BRPI0515081B1 - Composto, processo para a preparação de um sal de guanidino trifluormetilaroil amida, processo para a preparação de um fenil amino pirido pirimidina, composições farmacêuticas e processos para preparar (3,5-bis trifluormetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- benzamida - Google Patents

Composto, processo para a preparação de um sal de guanidino trifluormetilaroil amida, processo para a preparação de um fenil amino pirido pirimidina, composições farmacêuticas e processos para preparar (3,5-bis trifluormetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- benzamida Download PDF

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Amala Kishan Kompella
Bhujanga Rao Adibhatla Kali Satya
Sreenivas Rachakonda
Khadgapathi Podili
Nannapaneni Venkaiah Chowdary
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Natco Pharma Limited
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Abstract

derivados de fenilaminopirimidina como inibidores de bcr-abl cinase a presente invenção se refere aos novos intermediários úteis para a preparação dos novos derivados de fenilaminopirimidina, novos derivados de fenilaminopirimidina. composição farmacêutica contendo os novos derivados de fenilaminopirimidina e processos para sua preparação. a invenção se refere, especificamente, aos novos derivados de fenilaminopirimidina amina da fórmula geral (1). os novos compostos da fórmula i podem ser usados na terapia de leucemia mielóide crônica (cml). já que o 1c~ 50~; 191 valores dessas moléculas estão na faixa de 0,1 a 10,0 nm, esses novos compostos são potencialmente úteis para o tratamento da cml.

Description

[001] A presente invenção se refere aos novos intermediários úteis para a preparação dos novos derivados de fenilaminopirimidina, composição farmacêutica contendo os novos derivados de fenilaminopirimidina e processos para sua preparação. A invenção se refere, especificamente, aos novos derivados de fenil pirimidina amina da fórmula geral (I) fornecida a seguir:
[002] Na fórmula, os símbolos possuem os seguintes significados:
Figure img0001
[003] A invenção também provê os sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I, conforme definida acima. Adicionalmente, a presente invenção também provê um processo para preparação dos novos compostos acima e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção também provê uma composição farmacêutica contendo os novos compostos da fórmula geral I, juntamente com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis empregados e um processo para sua preparação.
[004] Os novos compostos da fórmula I podem ser usados na terapia de leucemia mieloide crônica (CML). Uma vez que os valores de IC50 dessas moléculas estão na faixa de 0,1 a 10,0 nm, esses novos compostos são potencialmente úteis para o tratamento da CML.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[005] Derivados de fenil pirimidina amina são conhecidos das Patentes WO 9509851, WO 9509853, EP 0588762, WO 9509847, WO 9903854 e EP-B-0-564 409 como compostos eficazes para o tratamento de tumores.
[006] Por exemplo, o WO 9509851 revela os compostos da fórmula geral II:
Figure img0002
onde R1 é um radical cíclico substituído, o radical cíclico sendo ligado a um átomo de carbono do anel em cada caso e sendo selecionado de fenila, piridila, pirazinila tiazolila, pirimidinila, piridazinila e imidazolila, e os substituintes do radical cíclico mencionado acima sendo selecionados de um ou mais dos grupos halogênio, ciano, carbamoila, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, - SO2-N(R5)-, -N(R7)-R8, -OR9 e alquila inferior substituída com flúor, onde R3, R4, Rs, R6, R7, R8 e Rg são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior que é substituída ou não substituída por mono ou dialquilamino inferior; e R2 é selecionado de halogênio, ciano, carbamoila, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, - N(R14)-R15, -OR16 e alquila inferior substituída com flúor, onde R10, R11, R12, R13, R14, R1S e R16 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior que é substituída ou não substituída por mono ou dialquilamino inferior, ou um sal de tal composto possuindo pelo menos um grupo de formação de sal.
[007] São revelados no WO 9509853 os compostos derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina da fórmula geral III:
Figure img0003
[008] Um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina da fórmula III, onde R0 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior ou alquila inferior, R1 é: a) N-(amino-alquila inferior)-carbamoila, b) N-(hidróxi-alquila inferior)-carbamoila, c) hidrazino, d) cicloexil-amino que é substituído ou não substituído por amino, e) piperazinila que é substituída ou não substituída por amino- alquila inferior, f) morfolinila, ou g) alquilamino inferior que é substituído por morfolinila, hidróxi- alquilamino inferior, ciano, imidazolila, guanidila, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-cicloexila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, N-hidróxi-carbamoila, hidróxi, alcóxi inferior, diidroxifosforiloxi, piperazinila, alcanoila inferior-piperazinila, formilpiperazinila, prolilamido ou por um radical da fórmula H2 N-CH(R)- C(=O)- NH- onde R é hidrogênio, alquila C1-C4, benzila, hidróximetila, 1-hidróxi-etila, mercaptometila, 2-metiltio-etila, indol-3-il-metila, fenil-metila, 4-hidróxi-fenil- metila, carbamoil-metila, 2-carbamoil-etila, carbóxi-metila, 2-carbóxi-etila, 4- amino-butila, 3-guanidil-propila ou R é 1H-imidazol-4-il-metila, e R2 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo, trifluormetila, hidróxi, fenila, amino, mono(alquila C1-C3)amino, di(alquila C1- C3)amino, alcanoila C2-C4, propenilóxi, carbóxi, carbóxi-metóxi, etoxicarbonil- metóxi, sulfanilamido, N,N-di-(alquila C1-C3)sulfanilamido, N-metil-piperazinila, piperidinila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-triazol-1-ila, 1H-benzimidazol-2-ila, 1-naftila, ciclopentila, 3,4-dimetil-benzila ou um radical de uma das fórmulas: -CO2 R3, -NH-C(=O)-R3, -N(R3)-C(=O)-R4, -O-(CH2)n -N(R3)- R4, -C(.dbd.O)-NH-(CH2)n -R4@a, -C(=O)-NH-(CH2)n -N(R3)-R4, -CH(CH3)- NH-CHO, - C(CH3).dbd.N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2, -NH-CH2 - C(=O)-N(R3)-R4, onde R3 e R4 são cada um independentemente alquila C1C3, R4@a é hidróxi, amino ou imidazolila, X é oxigênio ou enxofre, m é 1, 2 ou 3, n é 2 ou 3, R5 é hidrogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo ou trifluormetila, R6 é 1H-imidazol-1-il ou morfolinila e R7 é alquila C1-C3 ou é fenila que é não substituída ou monossubstituída por alquila C1-C3, halogênio ou por trifluormetila, ou um sal dos mesmos. Um derivado de N-fenil-2- pirimidina-amina da fórmula III onde R0 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior ou alquila inferior, R1 é a) N-(amino-alquila inferior)-carbamoila, b) N-(hidróxi-alquila inferior)-carbamoila, c) hidrazino, d) cicloexil-amino que é substituída ou não substituída por amino, e) piperazinila que é substituída ou não substituída por amino- alquila inferior, f) morfolinila, ou g) alquilamino inferior que é substituído por morfolinila, hidróxi- alquilamino inferior, ciano, imidazolila, guanidila, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, di-alquilamino inferior-cicloexila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, N-hidróxi-carbamoila, hidróxi, alcóxi inferior, diidroxifosforiloxi, piperazinila, alcanoila inferior-piperazinila, formilpiperazinila, prolilamido ou por um radical da fórmula H2 N-CH(R)- C(=O)— NH- onde R é hidrogênio, alquila C1-C4, benzila, hidroximetila, 1- hidróxi-etila, mercaptometila, 2-metiltio-etila, indol-3-il-metila, fenil-metila, 4- hidróxi-fenil-metila, carbamoil-metila, 2-carbamoil-etila, carbóxi-metila, 2- carbóxi-etila, 4-amino-butila, 3-guanidil-propila ou R é 1H-imidazol-4-il-metila, e R2 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo, trifluormetila, hidróxi, fenila, amino, mono(alquila C1-C3)amino, di(alquila C1- C3)amino, alcanoila C2-C4, propenilóxi, carbóxi, carbóxi-metóxi, etoxicarbonil- metóxi, sulfanilamido, N,N-di-(alquila C1-C3)sulfanilamido, N-metil-piperazinila, piperidinila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-triazol-1-ila, 1H-benzimidazol-2-ila, 1-naftila, ciclopentila, 3,4-dimetil-benzila ou um radical de uma das fórmulas: -CO2R3, -NH-C(=O)-R3, -N(R3)-C(=O)-R4, -O-(CH2)n -N(R3)-R4, -C(O)-NH-(CH2)n-R4@a, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4, -CH(CH3)-NH-CHO, - C(CH3)=N-OH, -C(CH3)=N-O-CH3, -CH(CH3)-NH2, -NH-CH2-C(=O)-N(R3)- R4, onde R3 e R4 são cada um independentemente da outra alquila C1-C3, R4@a é hidróxi, amino ou imidazolila, X é oxigênio ou enxofre, m é 1, 2 ou 3, n é 2 ou 3, R5 é hidrogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo ou trifluormetila, R6 é 1H-imidazol-1-ila ou morfolinila e R7 é alquila C1-C3 ou é fenila que é não substituída ou monossubstituída por alquila C1-C3, halogênio ou por trifluormetila, ou um sal dos mesmos.
