒドロフラン、ジオ↑・す：／、１．２−
ジェトキシエタンのようなエーテル類、べ７ゼン、トル
エン、キシレン、ｎ−へキサンのような炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドが挙げられる。なお、式（■）のウィティヒ試
薬は単離する必要がなく、反応系中で生成させ、続いて
式（■）の化合物と反応させればよい。反応温度は用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常的−３０℃
ないし約２００℃である。
方法（ｄ）ニ
一般式（１”）
（式中、Ｘ、 Ａ、 Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３，Ｒａ、 Ｒ＋
＋及びｐは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（［Ｘ） ＲＩ２’ −Ｙ２ （ＩＸ ）Ｒａ＋
及びｍは前掲に同じものを意味し、Ｙ２はアルコールの
反応性エステル残基を意味する。）で表される化合物と
を反応させることにより、式Ｒ１２′及びｑは前掲に同
じものを意味する）である化合物を得ることができる。
＋及びｐは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（［Ｘ） ＲＩ２’ −Ｙ２ （ＩＸ ）Ｒａ＋
及びｍは前掲に同じものを意味し、Ｙ２はアルコールの
反応性エステル残基を意味する。）で表される化合物と
を反応させることにより、式Ｒ１２′及びｑは前掲に同
じものを意味する）である化合物を得ることができる。
式（［Ｘ）においてＹ２で表されるアルコールの反応性
エステル残基の具体例としては、（ｂ）法の部分で述べ
た式（Ｖ）におけるＹ＋の具体例をそのまま挙げること
ができる。式（１’りの化合物と式（ＩＸ）の化合物と
の反応は、（ｂ）法の場合における式（Ｖｌ）の化合物
と式（Ｖ）の化合物との反応と同様に行うことができる
。
エステル残基の具体例としては、（ｂ）法の部分で述べ
た式（Ｖ）におけるＹ＋の具体例をそのまま挙げること
ができる。式（１’りの化合物と式（ＩＸ）の化合物と
の反応は、（ｂ）法の場合における式（Ｖｌ）の化合物
と式（Ｖ）の化合物との反応と同様に行うことができる
。
上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）法により得られ
る生成物がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイル
オキシ基を有するときは、常法に従って脱アルキル化又
は加水分解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に
変換することができ一ジベ７ゾ［ａ ＋ ｄ ］シシフ
へブテン−５−イル）−１−（ホモ）ピペラジニル基で
ある化合物を酸ベラジ二ル基である化合物に変換するこ
とができる。更に、この化合物を常法に従って置換カル
バモイル化又はアシル化することにより、対応する置換
カルバモイル体又はアシル体に変換することができる。
る生成物がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイル
オキシ基を有するときは、常法に従って脱アルキル化又
は加水分解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に
変換することができ一ジベ７ゾ［ａ ＋ ｄ ］シシフ
へブテン−５−イル）−１−（ホモ）ピペラジニル基で
ある化合物を酸ベラジ二ル基である化合物に変換するこ
とができる。更に、この化合物を常法に従って置換カル
バモイル化又はアシル化することにより、対応する置換
カルバモイル体又はアシル体に変換することができる。
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単Ｉ、精製さ
れる。
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単Ｉ、精製さ
れる。
式（１）の化合物は、原料化合物の選定２反応・処理条
件等により、遊■塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
件等により、遊■塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗アレルギ
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。
試験例１ ｉｎ ｌｖｏ抗アレルギー作用（＋）
Ｉ’ＣＡ抑制作用 本試験はＰａｒｐｅｒらの方法［Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ＥＸＰ。
Ｉ’ＣＡ抑制作用 本試験はＰａｒｐｅｒらの方法［Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ＥＸＰ。
Ｔｈｅｒ、、 １９３．５９４（１９７５）］に準じて
行った。
行った。
ウィスター系雄性ラット（体重１３０〜１８０ｇ）の腹
部２力ｍに、Ｌｅｖｉｎｅらの方法［Ｉｎｔ、 Ａｒｃ
ｈ。
部２力ｍに、Ｌｅｖｉｎｅらの方法［Ｉｎｔ、 Ａｒｃ
ｈ。
＾１１ａｒｇｙ Ａｐｐｌ、 １ｔｓｕｎｏ１．、３９
．１５［ｉ（＋９７０）］に従って炸裂した抗卵白アル
ブミンマウス抗血Ｒの希釈液０．１ ｍｌを皮内注ｑ＃
シ、その４８時間後に、卵白アルブミン２■を含む０．
５％エバ／スプルー溶液１ｍｌを尾静脈内に注射した。
．１５［ｉ（＋９７０）］に従って炸裂した抗卵白アル
ブミンマウス抗血Ｒの希釈液０．１ ｍｌを皮内注ｑ＃
シ、その４８時間後に、卵白アルブミン２■を含む０．
５％エバ／スプルー溶液１ｍｌを尾静脈内に注射した。
色素の注口１３０分後にラットを殺し、腹部皮膚を♀り
離した後、色素斑の而１」１を測定した。２カ所の色素
斑の測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試験化
合物は０．５％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、２
０■／ ｋ＝の割合で色素の注射１時間前に経口投与し
た。
離した後、色素斑の而１」１を測定した。２カ所の色素
斑の測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試験化
合物は０．５％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、２
０■／ ｋ＝の割合で色素の注射１時間前に経口投与し
た。
試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガント水＋８
液投与群（対照群）のそれと比較して求めた抑制率を表
１に示す。なお、表中の値は３匹についての平均値であ
る。
液投与群（対照群）のそれと比較して求めた抑制率を表
１に示す。なお、表中の値は３匹についての平均値であ
る。
（以下余白）
表 Ｉ ＰＣＡ抑制作用
”＞ 投与量は３２０蝿八８である。
表１から明らかなように、本発明の化合物はトラニラス
トよりもはるかに強い抗ＰＣＡ抑制作用を示した。また
、約２／３の化合物の効力はフマル酸ケトチフェンと同
等ないしより強いものであった。
トよりもはるかに強い抗ＰＣＡ抑制作用を示した。また
、約２／３の化合物の効力はフマル酸ケトチフェンと同
等ないしより強いものであった。
（２） 実験的喘息に対する抑制作用本試験はＣｈｕ
ｒｃｈ及びＭ ｉ ｌ Ｉｅｒの方法［［１ｒｉｔ、
Ｊ。
ｒｃｈ及びＭ ｉ ｌ Ｉｅｒの方法［［１ｒｉｔ、
Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、 ６２．４８１（１９７８）］
に準じて行った。
に準じて行った。
ウィスター系雄性ラット（体ｆｆｆ ２００〜２５０ｇ
）の腹腔内に、１縄の水酸化アルミニウム・ゲルを含む
００１％卵白アルブミン水溶液１１を注射した。
）の腹腔内に、１縄の水酸化アルミニウム・ゲルを含む
００１％卵白アルブミン水溶液１１を注射した。
２週間後に、ウレタン麻酔下でラットの気管にポリエヂ
レンチューブ製のカニユーレを装着し、そのカニユーレ
の他端を呼吸流量計に接続して呼吸流量及び呼吸流速を
測定した。ウレタン麻酔の３０分後に卵白アルブミン４
ｗｇ／ｋｇを頚静脈内に注入することにより、喘息様屈
伏（呼吸流量及び流速の減少）を惹起した。試験化合物
は０．５％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、卵白ア
ルブミン注射の１時間前に経口投与した。 ＥＤ＠ｏ値
は、呼吸流量及び流速の抑制率（４匹の平均値）につい
ての回帰直線から求めた。結果を表２に示す。
レンチューブ製のカニユーレを装着し、そのカニユーレ
の他端を呼吸流量計に接続して呼吸流量及び呼吸流速を
測定した。ウレタン麻酔の３０分後に卵白アルブミン４
ｗｇ／ｋｇを頚静脈内に注入することにより、喘息様屈
伏（呼吸流量及び流速の減少）を惹起した。試験化合物
は０．５％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、卵白ア
ルブミン注射の１時間前に経口投与した。 ＥＤ＠ｏ値
は、呼吸流量及び流速の抑制率（４匹の平均値）につい
ての回帰直線から求めた。結果を表２に示す。
表２ 実験的喘息に対する抑制作用
ｗ） 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
表２から明らかなように、本発明の化合物は、ラットに
おける実験的喘息に対してフマル酸ケトチフェンよりも
幾分強い抑制作用を示した。一方、トラニラストは３２
０■ハ客の用量においてさえ仔ａな作用を示さなかった
。
おける実験的喘息に対してフマル酸ケトチフェンよりも
幾分強い抑制作用を示した。一方、トラニラストは３２
０■ハ客の用量においてさえ仔ａな作用を示さなかった
。
（３）オキサシロン誘発接触皮膚炎に対する抑制作用本
試験はＥｖａｎｓらの方法［［１ｒｉｔ、 Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｗａｃｏｌ、。
試験はＥｖａｎｓらの方法［［１ｒｉｔ、 Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｗａｃｏｌ、。
４３、４０３（１９７１＞］に準じて行った。
１ｍ８匹ノＩＣＲ系雄性？ウス（体ｆｆｉ＋８〜２２ｇ
）を用いた。マウスの腹部の毛を電気バリカンで注意１
ス＜刈った後、０．５％オキサシロンの無水エタノール
溶液０．１ ｍｌを塗布した。５日後に、０．５％オキ
サシロンのア七トノ又はクロロホルム溶液２０μｌを右
耳介皮膚の両面に塗布（チャレンジ）した。左耳介は処
置しなかった。チャレンジの２４時間後に、ジエチルエ
ーテルで麻酔死せしめ、両側耳介の一部分を直径５．５
ａｍの円形に切除し重量を測定した。なお、試験化合
物はオキサゾロ／のチャレンジ溶液に溶解してオキサゾ
ロ／とともに耳介に塗布適用した。試験化合物を含むオ
キサシロン溶液を塗布したマウスの耳介腫脹率を、オキ
サゾロ／溶液のみを塗布したマウスの耳介Ｕ脹率と比較
して抑制率を求めた。結果を表３に示す。
）を用いた。マウスの腹部の毛を電気バリカンで注意１
ス＜刈った後、０．５％オキサシロンの無水エタノール
溶液０．１ ｍｌを塗布した。５日後に、０．５％オキ
サシロンのア七トノ又はクロロホルム溶液２０μｌを右
耳介皮膚の両面に塗布（チャレンジ）した。左耳介は処
置しなかった。チャレンジの２４時間後に、ジエチルエ
ーテルで麻酔死せしめ、両側耳介の一部分を直径５．５
ａｍの円形に切除し重量を測定した。なお、試験化合
物はオキサゾロ／のチャレンジ溶液に溶解してオキサゾ
ロ／とともに耳介に塗布適用した。試験化合物を含むオ
キサシロン溶液を塗布したマウスの耳介腫脹率を、オキ
サゾロ／溶液のみを塗布したマウスの耳介Ｕ脹率と比較
して抑制率を求めた。結果を表３に示す。
（以下余白）
表３ オキサシロン誘発接触皮膚炎に
対する抑制作用
ｗ） 実施例２の化合物を意味する（以下同じ）６表３
から明らかなように、本発明の化合物は、マウスにおけ
るオキサシロン誘発接触皮膚炎に対してフマル酸ケトチ
フェ７よりも強い抑制作用を示した。
から明らかなように、本発明の化合物は、マウスにおけ
るオキサシロン誘発接触皮膚炎に対してフマル酸ケトチ
フェ７よりも強い抑制作用を示した。
試験例２ ｉｎ ＶｒｔｒＯ抗アレルギー作用（１）
５−リポキシゲナーゼ阻害作用本試験はＭｉｙａｍｏ
ｔｏ及び０ｂａｔａの方法［“Ｐｅｒ−ｓｐｅｃｔｉｖ
ｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ＋ｎ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、” ｅｄ、 ｂｙＹ、５ｈｉｏｋａ＊ａ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｅ＋＋ｃｅｐｔａ Ｍｅｄｔｃａ
、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｒｏｒｄ−ｒ’ｒｉｎｃｅ
ｔｏｎ、 １９８３＋ ｐ、７８］に準じて行った。
５−リポキシゲナーゼ阻害作用本試験はＭｉｙａｍｏ
ｔｏ及び０ｂａｔａの方法［“Ｐｅｒ−ｓｐｅｃｔｉｖ
ｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ＋ｎ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、” ｅｄ、 ｂｙＹ、５ｈｉｏｋａ＊ａ ｅ
ｔ ａｌ、、 Ｅ＋＋ｃｅｐｔａ Ｍｅｄｔｃａ
、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｒｏｒｄ−ｒ’ｒｉｎｃｅ
ｔｏｎ、 １９８３＋ ｐ、７８］に準じて行った。
ハートレイ系雄性モルモット（体重４００〜７００ｇ）
から１１だ腹腔滲出細胞のサイドシル両分を５−リポキ
シゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として５０
ｍ Ｍリン酸カリウム緩衝Ｌｆｔ＜ ｐｒ＋ ７．４
） 。
から１１だ腹腔滲出細胞のサイドシル両分を５−リポキ
シゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として５０
ｍ Ｍリン酸カリウム緩衝Ｌｆｔ＜ ｐｒ＋ ７．４
） 。
１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭグルクチオン、１ｍＭア
ゾ７ンントリリン酸、１０℃Ｍインドメタシン及び酵素
から成る混液を用いた。反応液に［１−’Ｃ］アラキド
ノ酸０．０２μＣ４を加え３０℃で５分間インキュベー
トした後、ジエチルエーテル−メタノール−０，２Ｍク
エン酸（３０：４：１）から成る冷溶液００■１を添加
して反応を停止させた。ｆｆａａ３００１１２を薄層ク
ロマトグラフィー用プレートのンリカゲル００Ｆ２５４
（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社、西独）に付し、展開シたのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキャナー（Ｐａｃｋ
