JPH0233705B2 - - Google Patents

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JPH0233705B2
JPH0233705B2 JP61170458A JP17045886A JPH0233705B2 JP H0233705 B2 JPH0233705 B2 JP H0233705B2 JP 61170458 A JP61170458 A JP 61170458A JP 17045886 A JP17045886 A JP 17045886A JP H0233705 B2 JPH0233705 B2 JP H0233705B2
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hydrogen atom
pyridyl
methyl
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Jun Uno
Yoshinori Nishikawa
Norihiko Shindo
Hideo Nakamura
Katsumi Ishii
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Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、主として５−リポキシゲナーゼ阻害
作用、抗ヒスタミン作用及び／又はケミカルメデ
イエーター遊離抑制作用に基づく抗アレルギー作
用を有する、新規で有用なピリジン誘導体に関す
る。 従来の技術 従来、種々の化学構造を有する抗アレルギー剤
が市販あるいは研究されている。しかしながら、
本発明者らの知る限りにおいて、アミド部分の窒
素原子がジ置換アミノアルキル基又はジ置換アミ
ノアルケニル基で置換されたω−ピリジルアルケ
ンアミド誘導体が抗アレルギー作用を示すとの報
告は見当たらない。 発明が解決しようとする課題 近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷
暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレル
ギー性疾患が増加してきている。これら疾患の予
防及び治療に経口投与で有効な抗アレルギー剤の
出現が要望されている。また、接触皮膚炎のよう
な遅延型アレルギーの治療に用いられているステ
ロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずるため、
遅延型アレルギーに有効な非ステロイド系薬剤の
出現も要望されている。 課題を解決するための手段、作用及び発明の効果 本発明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異な
る化学構造を有し、かつ優れた効果を発揮する新
規化合物を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、
後記式（）で表されるピリジン誘導体が該目的
に合致することを見いだし、本発明を完成した。 本発明は、一般式（） ［式中、Ａは−（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整
数である）又は２−ブテニレン基を意味し、R1
は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基、
C1〜C4アルコキシ基、シクロヘキシルオキシ基、
C1〜C4アルキルチオ基、シクロヘキシルチオ基、
フエニル基、フエノキシ基、ハロゲンフエノキシ
基又はフエニルチオ基を意味し、 R2は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、
あるいはR1及びR2が隣接するとき、それらが一
緒になつてテトラメチレン基を形成してもよく、 R3は水素原子、C1〜C4アルキル基又はヒドロ
キシ−C1〜C2アルキル基を意味し、 R4は水素原子、C1〜C4アルキル基又はフエニ
ル基を意味し、 R5は水素原子、C1〜C4アルキル基、シアノ基
又はフエニル基を意味し、 又はフエニル基を意味し、 R6は水素原子又はC1〜C4アルキル基を意味し、 R7は水素原子、フエニル基、ハロゲノフエニ
ル基、ジベンゾシクロヘプテニル基、ピリジル基
又は【式】（式中、R8は水素原子、フエニ ル基、ハロゲノフエニル基又はC1〜C2アルキル
−フエニル基であり、R9はフエニル基、ハロゲ
ノフエニル基、C1〜C2アルキル−フエニル基、
C1〜C2アルコキシ−フエニル基又はピリジル基
である）を意味し、 ｑは０又は１を意味し、 ｒは１又は２を意味する。］ で表されるピリジン誘導体及びその生理的に許容
される塩類を提供するものである。 式（）で表される化合物の生理的に許容され
る塩類としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、及びシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。式（）の化合物及びその塩は
水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明の化
合物に包含される。 式（）の化合物は幾何異性を生じ、また場合
によつては１個以上の不斉炭素原子を有する。し
たがつて、式（）の化合物は種類の立体異性体
の形で存在し得る。本発明の化合物には、これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体が包
含される。 本明細書における用語を以下に説明する。 アルキル基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
る。ハロゲン原子とは、フツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を意味するが、フツ素、塩素、臭素が好まし
い。ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等が挙げら
れる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等が挙げられる。アルキルチオ基としては、例
えばメチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。ハ
ロゲノフエニル基、アルキルフエニル基及びアル
コキシフエニル基としては、例えば２−，３−又
は４−フルオロフエニル、２−，３−又は４−ク
ロロフエニル、２−，３−又は４−ブロモフエニ
ル、２−，３−又は４−メチルフエニル、２−，
３−又は４−メトキシフエニル等が挙げられる。
−（CR4＝CR5）r−の置換位置はピリジン環に２，
３又は４位のいずれでもよいが、３位が好まし
い。 本発明化合物のうちで好適なものは、一般式
（） ［式中、A′は−（CH2）o−（式中、ｎは３〜５の整
数である）又は２−ブテニレン基を意味し、
R1′は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はフ
ルオロフエノキシ基を意味し、R2′は水素原子又
はヒドロキシ基を意味し、R3′は水素原子、メチ
ル基又はヒドロキシメチル基を意味し、R4′は水
素原子又はC1〜C2アルキル基を意味し、R5′は水
素原子、C1〜C2アルキル基又はフエニル基を意
味し、R10は水素原子、ハロゲン原子又はメチル
基を意味し、R11は水素原子又はハロゲン原子を
意味し、ｒは１又は２を意味する。但し、R4′又
はR5′が水素原子以外の基を意味するとき、ｒは
１である。］ で表されるピリジン誘導体及びその生理的に許容
される塩類である。 更に好適な化合物は、式（）においてA′が
テトラメチレン基又は２−ブテニレン基であり、
R10が水素原子又は４−メチル基であり、R11が
水素原子であり、 (1) R1′が水素原子又は６−メチル基であり、
R2′が水素原子であり、R3′が水素原子又は２−
メチル基であり、R4′が水素原子であり、R5′が
水素原子、C1〜C2アルキル基又はフエニル基
であり、ｒが１である、 (2) R1′が水素原子又は６−メチル基であり、
R2′，R3′，R4′及びR5′が水素原子であり、ｒが
２であるか、又は (3) R1′が６−メチル基であり、R2′が５−ヒドロ
キシ基であり、R3′が４−ヒドロキシメチル基
であり、R4′及びR5′が水素原子であり、ｒが１
である、 化合物及びその生理的に許容される塩類である。 特に好適な化合物として例えば次の化合物及び
その生理的に許容される塩類が挙げられる。 Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリ
ロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチルアミン Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチルアミン Ｎ−［２−メチル−３−（３−ピリジル）アクリ
ロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ブチルアミン Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリジル）−２，
４−ペンタジエノイル］−４−（４−ジフエニルメ
チル−１−ピペラジニル）ブチルアミン Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−３−ピリジル）アクリロイ
ル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン 本発明化合物は例えば以下の方法により製造す
ることができる。 方法(a)： 一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4，R5，ｑ及びｒは前掲
に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般
式（） （式中、Ａ，R6及びR7は前掲に同じものを意味
する。） で表されるジアミン類とを反応させることによ
り、式（）で表される化合物を得ることができ
る。 式（）の化合物の反応性誘導体としては、例
えば活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に
酸クロリド）、低級アルキルエステルを挙げるこ
とができる。活性エステルの具体例としてはｐ−
ニトリロフエニルエステル、２，４，５−トリク
ロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエ
ステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−
ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロキシ
キノリンエステル、２−ヒドロキシフエニルエス
テル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフエニ
ルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、
２−ピリジルチオールエステル等が挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水
物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはク
ロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような
クロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、
クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキ
ルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フエニ
ルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合
酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアル
カン酸との混合酸無水物等が挙げられる。 式（）の化合物をそのままの形で用いる場合
には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、Ｎ，N′−カルボニルジイミ
ダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤として
ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。 式（）の化合物又はその反応性誘導体と式
（）のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は
適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、原料
化合物の種類等に従つて適宜選択されるべきであ
るが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これら
の溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合
して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存
在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカ
リ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、
式（）のジアミン類の過剰量で兼ねることもで
きる。反応温度は用いる原料化合物の種類等によ
り異なるが、通常約−40℃ないし約200℃、好ま
しくは約−20℃ないし約150℃である。なお、式
（）の化合物又は式（）の化合物の構造中に
反応に関与する基が存在するときは、これらの基
は常法に従つて保護しておき、反応後に脱離させ
るのが好ましい。 原料化合物（）は、例えばChem.Pharm.