[009] As Patentes EP 0588762 e US 5.516.775 revelam os compostos da fórmula geral IV:
Figure img0004
onde R1 é hidrogênio ou alquila C1-C3, R2 é hidrogênio ou alquila C1-C3, R3 é 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metil-3-piridila, 4-metil-3-piridila, 2-furila, 5-metil-2- furila, 2,5-dimetil-3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 5-metil-2-tienila, 2-fenotiazinila, 4- pirazinila 2-benzofurila, N-óxido-2-piridila, N-óxido-3-piridila, N-óxido-4-piridila, 1H-indol-2-ila, 1H-indol-3-ila, 1-metil-1H-pirrol-2-ila, 4-quinolinila, 1-metil- piridinio-4-iliodeto, dimetilaminofenila ou N-acetil-N-metilaminofenila, R4 é hidrogênio, alquila C1-C3, -CO-CO-O-C2 H5 ou N,N- dimetilaminoetila, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo, trifluormetila, hidróxi, fenila, amino, mono-(alquila C1-C3)amino, di(alquila C1-C3)amino, alcanoila C2-C4, propeniloxi, carbóxi, carboximetoxi, etoxicarbonilmetoxi, sulfanilamido, N,N-di(alquila C1-C3)sulfanilamido, N- metilpiperazinila, piperidinila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-triazol-1-ila, 1H- benizimidazol-2-ila, 1-naftila, ciclopentila, 3,4- dimetilbenzila ou um radical de uma das fórmulas: - CO2R, -NH-C(=O)-R, -N(R)-C(=O)-R, - O-(CH2)n-N(R)-R, -C(=O)-NH-(CH2)n-N(R)-R, -CH(CH3)-NH- CHO, - C(CH3)=N-OH, - C(CH3)=N-O-CH3, -C(CH3)-NH2, -NH-CH2 -C(=O)-N(R)-R, - (CH2)m-R10, -X-(CH2)m -R10 ou onde R é alquila C1-C3, X é oxigênio ou enxofre, m é 1, 2 ou 3, n é 2 ou 3, R9 é hidrogênio, alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, cloro, bromo, iodo ou trifluormetila, R10 é 1H-imidazol-1-il ou morfolinila, e R11 é alquila C1-C3 ou fenila não substituída ou fenila que é monossubstituída por alquila C1-C3, halogênio ou trifluormetila, e os outros substituintes R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[010] A EP 0564409 revela os compostos da fórmula geral V:
Figure img0005
onde R1 é pirazinila 1-metil-1H-pirrolila, amino- ou amino-alquila inferior-fenila substituída onde o grupo amino em cada caso é 1H-indolila ou 1H-imidazolila livre, alquilada ou acilada, ligada em um átomo de carbono de cinco elementos ou piridila substituída com alquila inferior ou não substituída ligada em um átomo de carbono e substituída ou não substituída no átomo de nitrogênio por oxigênio, R2, R3 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior, um ou dois dos radicais R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um nitro, alcóxi inferior substituído com flúor ou um radical da fórmula (Va): - N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10(Va) onde R9 é hidrogênio ou alquila inferior, X é oxo, tio, imino, N-alquila inferior-imino, hidroximino ou O- alquila inferior-hidroximino, Y é oxigênio ou o grupo NH, N é 0 ou 1 e R10 é um radical alifático possuindo pelo menos 5 átomos de carbono, ou um radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico ou hetero-cicloalifático, e os radicais restantes R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio, alquila inferior que é substituída ou não substituída por amino livre ou alquilado, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou por morfolinila, ou alcanoila inferior, trifluormetila, hidroxila livre, eterificada ou esterificada, amino livre, alquilado ou acilado ou carbóxi livre ou esterificado ou um sal de tal composto possuindo pelo menos um grupo de formação de sal.
[011] O WO 9509847 revela o derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina da fórmula geral VI:
Figure img0006
onde R1 é naftila, fluorenila, antracenila ou um radical cíclico substituído, o radical cíclico sendo ligado a um átomo de carbono do anel em cada caso e sendo selecionado de fenila, piridila, 1H-indolila, pirazinila tiazolila, pirimidinila, piridazinila e imidazolila, e os substituintes do radical fenila mencionado acima sendo selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, ciano, alcóxi inferior substituído ou não substituído, de um radical da fórmula VIa: C(=O)-(O)m-R3 (VIa) onde m é 0 ou 1 e R3 é hidrogênio, benzila, alquila inferior ou amino-alquila inferior onde o grupo amino é livre, alquilado inferior ou alcanoilado inferior, de um radical da fórmula m-C(=O)-N(R4)R5 (VIb) onde R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior substituída com hidróxi ou amino ou não substituída, de um radical da fórmula VIc -SO2-N(R6)R7 (VIc) onde R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila inferior ou amino-alquila inferior, ou onde R6 e R7 formam em conjunto o radical bivalente -(CH2)2- NH-(CH2)2-, e a partir do radical da fórmula VId: -N(R8)R9 (VId) onde R8 e R9 são cada um independentemente alquila inferior, ou onde R8 é hidrogênio e R9 é amino ou amino-cicloexila, ou é alquila inferior que é substituída por imidazolila, guanidila, alquilamino inferior- carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-cicloexila, piperazinila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, N-hidróxi-carbamoila, hidróxi, alcóxi inferior, diidroxifosforiloxi ou por formilpiperazinila e os substituintes dos outros radicais cíclicos mencionados acima sendo selecionados de hidróxi, halogênio, ciano, amino- alquila inferior, alcóxi inferior substituído com halogênio ou não substituído, alquila inferior substituída com ftalimido, de um radical das fórmulas mencionadas acima VIa, m ou VIc e de um radical da fórmula VII: -N(R10)R11 (VII) onde R10 e R11 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior, ou onde R10 é hidrogênio e R11 é amino ou amino-cicloexila ou é alquila inferior substituída por amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, imidazolila, guanidila, alquilamino inferior-carbonilamino, amidino, dialquilamino inferior-cicloexila, piperazinila, formilpiperazinila, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoila, N-hidróxi-carbamoila, hidróxi, alcóxi inferior, diidroxifosforilóxi ou por glicilamido; e R2 é nitro, alcóxi inferior substituído com flúor ou um radical da fórmula VIII: -N(R12)-C(=X)-(Y)n-R13 (VIII) onde -R12 é hidrogênio ou alquila inferior, X é oxo, tio, imino, N-alquila inferior-imino, hidroximino ou O- alquila inferior-hidroximino, Y é oxigênio ou o grupo NH, n é O ou 1, e R13 é um radical alifático possuindo pelo menos 5 átomos de carbono, ou um radical aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico ou heterocíclico-alifático ou um sal de tal composto possuindo pelo menos um grupo de formação de sal. Adicionalmente, a EP0564409 revela o uso dos compostos no tratamento da arteriosclerose. A Patente WO9903854 descreve o uso de
Figure img0007
derivados de piridil pirimidina amina especialmente de Gleevec™, o composto Novartis CGP57148 da fórmula IX, como inibidores de tirosina cinase no tratamento do câncer. O valor de IC50 reportado para Gleevec™ é de 38 nano molares (nm).
[012] Na Patente WO 0222597 atual, datada de 09/11/2001, da Novartis, foram revelados os compostos da fórmula (X), onde:
Figure img0008
Ri é pirazinila; 1-metil-1H-pirrolil; fenila substituída com amino ou aminoalquila inferior, onde o grupo amino em cada caso é livre, alquilado ou acilado; 1H-indolila ou 1H-imidazolila ligada a um átomo de carbono do anel de cinco elementos; ou piridila não substituída ou substituída com alquila inferior ligada a um átomo de carbono do anel e substituída ou não substituída no átomo de nitrogênio por oxigênio, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior, um dos radicais R4, R5, R6, R7 e R8 é um radical da fórmula 11, -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 onde Rg é hidrogênio ou alquila inferior, X é oxo, tio, imino, N-alquila inferior-imino, hidroximino ou 0- alquila inferior-hidroximino, Y é oxigênio ou o grupo NH, n é 0 ou 1 e R10 é fenila, que é a) substituída por um radical selecionado do grupo consistindo em amino; mono ou dialquila inferior; alcanoilamino inferior; formila; alcóxi inferior-carbonil; e alquila inferior que é substituída por amino, mono ou dialquilamina inferior ou alcanoilamino inferior ou b)substituída por um radical substituído ou não substituído selecionado do grupo consistindo em benzilamino; benzoilamino; pirrolidinila; piperidila; piperazinila; piperazinil- carbonila; morfolinila; e alquila inferior substituída por benzilamino, benzoilamino, pirrolidinila, piperidila, piperazinila ou morfonila; os substituintes do radical substituído sendo selecionados do grupo consistindo em ciano; alquila inferior, alquila inferior substituída com hidróxi ou amino; trifluormetila; hidróxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino, mono ou dialquilamina inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi; alcoxicarbonila inferior e halogênio c) opcional e adicionalmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em ciano; alquila inferior; alquila inferior substituída com hidróxi ou amino; trifluormetila; hidróxi; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; amino, mono ou dialquilamina inferior; alcanoilamino inferior; benzoilamino; carbóxi; alcoxicarbonila inferior e halogênio, contanto que, RIO não seja (4-metil-piperazinil)-metilfenila, e os radicais restantes R4, R5, R6, R7 e R8 sejam independentemente hidrogênio; alquila inferior que é substituída ou não substituída por amino livre ou alquilado, piperazinila, piperidila, pirrolidinila ou morfolinila; alcanol inferior; trifluormetila; hidróxi eterificado ou esterificado, livre, amino acilado ou alquilado, livre; ou carbóxi esterificado ou livre ou um sal de tal composto possuindo pelo menos um grupo de formação de sal.
[013] É bem conhecido que as fenil amino pirido pirimidinas que se encontram dentro das categorias mencionadas acima sejam muito úteis para o tratamento de câncer positivo Bcr-abl e doenças tumorais, tais como, leucemias (especialmente leucemia mieloide crônica (CML) e leucemia linfoblásti- ca aguda, onde mecanismos de ação especialmente apoptóticos são encontrados. Consequentemente, atenção e interesse estão voltados para o desenvolvimento de novas moléculas que se encontram dentro das categorias de compostos mencionadas acima.
[014] Com os objetivos acima em vista, nós direcionamos nosso R & D nas direções mencionadas acima e fizemos depósitos de patentes para as novas moléculas, bem como para processos aperfeiçoados para preparação de tais moléculas.
[015] Portanto, o objetivo principal da presente invenção é prover novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) definidas acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[016] Outro objetivo da presente invenção é prover novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) definidas acima e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis que possuem valores IC50 na faixa de 0,1 a 10,0 nm.
[017] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis para o tratamento da CML.