ａｒｄ社、米国）により測定した。５−リポキシゲナー
ゼ活性は次式により算出した。
ゾ７ンントリリン酸、１０℃Ｍインドメタシン及び酵素
から成る混液を用いた。反応液に［１−’Ｃ］アラキド
ノ酸０．０２μＣ４を加え３０℃で５分間インキュベー
トした後、ジエチルエーテル−メタノール−０，２Ｍク
エン酸（３０：４：１）から成る冷溶液００■１を添加
して反応を停止させた。ｆｆａａ３００１１２を薄層ク
ロマトグラフィー用プレートのンリカゲル００Ｆ２５４
（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社、西独）に付し、展開シたのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキャナー（Ｐａｃｋ
ａｒｄ社、米国）により測定した。５−リポキシゲナー
ゼ活性は次式により算出した。
５−１１℃丁Ｅ、 ５−ヒドロキンエイコサテトラエ／
ＩＩ試験化合物添加時の５−リポキシゲナーゼ活性を無
添加時の活性と比較して求めた阻害率を表４に示す。
ＩＩ試験化合物添加時の５−リポキシゲナーゼ活性を無
添加時の活性と比較して求めた阻害率を表４に示す。
■ 抗ヒスタミン作用
Ｅｍｍａｒｓｏｎ及びＭａＣｋａｙの方法［Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｍ、 ｒ’ｈａｒｍａｃｏ１．。
ａｒｍ、 ｒ’ｈａｒｍａｃｏ１．。
３１、７９８（１９７９）］に従って、ハートレイ系雄
性モルモット（体重４００〜７００ｇ）の気管からジグ
ザグ形標本を作製した。タイロードｆＪ液の入ったマグ
ヌス管（ｌ０ｍ１）に標本をセ垂し、混合ガス（９５％
ｏｚ＋５％Ｃ０２）を通気し、３７℃に保ムした。筋張
力は等尺的に測定した。試験化合物の添加前、添加後５
分にヒスタミンについての用全−反応曲腺を求めた。抑
制率は、試験化合物添加後のヒスタミン０度３ Ｘ １
０−５Ｍにおける収縮高を、試験化合物添加前のそれと
比較して算出した。ＩＣａｏ値は抑制率（４標本の〒内
偵）についての回帰直線から求めたａ Ｌ’ｉ采を表４
に示す。
性モルモット（体重４００〜７００ｇ）の気管からジグ
ザグ形標本を作製した。タイロードｆＪ液の入ったマグ
ヌス管（ｌ０ｍ１）に標本をセ垂し、混合ガス（９５％
ｏｚ＋５％Ｃ０２）を通気し、３７℃に保ムした。筋張
力は等尺的に測定した。試験化合物の添加前、添加後５
分にヒスタミンについての用全−反応曲腺を求めた。抑
制率は、試験化合物添加後のヒスタミン０度３ Ｘ １
０−５Ｍにおける収縮高を、試験化合物添加前のそれと
比較して算出した。ＩＣａｏ値は抑制率（４標本の〒内
偵）についての回帰直線から求めたａ Ｌ’ｉ采を表４
に示す。
（３） ヒスタミン遊離抑詞作用
健常人末哨血からＬｅｖｙ及び０ｓｌｅｒの方法［Ｊ。
ｌｍ５ｕｎｏ１．、９７．２０３（１９００＞］に準じ
て好塩基球を分離した。細胞を４ ｍＭ ＥＤＴＡを含
むＰＨ７，４の冷Ｔｒｉｓ −Ａ緩衝液（２５ｍＭ Ｔ
ｒ ｉｓ 、 １２０ ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩
化カリウム及び０．０３％ヒト血ｌｎアルブミン）で１
回、次いでＴｒｉｓ −Ａｍｍ液液２回洗浄した。細胞
をｐＨ７，０のＴｒｉｓ −ＡＣＭ緩衝液（Ｔｒｉｓ
−Ａ緩衝液、 ０．０ ｍＭ塩化カルシウム及び１ ｍ
Ｍ塩化マグネシウム）中に１■１当たり白血球が５〜ｌ
０ＸＩＯ’個となるように浮遊させた。
て好塩基球を分離した。細胞を４ ｍＭ ＥＤＴＡを含
むＰＨ７，４の冷Ｔｒｉｓ −Ａ緩衝液（２５ｍＭ Ｔ
ｒ ｉｓ 、 １２０ ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩
化カリウム及び０．０３％ヒト血ｌｎアルブミン）で１
回、次いでＴｒｉｓ −Ａｍｍ液液２回洗浄した。細胞
をｐＨ７，０のＴｒｉｓ −ＡＣＭ緩衝液（Ｔｒｉｓ
−Ａ緩衝液、 ０．０ ｍＭ塩化カルシウム及び１ ｍ
Ｍ塩化マグネシウム）中に１■１当たり白血球が５〜ｌ
０ＸＩＯ’個となるように浮遊させた。
この細胞浮遊液１１１に試験化合物の溶液又はベヒクル
０．１１を加え、３７℃で１５分間インキュベートした
のち抗ヒ）ＩｇＥ抗体０．１１を添加し、更に４５分間
インキュベートした１反応液を水冷した後４”Ｃ，１，
２００ｒｐ−で８分間遠心分離した。上清及び細胞内の
ヒスタミン量を５ｈｏｒｅらの蛍光法［Ｊ。
０．１１を加え、３７℃で１５分間インキュベートした
のち抗ヒ）ＩｇＥ抗体０．１１を添加し、更に４５分間
インキュベートした１反応液を水冷した後４”Ｃ，１，
２００ｒｐ−で８分間遠心分離した。上清及び細胞内の
ヒスタミン量を５ｈｏｒｅらの蛍光法［Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸＰ、 Ｔｈｅｒ、、 １２
７．１８２ （１９５９）コに準じて測定した。ヒスタ
ミン遊離率は次式により算出した。
７．１８２ （１９５９）コに準じて測定した。ヒスタ
ミン遊離率は次式により算出した。
Ａ： 全ヒスタミノ量（上清＋細胞）
Ｂ： 抗１ｇＥ抗体無添加時の上１ｎヒスタミン量Ｃ：
抗１ｇＥ抗体添加時の上１ｎヒスタミン量抑制率は試
験化合物添加時のヒスタミン遊阻率を無添加時のそれと
比較して算出した。ＩＣ５ｏ値は抑制率（２実験の平均
値）についての回帰直線から求めた。結果を表４に示す
。
抗１ｇＥ抗体添加時の上１ｎヒスタミン量抑制率は試
験化合物添加時のヒスタミン遊阻率を無添加時のそれと
比較して算出した。ＩＣ５ｏ値は抑制率（２実験の平均
値）についての回帰直線から求めた。結果を表４に示す
。
（以下余白）
表 ４ １ｎ ｖ！ｔｒｏ抗アレルギー作用１） 実施
例１の化合物を意味する（以下同じ）。
例１の化合物を意味する（以下同じ）。
−： 試験していないことを意味する。
表４から明らかなように、本発明の化合物は、１０−５
ＭのｉＯ度で明確な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を示
した。これに対して、フマル酸ケトチフェンはＩＯ’Ｍ
の濃度においてさえ有意な阻害作用を示さなかった。ま
た、本発明の実施例１及び２の化合物は、フマル酸ケト
チフェンに比べるとかなり劣るが、強い抗ヒスタミン作
用を示した。更に、実施例２の化合物のヒスタミン遊離
抑制作用は、フマル酸ケトチフェンのそれよりも強いも
のであった。
ＭのｉＯ度で明確な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を示
した。これに対して、フマル酸ケトチフェンはＩＯ’Ｍ
の濃度においてさえ有意な阻害作用を示さなかった。ま
た、本発明の実施例１及び２の化合物は、フマル酸ケト
チフェンに比べるとかなり劣るが、強い抗ヒスタミン作
用を示した。更に、実施例２の化合物のヒスタミン遊離
抑制作用は、フマル酸ケトチフェンのそれよりも強いも
のであった。
試験例３ 急性致死毒性
１群ＩＯ匹のｄｄＹ系雄性マウス（体重２４〜２９ｇ）
を用いた。０，５％トラガント水溶液に懸濁した試験化
合物を０．１■Ｉ／ ＩＯＨの割合で経口投与した後、
２週間にわたり死亡の存無を観察した。ＬＤｓ。値はＬ
ｉｔｃＭｉｅｌｄ及び１ｌｉｌｃｏ＋＋ｏｎの方法［Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
を用いた。０，５％トラガント水溶液に懸濁した試験化
合物を０．１■Ｉ／ ＩＯＨの割合で経口投与した後、
２週間にわたり死亡の存無を観察した。ＬＤｓ。値はＬ
ｉｔｃＭｉｅｌｄ及び１ｌｉｌｃｏ＋＋ｏｎの方法［Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｅ、ｘｐ、 Ｔｈｅｒ、、 ９０．９９（１９４９）］
に準じて算出した。その結果、実施例２の化合物及びフ
マル酸ケトチフェンのＬＤｌｌｏ値はそれぞれｃｏｔｅ
ｈ舊及び５３７ｍｇ／ｋｇであった。
に準じて算出した。その結果、実施例２の化合物及びフ
マル酸ケトチフェンのＬＤｌｌｏ値はそれぞれｃｏｔｅ
ｈ舊及び５３７ｍｇ／ｋｇであった。
上記試験拮采から明らかなように、式（Ｉ）の化合物及
びその生理的に許容される塩類は、主として５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用、抗ヒスクミ７作用及び／又はケミ
カルメディエータ−遊離抑制作用に基づ＜、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、τ）麻疹、
アトピー性皮盾炎、接触皮膚炎、湿疹、アレルギー性眼
炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用す
ることができる。
びその生理的に許容される塩類は、主として５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用、抗ヒスクミ７作用及び／又はケミ
カルメディエータ−遊離抑制作用に基づ＜、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、τ）麻疹、
アトピー性皮盾炎、接触皮膚炎、湿疹、アレルギー性眼
炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用す
ることができる。
式（１）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としてはＪ経口投与、非経口投与。
与経路としてはＪ経口投与、非経口投与。
直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい。式（りの化合物又はその
塩の投与量は、化合物の！ＩＩＴ、投与方法、患者の症
状・年令等により異なるが、通常０．００５〜４０ｗ
７ｋｇ ７日、好ましくは０．０１〜５ ｎ ７ｋｇ
７日である。式（１）の化合物又はその塩は通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（
Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない物質が用いられる
。具体的には、例えば乳糖。
投与又は局所投与が好ましい。式（りの化合物又はその
塩の投与量は、化合物の！ＩＩＴ、投与方法、患者の症
状・年令等により異なるが、通常０．００５〜４０ｗ
７ｋｇ ７日、好ましくは０．０１〜５ ｎ ７ｋｇ
７日である。式（１）の化合物又はその塩は通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（
Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない物質が用いられる
。具体的には、例えば乳糖。
ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シフロブ４スト
リン、デンブ／、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交換樹脂。
リン、デンブ／、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交換樹脂。
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリド／、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガ７ト
、ペアトナイト。
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリド／、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガ７ト
、ペアトナイト。
ビーガム、カルボキシビニルポリマー、Ｗａ化チタン、
ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、
グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製う／リン
、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴール、
植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオ
ロカーボン、亦イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル
剤。
ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、
グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製う／リン
、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴール、
植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオ
ロカーボン、亦イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル
剤。
顆粒剤、散剤、シロップ剤、！ｊ濁剤、坐剤、軟膏。
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従ってａ製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
られる。これらの製剤は常法に従ってａ製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
これらの製剤は、式（１）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
容される塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペ
クトル、 ＩＲスペクトル。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペ
クトル、 ＩＲスペクトル。
ＮＭＲスベグトル等により行った。
参考例１
３−（０−メチル−３−ピリジル）アクリル酸の製追：
水素化リチウムアルミニウム１１．４ｇを乾燥ジエチル
エーテル５００１に加え、これに室温で撹拌下６−メチ
ルニコチｙｉ！ｌエチルエステル３２．７ｇの乾燥ジエ
チルエーテル２５０５ｌｉｆＪ液を徐々に滴下する。
エーテル５００１に加え、これに室温で撹拌下６−メチ
ルニコチｙｉ！ｌエチルエステル３２．７ｇの乾燥ジエ
チルエーテル２５０５ｌｉｆＪ液を徐々に滴下する。
滴下後、１．５時間加熱還流下に撹拌した後、水冷し、
水６０１を注α深く加える。エーテル層を分離した後、
水層にジエチルエーテルを１５０■Ｉずつ３回加え抽出
する。エーテル層を合わせ無水炭酸カリウムで乾燥した
後、濃縮して５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジ
ン１９．０ｇを得る。
水６０１を注α深く加える。エーテル層を分離した後、
水層にジエチルエーテルを１５０■Ｉずつ３回加え抽出
する。エーテル層を合わせ無水炭酸カリウムで乾燥した