Bull.，30，3601（1982）；J.Org.Chem.，32，177
（1967）；J.Org.Chem.，37，4396（1972）；
Synthesis，122（1974）；J.Med.Chem.，８，112
（1965）；J.Med.Chem.，13，1124（1970）及びJ.
Heterocycl.Chem.，15，29（1978）に記載の方法
あるいは後記参考例１〜12に記載の方法に準じて
製造することができる。原料化合物（）は、例
えば参考例13及び14に記載の方法に準じて製造す
ることができる。 方法(b)： 一般式（） （式中、Ａ，R1，R2，R3，R4，R5，ｑ及びｒは
前掲に同じものを意味し、Y1はアルコールの反
応性エステル残基を意味する。） で表される化合物と一般式（） （式中、R6及びR7は前掲に同じものを意味す
る。） で表されるアミン類とを反応させることにより、
式（）で表される化合物を得ることができる。 式（）においてY1で表されるアルコールの
反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低
級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ
ールスルホニルオキシ基等が挙げられる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、無溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒
の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以
上を混合して使用できる。本反応は塩基の存在下
に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、(a)
法の部分で述べた塩基の具体例をそのまま挙げる
ことができるが、式（）の化合物の過剰量で兼
ねることもできる。また、式（）においてY1
が塩素又は臭素である化合物を用いるときは、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカ
リ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行す
る。反応温度は用いる原料化合物の種類等により
異なるが、通常約20℃ないし約200℃、好ましく
は約50℃ないし約150℃である。 原料化合物（）は、例えば式（）の化合物
又はその反応性誘導体と式：H2N−Ａ−Y1（式
中、Ａ及びＹは前掲に同じものを意味する）で表
される化合物とを(a)法に従つて反応させることに
より製造することができる。 方法(c)： 一般式（） （式中、R1，R2，R3.R4及びｑは前掲に同じもの
を意味する。） で表される化合物と一般式（） ［式中、Ａ，R4，R5，R6，R7及びｒは前掲に同
じものを意味し、Ｔは−Ｐ（U1）3Hal 又は
【式】を意味し、ここにHalは塩素原子、 臭素原子のようなハロゲン原子を意味し、U1は
フエニル基又は低級アルキル基を意味し、U2は
低級アルコキシ基を意味する。］ で表される化合物とを塩基の存在下に反応させる
ことにより、式（）で表される化合物を得るこ
とができる。 塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、リチウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウ
ム、フエニルリチウム、ナトリウムアミド、リチ
ウムアミド等が挙げられる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、通常のウイテイヒ（Wittig）反応条件下に行
うことができる。使用する溶媒としては、エタノ
ール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２−ジエトキシエタンのような
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ
−ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドが挙げられる。反応温度は用いる原料化
合物の種類等により異なるが、通常約−30℃ない
し約200℃である。 方法(d)： 一般式（′） （式中、Ａ，R1，R2，R3，R4，R5，R6，ｑ及び
ｒは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（） R7′−Y2 （） （式中、R7′は【式】を意味し、ここにR8 及びR9は前掲に同じものを意味し、Y2はアルコ
ールの反応性エステル残基を意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、式
（）においてR7が【式】である化合物を 得ることができる。 式（）においてY2で表されるアルコールの
反応性エステル残基の具体例としては、(b)法の部
分で述べた式（）におけるY1の具体例をその
まま挙げることができる。式（′）の化合物と
式（）の化合物との反応は、(b)法の場合におけ
る式（）の化合物と式（）の化合物との反応
と同様に行うことができる。 上記(a)，(b)，(c)及び(d)法により得られる生成物
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオ
キシ基を有するときは、常法に従つて脱アルキル
化又は加水分解に付すことにより、対応するヒド
ロキシ体に変換することができる。また、式
（）においてR7が5H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イル基である化合物を酸で処
理することにより、R7が水素原子である化合物
に変換することができる。 上記各製法により生成する化合物は、クロマト
グラフイー、再結晶、再沈殿のような常法に従つ
て単離、精製される。 式（）の化合物は、原料化合物の選定、反
応・処理条件等により、遊離塩基もしくは塩、又
は水和物もしくは溶媒和物の形で得られる。塩
は、常法、例えば炭酸アルカリのような塩基で処
理することにより、遊離塩基に変えることができ
る。一方、遊離塩基は、常法に従つて各種の酸と
処理することにより、塩に導くことができる。 以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗
アレルギー剤であるトラニラスト及びケトチフエ
ンについての薬理試験の結果を示し、本発明化合
物の薬理作用を説明する。 試験例 １ in vivo抗アレルギー作用 (1) 受身皮膚アナフイラキシー（PCA）抑制作
用 本試験はPerperらの方法［J.Pharmacol.
Exp.Ther.，193，594（1975）］に準じて行つ
た。 ウイスター系雄性ラツト（体重130〜180ｇ）
の腹部２カ所に、Levineらの方法［Int.Arch.
Allergy Appl.Immunol.，39，156（1970）］に
従つて作製した抗卵白アルブミンマウス抗血清
の希釈液0.1mlを皮内注射し、その48時間後に、
卵白アルブミン２mgを含む0.5％エバンスブル
ー溶液１mlを尾静脈内に注射した。色素の注射
30分後にラツトを殺し、腹部皮膚を剥離した
後、色素斑の面積を測定した。２カ所の色素斑
の測定値の平均値を各ラツトの反応値とした。
試験化合物は0.5％トラガント水溶液に溶解又
は懸濁し、20mg／Kgの割合で色素の注射１時間
前に経口投与した。 試験化合物投与群の反応値を0.5％トラガン
ト水溶液投与群（対照群）のそれと比較して求
めた抑制率を表１に示す。なお、表中の値は３
匹についての平均値である。 【表】 【表】 表１から明らかなように、本発明の化合物は
トラニラストよりもはるかに強いPCA抑制作
用を示した。また、約2/3の化合物の効力はフ
マル酸ケトチフエンと同等ないしより強いもの
であつた。 (2) 実験的喘息に対する抑制作用 本試験はChurch及びMiillerの方法［Brit.J.