[018] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um processo para preparação de novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) definida acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[019] Um objetivo adicional da presente invenção é prover uma composição farmacêutica contendo as novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis úteis para o tratamento de CML.
[020] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um processo para preparação da composição farmacêutica contendo novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I) definida acima e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
[021] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover novos in-termediários úteis para a preparação dos novos compostos da fórmula I definida acima.
[022] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover processos para a preparação de novos intermediários úteis para a preparação de novos compostos da fórmula I definida acima.
[023] Consequentemente, a presente invenção provê fenil amino pirido pirimidinas da fórmula geral (I):
Figure img0009
onde os símbolos possuem os seguintes significados:
Figure img0010
e os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas
[024] O grupo trifluormetila nos compostos acima é preferivelmente ligado à fenila/piridinila na posição 3 (quando n = 1) e quando dois de tais grupos estão presentes, eles são preferivelmente ligados nas posições 3,5 (quando n = 2).
[025] É dada preferência especial aos compostos da fórmula geral (I), onde R representa grupo metila e o grupo trifluormetila está presente na posição 3 do anel fenila/piridinila (n = 1, Série-A, Série-B) e quando dois de tais grupos estão presentes, a ligação na posição 3,5- é preferida (n = 2, Série A).
[026] É dada preferência muito especial ao(s) composto(s) da fórmula geral (I), onde R representa um grupo metila e o grupo trifluormetila está presente na posição 3 e na posição 3,5- do anel fenila (n = 1 e 2, Série A).
[027] Os compostos mencionados acima são novos e não foram reportados na literatura.
[028] Os compostos da fórmula (I) formam sais farmaceuticamen- te aceitáveis. Por exemplo, os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico (ou) com ácidos carboxí- licos (ou) sulfônicos orgânicos apropriados por exemplo, ácidos alifáticos mo- no-(ou) dicarboxílicos, tais como, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido pro- piônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico (ou) ácido oxálico (ou) aminoácidos, tais como, arginina (ou) lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tais como, ácido benzóico, ácido 2-fenóxi benzóico, ácido 2-acetóxi benzóico, ácido salicílico, ácidos carboxílicos alifáticos, tais como, ácido nicotínico, ácidos sulfônicos alifáticos, tais coo, ácido metanossulfônico e ácidos sulfônicos aromáticos, como por exemplo, benzeno e ácidos 4-tolueno sulfônicos.
[029] Contudo, apenas os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são empregados para fins terapêuticos e aqueles sais são portanto os preferidos.
[030] De acordo com outra modalidade da invenção é provido um processo para preparação de novas fenil amino pirido pirimidinas da fórmula I: onde os símbolos possuem os significados fornecidos a seguir e
Figure img0011
seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que compreendem: (i) condensação de 4-metil-3-nitroanilina da fórmula (XI): onde R representa hidrogênio ou metila com cloretos de
Figure img0012
trifluormetil aroila da fórmula (XII):
Figure img0013
Figure img0014
n representa 1 ou 2 e x representa N ou H na presença de um solvente hidrocarboneto de cloro e uma base a uma temperatura na faixa de 30 a 40°C para render as novas nitro trifluormetil aroil amidas intermediárias da fórmula (XIII): onde R e n possuem os significados fornecidos acima. (ii) redução dos novos compostos resultantes da fórmula (XIII) empregando um agente de redução de metal-ácido a uma temperatura na faixa
Figure img0015
de 0-5°C para render as novas amino trifluormetil aroil amidas intermediárias da fórmula (XIV): onde R e n possuem os significados fornecidos acima. (iii) condensação dos compostos da fórmula (XIV) com cianamida (CNNH2) a uma temperatura na faixa de 60 a 95°C, na presença de solvente polar e um ácido inorgânico, para render os novos sais intermediários de guanidino trifluormetil aroil amidas da fórmula (XV): onde R e n possuem os significados fornecidos acima e
Figure img0016
(iv) condensação dos novos compostos da fórmula (XV) com um composto da fórmula (XVI), na presença de uma base e a uma temperatura na faixa de 30 a 40°C para render os novos compostos da fórmula (I) onde R, n, X são conforme definidos acima e caso desejado, convertendo os novos compostos da fórmula I nos sais farmaceuticamente aceitáveis pelos métodos convencionais.
[031] O processo definido acima é mostrado no Esquema I forne- cido a seguir: Esquema I
Figure img0017
[032] De acordo com outra modalidade da invenção é provido um processo para preparação de novas nitro trifluormetil aroila amidas da fórmula (XIII):
Figure img0018
[033] De acordo com outra modalidade da invenção é provido um processo para preparação de novas nitro trifluormetil aroila amidas da fórmula (XIII):
Figure img0019
Útil como um intermediário para a preparação do novo composto da fórmula I, que compreende: condensação de 4-metil-3-nitroanilina da fórmula (XI): onde R representa hidrogênio ou metila com cloretos de
Figure img0020
trifluormetil aroila da fórmula (XII):
Figure img0021
onde n representa 1 ou 2 e x representa N ou H, na presença de solvente hidrocarboneto de cloro e uma base a uma temperatura na faixa de 30 a 40°C para render as novas nitro trifluormetil aroil amidas intermediárias da fórmula (XIII):
Figure img0022
[034] De acordo com outra modalidade da invenção é provido um processo para preparação de novas amino trifluormetila aroil amidas da fórmula (XIV):
Figure img0023
onde R e n possuem os significados fornecidos acima, útil para a preparação de novos compostos da fórmula I que compreende redução dos novos compostos r da fórmula (XIII) usando um agente de redução de metal- ácido a uma temperatura na faixa de 0-5°C para render os novos compostos da fórmula XV.
[035] De acordo com outra modalidade da invenção é provido um processo para preparação dos novos sais de guanidino trifluormetil aroil amidas da fórmula (XV):
Figure img0024
onde R e n possuem os significados fornecidos acima, úteis como intermediários para a preparação de novos compostos da fórmula I compreendendo condensação dos compostos da fórmula (XIV) com cianamida (CNNH2) a uma temperatura na faixa de 60 a 95°C, na presença de solvente polar e um ácido inorgânico, para render o novo intermediário da fórmula (XV).
[036] Em uma modalidade preferida da invenção, o solvente de hidrocarboneto de cloro empregado na etapa (i) pode ser selecionado de clorofórmio, cloreto de metileno ou cloreto de etileno, preferivelmente clorofórmio.
[037] A base empregada pode ser selecionada de trietil amina, di- propil amina ou diisopropil amida, preferivelmente trietil amina. A temperatura pode estar preferivelmente na faixa de 30 a 40°C.
[038] Em outra modalidade o agente de redução metal-ácido usado na etapa (ii) para reduzir o novo composto da fórmula XII pode ser selecionado de cloreto estanoso/HCl concentrado, ferro/HCl concentrado, zinco-HCl concentrado, preferivelmente cloreto estanoso/HCl concentrado.
[039] O solvente polar empregado na etapa (iii) pode ser selecionado de n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol ou suas misturas, preferivelmente n-butanol.
[040] A base, tal como, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio preferivelmente pode ser usada na etapa (iv) e a temperatura pode estar na faixa de 90-95°C.
[041] Ainda de acordo com outra modalidade da presente invenção, é provido um processo alternativo para preparação dos compostos da fórmula geral I conforme definido acima.
[042] Consequentemente, a presente invenção provê um processo para preparação dos compostos da fórmula geral I, conforme definidos acima, que compreende: (i) Preparação de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula (XVII):
Figure img0025
por métodos convencionais. (ii) Condensação de N-(5-amimo-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula (XVII) com cloretos de trifluormetil aroila da fórmula (XII) para render os novos compostos da fórmula (I), onde (R, n, X são conforme definidos acima).
[043] Os compostos da fórmula (I) conforme definidos acima inibem Bcr-abl cinase e são, conforme explicado acima, apropriados ao tratamento de câncer positivo para Bcr-abl e doenças tumorais, tais como, leucemias (especialmente leucemia mieloide crônica (CML) e leucemia linfoblástica aguda, onde são encontrados mecanismos de ação especialmente apoptóticos).
[044] A invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz na prevenção ou terapia de uma das doenças mencionadas acima, do ingrediente ativo, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para administração tópica, enteral, por exemplo, oral, retal ou parenteral, podendo ser inorgânico ou orgânico, sólido ou líquido. Além do(s) in- grediente(s) ativo(s), as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um ou mais excipientes ou adjuvantes. A seleção dos excipientes e as quantidades de uso podem ser prontamente determinadas pelo formulador com base na experiência e consideração dos procedimentos padrão e trabalhos de referência no campo.
[045] Os diluentes aumentam o volume de uma composição far-macêutica sólida e podem constituir uma forma de dosagem farmacêutica contendo a composição que seja mais fácil de ser manuseada pelo paciente ou a pessoa que lida com o mesmo. Os diluentes para composições sólidas incluem, por exemplo, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®, celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, dextratos, dex-trina, dextrose, fosfato de cálcio dibásico diidratado, fosfato de cálcio tribásico, cau-lim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacri- latos (por exemplo, Eudragit®), cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol e talco.
[046] As composições farmacêuticas sólidas que são compactadas na forma de dosagem, tais como, cápsulas podem incluir excipientes cujas funções incluem ajuda na ligação do ingrediente ativo e outros excipientes após compressão. Os aglutinantes para composições farmacêuticas sólidas incluem acácia, ácido algínico, carbômero (por exemplo, carbopol), carboximetilcelulose sódio, dextrina, etil celulose, gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietil celulose, hi- droxipropil celulose (por exemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulose (por exemplo, Methocel®), glicose líquida, silicato de magnésio alumínio, maltodextrina, metil- celulose, polimetacrilatos, povidona (por exemplo, Kollidon®, Plasdona®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e amido.
[047] A razão de dissolução da composição farmacêutica sólida com-pactada no estômago do paciente pode ser aumentada por adição de um desinte- grante à composição. Os desintegrantes incluem ácido algínico, carboximetilcelulo- se cálcio, carboximetilcelulose sódio (por exemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódio, crospovidona (por exemplo, Kollidon®, Polyplasdona®), goma guar, silicato de magnésio alumínio, metil celulose, celulose microcristalina, polacrilina potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de sódio amido (por exemplo, Explotab®) e amido.