後、濃縮して５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジ
ン１９．０ｇを得る。
ピリジ／１７０■１に無水クロム酸１１．５ｇを撹拌下
２０℃で徐々に加え、次いで上記５−ヒドロキンメチル
−２−メチルピリジンＩＯｇのピリジ／７０１溶液を一
度に加える。徐々に温度を上げて２時間後にｙ流させ、
そのまま＋、ｓｇ７間反応させる。冷却１１ｔ 、水２
５０ ｍｌを加えジエチルエーテル１５０ ｍｌ−Ｊ’
って５回抽出する。エーテル島を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して、６−メチル−３−ピリジ／カルバ
ルデヒド４．２ ｇを得る。
２０℃で徐々に加え、次いで上記５−ヒドロキンメチル
−２−メチルピリジンＩＯｇのピリジ／７０１溶液を一
度に加える。徐々に温度を上げて２時間後にｙ流させ、
そのまま＋、ｓｇ７間反応させる。冷却１１ｔ 、水２
５０ ｍｌを加えジエチルエーテル１５０ ｍｌ−Ｊ’
って５回抽出する。エーテル島を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して、６−メチル−３−ピリジ／カルバ
ルデヒド４．２ ｇを得る。
ピリジ７２５１に上記６−メチル−３−ピリジ７カルバ
ルデヒド４．２ｇ、マロン酸７．２ｇ及びピペリジン０
．５■１を加え、１００℃で３時間撹拌する。反応液を
濃縮した後、水５■１を加え、析出物を６２取して目的
物４．６ｇを得る。融点２２１〜２２２℃本化合物の立
体配置がＥ型であることをＮＭＲスペクトルにより確認
している。
ルデヒド４．２ｇ、マロン酸７．２ｇ及びピペリジン０
．５■１を加え、１００℃で３時間撹拌する。反応液を
濃縮した後、水５■１を加え、析出物を６２取して目的
物４．６ｇを得る。融点２２１〜２２２℃本化合物の立
体配置がＥ型であることをＮＭＲスペクトルにより確認
している。
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。
理して次の化合物を得る。
・３−（２−メチル−３−ピリジル）アクリル酸・３−
（２，８−ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸 −３−（５−メトキシ−３−ピリジル）アクリル酸−３
−（６−フェニル−３−ピリジル）アクリル酸参考例２ ３−（５−フルオロ−３〜ピリジル）アクリル酸の製造
： 米国特許第３，６３７，７１４号明細古に紀αの方法に
準じて合成した５−フルオロニコチン酸エチルエステル
６．７ｇ及びヒドラジン１永和物６．０ｇから成る混合
物を１１０°Ｃで２時間撹拌する。冷却後、冷水３０１
を加え、析出物を４取し、冷水で洗７？１シて５−フル
オロ−３−ピリジンカルボヒドラジド５．１ｇを得る。
（２，８−ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸 −３−（５−メトキシ−３−ピリジル）アクリル酸−３
−（６−フェニル−３−ピリジル）アクリル酸参考例２ ３−（５−フルオロ−３〜ピリジル）アクリル酸の製造
： 米国特許第３，６３７，７１４号明細古に紀αの方法に
準じて合成した５−フルオロニコチン酸エチルエステル
６．７ｇ及びヒドラジン１永和物６．０ｇから成る混合
物を１１０°Ｃで２時間撹拌する。冷却後、冷水３０１
を加え、析出物を４取し、冷水で洗７？１シて５−フル
オロ−３−ピリジンカルボヒドラジド５．１ｇを得る。
該ヒドラジド体５．１ ｇをピリジン４０１に加え、室
温で撹拌下ｐ−）ルエ／スルをニルクロリド６．９ｇを
少量ずつ加える。全部溶解したのち減圧でピリジ／を留
去し、残渣に水３０１を加える。析出物を濾取し、水で
洗浄してｐ−）ルエンスルホニル誘導体０．６ｇを得る
。これをエチレングリコール４０ｍ ｌに加え、撹拌下
＋２０°Ｃで無水炭酸ナトリウム６．５ｇをすばやく加
える。反応混合物を１００℃で１０分撹拌した後冷却し
、水５０−１を加え、ジエチルエーテル＋００１１ずつ
で３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち濃縮して５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒ
ド１．１ ｇを得る。
温で撹拌下ｐ−）ルエ／スルをニルクロリド６．９ｇを
少量ずつ加える。全部溶解したのち減圧でピリジ／を留
去し、残渣に水３０１を加える。析出物を濾取し、水で
洗浄してｐ−）ルエンスルホニル誘導体０．６ｇを得る
。これをエチレングリコール４０ｍ ｌに加え、撹拌下
＋２０°Ｃで無水炭酸ナトリウム６．５ｇをすばやく加
える。反応混合物を１００℃で１０分撹拌した後冷却し
、水５０−１を加え、ジエチルエーテル＋００１１ずつ
で３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち濃縮して５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒ
ド１．１ ｇを得る。
該アルデヒド体１．１ｇ、マｒｊ７酸１．８ｇ、 ピペ
リジ７０．１５ｍ１及びピリジン７冒１から成る混合物
を１１０°Ｃで２時間撹拌する。反応液を＋５縮し、残
渣に水２０１を加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄し
て目的物０．５ｇを得る。
リジ７０．１５ｍ１及びピリジン７冒１から成る混合物
を１１０°Ｃで２時間撹拌する。反応液を＋５縮し、残
渣に水２０１を加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄し
て目的物０．５ｇを得る。
対応する原料化合物を用い、参考例２と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。
理して次の化合物を得る。
−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）アクリル酸・３−
（５−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸参ち例３ ３−（６−イソプロビル−３−ピリハレ）アクリル酸の
製造： 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して５−ヒドロキシメチル−２−イソブ【ゴピルピリ
ジンを得る。
（５−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸参ち例３ ３−（６−イソプロビル−３−ピリハレ）アクリル酸の
製造： 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して５−ヒドロキシメチル−２−イソブ【ゴピルピリ
ジンを得る。
該化合物５．１ｇをクロロホルム７０１に溶解し、活性
二酸化マンガフ２０ｇを加え、撹拌しながらＩＤＩｔ間
加ｔＡ還流する。不溶物を濾去し、濾液をり縮して６−
イソプロビル−３−ピリジンカルバルデヒド３．７ｇを
得る。
二酸化マンガフ２０ｇを加え、撹拌しながらＩＤＩｔ間
加ｔＡ還流する。不溶物を濾去し、濾液をり縮して６−
イソプロビル−３−ピリジンカルバルデヒド３．７ｇを
得る。
該アルデヒド体１．７１？、 マロン酸１．９ｇ、
ピペリジン０，５■１及びピリジン１８１から成る混合
物を１１０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、５５
渣に水５■１を加え、析出物を濾取して目的物４．０ｇ
を得る。
ピペリジン０，５■１及びピリジン１８１から成る混合
物を１１０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、５５
渣に水５■１を加え、析出物を濾取して目的物４．０ｇ
を得る。
対応する原料化合物を用い、参考例３と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。
理して次の化合物を得る。
・３−（６−ブロピルー３−ピリジル）アクリル酸・３
−（６−プチルー３−ピリジル）アクリル酸−３−（６
−エチル−３−ピリジル）アクリル酸−３−（２−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル
）アクリル酸 参考例４ ３−（６−メドキシー３−ピリジル）アクリル酸の製造
： ２−クロロ−５−ニトロピリジンＩＱｇ、乾燥メタノー
ル２ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０−１に加え、これ
に水冷下撹拌しながら６０％水素化ナトリウム２．８ｇ
を徐々に加える。室温で１時間撹拌した後、反応液に水
３０１を加え、酢酸エチル４０１ずつで３回抽出する。
−（６−プチルー３−ピリジル）アクリル酸−３−（６
−エチル−３−ピリジル）アクリル酸−３−（２−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル
）アクリル酸 参考例４ ３−（６−メドキシー３−ピリジル）アクリル酸の製造
： ２−クロロ−５−ニトロピリジンＩＱｇ、乾燥メタノー
ル２ｇを乾燥テトラヒドロフラン４０−１に加え、これ
に水冷下撹拌しながら６０％水素化ナトリウム２．８ｇ
を徐々に加える。室温で１時間撹拌した後、反応液に水
３０１を加え、酢酸エチル４０１ずつで３回抽出する。
０機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮して、２−メトキシー５−二トロピリジン８．０ｇ
を得る。
濃縮して、２−メトキシー５−二トロピリジン８．０ｇ
を得る。
該２−メトキシ−５−ニトロピリジ：／８．０ｇ。
５％パラジウム炭素１．７ｇをメタノール８０１に加え
、室温、常圧下に接触還元を行う。反応終了後パラジウ
ム炭素を濾去し、濾液にアセトン１００■１を加える。
、室温、常圧下に接触還元を行う。反応終了後パラジウ
ム炭素を濾去し、濾液にアセトン１００■１を加える。
この溶液に水冷下撹拌しなから濃塩酸１８１、次いで亜
硝酸ナトリウム３．３ｇの水７１溶液を５℃以下で滴下
する。反応液を５℃で３０分撹拌した後、アクリル酸メ
チルエステル２２．４ ｇを徐々に加える。温度を３５
℃まで上げ、激しく撹拌しながら酸化第一３１０．７ｇ
を少量ずつ加える。窒素ガスの発生が終わるまで撹拌し
た後、反応液を減圧で′ａ縮し、残渣に水を加え、濃ア
ンモニア水で中和後、酢酸エチル１００ ｍｌずつで３
回抽出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して、
２−クロロ−３−（６−メドキシー３−ピリジル）プロ
ピオ／酸メチルエステル４．５ｇを得る。
硝酸ナトリウム３．３ｇの水７１溶液を５℃以下で滴下
する。反応液を５℃で３０分撹拌した後、アクリル酸メ
チルエステル２２．４ ｇを徐々に加える。温度を３５
℃まで上げ、激しく撹拌しながら酸化第一３１０．７ｇ
を少量ずつ加える。窒素ガスの発生が終わるまで撹拌し
た後、反応液を減圧で′ａ縮し、残渣に水を加え、濃ア
ンモニア水で中和後、酢酸エチル１００ ｍｌずつで３
回抽出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して、
２−クロロ−３−（６−メドキシー３−ピリジル）プロ
ピオ／酸メチルエステル４．５ｇを得る。
該２−クロロ−３−（６−メドキシー３−ピリジル）プ
ロピオン酸メチルエステル４．５ｇ、４Ｎ水酸化力リウ
ム水溶液４０ｍ１をエタノール４６１に加え、撹拌下２
時間加熱還流した後、反応液を減圧で濃縮する。残渣に
水３０１を加え、酢酸で中和した後、析出物を濾取し、
イソプロピルアルコールより再結晶して目的物０．０３
ｇを得る。
ロピオン酸メチルエステル４．５ｇ、４Ｎ水酸化力リウ
ム水溶液４０ｍ１をエタノール４６１に加え、撹拌下２
時間加熱還流した後、反応液を減圧で濃縮する。残渣に
水３０１を加え、酢酸で中和した後、析出物を濾取し、
イソプロピルアルコールより再結晶して目的物０．０３
ｇを得る。
融点１７７〜１８０℃
対応する原料化合物を用い、参考例４と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。
理して次の化合物を得る。
−３−（２−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸−３−
（Ｅｉ−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸・３−（６
−インブロボキシー３−ピリジル）アクリル酸 ・３−（６−シクロヘキジルオキシー３−ピリジル）ア
クリル酸 ・３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）アクリル酸 ・３− ［６−（ｍ−フルオロフェノキシ）−３−ピリ
ジルコアクリル酸 ・３− ［６−（ｐ−フルオロフェノキシ）−〇−ピリ
ジル］アクリル酸 −３−［８−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキン）−
３−ピリジルコアクリル酸 −３−［０−（３−ピリジルオキシ）−３−ピリジルコ
アクリル酸 参考例５ ３−（６−エチルチオ−３−ピリジル）アクリル酸の製
造： ２−クロロ−５−ニトロピリジン５．０ｇ、エチルメル
カプタフ２．０ｇ、乾燥テトラヒドロフラフ２０１及び
６０％水素化ナトリウム１．４ ｇを用い、参考例４の
第１バラグラフと同様に反応・処理して、２−エチルチ
オ−５−ニトロピリジ７５．０ｇを得る。
（Ｅｉ−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸・３−（６
−インブロボキシー３−ピリジル）アクリル酸 ・３−（６−シクロヘキジルオキシー３−ピリジル）ア
クリル酸 ・３−（６−フェノキシ−３−ピリジル）アクリル酸 ・３− ［６−（ｍ−フルオロフェノキシ）−３−ピリ
ジルコアクリル酸 ・３− ［６−（ｐ−フルオロフェノキシ）−〇−ピリ
ジル］アクリル酸 −３−［８−（ｍ−）リフルオロメチルフェノキン）−
３−ピリジルコアクリル酸 −３−［０−（３−ピリジルオキシ）−３−ピリジルコ
アクリル酸 参考例５ ３−（６−エチルチオ−３−ピリジル）アクリル酸の製
造： ２−クロロ−５−ニトロピリジン５．０ｇ、エチルメル
カプタフ２．０ｇ、乾燥テトラヒドロフラフ２０１及び
６０％水素化ナトリウム１．４ ｇを用い、参考例４の
第１バラグラフと同様に反応・処理して、２−エチルチ
オ−５−ニトロピリジ７５．０ｇを得る。
該２−エチルチオ−５−ニトロピリジン５．０ｇ。
塩化アンモニウム２７ｇ、水５４−１及びエタノール１
０８■１より成る混合物を撹拌下７０〜８０°Ｃに加温
し、これに還元鉄１０．２ｇを徐々に加えた後、４５分
間同温度で撹拌する。反応液を熱時濾過し、濾液をり縮
し、残渣に水５０１を加え、クロロホルム５０１ずつで
３回抽出する。クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮して５−アミノ−２−エチルチオピ
リジン３．７ｇを得る。
０８■１より成る混合物を撹拌下７０〜８０°Ｃに加温
し、これに還元鉄１０．２ｇを徐々に加えた後、４５分
間同温度で撹拌する。反応液を熱時濾過し、濾液をり縮