Pharmacol.，62，481（1978）］に準じて行つ
た。 ウイスター系雄性ラツト（体重200〜250ｇ）
の腹腔内に、１mgの水酸化アルミニウム・ゲル
を含む0.01％卵白アルブミン水溶液１mlを注射
した。２週間後に、ウレタン麻酔下でラツトの
気管にポリエチレンチユーブ製のカニユーレを
装着し、そのカニユーレの他端を呼吸流量計に
接続して呼吸流量及び呼吸流速を測定した。ウ
レタン麻酔の30分後に卵白アルブミン４mg／Kg
を頚静脈内に注入することにより、喘息様症状
（呼吸流量及び流速の減少）を惹起した。試験
化合物は0.5％トラガント水溶液に溶解又は懸
濁し、卵白アルブミン注射の１時間前に経口投
与した。ED50値は、呼吸流量及び流速の抑制
率（４匹の平均値）についての回帰直線から求
めた。結果を表２に示す。 【表】 表２から明らかなように、本発明に化合物
は、ラツトにおける実験的喘息に対してフマル
酸ケトチフエンよりも幾分強い抑制作用を示し
た。一方、トラニラストは320mg／Kgの用量に
おいてさえ有意な作用を示さなかつた。 (3) オキサゾロン誘発接触皮膚炎に対する抑制作
用 本試験はEvansらの方法［Brit.J.
Pharmacol.，43403（1971）］に準じて行つた。 １群８匹のICR系雄性マウス（体重18〜22
ｇ）を用いた。マウスの腹部の毛を電気バリカ
ンで注意深く刈つた後、0.5％オキサゾロンの
無水エタノール溶液0.1mlを塗布した。５日後
に、0.5％オキサゾロンのアセトン又はクロロ
ホルム溶液20μを右耳介皮膚の両面に塗布
（チヤレンジ）した。左耳介は処置しなかつた。
チヤレンジの24時間後に、ジエチルエーテルで
麻酔死せしめ、両側耳介に一部分を直径5.5mm
の円形に切除し重量を測定した。なお、試験化
合物はオキサゾロンのチヤレンジ溶液に溶解し
てオキサゾロンとともに耳介に塗布適用した。
試験化合物を含むオキサゾロン溶液を塗布した
マウスの耳介腫脹率を、オキサゾロン溶液のみ
を塗布したマウスの耳介腫脹率と比較して抑制
率を求めた。結果を表３に示す。 【表】 表３から明らかなように、本発明の化合物
は、マウスにおけるオキサゾロン誘発接触皮膚
炎に対してフマル酸ケトチフエンよりも強い抑
制作用を示した。 試験例 ２ in、vitro抗アレルギー作用 (1) ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 本試験はMiyamoto及びObataの方法
［“Perspectives in Prostaglandin Research.”
ed.by Y.Shiokawa et al.，Excerpta
Medica，Amsterdam−Oxford−Princeton，
1983，p.78］に準じて行つた。 ハートレイ系雄性モルモツト（体重400〜700
ｇ）から得た腹腔滲出細胞のサイトゾル画分を
５−リポキシゲナーゼとして用いた。また、標
準反応液として20mMリン酸カリウム緩衝液
（PH7.4）、1mM塩化カルシウム、1mMグルタ
チオン、1mMアデノシントリリン酸、10μMイ
ンドメタシン及び酵素から成る混液を用いた。
反応液に［１−14C］アラキドン酸0.02μCiを加
え30℃で５分間インキユベートした後、ジエチ
ルエーテル−メタノール−0.2Mクエン酸
（30：４：１）から成る冷溶液0.6mlを添加して
反応を停止させた。有機層300μを薄層クロ
マトグラフイー用プレートのシリカゲル60F254
（E.Merck社、西独）に付し、展開したのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキヤナー
（Packard社、米国）により測定した。５−リ
ポキシゲナーゼ活性は次式により算出した。 ５−リポキシゲナーゼ活性 ＝５−HETEピークの放射活性／全ピークの放射活
性 ５−HETE：５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸 試験化合物添加時の５−リポキシゲナーゼ活
性を無添加時の活性を比較して求めた阻害率を
表４に示す。 (2) 抗ヒスタミン作用 Emmerson及びMackayの方法［J.Pharm.
Pharmacol.，31，798（1979）］に従つて、ハー
トレイ系雄性モルモツト（体重400〜700ｇ）の
気管からジグザグ形標本を作製した。タイロー
ド溶液の入つたマグヌス管（10ml）に標本を懸
垂し、混合ガス（95％O2＋５％CO2）を通気
し、37℃に保温した。筋張力は等尺的に測定し
た。試験化合物の添加前、添加後５分にヒスタ
ミンについての用量−反応曲線を求めた。抑制
率は、試験化合物添加後のヒスタミン濃度３×
10〜5Mにおける収縮高を、試験化合物添加前の
それと比較して算出した。IC50値は抑制率（４
標本の平均値）についての回帰直線から求め
た。結果を表４に示す。 (3) ヒスタミン遊離抑制作用 健常人末梢血からLevy及びOslerの方法［J.
Immunol.，97，203（1966）］に準じて好塩基球
を分離した。細胞を4mMEDTAを含むPH7.4の
冷Tris−Ａ緩衝液（25mMTris，120mM塩化
ナトリウム、5mM塩化カリウム及び0.03％ヒ
ト血清アルブミン）で１回、次いでTris−Ａ
緩衝液で２回洗浄した。細胞をPH7.6のTris−
ACM緩衝液（Tris−Ａ緩衝液、0.6mM塩化カ
ルシウム及び1mM塩化マグネシウム）中に１
ml当たり白血球が５〜10×106個となるように
浮遊させた。この細胞浮遊液１mlに試験化合物
の溶液又はベヒクル0.1mlを加え、37℃で15分
間インキユベートしたのち抗ヒトIgE抗体0.1ml
を添加し、更に45分間インキユベートした。反
応液を氷冷した後４℃、1200rpmで８分間遠心
分離した。上清及び細胞内のヒスタミン量を
Shoreらの蛍光法［J.Pharmacol.Exp.Ther.，
127，182（1959）］に準じて測定した。ヒスタミ
ン遊離率は次式により算出した。 ヒスタミン遊離率＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：全ヒスタミン量（上清＋細胞） Ｂ：抗IgE抗体無添加時の上清ヒスタミン量 Ｃ：抗IgE抗体添加時の上清ヒスタミン量 抑制率は試験化合物添加時のヒスタミン遊離
率を無添加時のそれと比較して算出した。IC50
値は抑制率（２実験の平均値）について回帰直
線から求めた。結果を表４に示す。 【表】 じ）。
−：試験していないことを意味する。
表４から明らかなように、本発明の化合物は、
10-5Mの濃度で明確な５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を示した。これに対して、フマル酸ケト
チフエンは10-4Mの濃度においてさえ有意な阻
害作用を示さなかつた。また、本発明の実施例
１及び２の化合物は、フマル酸ケトチフエンに
比べるとかなり劣るが、強い抗ヒスタミン作用
を示した。更に、実施例２の化合物のヒスタミ
ン遊離抑制作用は、フマル酸ケトチフエンのそ
れよりも強いものであつた。 試験例 ３ 急性致死毒性 １群10匹のddY系雄性マウス（体重24〜29ｇ）
を用いた。0.5％トラガント水溶液に懸濁した試
験化合物を0.1ml／10ｇの割合で経口投与した後、
２週間にわたり死亡の有無を観察した。LD50値
はLitchfield及びWilcoxonの方法［J.