[048] Os deslizantes podem ser adicionados para aperfeiçoar a capa-cidade de escoamento da composição sólida não compacta e melhorar a exatidão da dosagem. Os excipientes que podem funcionar como deslizantes incluem dióxi- do de silício coloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico.
[049] Quando uma forma de dosagem, tal como, cápsula é fabricada por compactação de uma composição em pó, a composição é submetida à pressão de um furador e matriz. Alguns excipientes e ingredientes ativos têm tendência a aderir às superfícies do furador e matriz, o que pode causar fendas e outras irregu-laridades na superfície. Um lubrificante pode ser adicionado à composição, de modo a reduzir a adesão e facilitar a liberação do produto da matriz. Os lubrificantes inclu-em estearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmito- estearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.
[050] Agentes aromatizantes e intensificadores de aroma tornam a forma de dosagem mais palatável ao paciente. Os agentes aromatizantes comuns e intensificadores de aroma para produtos farmacêuticos que podem ser incluídos na composição da presente invenção incluem maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol e ácido tartárico.
[051] As composições sólidas podem também ser tingidas usando co-rantes farmaceuticamente aceitáveis para melhorar sua aparência e/ou facilitar a identificação do paciente.
[052] Os detalhes da invenção são providos nos Exemplos fornecidos a seguir, os quais são providos apenas para ilustrar a invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção. EXEMPLO-1
[053] Preparação de (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[054] Etapa I: Preparação da nova (3-trifluormetil)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-benzamida da fórmula (XII), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[055] Em um primeiro momento, cloreto de 3-trifluor metil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[056] Cloreto de tionila (312,0 g, 2,63 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3-trifluormetil benzóico (100,0 g, 0,53 mol) em clorofórmio (1.000 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 100 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (49,0 g, 0,32 mol) em clorofórmio (600 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (161,0 g, 1,59 mol) é adicionado. Cloreto de trifluormetil benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 60-75 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a —5°C. A suspensão é destilada a um volume residual de 800 mL e filtrada, lavada com clorofórmio resfriado (250 mL) e seca a vácuo para fornecer 85,0 g da nova (3-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- benzamida da fórmula (IV) onde R representa metila, X representa CH e n = 1 (83%) como cristais amarelo pálido (98,0% de pureza por HPLC) MR-162- 164°C.
[057] Etapa II: Preparação da nova (3-trifluormetil)-N-(3-amino-4- metil-fenil)-benzamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[058] Uma suspensão de (3-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- benzamida da fórmula (XIII) (85 g, 0,26 mol) preparada pelo processo descrito na etapa I e cloreto estanoso (297,5 g, 1,3 mol) em etanol absoluto (490 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 30 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 4 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com 2,4 L de solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 2 L de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 500 mL de hexano são adicionados ao resíduo e filtrados. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 60,0 g da nova (3-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- fenil)-benzamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa CH e n = 1 (80%) como cristais amarelos (98,2% de pureza por HPLC) MR-145- 149°C.
[059] Etapa III: Preparação da (3-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil))-benzamida da fórmula (XV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[060] Uma suspensão de (3-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil-fenil)- benzamida da fórmula (XIV) preparada pelo processo descrito na etapa (II) (60 g, 0,20 mol) em n-butanol (400 mL) é tratada seqüencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (13 g) e com uma solução de cianamida (12,6 g, 0,3 mol) em água (13 mL), por um período de 30 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 6 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. A mistura de 240 mL de metanol e 240 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com uma mistura de metanol e IPE (3 x 50 mL) e seco a vácuo a 60°C para fornecer 43,2 g do sal de nitrato de (3-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil))-benzamida da fórmula (XV), onde R representa metila, X representa CH e n = 1, 53% da teoria (99% de área por HPLC) MR- 243-245°C.
[061] Etapa (IV) : Preparação de (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[062] Uma suspensão de sal de nitrato de nitrato de (3- trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida preparada pelo processo descrito na etapa (XV) (43 g, 0,11 mol) em n-butanol (290 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (6,9 g, 0,17 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (18,6 g, 0,11 mol). A suspensão resultante é aquecida a temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio (250 mL + 250 mL) é adicionada e a camada de clorofórmio é separada. A camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual de 40 mL. Acetato de etila (200 mL) é adicionado à massa de reação e filtrado com sucção, o sólido isolado é lavado com acetato de etila (2 x 50 mL) e água (2 x 50 mL) e seco a vácuo a 60°C. Rendimento: 29,0 g da nova (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridim-3-il- pirimidin-2 -ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH e n = 1, 60% com base na teoria, como cristais amarelo pálido. (99,89% de pureza por HPLC). MR-211-213°C IC50 - 8 nms (Figura 1) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,23 (s, 3H); 7,20-9,28(Arila, 13H); 10,42 (s, 1H) Análise: C24H18F3N5O Peso molecular: 449,0 IF: Disco KBR -NH-C = O: a 3445 cm-1 -NH-C = O: a 1.648 cm-1 EXEMPLO-2
[063] Processo alternativo para a Preparação de (3-trifluormetil)- N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[064] Nesse primeiro momento, cloreto de 3-trifluormetil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[065] Cloreto de tionila (2,65 kg, 3,72 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3-trifluormetil benzóico (0,848 kg, 4,46 mol) e D.M.F.(8,5 mL) em clorofórmio (9 L) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 3-trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 600 mL de clorofórmio.
[066] Uma solução de N-(5-amimo-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2- pirimidine amina da fórmula (XVII) (1,03 kg, 3,72 mol) em clorofórmio (9 L) é resfriada para -5°C e trietil amina (1,35 kg, 13,37 mol) é adicionada. Cloreto de trifluormetil benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 60-75 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a —5°C. A suspensão é destilada a um volume residual de 6 L e filtrada, lavada com D.M. água e metanol (2,5 L) e seca a vácuo para fornecer 1 kg da nova (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH e n = 1, (60%) como cristais amarelo pálido (95,0% de área por HPLC) . Esse produto é purificado adicionalmente por refluxo com 3 volumes de acetato de etila e filtração a 40°C [0,85 kg, 50,9%] (98,5% de pureza por HPLC) MR-MR-210-213°C. EXEMPLO-3
[067] Preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2
[068] Etapa I: Preparação da nova (3,5-Bistrifluormetil)-N-(4-metil- 3-nitro-fenil)-)-benzamida (XIII) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2:
[069] Em um primeiro momento, cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[070] Cloreto de tionila (576,0 g, 4,8 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3,5-Bis trifluormetil benzóico (Lancaster) (250,0 g, 0,97 mol) em clorofórmio (2,5 L) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 400 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (92,0 g, 0,60 mol) em clorofórmio (1,2 L) é resfriada para -5°C e metilamina (304,8 g, 3,0 mol) é adicionada. O cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila em clorofórmio é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 60-75 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é destilada a um volume residual de 800 mL e filtrada, lavada com clorofórmio resfriado (200 mL) e seca a vácuo para fornecer 160,0 g da nova (3,5-Bis trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)-)- benzamida (XIII) onde R representa metila, X representa CH e n = 2, (68%) como cristais de cor creme (98,2% de pureza por HPLC) MR-123-130°C.
[071] Etapa (II): Preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-(3-amino-4- metil-fenil)-)-benzamida (XIV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2:
[072] Uma suspensão da nova (3,5-Bis trifluormetil)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-benzamida (XIII) (160 g, 0,41 mol) e cloreto estanoso (460,8 g, 2,0 mol)em etanol absoluto (850 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 40 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 5 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com 4,3 L de solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 2 L de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 500 mL de hexano são adicionados ao resíduo e filtrados. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 96,0 g da nova (3,5-Bis trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil-fenil)-)-benzamida (XIV) onde R representa metila, X representa CH e n = 2 da fórmula (V) (65%) como cristais amarelos. (98,5% de pureza por HPLC) MR-153-156°C.
[073] Etapa (III): Preparação de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3- guanidino-4-metil-fenil)-benzamida (XV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2:
[074] Uma suspensão de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- phenil)-benzamida (90 g, 0,20 mol) em n-butanol (500 mL) é tratada seqüenci- almente com ácido nítrico concentrado, até o pH alcançar 2,5 (15,9 g) e com uma solução de cianamida (15,7 g, 0,37 mol) em água (15 mL) por um período de 30 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 6 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. A mistura de 180 mL de metanol e 180 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com uma mistura de metanol e IPE (3 x 50 mL) e seco a vácuo a 60°C para fornecer 72,0 g d sal de nitrato da nova (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil)-benzamida da fórmula (XV) onde R representa metila, X representa CH e n = 2, 62% da teoria (99,2% de pureza por HPLC), MR-285-287°C.
[075] Etapa (IV): Preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil- 3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2:
[076] Uma suspensão de nitrato de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3- guanidino-4-metil-fenil)-benzamida (70 g, 0,15 mol) em n-butanol (470 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (7,0 g, 0,18 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (28,0 g, 0,16 mol). A suspensão resultante é aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio (300 ml + 300 mL) é adicionada e a camada de clorofórmio é separada. A camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual de 70 mL. Acetato de etila (350 mL) é adicionado à massa de reação e filtrado com sucção, o sólido isolado é lavado com acetato de etila (2 x 50 mL) e água (2 x 50 mL) e seco a vácuo a 60°C. Rendimento: 48,0 g de (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4- metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula I, onde R representa metila, X representa CH e n = 2, 62% com base na teoria, como cristais amarelo pálido. (99,9% de pureza por HPLC) MR-248-250°C. IC50 - 0,7 nms (Figura 2) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,24 (s, 3H); 7,22-9,28 (Arila, 12H); 10,61(s, 1H) Análise: C25H17F6N5O Peso molecular: 517,0 IV: Disco KBR -NH-C=O: a 3445,3 cm-1 -NH-C=O: At 1651,6 cm-1 EXEMPLO-4
[077] Processo alternativo para a Preparação de (3,5-Bis trifluormetil)- N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil] -benzamida (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 2
[078] Em um primeiro momento, cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue:
[079] Cloreto de tionila (2,04 kg, 17,2 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3,5-Bis trifluormetil benzóico (855,0 g, 3,3 mol) e D.M.F.(9 mL) em clorofórmio (9 L) a temperatura ambiente. A mistura de rea-ção é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, a 3,5-Bis cloreto de trifluormetil benzoila resultante é resfriada para temperatura ambiente e dissolvida em 700 mL de clorofórmio.