し、残渣に水５０１を加え、クロロホルム５０１ずつで
３回抽出する。クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮して５−アミノ−２−エチルチオピ
リジン３．７ｇを得る。
該５−アミノ−２−エチルチオピリジ７３．’１ｇを用
い、参考例４の第２及び第３パラグラフと同様に反応・
処理して目的物０．７７ｇを得る。
い、参考例４の第２及び第３パラグラフと同様に反応・
処理して目的物０．７７ｇを得る。
対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して次の化合物を得る。
理して次の化合物を得る。
・３−（６−シクロへキシルチオ−３−ピリジル）アク
リル酸 −３−（０−フェ二ルヂオー３−ピリジル）アクリル酸 参考例６ ３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アクリル酸の製
造： 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して得た２−クロロ−３−（６−フエ二ルチオー３−
ピリジル）プロピオン酸メチルエステルＩＯ，５ｇを塩
化メチレン１００１に溶解し、水冷下撹拌しながらｍ−
クロロ過安、０．香酸７．１ｇを徐々に加える。室温で
１時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して、２−クロ
ロ−３−（６−７エニルスルフイニルー３−ピリジル）
プロピオ／酸メチルエステルを得る。これに４Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１７０１を加え、４時間加熱還流する
。冷却後、析出物を４取して目的物↓、１ｇを得る。
リル酸 −３−（０−フェ二ルヂオー３−ピリジル）アクリル酸 参考例６ ３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アクリル酸の製
造： 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して得た２−クロロ−３−（６−フエ二ルチオー３−
ピリジル）プロピオン酸メチルエステルＩＯ，５ｇを塩
化メチレン１００１に溶解し、水冷下撹拌しながらｍ−
クロロ過安、０．香酸７．１ｇを徐々に加える。室温で
１時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して、２−クロ
ロ−３−（６−７エニルスルフイニルー３−ピリジル）
プロピオ／酸メチルエステルを得る。これに４Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１７０１を加え、４時間加熱還流する
。冷却後、析出物を４取して目的物↓、１ｇを得る。
参考例７
３−（４−フェニル−３−ピリジル）アクリル酸の製造
： １ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、 ＩＬ ８１３（＋９８
０）に紀俄の方法に阜じて合成した４−フェニル−３−
ピリジンカルバルデヒド４．３ｇ、マロン酸２．５ｇ及
びピペリジ１０５１１をピリジ７６１１に加え、１００
℃で２時間撹ｔ↑する。冷却後ジエチルエーテル５０１
を加え、析出物を濾取し、水洗したのち乾燥して目的物
３．４ｇを得る。
： １ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、 ＩＬ ８１３（＋９８
０）に紀俄の方法に阜じて合成した４−フェニル−３−
ピリジンカルバルデヒド４．３ｇ、マロン酸２．５ｇ及
びピペリジ１０５１１をピリジ７６１１に加え、１００
℃で２時間撹ｔ↑する。冷却後ジエチルエーテル５０１
を加え、析出物を濾取し、水洗したのち乾燥して目的物
３．４ｇを得る。
参考例７における４−フェニル−３−ピリジンカルバル
デヒドの代りに、＾ｇｒ、 ！ｌ＋ｏ１． Ｃｈｅｗ、
、 ３９゜＋２７５（＋９７５）に記０の方法に準じて
合成した４、６−シメチルー５−アセトキシ−３−ピリ
ジ／カルバルデヒドを用い、参考例７と同様に反応・処
理して、３−（４，８−ジメチル−５−アセトキシ−３
−ピリジル）アクリル酸を得る。
デヒドの代りに、＾ｇｒ、 ！ｌ＋ｏ１． Ｃｈｅｗ、
、 ３９゜＋２７５（＋９７５）に記０の方法に準じて
合成した４、６−シメチルー５−アセトキシ−３−ピリ
ジ／カルバルデヒドを用い、参考例７と同様に反応・処
理して、３−（４，８−ジメチル−５−アセトキシ−３
−ピリジル）アクリル酸を得る。
参考例８
３− （５−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピリジル）
アクリル酸の製造： ６−メチルニッチｙ ｒｌｉ Ｉ＋、３ｇ 、 ４−ジ
メチルアミノピリジン５．０ｇ、ｔ−ブチルアルコール
１８．３ｇ。
アクリル酸の製造： ６−メチルニッチｙ ｒｌｉ Ｉ＋、３ｇ 、 ４−ジ
メチルアミノピリジン５．０ｇ、ｔ−ブチルアルコール
１８．３ｇ。
ｌ−エヂルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩２２．４ｇ及び塩化メチレン２８０
冒ｌから成る混合物を室温で２日間撹拌する。
ボジイミド塩酸塩２２．４ｇ及び塩化メチレン２８０
冒ｌから成る混合物を室温で２日間撹拌する。
反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのちｔ５
Ｍする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製して６−メチルニコチ
ンＩ！Ｉｔ−フチルエステル７．１ ｇを油伏物として
得る。
Ｍする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出・精製して６−メチルニコチ
ンＩ！Ｉｔ−フチルエステル７．１ ｇを油伏物として
得る。
１ｉｔ−／チルエステル体７．１ｇを塩化メチレン１０
０■Ｉに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸９．８ｇ
を徐々に加えた後、室温で１時間撹拌する。反応液を１
０％炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、＆？Ｎ
Ｗマグネシウムで乾燥したのちＯ縮する。
０■Ｉに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸９．８ｇ
を徐々に加えた後、室温で１時間撹拌する。反応液を１
０％炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、＆？Ｎ
Ｗマグネシウムで乾燥したのちＯ縮する。
残渣を無水酢酸７．１ ｇに１００〜１２０℃で徐々に
加え、次いで１時間撹拌下に加熱還流する。残存する無
水酢１１をエタノールで分解したのち：ａＷｉする。残
Ｌｆｊを飽和重炭酸カリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルム５０１ずつで３回抽出する。抽出液を＆［マグネシ
ウムで乾燥したのち’ｔ：Ｊ ｗＩして、５−ｔ−ブト
キンカルボニル−２−ピリジルメタノール酢酸エステル
を得る。
加え、次いで１時間撹拌下に加熱還流する。残存する無
水酢１１をエタノールで分解したのち：ａＷｉする。残
Ｌｆｊを飽和重炭酸カリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルム５０１ずつで３回抽出する。抽出液を＆［マグネシ
ウムで乾燥したのち’ｔ：Ｊ ｗＩして、５−ｔ−ブト
キンカルボニル−２−ピリジルメタノール酢酸エステル
を得る。
該吊酸エステル体をクロロホルム２６１１に溶解し、ナ
トリウムエトキシドのエタ／−ル溶液（ナトリウム０．
５ ｇと無水エタノール１２’、５ｍｌから：ＪＩ製）
を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸水ｒ
Ｎ 、ｅｔ（酢Ｍ３．３ｍｌト水０５ｍ１カラＸＩ ’
Ａ ） １？ 中和Ｌ、クロロホルム７０１１ずつで３
回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮して、５−１−ブトキンカルボニル−２−ピリジル
メタノール４．１ｇを得る。
トリウムエトキシドのエタ／−ル溶液（ナトリウム０．
５ ｇと無水エタノール１２’、５ｍｌから：ＪＩ製）
を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸水ｒ
Ｎ 、ｅｔ（酢Ｍ３．３ｍｌト水０５ｍ１カラＸＩ ’
Ａ ） １？ 中和Ｌ、クロロホルム７０１１ずつで３
回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮して、５−１−ブトキンカルボニル−２−ピリジル
メタノール４．１ｇを得る。
該メタノール体４．１ｇを用い、参考例３の第２バラグ
ラフと同様に反応・処理して、５−１−ブトキシカルボ
ニル−３−ピリジンカルバルデヒド２．０ｇをｉ−１る
。
ラフと同様に反応・処理して、５−１−ブトキシカルボ
ニル−３−ピリジンカルバルデヒド２．０ｇをｉ−１る
。
ホスホ／酢酸トリエチルエステル２．２ｇをジメチルホ
ルムアミド２０１に溶解し、６０％水素化ナトリウム０
．３９ｇを徐々に加えた後、上で得た５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピリジンカルバルデヒド２．Ｏｇを加
える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮したのち水
２０１を加え、クロロホルム４０■１ずつで３回抽出す
る。抽出液を＆！［酸マグネシウムで乾燥したのちＯ縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製して３− （５−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−ピリジル）アクリル酸エチルエ
ステル２．５ｇを得る。
ルムアミド２０１に溶解し、６０％水素化ナトリウム０
．３９ｇを徐々に加えた後、上で得た５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピリジンカルバルデヒド２．Ｏｇを加
える。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮したのち水
２０１を加え、クロロホルム４０■１ずつで３回抽出す
る。抽出液を＆！［酸マグネシウムで乾燥したのちＯ縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製して３− （５−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−ピリジル）アクリル酸エチルエ
ステル２．５ｇを得る。
該アクリル酸エチルエステル体２．５ｇ、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液１２ｍ１及びエタノールＯｗ＋から成る
混合物を室温で５時間撹拌する。反応液を減圧下１０℃
以下で濃縮してエタノールを留去した後、 １０％塩酸
でｐＨ４，５に調整する。析出物を濾取し、冷水で洗浄
して目的物１．３ ｇを得る。
トリウム水溶液１２ｍ１及びエタノールＯｗ＋から成る
混合物を室温で５時間撹拌する。反応液を減圧下１０℃
以下で濃縮してエタノールを留去した後、 １０％塩酸
でｐＨ４，５に調整する。析出物を濾取し、冷水で洗浄
して目的物１．３ ｇを得る。
参考例９
３−（３−アセトキン−５−アセトキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジル）アクリル酸の製造：塩酸ピリドキ
サールＩＯ，Ｏｇをエタノール４００ ｍｌにセ濁し水
冷下、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホ
ラン１７．２ｇを加えた後、室温で１７時間撹拌する。
チル−４−ピリジル）アクリル酸の製造：塩酸ピリドキ
サールＩＯ，Ｏｇをエタノール４００ ｍｌにセ濁し水
冷下、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホ
ラン１７．２ｇを加えた後、室温で１７時間撹拌する。
反応液を約半量まで濃縮し水冷する。析出物を濾取し、
少量の冷エタノールで洗浄して３−（３−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）ア
クリル酸エヂルエステル塩酸塩３．２ｇを得る。
少量の冷エタノールで洗浄して３−（３−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）ア
クリル酸エヂルエステル塩酸塩３．２ｇを得る。
該アクリル酸エチルエステル誘導体塩ｆｆｉ Ｉｕ ３
．０ｇにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１５１を加え、室
温で１時間撹拌する０反応液を１０％塩酸でＰ１１４に
ユフ整し、析出物を濾取して３−（３−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）アク
リルｌ１２．２ｇを得る。
．０ｇにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１５１を加え、室
温で１時間撹拌する０反応液を１０％塩酸でＰ１１４に
ユフ整し、析出物を濾取して３−（３−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル）アク
リルｌ１２．２ｇを得る。
該アクリル酸誘導体２．２ｇをピリジン５冒１に懇濁し
、無水酢酸２．７ｇを加えたのち室温で５時間撹拌する
。反応液を濃縮し、残渣に水１０１を加え、析出物を１
ｌｆｆｌｋし、水洗して目的物２．１ ｇを得る。
、無水酢酸２．７ｇを加えたのち室温で５時間撹拌する
。反応液を濃縮し、残渣に水１０１を加え、析出物を１
ｌｆｆｌｋし、水洗して目的物２．１ ｇを得る。
参考例１０
２−シアノ−３−（３−ピリジル）アクリル酸の製造：
３−ビリジ／カルバルデヒド３．８ｇ、シア／酢酸３．
０ｇ、 ピペリジン３．０ｇ及びエタノール３０１か
ら成る混合物を１００℃で４時間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣に水２０１１を加え、ＩＯ″Ａ塩酸でｐＨ４
，５に調整する。析出物を濾取し、エタノールから再結
晶して目的物３．８ｇを得る。
０ｇ、 ピペリジン３．０ｇ及びエタノール３０１か
ら成る混合物を１００℃で４時間撹拌する。反応液を濃
縮し、残渣に水２０１１を加え、ＩＯ″Ａ塩酸でｐＨ４
，５に調整する。析出物を濾取し、エタノールから再結
晶して目的物３．８ｇを得る。
融点２２３〜２２７℃
本化合物の立体配置がＥ型であることをＮＭＲスペクト
ルにより確認している。
ルにより確認している。
参考例１１
２−フェニル−３−（３−ピリジル）アクリル酸の製造
： ３−ピリジンカルバルデヒド４．３ｇ、フェニル酸ｆｆ
１５．４ｓｒ及び無水酢ｆｆ１１１．４ｍｌから成る混
合物に撹拌下トリエチルアミン５．６ｇを加え、１００