Pharmacol.Exp.Ther.，96，99（1949）］に準じ
て算出した。その結果、実施例２の化合物及びフ
マル酸ケトチフエンのLD5値はそれぞれ601mg／
Kg及び537mg／Kgであつた。 上記試験結果から明らかなように、式（）の
化合物及びその生理的に許容される塩類は、主と
して５−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗ヒスタミ
ン作用及び／又はケミカルメデイエーター遊離抑
制作用に基づく、優れた抗アレルギー作用を示
し、かつ毒性の弱いので、抗アレルギー剤として
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピ
ー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、アレルギー性眼
炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に
使用することができる。 式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類の投与経路としては、経口投与、非経口投
与、直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよ
いが、経口投与又は局所投与が好ましい。式
（）の化合物又はその塩の投与量は、化合物の
種類、投与方法、患者の症状・年令等により異な
るが、通常0.005〜40mg／Kg／日、好ましくは
0.01〜５mg／Kg／日である。式（）の化合物又
はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製
剤分野にいおいて常用され、かつ式（）の化合
物又はその塩と反応しない物質が用いられる。具
体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニツト、
デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質
無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カル
ボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン
脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリ
セリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリ
ン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロ
ゴール、植物油、ロウ、流動パラフイン、白色ワ
セリン、フルオロカーボン、非イオン界面活性
剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロツプ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、クリーム
剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げら
れる。これらの製剤は常法に従つて調製される。
なお液体製剤にあつては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であつてもよい。ま
た錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイングして
もよい。注射剤の場合には、式（）の化合物の
生理的に許容される塩を水に溶解させて調製され
るが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖
溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を
添加してもよい。 これらの製剤は、式（）の化合物又はその生
理的に許容される塩を0.2％以上、好ましくは0.5
〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有して
いてもよい。 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限
定されるものではない。なお、化合物の固定は元
素分析値、マス・スペクトル、IRスペクトル、
NMRスペクトル等により行つた。 参考例 １ ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸
の製造： 水素化リチウムアルミニウム11.4ｇを乾燥ジエ
チルエーテル500mlに加え、これに室温で撹拌下
６−メチルニコチン酸エチルエステル32.7ｇの乾
燥ジエチルエーテル250ml溶液を徐々に滴下する。
滴下後、1.5時間加熱還流下に撹拌した後、氷冷
し、水60mlを注意深く加える。エーテル層を分離
した後、水層にジエチルエーテルを150mlずつ３
回加え抽出する。エーテル層を合わせ無水炭酸カ
リウムで乾燥した後、濃縮して５−ヒドロキシメ
チル−２−メチルピリジン19.6ｇを得る。 ピリジン170mlに無水クロム酸11.5ｇを撹拌下
20℃で徐々に加え、次いで上記５−ヒドロキシメ
チル−２−メチルピリジン10ｇのピリジン70ml溶
液を一度に加える。徐々に温度を上げて２時間後
に還流させ、そのまま1.5時間反応させる。冷却
後、水250mlを加えジエチルエーテル150mlずつで
５回抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち濃縮して、６−メチル−３−ピリジ
ンカルバルデヒド4.2ｇを得る。 ピリジン25mlに上記６−メチル−３−ピリジン
カルバルデヒド4.2ｇ、マロン酸7.5ｇ及びピペリ
ジン0.5mlを加え、100℃で３時間撹拌する。反応
液を濃縮した後、水５mlを加え、析出物を濾取し
て目的物4.6ｇを得る。融点221〜222℃ 本化合物の立体配置がＥ型であることをNMR
スペクトルにより確認している。 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。 ●３−（２−メチル−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（２，６−ジメチル−３−ピリジン）アク
リル酸 ●３−（５−メトキシ−３−ピリジル）アクリル
酸 ●３−（６−フエニル−３−ピリジル）アクリル
酸 参考例 ２ ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）アクリル
酸の製造： 米国特許第3637714号明細書に記載の方法に準
じて合成した５−フルオロニコチン酸エチルエス
テル6.7ｇ及びヒドラジン１水和物6.0ｇから成る
混合物を110℃で２時間撹拌する。冷却後、、冷水
30mlを加え、析出物を濾取し、冷水で洗浄して５
−フルオロ−３−ピリジンカルボヒドラジド5.1
ｇを得る。該ヒドラジド体5.1ｇをピリジン40ml
に加え、室温で撹拌下ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド6.9ｇを少量ずつ加える。全部溶解したの
ち減圧でピリジンを留去し、残渣に水30mlを加え
る。析出物を濾取し、水で洗浄してｐ−トルエン
スルホニル誘導体6.6ｇを得る。これをエチレン
グリコール40mlに加え、撹拌下120℃で無水炭酸
ナトリウム6.5ｇにすばやく加える。反応混合物
を160℃で10分撹拌した後冷却し、水50mlを加え、
ジエチルエーテル100mlずつで３回抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して
５−フルオロ−３−ピリジンカルバルデヒド1.1
ｇを得る。 該アルデヒド体1.1ｇ、マロン酸1.8ｇ、ピペリ
ジン0.15ml及びピリジン７mlから成る混合物を
110℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣
に水20mlを加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄
して目的物0.5ｇを得る。 対応する原料化合物を用い、参考例２と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。 ●３−（５−ブロモ−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（５−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸 参考例 ３ ３−（６−イソプロピル−３−ピリジル）アク
リル酸の製造： 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に
反応・処理して５−ヒドロキシメチル−２−イソ
プロピルピリジンを得る。 該化合物5.1ｇをクロロホルム70mlに溶解し、
活性二酸化マンガン20ｇを加え、撹拌しながら１
時間加熱還流する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
して６−イソプロピル−３−ピリジンカルバルデ
ヒド3.7ｇを得る。 該アルデヒド体3.7ｇ、マロン酸3.9ｇ、ビペリ
ジン0.5ml及びピリジン18mlから成る混合物を110
℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に水
５mlを加え、析出物を濾取して目的物4.0ｇを得
る。 対応する原料化合物を用い、参考例３と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。 ●３−（６−プロピル−３−ピリジル）アクリル
酸 ●３−（６−ブチル−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（６−エチル−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−３−イル）アクリル酸 参考例 ４ ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）アクリル
酸の製造： ２−クロロ−５−ニトロピリジン10ｇ、乾燥メ