[080] Uma solução de N-(5-amimo-2-metilfenil)-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula (XVII) (0,73 kg, 2,64 mol) em clorofórmio (9 L) é resfriada para - 5°C e trietil amina (1,03 kg, 10,2 mol) é adicionado. Cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila em clorofórmio é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 60-75 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com D.M. água e metanol a vácuo para fornecer 1,3 kg de composto título bruto úmido que na recristalização do metanol rendeu 0,82 kg (60%) de (3,5- Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I) onde R representa metila, X representa CH e n = 2 como cristais de cor creme, (99,9% de pureza por HPLC) MR-248-250°C EXEMPLO-5
[081] Preparação de (2-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[082] Etapa I: Preparação da nova (2-trifluormetil)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-)-benzamida da fórmula (XIII) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[083] Em um primeiro momento, cloreto de trifluormetil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue:
[084] Cloreto de tionila (62,4 g, 0,53 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 2- trifluormetil benzóico (Aldrich) (20,0 g, 0,106 mol) em clorofórmio (200 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por uma hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 100 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (9,80 g, 0,06 mol) em clorofórmio (120 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (32,2 g, 0,32 mol) é adicionada. Cloreto de trifluormetil benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30-45 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é destilada a um volume residual de 150 mL e filtrada, lavada com clorofórmio resfriado e seca a vácuo para fornecer 19,0 g da nova (2-trifluormetil) -N-(4-metil-3-nitro- fenil)-benzamida da fórmula (XIII), onde R representa metila, X representa CH e n = 1, (92%) como cristais amarelo pálido (97,50% de pureza por HPLC) MR- 120-130°C.
[085] Etapa II: Preparação da nova (2-trifluormetil N-(3-amino-4- metil-fenil))-benzamida da fórmula (XIV), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[086] Uma suspensão de (2-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- benzamida da fórmula (XIII) (19 g, 0,058 mol) preparada pelo processo descrito na etapa I e cloreto estanoso (59,5 g, 0,26 mol) em etanol absoluto (100 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 30 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 1 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com 0,5 L de solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 0,5 L de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 100 mL de hexano são adicionados ao resíduo e filtrado. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 14,0 g da nova (2-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- fenil)-benzamida da fórmula (XIV), onde R representa metila, X representa CH e n = 1, (83%) como cristais amarelos (98,4% de pureza por HPLC) MR-128- 135°C.
[087] Etapa III: Preparação de (2-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil)-benzamida da fórmula (XV), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[088] Uma suspensão de (2-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil-fenil)- benzamida da fórmula (XIV) preparada pelo processo descrito na etapa (H) (14 g, 0,047 mol) em n-butanol (100 mL) é tratada seqüencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (2,6 g) e com uma solução de cianami- da (2,5 g, 0,06 mol) em água (3 mL) por um período de 10 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 4-6 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. A mistura de 50 mL de metanol e 50 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com uma mistura de metanol e IPE (3 x 20 mL) e seco a vácuo a 60°C para fornecer 8,6 g do sal de nitrato de (2- trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida da fórmula (XV), onde R representa metila, X representa CH e n = 1, 52% da teoria. (99,1% de pureza por HPLC) MR-160-165°C.
[089] Etapa (IV): Preparação de (2-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridm-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[090] Uma suspensão de sal de nitrato de nitrato de N-(3- guanidmo-4-metil-fenil)-(2-trifluormetil)-benzamida preparada pelo processo descrito na etapa (XV), (8,6 g, 0,02 mol) em n-butanol (60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (1,4 g, 0,03 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (3,72 g, 0,02 mol). A suspensão resultante é aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio (50 mL + 50 mL) é adicionada e a camada de clorofórmio é separada. A camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual de 10 mL. Acetato de etila (40 mL) é adicionado à massa de reação e filtrado com sucção, o sólido isolado é lavado com acetato de etila (2 x 10 mL) e água (2 x 10 mL) e seco a vácuo a 60°C. Rendimento: 6,2 g da nova (2-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I), onde R representa metila, X representa CH e n = 1 64% com base na teoria, como cristais esbranquiçados. MR - 206-207°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,2 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arila, 13H); 10,4( s, 1H) Análise: C24H18F3N5O Peso molecular: 449,0 IV: Disco KBR -NH-C=O: a 3431,2 cm-1 -NH-C=O: a 1.655,9 cm-1 EXEMPLO-6
[091] Processo alternativo para a Preparação de (2-trifluormetil)- N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I), onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[092] Em um primeiro momento, cloreto de 2-trifluormetil benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue:
[093] Cloreto de tionila (156 g, 1,3 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 2-trifluormetil benzóico (50,0 g, 0,26 mol) em clorofórmio (250 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por uma hora. O excesso de cloreto de tioni- la é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 100 mL de clorofórmio.
[094] Uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-(3-piridil)-2- pirimidina amina da fórmula (XII)(55 g, 0,20) em clorofórmio (440 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (79,6 g, 0,788 mol) é adicionada. Cloreto de trifluo- rmetil benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30-45 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com D.M. água e metanol e seca a vácuo para fornecer 51,9 g (58%) da nova 4-(2-trifluormetil)-N-[4- metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I), onde R representa metila, X representa CH e n = 1 como cristais amarelo pálido (99,50% de pureza por HPLC). EXEMPLO-7
[095] Preparação de (6-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida (I), onde R representa metila, X repre- senta N, Y representa zero e n = 1:
[096] Etapa I: Preparação da nova (6-trifluormetil)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-)-benzamida da fórmula (XIII), onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[097] Em um primeiro momento, cloreto de 6-trifluormetil nicotinoi- la que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[098] Cloreto de tionila (15,6 g, 0,13 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 6-trifluormetil nicotínico (GEORGANICS, consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) em clorofórmio (100 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por uma hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 10 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (2,4 g, 0,016 mol) em clorofórmio (50 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (8,0 g, 0,08 mol) é adicionada. Cloreto de 6- trifluormetil ni- cotinoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota- a-gota a -5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com clorofórmio, resfriada e seca a vácuo para fornecer 3,6 g da nova (6-trifluormetil)-N-{4-metil-3-nitro- fenil)-nicotinamida da fórmula (XIII), onde R representa metila, X representa N e n = 1, (70%) como cristais amarelo pálido (98,0% de pureza por HPLC) MR- 167-171°C.
[099] Etapa II: Preparação da nova (6-trifluormetil)-N-(3-amino-4- metil-fenil)nicotinamida da fórmula (XIV), onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0100] Uma suspensão de (6-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- nicotinamida da fórmula (XIII) (3,6 g, 0,011 mol) preparada pelo processo descrito na etapa I e cloreto estanoso (12,4 g, 0,055 mol) em etanol absoluto (25 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 30 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 0,28 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com de solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 10 mL de hexano são adicionados ao resíduo e filtrados. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 3,0 g da nova (3-trifluormetil)-N-(3- amino-4-metil-fenil)-benzamida da fórmula (XIV), onde R representa metila, X representa N e n = 1, (92%) como cristais amarelos.(98% de pureza por HPLC) MR-174-180,5°C.
[0101] Etapa III: Preparação de (6-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil)-nicotinamida da fórmula (XV), onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0102] Uma suspensão de (6-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- fenil)- nicotinamida da fórmula (XIV) preparada pelo processo descrito na etapa (II) (3,0 g, 0,01 mol) em n-butanol (20 mL) é tratada seqüencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (0,65 g) e com uma solução de cianamida (0,64 g, 0,015 mol) em água (1 mL) por um período de 5 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 5 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. Uma mistura de 12 mL de metanol e 12 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com uma mistura de metanol e IPE (3 x 10 mL) e seco a vácuo a 60°C para fornecer 1,70 g do sal de nitrato de (6-trifluormetil) -N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-nicotinamida da fór- mula (XV), onde R representa metila, X representa N e n = 1, 50% da teoria (99,1% de pureza por HPLC) MR-287,6-292,4°C.
[0103] Etapa (IV): Preparação de (6-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida da fórmula (I), onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1
[0104] Uma suspensão de sal de nitrato de nitrato de (6- trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-nicotinamida, preparada pelo processo descrito na etapa (XV) (1,7 g, 0,005 mol) em n-butanol (12 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (0,22 g, 0,005 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (0,85 g, 0,005 mol). A suspensão resultante é aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio (50 mL +50 mL) é adicionada e a camada de clorofórmio é separada. A camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual de 5 mL. Acetato de etila (25 mL) é adicionado à massa de reação e filtrado com sucção, o sólido isolado é lavado com acetato de etila e água e seco a vácuo a 60°C. Rendimento: 1,4 g da nova (6-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-pridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-nicotinamida da fórmula (I), onde R representa metila, X representa N e n = 1, 62% com base na teoria, como cristais amarelo pálido. (99,9% de pureza por HPLC). MR-243-244°C. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ): 2,2(s, 3H); 7,20-9,28(Arila,12); 10,7(s, 1H) Análise: C23H17F3N6O Peso molecular: 450,0 IV: Disco KBR -NH-C=O: a 3.444 cm-1 -NH-C=O: a 1.648 cm-1 EXEMPLO-8
[0105] Processo alternativo para a Preparação de (6-trifluormetil)- N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida (I), onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0106] Em um primeiro momento, cloreto de 6-trifluormetil nicoti- noila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0107] Cloreto de tionila (15,6 g, 0,13 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 6-trifluormetil nicotínico (GEORGANICS, consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) em clorofórmio (100 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por uma hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 10 mL de clorofórmio. Uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula (XVII) (4,8 g, 0,016 mol) em clorofórmio (50 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (8,0 g, 0,08 mol) é adicionada. Cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com D.M., água e metanol e seca a vácuo para fornecer 4,3 g da nova (6-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-nicotinamida (I), onde R representa metila, X representa N e n = 1 (60%) como cristais de cor creme (98,0% de pureza por HPLC) MR-242-244°C. EXEMPLO-9
[0108] Preparação de (5-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida (I), onde R representa metila, X repre- senta N, Y representa zero e n = 1:
[0109] Etapa I: Preparação da nova (5-trifluormetil)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-nicotinamida da fórmula (XIII) onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0110] Em um primeiro momento, cloreto de 5-trifluormetil nicoti- noila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0111] Cloreto de tionila (15,6 g, 0,13 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 5-trifluormetil nicotínico (GEORGANICS, consortinum, República Eslovaca) (5,0 g, 0,026 mol) em clorofórmio (100 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por uma hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 10 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3- nitroanilina (2,4 g; 0,016 mol) em clorofórmio (50 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (8,0 g, 0,08 mol) é adicionada. O cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a - 5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com clorofórmio resfriado e seca a vácuo para fornecer 3,6 g da nova (5-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- nicotinamida da fórmula (XIII) onde R representa metila, X representa N e n = 1, (70%) como cristais amarelo pálido (98,0% de pureza por HPLC) MR-167- 171°C.