℃で４時間撹拌を続ける。反応液をｌθ％重炭重炭酸ナ
トリウム水液８液ルカリ性にし温時濾過する。濾液を１
０％塩酸でｆ）ＩＩ ４．５に調整し、析出物を濾取し
、工タ／−ルから再結晶して目的物２．７ｇを得る。
： ３−ピリジンカルバルデヒド４．３ｇ、フェニル酸ｆｆ
１５．４ｓｒ及び無水酢ｆｆ１１１．４ｍｌから成る混
合物に撹拌下トリエチルアミン５．６ｇを加え、１００
℃で４時間撹拌を続ける。反応液をｌθ％重炭重炭酸ナ
トリウム水液８液ルカリ性にし温時濾過する。濾液を１
０％塩酸でｆ）ＩＩ ４．５に調整し、析出物を濾取し
、工タ／−ルから再結晶して目的物２．７ｇを得る。
融点１９０〜１９２℃
本化合物の立体配置がＥＷであることをＮＭＲスペクト
ルにより確認している。
ルにより確認している。
参考例１２
３−（３−ピリジル）プロピオ／酸の製造二〇−（３−
ピリジル）アクリルｆｆ１５．０ｇメタノール＋５０菖
１とジメチルホルムアミド 解し、１０％パラジウム炭１０．４ｇを加え、室温。
ピリジル）アクリルｆｆ１５．０ｇメタノール＋５０菖
１とジメチルホルムアミド 解し、１０％パラジウム炭１０．４ｇを加え、室温。
常圧下に接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液を濃縮し
て目的物５．１ ｇを得る。
て目的物５．１ ｇを得る。
対応する原料化合物用い、参考例１２と同様に反応・処
理して、３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオン
酸を得る。
理して、３−（６−メチル−３−ピリジル）プロピオン
酸を得る。
参考例１３
４−（４−ジフェニルメチル−２−メチル−ｌ−ピペラ
ジニル）ブチルアミ／の製造：Ｃａｎ． ｒ’ｈａｒｍ
． Ｊ．、 ９５（８）、 ２５Ｇ （１９０２＞に３
己１Ｍの方法に型じて合成したｌ−ジフェニルメチル−
３−メチルピペラジン１０．０ｇ， Ｎ− （４−ブロ
モブチル）フタルイミドＩ０．６Ｈ，：ｌつ化ナトリウ
ム８．４ｇ及び炭酸ノＪリウム６．２ｇをメチルエチル
ケトン１００■１に加え、撹拌しながら４時間加ＩＫｉ
ｆｆ流する。
ジニル）ブチルアミ／の製造：Ｃａｎ． ｒ’ｈａｒｍ
． Ｊ．、 ９５（８）、 ２５Ｇ （１９０２＞に３
己１Ｍの方法に型じて合成したｌ−ジフェニルメチル−
３−メチルピペラジン１０．０ｇ， Ｎ− （４−ブロ
モブチル）フタルイミドＩ０．６Ｈ，：ｌつ化ナトリウ
ム８．４ｇ及び炭酸ノＪリウム６．２ｇをメチルエチル
ケトン１００■１に加え、撹拌しながら４時間加ＩＫｉ
ｆｆ流する。
反応液を濃縮し、残渣に水１００ ｍｌを加える。水層
をクロロホルム＋００園ｉずつで３回抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥したのちｅ＆縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
をクロロホルム＋００園ｉずつで３回抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥したのちｅ＆縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
クロロホルムで溶出・精製して２−［４−（４−ジフェ
ニルメチル−２−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］
フタルイミド１９．２ｇを得る。
ニルメチル−２−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］
フタルイミド１９．２ｇを得る。
該フタルイミド体９．１ ｇ及びヒドラジ／１水和物１
．８ｇをエタノール２５−１に加え、撹拌しながら２時
間加熱還流する。冷却後、少量の水を加え減圧テエタノ
ールを留去する。残渣にクロロホルム２００１を加え、
不溶物を濾去し、クロロホルム１００１ずつで２回洗浄
する。濾液と洗液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した
のちＩ５縮して目的物５．５ｇを得る。 マス・スペク
トルｍ／ｚ ： ３３７ （Ｍ＋）対応する原料化合物
を用い、参考例＋３と同様に反応・処理して次の化合物
を得る。
．８ｇをエタノール２５−１に加え、撹拌しながら２時
間加熱還流する。冷却後、少量の水を加え減圧テエタノ
ールを留去する。残渣にクロロホルム２００１を加え、
不溶物を濾去し、クロロホルム１００１ずつで２回洗浄
する。濾液と洗液を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した
のちＩ５縮して目的物５．５ｇを得る。 マス・スペク
トルｍ／ｚ ： ３３７ （Ｍ＋）対応する原料化合物
を用い、参考例＋３と同様に反応・処理して次の化合物
を得る。
・３−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］プ
ロピルアミン −４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ（ａ 、ｄ １シクロヘ
プテン−５−イル）−１−ピペラジニルコブチルアミン ・４−（４−ジフェニルメチル−１−ホモピペラジニル
）ブチルアミン 参考例１４ ４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）−２
−ブテニルアミンの１１造： Ｃｈｅｗ、 ［ｌｅｒ、、 ９３．２２８２ （１９８
０）に記αの方法に準じて合成したＮ−（４−プロモー
２−ブテニル）フタルイミド５．Ｏｇ、１−ジフェニル
メチルピペラジン５．Ｏｇ及び炭酸カリウム３．０ｇ、
ヨウ化ナトリ・ンム３．Ｏｇをジメチルホルムアミ
ド加え、室温で２０時間撹拌する。減圧下にジメチルホ
ルムアミドを５０℃以下で留去し、残渣に水５０１を加
え、クロロホルム５０１ずつで３回抽出する。
ロピルアミン −４−［４−（５Ｈ−ジベンゾ（ａ 、ｄ １シクロヘ
プテン−５−イル）−１−ピペラジニルコブチルアミン ・４−（４−ジフェニルメチル−１−ホモピペラジニル
）ブチルアミン 参考例１４ ４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）−２
−ブテニルアミンの１１造： Ｃｈｅｗ、 ［ｌｅｒ、、 ９３．２２８２ （１９８
０）に記αの方法に準じて合成したＮ−（４−プロモー
２−ブテニル）フタルイミド５．Ｏｇ、１−ジフェニル
メチルピペラジン５．Ｏｇ及び炭酸カリウム３．０ｇ、
ヨウ化ナトリ・ンム３．Ｏｇをジメチルホルムアミ
ド加え、室温で２０時間撹拌する。減圧下にジメチルホ
ルムアミドを５０℃以下で留去し、残渣に水５０１を加
え、クロロホルム５０１ずつで３回抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエンで溶出・精製して、Ｎ−［４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）−２−ブテニル］フ
タルイミド４．１ｇを？’）る、該化合物を用い、参考
例＋３の第２パラグラフと同様に反応・処理して目的物
を得る。
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエンで溶出・精製して、Ｎ−［４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）−２−ブテニル］フ
タルイミド４．１ｇを？’）る、該化合物を用い、参考
例＋３の第２パラグラフと同様に反応・処理して目的物
を得る。
実施例１
Ｎ− Ｃ３− （３−ピリジル）アクリロイル］−４−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルア
ミンの製造： 塩化オキサリル０．８２ｇをトルエン５０１に加え、こ
れに室温で撹拌下３−（３−ピリジル）アクリル酸ナト
リウム塩０．５５ｇを徐々に加える。８０℃で１、５時
間撹拌し、冷却後析出物を濾取する。これをトルエン３
０１に懸濁し、４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチルアミン１．０ ｇを加え、室温で一夜
撹拌する。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液５０１
を加えた後、クロロホルム１５０■１ずつで２回抽出す
る。クロロホルム届を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮すると油状物がｊｕられる。これはやがて結晶化す
るので、トルエン−へ午サンから再結晶して目的物０．
８１ ｇを得る。 融点 １４３〜１４４．５℃ 実施例２ Ｎ− ［３− （６−メチル−３〜ピリジル）アクリロ
イルコ−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミンの製必： ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸２、７１
ｇを乾燥テトラヒドロフラ／７０１に加え、これに撹
拌下トリエチルアミ：／ １．（ｉ８ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン５ｍｌｒＢｉｌｋを室温で加える。この溶液
を一５°Ｃに冷却し、塩化ピバロイル２．０ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン５−１溶液を滴下した後、同ム度で０
．５時間撹拌し、次いで一ｌＯ℃に冷却する。
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルア
ミンの製造： 塩化オキサリル０．８２ｇをトルエン５０１に加え、こ
れに室温で撹拌下３−（３−ピリジル）アクリル酸ナト
リウム塩０．５５ｇを徐々に加える。８０℃で１、５時
間撹拌し、冷却後析出物を濾取する。これをトルエン３
０１に懸濁し、４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチルアミン１．０ ｇを加え、室温で一夜
撹拌する。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液５０１
を加えた後、クロロホルム１５０■１ずつで２回抽出す
る。クロロホルム届を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮すると油状物がｊｕられる。これはやがて結晶化す
るので、トルエン−へ午サンから再結晶して目的物０．
８１ ｇを得る。 融点 １４３〜１４４．５℃ 実施例２ Ｎ− ［３− （６−メチル−３〜ピリジル）アクリロ
イルコ−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミンの製必： ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸２、７１
ｇを乾燥テトラヒドロフラ／７０１に加え、これに撹
拌下トリエチルアミ：／ １．（ｉ８ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン５ｍｌｒＢｉｌｋを室温で加える。この溶液
を一５°Ｃに冷却し、塩化ピバロイル２．０ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン５−１溶液を滴下した後、同ム度で０
．５時間撹拌し、次いで一ｌＯ℃に冷却する。
４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチ
ルアミン６、４３ｇの乾燥テトラヒドロフラン５曹１溶
液を徐々に加えた後、−１０°Ｃ〜−５℃で０．５時間
、更に室温で一夜撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウ
ム水溶液５０１を加え、酢酸エチル１００鳳１ずつで３
回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を留去する．残渣をアセトニトリルから再結晶して
目的物５．１３３ｇを得る。
ルアミン６、４３ｇの乾燥テトラヒドロフラン５曹１溶
液を徐々に加えた後、−１０°Ｃ〜−５℃で０．５時間
、更に室温で一夜撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウ
ム水溶液５０１を加え、酢酸エチル１００鳳１ずつで３
回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を留去する．残渣をアセトニトリルから再結晶して
目的物５．１３３ｇを得る。
融点１２９〜１３１℃
実施例３
Ｎ− ［３− （５−フルオロ−３−ピリジル）アクリ
ロイルコ−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミンの製造：３−（５−フルオロ−３−
ピリジル）アクリルｌＷ０．２９ｇを乾燥テトラヒドロ
ンラン１５１に加え、これに撹拌下トリエチルアミン０
．２４ｇを室温で加える。この溶液を一１０℃〜−５℃
に保ち、クロル炭酸エチル０．２５ｇを滴下した後、２
時間撹拌する。
ロイルコ−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミンの製造：３−（５−フルオロ−３−
ピリジル）アクリルｌＷ０．２９ｇを乾燥テトラヒドロ
ンラン１５１に加え、これに撹拌下トリエチルアミン０
．２４ｇを室温で加える。この溶液を一１０℃〜−５℃
に保ち、クロル炭酸エチル０．２５ｇを滴下した後、２
時間撹拌する。
４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチ
ルアミン０．７５ｇの乾燥テトラヒドロ７う／２１溶液
を徐々に加えた後、−１０°Ｃ〜−５°Ｃで１時間、更
に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、Ｉ−２液を濃
縮し、５５渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出・
精製して油仕切を得る。これはやがて結晶化するので、
トルエン−ヘキサンより再結晶して目的物０．３ｇを得
る。融点１２８〜１２９℃実施例４ Ｎ −［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（
４−ジフェニルメチル−２−メチル−１−ピペラジニル
）ブチルアミン・１／２水和物の製造二〇−（３−ピリ
ジル）アクリル酸０．８８ｇ 、 Ｎ−ヒドロキンコハ
ク酸イミド０．０８ｇ及びシンクロヘキシルカルボジイ
ミド１．２２．？を乾燥ジオキサン１４１に加え、室温
で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣
に乾燥テトラヒドロフラン２０−１を加え、室温で撹拌
しなから４−（４−ジフェニルメチル−２−メチル−１
−ピペラジニル）ブチルアミン２．０ｇを徐々に加えた
後、同温度で５時間撹拌する。反応液に１０％炭酸す）
ＩＪウム水溶液４０１を加え、酢酸エチル５０１ずつ
で３回抽出する。
ルアミン０．７５ｇの乾燥テトラヒドロ７う／２１溶液
を徐々に加えた後、−１０°Ｃ〜−５°Ｃで１時間、更