タノール２ｇを乾燥テトラヒドロフラン40mlに加
え、これに氷冷下撹拌しながら60％水素化ナトリ
ウム2.8ｇを徐々に加える。室温で１時間撹拌し
た後、反応液に水30mlを加え、酢酸エチル40mlず
つで３回抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち濃縮して、２−メトキ
シ−５−ニトロピリジン8.0ｇを得る。 該２−メトキシ−５−ニトロピリジン8.0ｇ、
５％パラジウム炭素1.7ｇをメタノール80mlに加
え、室温、常圧下に接触還元を行う。反応終了後
パラジウム炭素を濾去し、濾液にアセトン100ml
を加える。この溶液に氷冷下撹拌しながら濃塩酸
18ml、次いで亜硝酸ナトリウム3.3ｇの水７ml溶
液を５℃以下で滴下する。反応液を５℃で30分撹
拌した後、アクリル酸メチルエステル22.4ｇを
徐々に加える。温度を35℃まで上げ、激しく撹拌
しながら酸化第一銅0.7ｇを少量ずつ加える。窒
素ガスの発生が終わるまで撹拌した後、反応液を
減圧で濃縮し、残渣に水を加え、濃アンモニア水
で中和後、酢酸エチル100mlずつで３回抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルムで溶出・精製
して、２−クロロ−３−（６−メトキシ−３−ピ
リジル）プロピオン酸メチルエステル4.5ｇを得
る。 該２−クロロ−３−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）プロピオン酸メチルエステル4.5ｇ、4N水
酸化カリウム水溶液46mlをエタノール46mlに加
え、撹拌下２時間加熱還流した後、反応液を減圧
で濃縮する。残渣に水30mlを加え、酢酸で中和し
た後、析出物を濾取し、イソプロピルアルコール
より再結晶して目的物0.63ｇを得る。 融点177〜180℃ 対応する原料化合物を用い、参考例４と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。 ●３−（２−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（６−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸 ●３−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）ア
クリル酸 ●３−（６−シクロヘキシルオキシ−３−ピリジ
ル）アクリル酸 ●３−（６−フエノキシ−３−ピリジル）アクリ
ル酸 ●３−［６−（ｍ−フルオロフエノキシ）−３−ピ
リジル］アクリル酸 ●３−［６−（ｐ−フルオロフエノキシ）−３−ピ
リジル］アクリル酸 参考例 ５ ３−（６−エチルチオ−３−ピリジル）アクリ
ル酸の製造： ２−クロロ−５−ニトロピリジン5.0ｇ、エチ
ルメルカプタン2.0ｇ、乾燥テトラヒドロフラン
20ml及び60％水素化ナトリウム1.4ｇを用い、参
考例４の第１パラグラフと同様に反応・処理し
て、２−エチルチオ−５−ニトロピリジン5.0ｇ
を得る。 該２−エチルチオ−５−ニトロピリジン5.0ｇ、
塩化アンモニウム27ｇ、水54ml及びエタノール
108mlより成る混合物を撹拌下70〜80℃に加温し、
これに還元鉄16.2ｇを徐々に加えた後、45分間同
温度で撹拌する。反応液を熱時濾過し、濾液を濃
縮し、残渣に水50mlを加え、クロロホルム50mlず
つで３回抽出する。クロロホルム層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して５−アミノ−
２−エチルチオピリジン3.7ｇを得る。 該５−アミノ−２−エチルチオピリジン3.7ｇ
を用い、参考例４の第２及び第３パラグラフと同
様に反応・処理して目的物0.77ｇを得る。 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。●３−（６−
シクロヘキシルチオ−３−ピリジル）アクリル
酸 ●３−（６−フエニルチオ−３−ピリジル）アク
リル酸 参考例 ６ ３−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）アクリ
ル酸の製造： 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に
反応・処理して得た２−クロロ−３−（６−フエ
ニルチオ−３−ピリジル）プロピオン酸メチルエ
ステル10.5ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸7.1ｇを
徐々に加える。室温で１時間撹拌した後、飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち濃縮して、２−クロロ−３−（６
−フエニルスルフイニル−３−ピリジル）プロピ
オン酸メチルエステルを得る。これに4N水酸化
ナトリウム水溶液170mlを加え、４時間加熱還流
する。冷却後、析出物を濾取して目的物4.1ｇを
得る。 参考例 ７ ３−（４−フエニル−３−ピルジル）アクリル
酸の製造： Heterocycles，14，813（1980）に記載の方法
に準じて合成した４−フエニル−３−ピリジンカ
ルバルデヒド4.3ｇ、マロン酸2.5ｇ及びピペリジ
ン0.5mlをピリジン６mlに加え、100℃で２時間撹
拌する。冷却後ジエチルエーテル50mlを加え、析
出物を濾取し、水洗したのち乾燥して目的物3.4
ｇを得る。 参考例７における４−フエニル−３−ピリジン
カルバルデヒドの代りに、Agr.Biol.Chem.，39，
1275（1975）に記載の方法に準じて合成した５−
アセトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジンカ
ルバルデヒドを用い、参考例７と同様に反応・処
理して、３−（５−アセトキシ−４，６−ジメチ
ル−３−ピリジル）アクリル酸を得る。 参考例 ８ ３−（３−アセトキシ−５−アセトキシメチル
−２−メチル−４−ピリジル）アクリル酸の製
造： 塩酸ピリドキサール10.0ｇをエタノール400ml
に懸濁し氷冷下、（カルボエトキシメチレン）ト
リフエニルホスホラン17.2ｇを加えた後、室温で
17時間撹拌する。反応液を約半量まで濃縮し氷冷
する。析出物を濾取し、少量の冷エタノールで洗
浄して３−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−４−ピリジル）アクリル酸エ
チルエステル塩酸塩3.2ｇを得る。 該塩酸塩3.0ｇに1N水酸化ナトリウム水溶液15
mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を10％
塩酸でPH４に調整し、析出物を濾取して３−（３
−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−４−ピリジル）アクリル酸2.2ｇを得る。 該アクリル酸誘導体2.2ｇをピリジン５mlに懸
濁し、無水酢酸2.7ｇを加えたのち室温で５時間
撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に水10mlを加
え、析出物を濾取し、水洗して目的物2.1ｇを得
る。 参考例 ９ ２−シアノ−３−（３−ピリジル）アクリル酸
の製造： ３−ピリジンカルバルデヒド3.8ｇ、シアノ酢
酸3.0ｇ、ピペリジン3.0ｇ及びエタノール30mlか
ら成る混合物を100℃で４時間撹拌する。反応液
を濃縮し、残渣に水20mlを加え、10％塩酸でPH
4.5に調整する。析出物を濾取し、エタノールか
ら再結晶して目的物3.8ｇを得る。 融点223〜227℃ 本化合物の立体配置がＥ型であることをNMR
スペクトルにより確認している。 参考例 10 ２−フエニル−３−（３−ピリジル）アクリル
酸の製造： ３−ピリジンカルバルデヒド4.3ｇ、フエニル
酢酸5.4ｇ及び無水酢酸11.4mlから成る混合物に
撹拌下トリエチルアミン5.6ｇを加え、100℃で４
時間撹拌を続ける。反応液を10％重炭酸ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にし温時濾過する。濾液を
10％塩酸でPH4.5に調整し、析出物を濾取し、エ
タノールから再結晶して目的物2.7ｇを得る。 融点190〜192℃ 本化合物の立体配置がＥ型であることをNMR
スペクトルにより確認している。 参考例 11 ５−（３−ピリジル）−２，４−ペンタジエン酸
の製造： ホスホノクロトン酸トリエチルエステル10ｇを
ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、60％水素
化ナトリウム1.6ｇを徐々に加えた後、室温で撹
拌しながら３−ピリジンカルバルデヒド4.3ｇを
加える。反応混合物を室温で40分間、更に80℃で
16時間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水
50mlを加え、クロロホルム80mlずつで３回抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出・精製して、５
−（３−ピリジル）−２，４−ペンタジエン酸エチ
ルエステル5.7ｇを得る。 該エチルエステル体を2N水酸化カリウム水溶
液20ml及びエタノール20mlから成る溶液に加え、
撹拌しながら１時間加熱還流する。エタノールを
減圧で留去した後、10％塩酸でPH４に調整する。
析出物を濾取し、冷水で洗浄して目的物2.8ｇを
得る。 対応する原料化合物を用い、参考例11と同様に
反応・処理して、５−（６−メチル−３−ピリジ
ル）−２，４−ペンタジエン酸を得る。 参考例 12 ４−（α4，３−Ｏ−イソプロピリデン−α5−ピ
リドキシリデン）−２−ブテン酸の製造： ホスホノクロトン酸トリエチルエステル3.7ｇ
をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、60％水素
化ナトリウム0.59ｇを徐々に加えた後、室温で撹
拌しながらα4，３−Ｏ−イソプロピリデンイソピ
リドキサール3.0ｇを加える。反応混合物を室温
で40分間、更に80℃で16時間撹拌する。溶媒を減
圧で留去し、残渣に水10mlを加え、クロロホルム
30mlずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