[0112] Etapa II: Preparação da nova (5-trifluormetil)-N-(3-amino-4- metil-fenil)-nicotinamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0113] Uma suspensão de (5-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- nicotinamida da fórmula (XIII) (3,6 g, 0,011 mol) preparada pelo processo descrito na etapa I e cloreto estanoso (12,4 g, 0,055 mol) em etanol absoluto (25 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 30 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 0,28 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 10 mL de hexanos são adicionados ao resíduo e filtrado. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 3,0 g da nova (5-trifluormetil)-N-(3- amino-4-metil-fenil)- nicotinamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa N e n = 1, (92%) como cristais amarelos. (98% de pureza por HPLC) MR-174-180,5°C.
[0114] Etapa III: Preparação de (5-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil)-nicotinamida da fórmula (XV) onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0115] Uma suspensão de (5-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- fenil)- nicotinamida da fórmula (XIV) preparada pelo processo descrito na etapa (II) (3,0 g, 0,01 mol) em n-butanol (20 mL) é tratada seqüencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (0,65 g) e com uma solução de cianamida (0,64 g, 0,015 mol) em água (1 mL) por um período de 5 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 5 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. A mistura de 12 mL de metanol e 12 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com uma mistura de metanol e IPE (3 x 10 mL) e seco a vácuo a 60°C para fornecer 1,70 g do sal de nitrado de (5-trifluormetil)- N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-nicotinamida da fór- mula (XV), onde R representa metila, X representa N e n = 1, 50% da teoria (99,1% de pureza por HPLC) MR-287,6-292,4°C.
[0116] Etapa (IV): Preparação de (5-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1
[0117] Uma suspensão de sal de nitrato de nitrato de (5- trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-)-nicotinamida preparada pelo processo descrito na etapa (XV) (1,7 g, 0,005 mol) em n-butanol (12 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (0,22 g, 0,005 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (0,85 g, 0,005 mol). A suspensão resultante é aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio (50 mL + 50 mL) é adicionado e a camada de clorofórmio é separada. A camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual de 5 mL. Acetato de etila (25 mL) é adicionado à massa de reação e filtrado com sucção, o sólido isolado é lavado com acetato de etila e água e seco a vácuo a 60°C. Rendimento: 1,4 g da nova (5-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ila mino)-fenil]-nicotinamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa N e n = 1, 62% com base na teoria, como cristais amarelo pálido. (99,9% de pureza por HPLC). MR-243-244°C.
[0118] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,2 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arila,12); l0,7(s, 1H): Análise: C23H17F3N6O Peso molecular: 450,0 IV:- Disco KBR -NH-C=O: a 3444 cm-1 -NH-C=O: a 1648 cm-1 EXEMPLO-10
[0119] Processo alternativo para a Preparação de (5-trifluormetil)- N- [4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida (I) onde R representa metila, X representa N, Y representa zero e n = 1:
[0120] Em um primeiro momento, cloreto de 5-trifluormetil nicotiloi- la que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0121] Cloreto de tionila (15,6 g, 0,13 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 5-trifluormetil nicotínico (5,0 g, 0,026 mol) em clorofórmio (100 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 10 mL de clorofórmio. Uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina da fórmula (XVII) (4,8 g, 0,016 mol) em clorofórmio (50 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (8,0 g, 0,08 mol) é adicionada. Cloreto de 6-trifluormetil nicotinoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com D.M, água e metanol e seca a vácuo para fornecer 4,3 g da nova (5-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida (I) onde R representa metila, X representa N e n = 1 (60%) como cristais cor de creme, (98,0% de pureza por HPLC) MR-242-244°C. EXEMPLO-11
[0122] Preparação de (3-trifluormetiltio)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[0123] Etapa I: Preparação da nova (3-trifluormetiltio)-N-(4-metil-3- nitro-fenil)-benzamida da fórmula (XIII) onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1:
[0124] Em um primeiro momento, cloreto de (3- trifluormetiltio)benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0125] Cloreto de tionila (40,0 g, 0,33 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido (3-trifluormetiltio)benzóico (15,0 g 0,0675 mol) em clorofórmio (150 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de (3-trifluormetiltio)benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 15 mL de clorofórmio. Uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (6,8 g, 0,045 mol) em clorofórmio (80 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (22,7 g, 0,23 mol) é adicionada. Cloreto de (3-trifluormetiltio)benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 15-20 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é destilada para um volume residual de 20 mL e filtrada, lavada com clorofórmio resfriado e seca em vácuo para fornecer 12,0 g da nova (3-trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro- fenil)-benzamida da fórmula (IV), onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1 (75%) como cristais amarelo pálido (98,0% de pureza por HPLC).
[0126] Etapa II: Preparação da nova (3-trifluormetiltio)-N-(3-amino- 4-metil-fenil)-benzamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[0127] Uma suspensão de (3-trifluormetiltio)-N-(4-metil-3-nitro- fenil)-benzamida da fórmula (IV) (10 g, 0,028 mol) preparada pelo processo descrito na etapa I e cloreto estanoso (31,7 g, 0,14 mol) em etanol absoluto (70 mL) é aquecida à temperatura de refluxo por 30 minutos. A suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em 4 L de água resfriada com gelo. O pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com solução de hidróxido de sódio a 5% e extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O acetato de etila é destilado completamente e 500 mL de hexanos são adicionados ao resíduo e filtrado. A torta filtrada é seca a vácuo a 60°C para fornecer 7,2 g da nova (3-trifluormetiltio)-N-(3-amino-4- metil-fenil)-benzamida da fórmula (XIV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1, (92%) como cristais amarelos.
[0128] Etapa III: Preparação de (3-trifluormetiltio)-N-(3-guanidino- 4-metil-fenil)-benzamida da fórmula (XV) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1:
[0129] Uma suspensão de (3-trifluormetiltio)-N-(3-amino-4-metil- fenil)-benzamida da fórmula (XIV) preparada pelo processo descrito na etapa (II) (7 g, 0,021 mol) em n-butanol (50 mL) é tratada seqüencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (1,3 g) e com uma solução de ciana- mida (1,3 g, 0,032 mol) em água (1,3 mL) por um período de 10 minutos. A mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 6 horas. A mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente. A mistura de 10 mL de metanol e 10 mL de IPE é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto é filtrado com sucção, lavado com IPE e seco a vácuo a 60°C para fornecer 3,9 g do sal de nitrato de (3-trifluormetiltio)- N-(3- guanidino-4-metil-fenil)-benzamida da fórmula (XV), onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1, 50% da teoria (99,1% de pureza por HPLC).
[0130] Etapa (IV): Preparação de (3-trifluormetiltio)-N-[4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa zero e n = 1
[0131] Uma suspensão de sal de nitrato de nitrato de (3- trifluormetiltio)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida preparada pelo processo descrito na etapa (IV) (3,5 g, 0,0095 mol) em n-butanol (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (0,38 g, 0,0095 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (1,66 g, 0,0095 mol). A suspensão resultante é aquecida à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura de reação se torna uma solução laranja profundo homogênea e dimetilamina é removida por destilação de n-butanol. A massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio é adicionada. A camada de clorofórmio é separada e destilada para render 2,7 g da nova (3-trifluormetiltio)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1, 60% com base na teoria, como cristais amarelo pálido. (99,9% de pureza por HPLC). MR-224,5-226,5°C. IC50 - 8 nms (figura 1), N 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,23 (s, 3H); 7,20-9,28 (Arila,13H); l0,42(s, 1H): Análise: C24H18F3N5O Peso molecular: 449,0 IV:- Disco KBR -NH-C=O: a 3444 cm-1 -NH-C=O: a 1648 cm-1 EXEMPLO-12
[0132] Preparação alternativa de (3-trifluormetiltio)-N-(4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1:
[0133] Em um primeiro momento, cloreto de (3- trifluormetiltio)benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0134] Cloreto de tionila (8,0 g, 0,067 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido (3-trifluormetiltio)benzóico (3,0 g 0,0135 mol) em clorofórmio (50 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de (3-trifluormetiltio)benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 15 mL de clorofórmio. Uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-1-pirimidina amina da fórmula (XVII) (3,1 g, 0,011 mol) em clorofórmio (25 mL) é resfriada para - 5°C e trietil amina (4,0 g, 0,04 mol) é adicionada. Cloreto de (3- trifluormetiltio)benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com clorofórmio e seca em vácuo para fornecer 3,5 g da nova (3-trifluormetiltio)-N-(4- metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (I), onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1 (53%) como cristais de cor creme (98,0% de pureza por HPLC).MR-224-227°C. EXEMPLO-13
[0135] Preparação de (3-trifluormetilssulfonil)-N-(4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (I) onde R representa metila, X representa CH, Y representa sulfonila e n = 1:
[0136] Etapa I: Preparação da nova (3-trifluormetilssulfonil)-N-(4- metil-3-nitro-fenil)-benzamida da fórmula (XIII) onde R representa metila, X re- presenta CH, Y representa sulfonila e n = 1:
[0137] Em um primeiro momento, cloreto de (3- trifluormetissulfonil)benzoila que é empregado como um dos materiais de partida é preparado como se segue.