に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、Ｉ−２液を濃
縮し、５５渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出・
精製して油仕切を得る。これはやがて結晶化するので、
トルエン−ヘキサンより再結晶して目的物０．３ｇを得
る。融点１２８〜１２９℃実施例４ Ｎ −［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（
４−ジフェニルメチル−２−メチル−１−ピペラジニル
）ブチルアミン・１／２水和物の製造二〇−（３−ピリ
ジル）アクリル酸０．８８ｇ 、 Ｎ−ヒドロキンコハ
ク酸イミド０．０８ｇ及びシンクロヘキシルカルボジイ
ミド１．２２．？を乾燥ジオキサン１４１に加え、室温
で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣
に乾燥テトラヒドロフラン２０−１を加え、室温で撹拌
しなから４−（４−ジフェニルメチル−２−メチル−１
−ピペラジニル）ブチルアミン２．０ｇを徐々に加えた
後、同温度で５時間撹拌する。反応液に１０％炭酸す）
ＩＪウム水溶液４０１を加え、酢酸エチル５０１ずつ
で３回抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（４０：’Ｉ）で溶
出・精製して油仕切を得る。これはやがて結晶化するの
でトルエン−ヘキサンから再結晶して目的物０．８３ｇ
を得る。融点１１７〜１２０″Ｃ実施例５ Ｎ−［３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリロイル
］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ビベラジニル）
ブチルアミン１３／２フマル酸塩の製造： ３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリル酸０．８
ｇ、 ４− （４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミ７２．２ｇ及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド地酸塩０．８
７ｇを塩化メチレン３０ｍ ｌに加え、室温で一夜撹拌
する。反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶
出・精製して褐色の油仕切を得る。これをフマル酸１．
０ ｇのエタノール５１溶液に溶解し、ジエチルエーテ
ル１５１を加える。沈殿物を６２取して目的物１．４ｇ
を得る。
ち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（４０：’Ｉ）で溶
出・精製して油仕切を得る。これはやがて結晶化するの
でトルエン−ヘキサンから再結晶して目的物０．８３ｇ
を得る。融点１１７〜１２０″Ｃ実施例５ Ｎ−［３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリロイル
］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ビベラジニル）
ブチルアミン１３／２フマル酸塩の製造： ３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリル酸０．８
ｇ、 ４− （４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミ７２．２ｇ及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド地酸塩０．８
７ｇを塩化メチレン３０ｍ ｌに加え、室温で一夜撹拌
する。反応液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶
出・精製して褐色の油仕切を得る。これをフマル酸１．
０ ｇのエタノール５１溶液に溶解し、ジエチルエーテ
ル１５１を加える。沈殿物を６２取して目的物１．４ｇ
を得る。
融点 １３７〜＋４１’Ｃ（エタノール−ジエチルエー
テルから再結晶） 本化合物の立体配置がＥＷであることをＮＭＲスペクト
ルにより確認している。
テルから再結晶） 本化合物の立体配置がＥＷであることをＮＭＲスペクト
ルにより確認している。
実施例６
Ｎ−［：３− （３−ピリジル）アクリロイル］−４−
（４−ジフェニルメチル−１−ホモピペラジニル）ブチ
ルアミン・１／４水和物の製造二対応する原料化合物を
用い、実施例４と同様に反応・処理して目的物を得る。
（４−ジフェニルメチル−１−ホモピペラジニル）ブチ
ルアミン・１／４水和物の製造二対応する原料化合物を
用い、実施例４と同様に反応・処理して目的物を得る。
融点１４９〜！５１°Ｃ（トルエンから再結晶）
実施例７〜８９
対応する原料化合物を用い実施例１〜５と同様に反応・
処理して表５〜ｌＯに示す化合物を得る。
処理して表５〜ｌＯに示す化合物を得る。
なお、表５〜１０において記社の簡略化のために以下の
略号を使用する。
略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ ：プロピル基
ｎｕニブチル基
Ｐｃ：べエチル基
Ｐｈ；フェニル基
Ａ ：エタノール
ＡＮニアセトニトリル
Ｃ１１：クロロホルム
Ｅ ニジエチルエーテル
■■：ヘキサン
■Ａ：イソプロビルアルコール
Ｍ ：メタノール
Ｔ ：トルエン
（以下余白）
表５
“） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”）（以下
同じ）表５（続き） 表 ６ （続き） １マス・スペクトルにおけるｍ／ｉ （Ｍ” ）（以下
同じ）表６（続き） （以下余白） 表７ “マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ
）表 ７（続き） 表８ “マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”）表９ ’）ＮＭＲスペクトルにより確認 ′） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”） （
以下同じ）（以下余白） 表１Ｏ 実施例９Ｏ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブテニルアミ
ンの製造： 対応する片料化合物を用い、実施例２と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点■６〜１１９℃（アセトニト
リルから再結晶） 実施例０１ Ｎ−［３−（３−ピリジル）プロピオニル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン
・フマル酸塩の’ＪＪ ？ｉ ：対応する原料化合物を
用い、実施例５と同様に反応・処理し、生成物をフマル
酸塩として目的物を得る。融点１４Ｇ〜１４８℃（メタ
／−ルージエチルエーテルから再結晶） 実施例９２ Ｎ−ｒ３− （Ｇ−メヂル〜３−ピリジル）プロピオニ
ル］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチルアミンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点１２Ｇ〜１２７℃（アセトニ
トリルから再結晶） 実施例９３ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−［４
−（５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブチ／−５−
イル）−１−ピペラジニルコブチルアミ／・１／４水和
物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例４と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点１３３〜＋３５°Ｃ（トルエ
ンから再結晶） 実施例９４ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（１
−ピペラジニル）ブチルアミン・２フマル酸塩・水和物
の製造： Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−［４
−（５０−ジベンゾ［ａ 、ｄ ］シクロヘプテ／−５
−イル）−１−ピペラジニルコブチルアミン１２ｇ、
１０％塩酸３０−１及びエタノール５０−１から成る混
合物を３０分間加熱還流する。エタノールを留去し、濃
縮液をトルエンで洗浄した後、１０％炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、ａｗ１乾固する。残渣にクロロホルム２
００１を加え、不溶物を濾去したのち濾液を濃縮して油
伏物５．８ｇを得る。これをフマル酸塩とし、エタノー
ルから再結晶して目的物７．８ｇを得る。融点１２５〜
１２７℃天施例９５ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−７Ｉ −
（ｌＩ−ジエヂル力ルバモイルー１−ビペラ’）ニル〉
ブチルアミン・２シユウ酸塩・１／２水和物の製ｎ： Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（１
−ピペラジニル）ブチルアミン１．０ ［を乾燥テトラ
ヒドロフラン３０−１に溶解し、室温で撹ｔ↑下ジエチ
ルカルバミン酸クロリド０．４７ｇを徐々に加えた後、
同温度で一夜撹拌を続ける。反応液を濃縮し、残渣に水
１０１を加え、１０％炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ
性にした後、クロロホルム４０１ずつで３回抽出する。
同じ）表５（続き） 表 ６ （続き） １マス・スペクトルにおけるｍ／ｉ （Ｍ” ）（以下
同じ）表６（続き） （以下余白） 表７ “マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ
）表 ７（続き） 表８ “マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”）表９ ’）ＮＭＲスペクトルにより確認 ′） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ（Ｍ”） （
以下同じ）（以下余白） 表１Ｏ 実施例９Ｏ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブテニルアミ
ンの製造： 対応する片料化合物を用い、実施例２と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点■６〜１１９℃（アセトニト
リルから再結晶） 実施例０１ Ｎ−［３−（３−ピリジル）プロピオニル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン
・フマル酸塩の’ＪＪ ？ｉ ：対応する原料化合物を
用い、実施例５と同様に反応・処理し、生成物をフマル
酸塩として目的物を得る。融点１４Ｇ〜１４８℃（メタ
／−ルージエチルエーテルから再結晶） 実施例９２ Ｎ−ｒ３− （Ｇ−メヂル〜３−ピリジル）プロピオニ
ル］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチルアミンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点１２Ｇ〜１２７℃（アセトニ
トリルから再結晶） 実施例９３ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−［４
−（５１１−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブチ／−５−
イル）−１−ピペラジニルコブチルアミ／・１／４水和
物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例４と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点１３３〜＋３５°Ｃ（トルエ
ンから再結晶） 実施例９４ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（１
−ピペラジニル）ブチルアミン・２フマル酸塩・水和物
の製造： Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−［４
−（５０−ジベンゾ［ａ 、ｄ ］シクロヘプテ／−５
−イル）−１−ピペラジニルコブチルアミン１２ｇ、
１０％塩酸３０−１及びエタノール５０−１から成る混
合物を３０分間加熱還流する。エタノールを留去し、濃
縮液をトルエンで洗浄した後、１０％炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、ａｗ１乾固する。残渣にクロロホルム２
００１を加え、不溶物を濾去したのち濾液を濃縮して油
伏物５．８ｇを得る。これをフマル酸塩とし、エタノー
ルから再結晶して目的物７．８ｇを得る。融点１２５〜
１２７℃天施例９５ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−７Ｉ −
（ｌＩ−ジエヂル力ルバモイルー１−ビペラ’）ニル〉
ブチルアミン・２シユウ酸塩・１／２水和物の製ｎ： Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（１
−ピペラジニル）ブチルアミン１．０ ［を乾燥テトラ
ヒドロフラン３０−１に溶解し、室温で撹ｔ↑下ジエチ
ルカルバミン酸クロリド０．４７ｇを徐々に加えた後、
同温度で一夜撹拌を続ける。反応液を濃縮し、残渣に水
１０１を加え、１０％炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ
性にした後、クロロホルム４０１ずつで３回抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネ７ウムで乾燥したのち濃縮
すると油吠物が得られる。これをシュウ酸塩とし、エタ
ノールから再結晶して目的物１．０ ｇを得る。
すると油吠物が得られる。これをシュウ酸塩とし、エタ
ノールから再結晶して目的物１．０ ｇを得る。
融点１４３〜１４０’Ｃ
実施例９６
Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル〕−４−［４
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミン・シュウ酸塩・３／２水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例９５と同様に反応・
処理して目的物を得る。融点６５〜７０’Ｃ（エタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶）実施例９７ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）アクリロ