で溶出・精製して、４−（α4，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α5−ピリドキシデン）−２−ブテン酸
エチルエステル4.0ｇを得る。 該エチルエステル体を1N水酸化カリウム水溶
液７ml及びエタノール７mlから成る溶液に加え、
撹拌しながら１時間加熱還流する。エタノールを
減圧で留去した後、10％塩酸でPH４に調整する。
析出物を濾取し、冷水で洗浄して目的物2.4ｇを
得る。 参考例 13 ４−（４−ジフエニルメチル−２−メチル−１
−ピペラジニル）ブチルアミンの製造： Can.Pharm.J.，95(8)，256（1962）に記載の方
法に準じて合成した１−ジフエニルメチル−３−
メチルピペラジン10.0ｇ，Ｎ−（４−ブロモブチ
ル）フタルイミド10.6ｇ、ヨウ化ナトリウム8.4
ｇ及び炭酸カリウム6.2ｇをメチルエチルケトン
100mlに加え、撹拌しながら４時間加熱還流する。
反応液を濃縮し、残渣に水100mlを加える。水層
をクロロホルム100mlずつで３回抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
す。クロロホルムで溶出・精製してＮ−［４−（４
−ジフエニルメチル−２−メチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］フタルイミド19.2ｇを得る。 該フタルイミド体9.1ｇへ及びヒドラジン１水
和物1.8ｇをエタノール25mlに加え、撹拌しなが
ら２時間熱還流する。冷却後、少量の水を加え減
圧でエタノールを留去する。残渣にクロロホルム
200mlを加え、不溶物を濾去し、クロロホルム100
mlずつで２回洗浄する。濾液と洗液を合わせ硫酸
マグネシウムで乾燥したのち濃縮して目的物5.5
ｇ得る。マス・スペクトルｍ／ｚ：337（M+） 対応する原料化合物を用い、参考例13と同様に
反応・処理して次の化合物を得る。 ●４−［４−（5H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イル）−１−ピペラジニル］ブチ
ルアミン ●４−（４−ジフエニルメチル−１−ホモピペラ
ジニル）ブチルアミン 参考例 14 ４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニ
ル）−２−ブテニルアミンの製造： Chem.Ber.，93，2282（1960）に記載の方法に
準じて合成したＮ−（４−ブロモ−２−ブテニル）
フタルイミド5.0ｇ，１−ジフエニルメチルピペ
ラジン5.0ｇ及び炭酸カリウム3.0ｇ、ヨウ化ナト
リウム3.0ｇをジメチルホルムアミド100mlに加
え、室温で20時間撹拌する。減圧下にジメチルホ
ルムアミドを50℃以下で留去し、残渣に水50mlを
加え、クロロホルム50mlずつで３回抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、トルエンで溶出・精製して、Ｎ−
［４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニ
ル）−２−ブテニル］フタルイミド4.1ｇを得る。
該化合物を用い、参考例13の第２パラグラフと同
様に反応・処理して目的物を得る。 実施例 １ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチルアミンの製造： 塩化オキサリル0.62ｇをトルエン50mlに加え、
これに室温で撹拌下３−（３−ピリジル）アクリ
ル酸ナトリウム塩0.55ｇ徐々に加える。80℃で
1.5時間撹拌し、冷却後析出物を濾取する。これ
をトルエン30mlに懸濁し、４−（４−ジフエニル
メチル−１−ピペラジニル）ブチルアミン1.0ｇ
を加え、室温で一夜撹拌する。反応液に10％炭酸
ナトリウム水溶液50mlを加えた後、クロロホルム
150mlずつで２回抽出する。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮すると油状物
が得られる。これはやがて結晶化するので、トル
エン−ヘキサンから再結晶して目的物0.81ｇを得
る。融点143〜144.5℃ 実施例 ２ Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリ
ロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピ
ペラジニル）ブチルアミンの製造： ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸
2.71ｇを乾燥テトラヒドロフラン70mlに加え、こ
れに撹拌下トリエチルアミン1.68ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン５ml溶液を室温で加える。この溶液
を−５℃に冷却し、塩化ピバロイル2.0ｇの乾燥
テトラヒドロフラン５ml溶液を滴下した後、同温
度で0.5時間撹拌し、次いで−10℃に冷却する。
４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチルアミン6.43ｇの乾燥テトラヒドロフラン５
ml溶液を徐々に加えた後、−10℃〜−５℃で0.5時
間、更に室温で一夜撹拌する。反応液に10％炭酸
カリウム水溶液50mlを加え、酢酸エチル100mlず
つで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をアセトニト
リルから再結晶して目的物5.63ｇを得る。 融点129〜131℃ 実施例 ３ Ｎ−［３−（５−フルオロ−３−ピリジル）アク
リロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−
ピペラジニル）ブチルアミンの製造： ３−（５−フルオロ−３−ピリジル）アクリル
酸0.29ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに加え、
これに撹拌下トリエチルアミン0.24ｇを室温で加
える。この溶液を−10℃〜−５℃に保ち、クロル
炭酸エチル0.25ｇを滴下した後、２時間撹拌す
る。４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン0.75ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン２ml溶液を徐々に加えた後、−10℃〜−５℃
で１時間、更に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾
去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（40：１）で溶出・精製して油状物を得る。
これはやがて結晶化するので、トルエン−ヘキサ
ンより再結晶して目的物0.3ｇを得る。融点128〜
129℃ 実施例 ４ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（４−ジフエニルメチル−２−メチル−１−
ピペラジニル）ブチルアミン・１／２水和物の
製造： ３−（３−ピリジル）アクリル酸0.88ｇ、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド0.68ｇ及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.22ｇを乾燥ジオキサン14
mlに加え、室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去
後、濾液を濃縮し、残渣に乾燥テトラヒドロフラ
ン20mlを加え、室温で撹拌しながら４−（４−ジ
フエニルメチル−２−メチル−１−ピペラジニ
ル）ブチルアミン2.0ｇを徐々に加えた後、同温
度で５時間撹拌する。反応液に10％炭酸ナトリウ
ム水溶液40mlを加え、酢酸エチル50mlずつで３回
抽出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（40：１）で溶出・製精して油状物を
得る。これはやがて結晶化するのでトルエン−ヘ
キサンから再結晶して目的物0.83ｇを得る。融点
117〜120℃ 実施例 ５ Ｎ−［３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリ
ロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピ
ペラジニル）ブチルアミン・３／２フマル酸塩
の製造： ３−（３−ピリジル）−２−エチルアクリル酸
0.8ｇ、４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ブチルアミン2.2ｇ及び１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩0.87ｇを塩化メチレン30mlに加え、室温
で一夜撹拌する。反応液を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（30：１）で溶出・精製して褐色の
油状物を得る。これをフマル酸1.0ｇのエタノー
ル50溶液に溶解し、ジエチルエーテル15mlを加え
る。沈殿物円濾取して目的物1.4ｇを得る。 融点137〜141℃（エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶） 本化合物の立体配置がＥ型であることをNMR
スペクトルにより確認している。 実施例 ６〜76 対応する原料化合物を用い実施例１〜５と同様
に反応・処理して表５〜９に示す化合物を得る。 なお、表５〜９において記載の簡略化のために
以下の略号を使用する。 Me：メチル基 Et：エチル基 Pr：プロピル基 Bu：ブチル基 Ph：フエニル基 Ａ ：エタノール AN：アセトニトリル CH：クロロホルム Ｅ ：ジエチルエーテル Ｈ ：ヘキサン IA：イソプロピルアルコール Ｍ ：メタノール Ｔ ：トルエン 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 77 Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−３−ピリジル）アクリロイ