[0138] Cloreto de tionila (8,1 g, 0,068 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido (3- trifluormetilssulfonil)benzóico (3,5 g 0,0137 mol) em clorofórmio (50 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido por co- destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40°C. Após o final da destilação, o cloreto de (3-trifluormetilssulfonil)benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 5 mL de clorofórmio. Uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-1-pirimidina amina da fórmula (XVII) (3,1 g, 0,011 mol) em clorofórmio (25 mL) é resfriada para -5°C e trietil amina (4,0 g, 0,04 mol) é adicionada. Cloreto de (3- trifluormetilssulfonil)benzoila em clorofórmio preparado conforme descrito acima é adicionado gota-a-gota a -5°C por um período de 30 minutos. A suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5°C. A suspensão é filtrada, lavada com clorofórmio e seca em vácuo para fornecer 3,5 g (61% de teoria) da nova (3-trifluormetiltio)-N-(4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-fenil]-benzamida (I), onde R representa metila, X representa CH, Y representa tio e n = 1 como cristais amarelo claro (99,4% de pureza por HPLC).MR-215-218°C. EXEMPLO-14
[0139] Cápsulas contendo 25 mg e 50 mg dos compostos preparadas pelo processo descrito no Exemplo-1 (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida e Exemplo-3 (3,5-Bis trifluorme- til)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida possuindo a seguinte composição são preparadas do modo costumeiro.
Figure img0026
Estudos In vitro:
[0140] Os compostos da fórmula I, preparados pelos processos descritos nos Exemplos 1 e 3, são dissolvidos no meio de cultura de célula DMSO a uma concentração de 10 mM para estudos in vitro. A solução de estoque é adicionalmente diluída com o mesmo meio de cultura de célula e usada em concentrações de 0,1-10 μm para os experimentos.
[0141] Para o estudo que tem os resultados revelados aqui, a linhagem de célula positiva BCR-abl K562 (a linhagem de célula contínua estabelecida por Lozzio e Lozzio (1975) da efusão pleural de uma mulher de 53 anos de idade com Leucemia Mieloide Crônica em crise de blasto terminal) e linhagem de célula D32p210 (uma linhagem de célula transfectada com BRC- abl). As células K562 e D32p210 cresceram no meio RPMI suplementado com soro de bezerro fetal a 10% a 37°C e CO2 a 5% e 95% no ar. As células foram subcultivadas a cada 24 horas. A proliferação celular por ensaio MTT foi realizada como se segue, 5 x 103 células foram semeadas por poço em uma placa de 96 poços em concentrações diferentes dos compostos da fórmula (I) variando de 1 nM a 100 μM foram adicionadas em quadruplicatas. Após incubar as células com os compostos pelo período de tempo desejado (24 horas), 20 μl de 5 mg/mL MTT foram adicionados (concentração final de 100 μg/mL) e incubados por mais 3 horas a 37°C e CO2 a 5%. Após 3 horas, os cristais formados (formazana) foram dissolvidos em tampão de lise (SDS a 10%, isobutanol a 5%, 12 mmol/L HCl) por toda a noite a 37°C. A absorvência foi medida no leitor ELISA em comprimento de onda duplo de 570-630 nm. Pelo ensaio MTT, os valores de IC50 dos compostos da fórmula I foram computados. Os valores observados são de 8 nm e 0,7 nm respectivamente, conforme mostrado nas figuras 1 e 2 dos desenhos que acompanham esse relatório descritivo.
[0142] O ensaio de fragmentação foi realizado como se segue. As células foram tratadas com os compostos da fórmula (I) por 24 horas e o DNA fragmentado foi isolado suando SDS/Proteinase K/Rnase, um método de extração que permite o isolamento apenas do DNA fragmentado, sem contaminar o DNA genômico (Nucleic acids Res - 22:: 5506-5507, 1994). As células foram lavadas na Salmoura Tamponada de Fosfato (PBS) e lisadas em um tampão contendo 50 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 mM EDTA, triton X-100 a 0,2% por 20 minutos a 4°C. Após centrifugação a 14.000 g por 15 minutos, o sobrenadante foi tratado com proteinase K (0,5 mg/mL) e sulfato de dodecil sódio a 1% (SDS) por 1 hora a 50°C. O DNA foi extraído duas vezes com fenol tamponado e precipitado com 140 mM de NaCl e 2 volumes de etanol a -20°C por toda a noite. Os precipitados de DNA foram lavados duas vezes em etanol a 70%, dissolvidos em Tris-EDTA (TE) e tratados por 1 hora a 37°C com Rnase. Microlitros de proteína (μL) de DNA foram misturados com 3 μL de tampão de amostra de DNA, bromofenol azul a 0,25%, xileno ciano a 0,25% e glicerol a 30%) e foi de-composto em gel de agarose a 1% em TBE (44,6 mM Tris, 445 mM, ácido bórico e 1mM de EDTA). A fragmentação do DNA foi visualizada mediante coloração gel com brometo de etídio (0,5 mg/mL) e exposta luz UV. A presença de apoptose foi indicada pelo aparecimento da escada dos fragmentos de DNA oligonucleossômicos que são aproximadamente 180-200 pares de base múltiplos. Os fragmentos de DNA no gel indicaram claramente que os compostos da fórmula (I) conforme especificados acima induzem apoptose na linhagem de célula positiva Bcr-Abl K562 conforme mostrado na figura 3.
[0143] Análise FACS:
[0144] A análise de Separador de Células Ativado por Fluorescência (FACS) foi realizada como se segue:
[0145] Para quantificar a apoptose nas células D32p210, tratadas com os compostos da fórmula (I) preparados pelo processo descrito nos Exemplos 1 e 3, foi realizada a análise citométrica de fluxo usando Iodeto de Propídio (PI). As células D32p210 foram tratadas com os compostos da fórmula (I) por 24 horas. Após o tratamento, as células foram lavadas duas vezes com PBS resfriado em gelo e foram fixadas com 1 mL de etanol a 70% resfriado em elo gradualmente e mantidas a 4°C por toda a noite. As células foram colhidas por centrifugação a 500X g por 10 minutos, lavadas com PBS duas vezes e ressuspensas em 1 mL de solução de coloração de DNA contendo Triton X-100 a 0,1%, 0,1 mM de EDTA, RNase A (50 μg/mL) e 50 μg/mL de lodeto de Propí- dio (PI) e incubadas por 1 hora no escuro a temperatura ambiente. A fluorescência vermelha das células individuais foi medida com um separador de células ativado por fluorescência (FACS), citômetro de fluxo calibur (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA). O mínimo de 10.000 eventos foram coletados por amostra. A contagem de DNA relativa por célula foi obtida por medição da fluorescência de PI que se liga estequiometricamente ao DNA conforme mostrado na figura 4.
[0146] Valores de constantes de inibição Ki (constante de ligação do inibidor à enzima) ou IC50 (concentração de inibição na qual o crescimento ou ativi-dade é inibido em 50%) derivados dos ensaios in vitro mencionados acima e estudos fornecem uma medida da capacidade de inibição dos compostos da fórmula (I) conforme especificado acima, sendo mostrados na figura 5.
[0147] Ensaio de Cinase In vitro foi realizado como se segue:
[0148] A inibição da atividade da cinase na bcr-abl tirosina cinase pelos compostos da fórmula I, Exemplo 1, foi quantificada por Western blot e análise densimétrica. Em resumo, 5 x 106 células 32Dp210 foram tratadas com concentra-ções diferentes dos compostos da fórmula I (Exemplo 1, Estágio IV) por 30 minutos. Ao final da incubação, as células foram microesferonizadas, lavadas com PBS e lisadas em 50 μL de tampão de lise contendo 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 150 mM de NaCl, Triton X-100 a 1%, Na-desoxicolato a 1%, 0,1 mM de Na-ortovandato, 50 mM de β-glicerofosfato, 50 mM de NAF, 1 mM de PMSF, 10 μg/ml de leupeptina e 10 μg/mL de pepstatina. O controle foram as células sem o medicamento. Quantidade igual das proteínas foi decomposta em gel SDS a 6% e transferidas para a membrana de nitrocelulose. Após bloqueio com leite em pó sem gordura a 5%, o anticorpo primário (anticorpo anti-fosfotirosina) foi adicionado. A mancha foi revelada usando conjugado de anticorpo secundário para fosfatase alcalina. A intensidade de faixa da bcr-abl cinase foi quantificada por análise densimétrica.
[0149] A apoptose induzida pelos compostos da fórmula 1 (Exemplo 1, Estágio IV) foi observada através de microscopia de contraste de fase. A porcen-tagem de apoptose foi de 53,3%. Os compostos da fórmula 1, preparada pelo pro-cesso descrito no Exemplo 1, inibiram a atividade da cinase da bcr-abl cinase nas células 32Dp210 em um modo dependente da dose e o valor de IC50 foi de 4 nM conforme calculado pela análise densimétrica.
[0150] Estudo ex vivo foi realizado como se segue:
[0151] Linfócitos foram extraídos do sangue periférico coletado de pacientes com CML e pessoas normais usando Ficoll Histopaque. Em resumo, o sangue foi diluído em uma razão de 1:1 com NaCl a 0,96% (salmoura) e foi sobreposto no gradiente Ficoll histopaque cuidadosamente. O revestimento do tampão constituído de linfócitos foi extraído por centrifugação a 1.000 rpm por 20 minutos a temperatura ambiente. Os linfócitos foram cuidadosamente retirados da interface usando uma pipeta Pasteur e foram lavados uma vez com meio RPMI.