イルコ−３−（４−ジフェニル塾メチルー１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン・３ ／ ５ 水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して、Ｎ−［３−（５−メトキシ−３−ピリジル）ア
クリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミンを得る。
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミン・シュウ酸塩・３／２水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例９５と同様に反応・
処理して目的物を得る。融点６５〜７０’Ｃ（エタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶）実施例９７ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）アクリロ
イルコ−３−（４−ジフェニル塾メチルー１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン・３ ／ ５ 水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して、Ｎ−［３−（５−メトキシ−３−ピリジル）ア
クリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）プロピルアミンを得る。
該化合物０．５ｇの塩化メチレン２０ｍ１溶液を０〜５
℃に冷却し、三臭化ホウ素１．３ｇを徐々に加えた後、
室温で２０時間撹拌する０反応液を水冷下し水１０−１
を加え、次いでＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐ１！７
に調整し、クロロホルム３ｏ−１ずつで３回抽出する。
℃に冷却し、三臭化ホウ素１．３ｇを徐々に加えた後、
室温で２０時間撹拌する０反応液を水冷下し水１０−１
を加え、次いでＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐ１！７
に調整し、クロロホルム３ｏ−１ずつで３回抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのちに５１ｉして
目的物ｏ、ｉ ｇを得る。 融点１８９〜１９１℃（メ
クノールートルエンから再結晶）実施例９８ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミ
ン・１／４水和物の製造：対応する原料化合物を用い、
実施例９７の第２パラグラフと同様に反応・処理して目
的物を得る。
目的物ｏ、ｉ ｇを得る。 融点１８９〜１９１℃（メ
クノールートルエンから再結晶）実施例９８ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミ
ン・１／４水和物の製造：対応する原料化合物を用い、
実施例９７の第２パラグラフと同様に反応・処理して目
的物を得る。
ｍ点１４４〜１４７℃（メタノール−アセトニトリルか
ら再結晶） 実施例９９ − Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）フロビルアミン・ １
／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して、Ｎ−［３−（５−アセトキシ−２，４−ジメチ
ル−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）プロピルアミンを得る
。該化合物０．７ ｇをメタノールｌ０ｓｌと水４園１
の混液に溶解し、固体の炭酸カリウム０．５５ｇを加え
、室温で２０分間撹拌する。
ら再結晶） 実施例９９ − Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）フロビルアミン・ １
／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して、Ｎ−［３−（５−アセトキシ−２，４−ジメチ
ル−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）プロピルアミンを得る
。該化合物０．７ ｇをメタノールｌ０ｓｌと水４園１
の混液に溶解し、固体の炭酸カリウム０．５５ｇを加え
、室温で２０分間撹拌する。
減圧下にメタノールを留去し、濃縮液を１０９Ａ塩酸で
ｐ１１７に調整する。析出物を４項し、クロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して目的物０．４ｇを得る
。融点１００〜１０３℃ 実施例１００ Ｎ−［３−（λ４−ジメチルー５−ヒドロキシー３−ピ
リジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル
−１−ピペラジニル）ブチルアミン・１／２水和物の製
造： 対応する原料化合物を用い、実施例９９と同様に反応・
処理して目的物を得る。融点１１６〜＋２０’Ｃ（クロ
ロホルム−ジエチルエーテルから再結晶）実施例１０１ Ｎ−Ｃ３−（ス４−ジメチルー５−ヒドロキシ−３−ピ
リジル）アクリロイル］ −５−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ペンチルアミン・３シユウ酸塩
・１／４水和物の製造：対応する原料化合物を用い、実
施例９９と同様に反応・処理し、生成物をシュウ酸塩と
して目的物を得る。融点９０〜９５℃ 実施例１０２ Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−
２−メチル−４−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン
・５／４シユウ酸塩・水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例９９と同様に反応・
処理し、生成物をシュウ酸塩として目的物を得る。融点
１５５〜１６１℃（エタノール−ジエチルエーテルから
再結晶） 実施例＋０３ Ｎ−［３−（１−オキシド−３−ピリジル）アクリロイ
ル］ −３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）プロピルアミン・３／２水Ｈ物の装造： ３−（３−ピリジル）アクリル酸４．５ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド３．５ｇ、 ジシクロヘキシルカル
ボジイミド 成る混合物を室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去し、濾
液を濃縮する。褐色の油吠残渣をテトラヒドロフラン１
００■１に溶解し、３−アミノ−１−プロパツール２．
３ｇを加え、室温で一夜撹拌したのち濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（３ｏ：１）で溶出・精製して，Ｎ−
［３−（３−ピリジル）アクリロイル］ー３ーアミノー
１ープロパツール４、２ｇを得る。該化合物を３５％エ
タノール性塩化水素を用いて塩酸塩としたのち塩化チオ
ニル４．（３ｇを加え、１００℃で２時間撹拌する。残
存する塩化チオニルを留去したのち水５０１を加え、１
０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム５０
１ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥したのちＩ５縮する。５５渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３
０：１）で溶出・精製してＮ−［３−（３−ピリジル）
アクリロイル］ー３ーアミノー１ークロロプロパン３．
２ ｇを得る。
ｐ１１７に調整する。析出物を４項し、クロロホルム−
ジエチルエーテルから再結晶して目的物０．４ｇを得る
。融点１００〜１０３℃ 実施例１００ Ｎ−［３−（λ４−ジメチルー５−ヒドロキシー３−ピ
リジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル
−１−ピペラジニル）ブチルアミン・１／２水和物の製
造： 対応する原料化合物を用い、実施例９９と同様に反応・
処理して目的物を得る。融点１１６〜＋２０’Ｃ（クロ
ロホルム−ジエチルエーテルから再結晶）実施例１０１ Ｎ−Ｃ３−（ス４−ジメチルー５−ヒドロキシ−３−ピ
リジル）アクリロイル］ −５−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ペンチルアミン・３シユウ酸塩
・１／４水和物の製造：対応する原料化合物を用い、実
施例９９と同様に反応・処理し、生成物をシュウ酸塩と
して目的物を得る。融点９０〜９５℃ 実施例１０２ Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−
２−メチル−４−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン
・５／４シユウ酸塩・水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例９９と同様に反応・
処理し、生成物をシュウ酸塩として目的物を得る。融点
１５５〜１６１℃（エタノール−ジエチルエーテルから
再結晶） 実施例＋０３ Ｎ−［３−（１−オキシド−３−ピリジル）アクリロイ
ル］ −３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）プロピルアミン・３／２水Ｈ物の装造： ３−（３−ピリジル）アクリル酸４．５ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド３．５ｇ、 ジシクロヘキシルカル
ボジイミド 成る混合物を室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去し、濾
液を濃縮する。褐色の油吠残渣をテトラヒドロフラン１
００■１に溶解し、３−アミノ−１−プロパツール２．
３ｇを加え、室温で一夜撹拌したのち濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（３ｏ：１）で溶出・精製して，Ｎ−
［３−（３−ピリジル）アクリロイル］ー３ーアミノー
１ープロパツール４、２ｇを得る。該化合物を３５％エ
タノール性塩化水素を用いて塩酸塩としたのち塩化チオ
ニル４．（３ｇを加え、１００℃で２時間撹拌する。残
存する塩化チオニルを留去したのち水５０１を加え、１
０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム５０
１ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥したのちＩ５縮する。５５渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３
０：１）で溶出・精製してＮ−［３−（３−ピリジル）
アクリロイル］ー３ーアミノー１ークロロプロパン３．
２ ｇを得る。
該クロロ体１．Ｏｇを塩化エチル／２０１に溶解し、撹
拌下ｍ−クロロ過安息香１！ｔｏ、８５ｇを徐々に加え
た後、室温で一夜撹拌を続ける。反応液に１０％炭酸ナ
トリウム２０１を加える。有ａ層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮する。残渣に１−ジフェニル
メチルピペラジン１．０５ｇ、炭酸カリウム０．５７ｇ
、 ヨウ化ナトリウム０．５７ｇ及びメチルエチルケ
ト７３０１１を加え、６時間撹拌しながら加／Ａ還流る
。反応液を濃縮し、残渣に水２０１を加え、クロロホル
ム３０１ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちｔ５縮する。
拌下ｍ−クロロ過安息香１！ｔｏ、８５ｇを徐々に加え
た後、室温で一夜撹拌を続ける。反応液に１０％炭酸ナ
トリウム２０１を加える。有ａ層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮する。残渣に１−ジフェニル
メチルピペラジン１．０５ｇ、炭酸カリウム０．５７ｇ
、 ヨウ化ナトリウム０．５７ｇ及びメチルエチルケ
ト７３０１１を加え、６時間撹拌しながら加／Ａ還流る
。反応液を濃縮し、残渣に水２０１を加え、クロロホル
ム３０１ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちｔ５縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（３０：１）でＩ出・精製して
目的物０．５８ｇを得る。融点８１〜８４℃（トルエン
から再結晶） 実施例１０４ Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル
コ−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン・３７マル酸塩−３７４永和物の製造： 対応する原料化合物を用い、一実施例１０３の第１パラ
グラフと同様に反応・処理して、Ｎ−［３−（６−メチ
ル−３−ピリジル）アクリロイル］−３−アミ／−１−
クロロプロパンヲ得ル。
ロロホルム−メタノール（３０：１）でＩ出・精製して
目的物０．５８ｇを得る。融点８１〜８４℃（トルエン
から再結晶） 実施例１０４ Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル
コ−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
プロピルアミン・３７マル酸塩−３７４永和物の製造： 対応する原料化合物を用い、一実施例１０３の第１パラ
グラフと同様に反応・処理して、Ｎ−［３−（６−メチ
ル−３−ピリジル）アクリロイル］−３−アミ／−１−
クロロプロパンヲ得ル。
該クロロ体１．０ｇ、１−ジフェニルメチルピペラジン
１．Ｏｇ、炭酸カリウム０．５５ｇ 、 ヨウ化ナト
リウム０．５５ｇ及びメチルエチルケトン３０１から成
る混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応液を
濃縮し、残渣に水２０１１を加え、クロロホルム３０１
ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのちＯ縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１
）で溶出・精製してＮ−［３−（６−メチル−３−ピリ
ジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル−
１−ピペラジニル）プロピルアミ：１０．０５ｇを得る
。これを７マル酸塩とし、エタノールから再結晶して目
的物を得る。融点１９６〜２００℃ 実施例１０５ Ｎ−［３−（５−カルボキシ−２−ピリジル）アクリロ
イルコ−４−（４−−／フェ二ルメヂル＝１−ピペラジ