ル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ブチルアミン・１／４水和物の製造： J.Med.Chem.，８，112（1965）に記載の方法に
準じて合成したα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−
α5−ピリドキシリデン酢酸2.2ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン60mlに加え、これに撹拌しながら室温
でトリエチルアミン0.89ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン３ml溶液を加えたのち溶解するまで撹拌を続
ける。この溶液を−10℃〜−５℃に冷却し、クロ
ル炭酸エチル0.96ｇの乾燥テトラヒドロフラン３
ml溶液を滴下した後、同温度で２時間撹拌する。
更に、４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ブチルアミン2.9ｇの乾燥テトラヒドロ
フラン５ml溶液を徐々に加えた後、１時間撹拌
し、次いで室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去
し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出・精製して、Ｎ−（α4，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−α5−ピリドキシリデンアセチル）−４−
（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）ブ
チルアミン3.5ｇを得る。 上記生成物1.7ｇを0.1N塩酸600mlに加え、85℃
で40分間撹拌した後、10％炭酸カリウム水溶液で
アルカリ性とし、クロロホルム100mlずつで３回
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち濃縮し、残渣をイソプロピルアルコール−ヘ
キサンから再結晶して目的物0.53ｇを得る。 融点127〜129℃ 実施例 ７ Ｎ−［５−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−３−ピリジル）−２，４−
ペンタジエノイル］−４−（４−ジフエニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチルアミンの製造： ４−（α4，３−Ｏ−イソプロピリデン−α5−ピ
リドキシリデン）−２−ブテン酸0.85ｇ、４−（４
−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル
アミン1.5ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.65ｇを
塩化メチレン30mlに加え、室温で一夜撹拌する。
反応液を10％炭酸カリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（40：１）で
溶出・精製して褐色の油状物1.7ｇを得る。これ
に0.1N塩酸80mlを加え、85℃で40分間撹拌した
後、10％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、
クロロホルム30mlずつで３回抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を
メタノールから再結晶して目的物0.67ｇを得る。 融点216〜217℃ 実施例 79 Ｎ−［５−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−６−メチル−３−ピリジル）−２，４−
ペンタジエノイル］−３−（４−ジフエニルメチ
ル−１−ピペラジニル）プロピルアミンの製
造： 対応する原料化合物を用い、実施例78と同様に
反応・処理して目的物を得る。融点153〜155℃
（アセトニトリルから再結晶） 実施例 80 Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）
ブテニルアミンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例２と同様に
反応・処理して目的物を得る。融点116〜119℃
（アセトニトリルから再結晶） 実施例 81 Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−［４−（5H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イル）−１−ピペラジニル］ブチル
アミン・１／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例４と同様に
反応・処理して目的物を得る。融点133〜135℃
（トルエンから再結晶） 実施例 82 Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−（１−ピペラジニル）ブチルアミン・２フマ
ル酸塩・水和物の製造： Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４
−［４−（5H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イル）−１−ピペラジニル］ブチルアミ
ン・１／４水和物12ｇ、10％塩酸30ml及びエタノ
ール50mlから成る混合物を30分間加熱還流する。
エタノールを留去し、濃縮液をトルエンで洗浄し
た後、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、濃縮
乾固する。残渣にクロロホルム200mlを加え、不
溶物を濾去したのち濾液を濃縮して油状物5.8ｇ
を得る。これをフマル酸塩とし、エタノールから
再結晶して目的物7.8ｇを得る。融点125〜127℃ 実施例 83 Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）ア
クリロイル］−３−（４−ジフエニルメチル−１
−ピペラジニル）プロピルアミン・３／５水和
物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に
反応・処理して、Ｎ−［３−（５−メトキシ−３−
ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジフエニル
メチル−１−ピペラジニル）プロピルアミンを得
る。 該化合物0.5ｇの塩化メチレン20ml溶液を０〜
５℃に冷却し、三臭化ホウ素1.3ｇを徐々に加え
た後、室温で20時間撹拌する。反応液を氷冷し水
10mlを加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液
がPH７に調整し、クロロホルム30mlずつで３回抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮して目的物0.1ｇを得る。融点189〜191℃
（メタノール−トルエンから再結晶 実施例 84 Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）ア
クリロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１
−ピペラジニル）ブチルアミン・１／４水和物
の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例83の第２パ
ラグラフと同様に反応・処理して目的物を得る。
融点144〜147℃（メタノール−アセトニトリルか
ら再結晶） 実施例 85 Ｎ−［３−（４，６−ジメチル−５−ヒドロキシ
−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジ
フエニルメチル−１−ピペラジニル）プロピル
アミン・１／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に
反応・処理して、Ｎ−［３−（５−アセトキシ−
４，６−ジメチル−３−ピリジル）アクリロイ
ル］−３−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミンを得る。該化合物0.7ｇを
メタノール10mlと水４mlの混液に溶解し、固体を
炭酸カリウム0.55ｇを加え、室温で20分間撹拌す
る。減圧下にメタノールを留去し、濃縮液を10％
塩酸でPH７に調整する。析出物を濾取し、クロロ
ホルム−ジエチルエーテルから再結晶して目的物
0.4ｇを得る。融点100〜103℃ 実施例 86 Ｎ−［３−（４，６−ジメチル−５−ヒドロキシ
−３−ピリジル）アクリロイル］−３−（４−ジ
フエニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルア
ミン・１／２水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例85と同様に
反応・処理して目的物を得る。融点116〜120℃
（クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶） 実施例 87 Ｎ−［３−（４，６−ジメチル−５−ヒドロキシ
−３−ピリジル）アクリロイル］−５−（４−ジ
フエニルメチル−１−ピペラジニル）ペンチル
アミン・３シユウ酸塩・１／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例85と同様に
反応・処理し、生成物をシユウ酸塩として目的物
を得る。融点90〜95℃ 実施例 88 Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−４−ピリジル）アクリロイ
ル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ブチルアミン・５／４シユウ酸塩・水
和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例85と同様に
反応・処理し、生成物をシユウ酸塩として目的物
を得る。融点155〜167℃（エタノール−ジエチル
エーテルから再結晶） 実施例 89 Ｎ−［３−（１−オキシド−３−ピリジル）アク
リロイル］−３−（４−ジフエニルメチル−１−
ピペラジニル）プロピルアミン・３／２水和物
の製造： ３−（３−ピリジル）アクリル酸4.5ｇ、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド3.5ｇ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド6.8ｇ及びジオキサン80mlから
成る混合物を室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去
し、濾液を濃縮する。褐色の油状残渣をテトラヒ
ドロフラン100mlに溶解し、３−アミノ−１−プ
ロパノール2.3ｇを加え、室温で一夜撹拌したの
ち濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（30：１）で溶出・精製して、Ｎ−［３−（３−ピ
リジル）アクリロイル］−３−アミノ−１−プロ
パノール4.2ｇを得る。該化合物を35％エタノー
ル性塩化水素を用いて塩酸塩としたのち塩化チオ
ニル4.6ｇを加え、100℃で２時間撹拌する。残存
する塩化チオニルを留去したのち水50mlを加え、
10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホル
ム50mlずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（30：１）で溶出・精製してＮ−
［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−３−アミ
ノ−１−クロロプロパン3.2ｇを得る。 該クロロ体1.0ｇを塩化メチレン20mlに溶解し、
撹拌下ｍ−クロロ過安息香酸0.85ｇを徐々に加え
た後、室温で一夜撹拌を続ける。反応液に10％炭
酸ナトリウム20mlを加える。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。残渣に
１−ジフエニルメチルピペラジン1.05ｇ、炭酸カ
リウム0.57ｇ、ヨウ化ナトリウム0.57ｇ及びメチ
ルエチルケトン30mlを加え、６時間撹拌しながら
加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣に水20mlを
加え、クロロホルム30mlずつで３回抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール（30：１）で
溶出・精製して目的物0.56ｇを得る。融点81〜84
℃（トルエンから再結晶） 実施例 90 Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリ
ロイル］−３−（４−ジフエニルメチル−１−ピ
ペラジニル）プロピルアミン・フマル酸塩・
３／４水和物の製造： 対応する原料化合物を用い、実施例89の第１パ
ラグラフと同様に反応・処理して、Ｎ−［３−（６
−メチル−３−ピリジル）アクリロイル］−３−
アミノ−１−クロロプロパンを得る。 該クロロ体1.0ｇ、１−ジフエニルメチルピペ
ラジン1.0ｇ、炭酸カリウム0.55ｇ、ヨウ化ナト
リウム0.55ｇ及びメチルエチルケトン30mlから成
る混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反
応液を濃縮し、残渣に水20mlを加え、クロロホル
ム30mlずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（30：１）で溶出・精製してＮ−
［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリロイ
ル］−３−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン0.65ｇを得る。これをフマ
ル酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物を
得る。融点196〜200℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ａは−（CH2）o−（式中、ｎは２〜５の整
    数である）又は２−ブテニレン基を意味し、 R1は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C4アルキ
    ル基、C1〜C4アルコキシ基、シクロヘキシルオ
    キシ基、C1〜C4アルキルチオ基、シクロヘキシ
    ルチオ基、フエニル基、フエノキシ基、ハロゲノ
    フエノキシ基又はフエニルチオ基を意味し、 R2は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、
    あるいはR1及びR2が隣接するとき、それらが一
    緒になつてテトラメチレン基を形成してもよく、 R3は水素原子、C1〜C4アルキル基又はヒドロ
    キシ−C1〜C2アルキル基を意味し、 R4は水素原子、C1〜C4アルキル基又はフエニ
    ル基を意味し、 R5は水素原子、C1〜C4アルキル基、シアノ基
    又はフエニル基を意味し、 R6は水素原子又はC1〜C4アルキル基を意味し、 R7は水素原子、フエニル基、ハロゲノフエニ
    ル基、ジベンゾシクロヘプテニル基、ピリジル基
    又は【式】（式中、R8は水素原子、フエニ ル基、ハロゲノフエニル基又はC1〜C2アルキル
    −フエニル基であり、R9はフエニル基、ハロゲ
    ノフエニル基、C1〜C2アルキル−フエニル基、
    C1〜C2アルコキシ−フエニル基又はピリジル基
    である）を意味し、ｑは０又は１を意味し、 ｒは１又は２を意味する。］ で表されるピリジン誘導体及びその生理的に許容
    される塩類。 ２ 一般式 ［式中、A′は−（CH2）o−（式中、ｎは３〜５の整
    数である）又は２−ブテニレン基を意味し、
    R1′は水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はフ
    ルオロフエノキシ基を意味し、R2′は水素原子又
    はヒドロキシ基を意味し、R3′は水素原子、メチ
    ル基又はヒドロキシメチル基を意味し、R4′は水
    素原子又はC1〜C2アルキル基を意味し、R5′は水
    素原子、C1〜C2アルキル基又はフエニル基を意
    味し、R10は水素原子、ハロゲン原子又はメチル
    基を意味し、R11は水素原子又はハロゲン原子を
    意味し、ｒは１又は２を意味する。但し、R4′又
    はR5′が水素原子以外の基を意味するとき、ｒは
    １である。］ で表される特許請求の範囲第１項記載のピリジン
    誘導体及びその生理的に許容される塩類。 ３ A′がテトラメチレン基又は２−ブテニレン
    基であり、R1′が水素原子又は６−メチル基であ
    り、R2′が水素原子であり、R3′が水素原子又は２
    −メチル基であり、R4′が水素原子であり、R10が
    水素原子又は４−メチル基であり、R11が水素原
    子であり、ｒが１である特許請求の範囲第２項記
    載のピリジン誘導体及びその生理的に許容される
    塩類。 ４ A′がテトラメチレン基又は２−ブテニレン
    基であり、R1′が水素原子又は６−メチル基であ
    り、R2′，R3′，R4′及びR5′がそれぞれ水素原子で
    あり、R10が水素原子又は４−メチル基であり、
    R11が水素原子であり、ｒが２である特許請求の
    範囲第２項記載のピリジン誘導体及びその生理的
    に許容される塩類。 ５ A′がテトラメチレン基又は２−ブテニレン
    基であり、R1′が６−メチル基であり、R2′が５−
    ヒドロキシ基であり、R3′が４−ヒドロキシメチ
    ル基であり、R4′及びR5′がそれぞれ水素原子であ
    り、R10が水素原子又は４−メチル基であり、
    R11が水素原子であり、ｒが１である特許請求の
    範囲第２項記載のピリジン誘導体及びその生理的
    に許容される塩類。 ６ Ｎ−［３−（６−メチル−３−ピリジル）アク
    リロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピ
    ペラジニル）ブチルアミン又はその生理的に許容
    される塩類である特許請求の範囲第３項記載の化
    合物。 ７ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−
    ４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジニル）
    ブチルアミン又はその生理的に許容される塩類で
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８ Ｎ−［２−メチル−３−（３−ピリジル）アク
    リロイル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピ
    ペラジニル）ブチルアミン又はその生理的に許容
    される塩類である特許請求の範囲第３項記載の化
    合物。 ９ Ｎ−［５−（６−メチル−３−ピリジル）−２，
    ４−ペンタジエノイル］−４−（４−ジフエニルメ
    チル−１−ピペラジニル）ブチルアミン又はその
    生理的に許容される塩類である特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物。 １０ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキ
    シメチル−６−メチル−３−ピリジル）アクリロ
    イル］−４−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラ
    ジニル）ブチルアミン又はその生理的に許容され
    る塩類である特許請求の範囲第５項記載の化合
    物。
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