ニル）ブチルアミンの製造ニトリフルオロ酢酸６１を５
℃に冷却し、Ｎ−［３−（５−１−ブトキシカルボニル
−２−ピリジル）アクリロイル］−４−（４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン０．８ｇの
塩化エチル／３■１ｍを２０℃以下で徐々に加える。室
温で一夜撹拌したのち濃縮する。残渣を水１０ｍ１に溶
解し、ジエチルエーテルで洗浄したのちアンモニア水で
ｐＨ５に調整し、酢酸エチル４０１ずつで３回抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。
１．Ｏｇ、炭酸カリウム０．５５ｇ 、 ヨウ化ナト
リウム０．５５ｇ及びメチルエチルケトン３０１から成
る混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応液を
濃縮し、残渣に水２０１１を加え、クロロホルム３０１
ずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのちＯ縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１
）で溶出・精製してＮ−［３−（６−メチル−３−ピリ
ジル）アクリロイル］−３−（４−ジフェニルメチル−
１−ピペラジニル）プロピルアミ：１０．０５ｇを得る
。これを７マル酸塩とし、エタノールから再結晶して目
的物を得る。融点１９６〜２００℃ 実施例１０５ Ｎ−［３−（５−カルボキシ−２−ピリジル）アクリロ
イルコ−４−（４−−／フェ二ルメヂル＝１−ピペラジ
ニル）ブチルアミンの製造ニトリフルオロ酢酸６１を５
℃に冷却し、Ｎ−［３−（５−１−ブトキシカルボニル
−２−ピリジル）アクリロイル］−４−（４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン０．８ｇの
塩化エチル／３■１ｍを２０℃以下で徐々に加える。室
温で一夜撹拌したのち濃縮する。残渣を水１０ｍ１に溶
解し、ジエチルエーテルで洗浄したのちアンモニア水で
ｐＨ５に調整し、酢酸エチル４０１ずつで３回抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（！０°ｌ）で溶出・精製して
目的物０．３９ｆｆを得る。
ロロホルム−メタノール（！０°ｌ）で溶出・精製して
目的物０．３９ｆｆを得る。
Claims (10)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは低級アルキレン基又は −（ＣＲ＿７＝ＣＲ＿８）＿ｒ−（式中、Ｒ＿７は水素
原子、低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ＿８は
水素原子、低級アルキル基、シアノ基又はフ ェニル基であり、ｒは１又は２である）を 意味し、 Ａはアルキレン基又は少なくとも１個の二 重結合で中断されているアルキレン基を意 味し、 Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級 アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヒ ドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコ キシ基、低級アルケニルオキシ基、シクロ アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、 シクロアルキルチオ基、ヒドロキシ基、低 級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシ カルボニルオキシ基、低級アルコキシカル ボニル基、カルボキシ基、フェニル基、フ ェノキシ基、フェニルチオ基、３−ピリジ ルオキシ基又はピリジルチオ基を意味する か、あるいは Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３のいずれか２つが隣接すると
き、それらが一緒になって低級アルキレ ンジオキシ基、テトラメチレン基又は −ＣＨ＿２ＯＣＲ＿９Ｒ＿１＿０Ｏ−（式中、Ｒ＿９及
びＲ＿１＿０は同一又は異なって低級アルキル基である
）を形成 してもよく、 Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿５
は低級アルキル基又はフェニル（低級）アルキル基を意
味し、 Ｒ＿８はフェニル（低級）アルキル基を意味するか、あ
るいは ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
表等があります▼を意味し、ここにＲ＿１＿１は水素原
子又は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿１＿２は水素原子、置換カルバモイル基、アシル基
、フェニル基、２個のベンゼン環と縮 合しているシクロアルケニル基、窒素原子 含有ヘテロアリール基又は−（ＣＨ＿２）ｍＣＨ（式中
、Ｒ＿１＿３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
基であり、Ｒ＿１＿４はフェニル基又はピリジル基であ
り、ｍは０〜５の整数であ る）を意味し、ｑは２又は３を意味し、 ｐは０又は１を意味する、但し、前記定義におけるフェ
ニル基又はフェニル部分は１〜 ３個のハロゲン原子、低級アルキル基、ト リフルオロメチル基、低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、カルボキシ基又は低級アル コキシカルボニル基で置換されていてもよ い。］ で表されるピリジン誘導体及びその塩類。 - （２）Ｒ＿１が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級
アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基、フェノキ
シ基、フェニルチオ基、３−ピリジルオキシ基又はピリ
ジルチオ基であり、Ｒ＿２が水素原子、ヒドロキシ基、
低級アルカノイルオキシ基又は低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基であるか、あるいは隣接するＲ＿１及びＲ＿
２が一緒になってテトラメチレン基又は−ＣＨ＿２ＯＣ
Ｒ＿９Ｒ＿１＿０Ｏ−（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０は
特許請求の範囲第１項における定義に同じである）を形
成し、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキ
シ（低級）アルキル基であり、Ｒ＿４が水素原子であり
、前記フェニル基又はフェニル部分が場合により１〜２
個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基又は低級アルコキシ基で置換されていることがある
特許請求の範囲第１項記載のピリジン誘導体及びその塩
類。 - （３）Ｘが−（ＣＲ＿７＝ＣＲ＿８）＿ｒ−で、Ｒ＿７
及びＲ＿８が同一又は異なって水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
４アルキル基又はフェニル基であり、ｒが１又は２であ
り、Ａが−（ＣＨ＿２）＿ｎ−で、ｎが２〜５の整数で
あるか、又は２−プテニレン基であり、Ｒ＿１が水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿２アルコキシ基、シクロヘキシルオキシ基、Ｃ＿
１〜Ｃ＿２アルキルチオ基、シクロヘキシルチオ基、フ
ェノキシ基、ハロゲノフェノキシ基、フェニルチオ基又
はハロゲノフェニルチオ基であり、Ｒ＿２が水素原子又
はヒドロキシ基であるか、あるいは隣接して存在するＲ
＿１及びＲ＿２が一緒になってテトラメチレン基を形成
し、Ｒ＿３が水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基又は
ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル基であり、Ｒ＿４
が水素原子であり、▲数式、化学式、表等があります▼
が▲数式、化学式、表等があります▼で、Ｒ＿１＿１が
水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＿１
＿２がフェニル基、ハロゲノフェニル基、ジベンゾシク
ロヘプテニル基、ピリジル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿１＿３
がフェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２ア
ルキル−フェニル基又はＣ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ−フ
ェニル基であり、Ｒ＿１＿４がフェニル基、ハロゲノフ
ェニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル−フェニル基、Ｃ＿
１〜Ｃ＿２アルコキシ−フェニル基又はピリジル基であ
り、ｑが２又は３であり、ｐが０である特許請求の範囲
第２項記載のピリジン誘導体及びその塩類。 - （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ′は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中、ｎは３〜
５の整数である）又は２−プテニレン基を意 味し、Ｒ＿１′は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又
はフルオロフェノキシ基を意味し、Ｒ＿２′は水素原子
又はヒドロキシ基を意味し、Ｒ＿３′は水素原子、メチ
ル基又はヒドロキシメチル基を意味し、Ｒ＿７′は水素
原子又はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキル基を意味し、Ｒ＿８′
は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル基又はフェニル基
を意味し、Ｒ＿１＿５は水素原子、ハロゲン原子又はメ
チル基を意味し、Ｒ＿７′は水素原子又はハロゲン原子
を意味し、ｑは２又は３を意味し、ｒは１ 又は２を意味する。但し、Ｒ＿７′又はＲ＿８′が水素
原子以外の基を意味するとき、ｒは１で ある。］ で表される特許請求の範囲第３項記載のピリジン誘導体
及びその塩類。 - （５）Ａ′がテトラメチレン基又は２−プテニレン基で
あり、Ｒ＿１′が水素原子又は６−メチル基であり、Ｒ
＿２′が水素原子であり、Ｒ＿３′が水素原子又は２−
メチル基であり、Ｒ＿１＿５が水素原子又は４−メチル
基であり、Ｒ＿１＿６が水素原子であり、ｒが１である
特許請求の範囲第４項記載のピリジン誘導体及びその塩
類。 - （６）Ａ′がテトラメチレン基又は２−プテニレン基で
あり、Ｒ＿１′が水素原子又は６−メチル基であり、Ｒ
＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿７′及びＲ＿８′がそれぞれ水
素原子であり、Ｒ＿７′が水素原子又は４−メチル基で
あり、Ｒ＿１＿８が水素原子であり、ｒが２である特許
請求の範囲第４項記載のピリジン誘導体及びその塩類。 - （７）Ａ′がテトラメチレン基又は２−プテニレン基で
あり、Ｒ＿１′が６−メチル基であり、Ｒ＿２′が５−
ヒドロキシ基であり、Ｒ＿３′が４−ヒドロキシメチル
基であり、Ｒ＿７′及びＲ＿８′がそれぞれ水素原子で
あり、Ｒ＿１＿５が水素原子又は４−メチル基であり、
Ｒ＿１＿６が水素原子であり、ｒが１である特許請求の
範囲第４項記載のピリジン誘導体及びその塩類。 - （８）Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリ
ロイル］−４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン又はその塩類である特許請求の範囲
第５項記載の化合物。 - （９）Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル
アミン又はその塩類である特許請求の範囲第５項記載の
化合物。 - （１０）Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル］−
４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチ
ルアミン又はその塩類である特許請求の範囲第７項記載
の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MX9202765A MX9202765A (es) | 1985-07-19 | 1992-06-10 | Compuesto de piridina y composicion farmaceutica que los contiene. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-160783 | 1985-07-19 | ||
| JP16078385 | 1985-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103065A true JPS62103065A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0233705B2 JPH0233705B2 (ja) | 1990-07-30 |
Family
ID=15722351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61170458A Granted JPS62103065A (ja) | 1985-07-19 | 1986-07-19 | ピリジン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778796A (ja) |
| EP (1) | EP0210782B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62103065A (ja) |
| KR (1) | KR940003755B1 (ja) |
| AT (1) | ATE62676T1 (ja) |
| CA (1) | CA1262726A (ja) |
| DE (1) | DE3678763D1 (ja) |
| ES (1) | ES2000534A6 (ja) |
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| DE19624668A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-02-19 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden |
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