[0152] Os linfócitos isolados como acima foram cultivados no meio RPMI contendo FBS a 10% a 37°C e CO2 a 5%. As células foram subcultivadas a cada 48 horas.
[0153] Após 48 horas de cultura, as células (de pacientes com CML e pessoas normais) foram semeadas em placa de 96 poços a uma densidade de 5 x 103 células/poço. Os compostos da fórmula (I) preparados pelo processo descrito no Exemplo 1 e Exemplo 3, foram adicionados em concentrações diferentes às células e foram incubados por 24 horas. Após o período de incubação, MTT foi adicionado às células e incubado por mais 3 horas. Os cristais de formazana que se formaram foram dissolvidos no tampão de lise e a absorvência foi lida em um comprimento de onda duplo de 570-630 nm. A porcentagem de inibição da proliferação celular foi calculada em relação às células não tratadas. A porcentagem de inibição na proliferação celular obtida do ensaio de MTT foi colocada em forma de tabela (figura 6).
[0154] Vantagens da Invenção: 1. São revelados novos compostos da fórmula I e novos intermediários. 2. Foi verificado que os novos compostos da fórmula I são agentes terapêuticos potencialmente úteis para o tratamento da CML conforme evidenciado por estudos in vitro e ex vivo.

Claims (31)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser fenil amino pirido pirimidina de fórmula I:
Figure img0027
em que X é CH, n = 1 ou 2 e R é H ou CH3; ou X é N, n = 1 e R é H ou CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo X ser N, n = 1 e R ser H ou CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo grupo trifluormetila ser ligado ao anel aromático na posição 3.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo X ser CH, n = 1 ou 2, e R ser H ou CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: quando n = 1, o grupo trifluormetila é ligado ao anel aromático na posição 3; e quando n = 2, o primeiro grupo trifluormetila é ligado ao anel aromático na posição 3 e o segundo grupo trifluormetila é ligado ao anel aromático na posição 5.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo R ser CH3.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser: (3-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- benzamida; (3,5-bis-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- fenil]- benzamida; (2-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- benzamida; (6-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- nicotinamida; (5-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]- nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser (3,5-bis-trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- fenil]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. COMPOSTO, caracterizado por apresentar a fórmula XV: em que:
Figure img0028
X é CH, n = 1 ou 2 e R é H ou CH3; ou X é N, n = 1 e R é H ou CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: quando R é metil, X é CH e n = 2; quando R é metil, X é CH e n = 1; ou quando R é metil, X é N e n = 1.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo composto ser: (3,5-bis-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida; (3-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-4-benzamida; (2-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida; (6-trifluormetil)-N-[3-guanidino-4-metil-fenil)-nicotinamida; (5-trifluormetil)-N-[3-guanidino-4-metil-fenil)-nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo composto ser (3,5-bis-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4-metil-fenil)-benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SAL DE GUANIDINO TRIFLUORMETILAROIL AMIDA de fórmula XV, conforme definido na reivindicação 9, em que o processo é caracterizado por compreender: condensação de um composto de fórmula XIV
Figure img0029
em que X, n e R são conforme acima; com cianamida (CNNH2) a uma temperatura de 60 a 95 °C na presença de solvente polar e um ácido inorgânico, para fornecer os sais intermediários de um guanidino trifluormetilaroil amida de fórmula XV.
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo solvente polar para condensação do composto de fórmula XIV com cianamida ser selecionado de n-propanol, isopropanol, etanol, n-butanol ou suas misturas.
15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo solvente polar para condensação do composto de fórmula XIV com cianamida ser n-butanol.
16. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM FENIL AMINO PIRIDO PIRIMIDINA de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o processo é caracterizado por compreender: condensação de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridil)-2-pirimidina amina de fórmula XVII:
Figure img0030
com um cloreto de trifluormetilaroila de fórmula XII:
Figure img0031
para fornecer o composto de fórmula I.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento de leucemia, caracterizada por compreender: um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por: o veículo farmaceuticamente aceitável ser apropriado para administração tópica, parenteral ou enteral; ou o veículo farmaceuticamente aceitável ser inorgânico, orgânico, sólido, líquido ou a combinação dos mesmos.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por compreender adicionalmente um excipiente, um adjuvante, um diluente, um ligante, um agente aromatizante, um melhorador de sabor, um pigmento farmaceuticamente aceitável ou uma mistura destes.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo diluente compreender celulose microcristalina, celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextrato, dextrina, dextrose, diidrato fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilato, cloreto de potássio, celulose em pó, cloreto de sódio, sorbitol, talco ou misturas destes.
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com as reivindicação 19, caracterizada pelo ligante compreender acácia, ácido algínico, carbômero, carboximetilcelulose de sódio, dextrina, etil celulose, gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, glicose líquida, silicato de magnésio alumínio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilato, povidona (por exemplo, Kollidon®, Plasdone®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido, ou misturas destes.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo agente aromatizante ou o melhorador de sabor compreender maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, ácido tartárico ou misturas destes.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por compreender o composto de fórmula I, polivinilpirrolidona, lactose, talco, crospovidona, estearato de magnésio e lauril sulfato de sódio.
24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela leucemia ser leucemia mieloide crônica ou leucemia linfoblástica aguda.
25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela leucemia ser leucemia mieloide crônica.
26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser:
Figure img0032
ou um sal farmacêuticamente aceitável deste.
Figure img0033
27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo composto ser:ou um sal farmacêuticamente aceitável deste.
28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para tratamento de câncer positivo bcr-abl ou doença tumoral, caracterizada por compreender: um veículo farmacêuticamente aceitável; e um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. PROCESSO PARA PREPARAR (3,5-BIS TRIFLUORMETIL)- N-[4-METIL-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-FENIL]-BENZAMIDA, conforme definido na reivindicação 26, caracterizado por compreender: etapa I, preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-nitro- fenil)-)-benzamida; cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila é preparado como segue: cloreto de tionila é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3,5-Bis trifluormetil benzóico em clorofórmio a temperatura ambiente; a mistura de reação é aquecida a temperatura de refluxo por 1 hora; o excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida; o cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em clorofórmio; uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (0,60 mol) em clorofórmio é resfriada para -5 °C e trietil amina (3,0 mol) é adicionado; o cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila em clorofórmio é adicionado gota-a-gota a -5 °C por um período de 60-75 minutos; a suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5 °C; a suspensão é destilada a um volume residual e filtrada, lavada com clorofórmio resfriado e seca a vácuo para fornecer (3,5-Bis trifluormetil)-N- (4-metil-3-nitrofenil)-)-benzamida; etapa II: preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil- fenil)-)-benzamida; uma suspensão do (3,5-Bis trifluormetil)-N-(4-metil-3-nitro-fenil)- benzamida e cloreto estanoso (2,0 mol) em etanol é aquecida à temperatura de refluxo por 40 minutos; a suspensão resultante é então resfriada para temperatura ambiente e saturada em água resfriada com gelo; o pH da mistura de reação é ajustado para 8,0 com 5% de solução de hidróxido de sódio e extraída duas vezes com acetato de etila; o acetato de etila é lavado sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio; o acetato de etila é destilado completamente e hexano é adicionado ao resíduo e filtrado; a torta filtrada é seca a vácuo para fornecer (3,5-Bis trifluormetil)- N-(3-amino-4- metil-fenil)-)-benzamida; etapa III: preparação de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3-guanidino-4- metil-fenil)- benzamida; uma suspensão do (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3-amino-4-metil-fenil)- benzamida (0,20 mol) em butanol é tratada sequencialmente com ácido nítrico concentrado até o pH alcançar 2,5 (15,9 g) e com uma solução de cianamida (0,37 mol) em água por um período de 30 minutos; a mistura de reação resultante é agitada a temperatura de refluxo por 6 horas; a mistura de reação é então destilada completamente sob vácuo e o resíduo é deixado resfriar para temperatura ambiente; uma mistura de metanol e éter di-isopropílico é adicionada à massa de reação e agitada a temperatura ambiente por 1 hora; o produto é filtrado, lavado três vezes com uma mistura de metanol e éter di-isopropílico e seco a vácuo para fornecer o sal de nitrato de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3- guanidino-4-metil-fenil))-benzamida; etapa IV: preparação de (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida; uma suspensão do nitrato de (3,5-Bis-trifluormetil)-N-(3-guanidino- 4-metil-fenil)-benzamida (0,15 mol) em butanol sob uma atmosfera de nitrogênio é tratada sucessivamente com flocos de hidróxido de sódio (0,18 mol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona (0,16 mol); a suspensão resultante é aquecida a temperatura de refluxo por 2 horas; a dimetilamina é removida por destilação de butanol; a massa de reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura de água e clorofórmio é adicionada e a camada de clorofórmio é separada; a camada de clorofórmio é lavada com água e destilada a um volume residual; acetato de etila é adicionado à massa de reação e filtrado, o sólido isolado é lavado duas vezes com acetato de etila e duas vezes com água e seco a vácuo para fornecer (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridim- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida.
30. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (3,5-BIS TRIFLUORMETIL)-N-[4-METIL-3-(4-PIRIDIN3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)- FENIL]-BENZAMIDA (I), conforme definido na reivindicação 26, caracterizado por compreender: cloreto de tionila (2,04 kg, 17,2 mol) é adicionado por um período de 15 minutos a uma solução de ácido 3,5-Bis trifluormetil benzóico (855,0 g, 3,3 mol) e D.M.F. (9 mL) em clorofórmio (9 L) a temperatura ambiente; a mistura de reação é aquecida para temperatura de refluxo por 1 hora; o excesso de cloreto de tionila é removido por co-destilação com clorofórmio sob pressão reduzida a 40 °C; o cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila resultante é resfriado para temperatura ambiente e dissolvido em 700 mL de clorofórmio; uma solução de N-(5-amino-2-metilfenil)-(3-piridil)-2-pirimidina amina (2,64 mol) em clorofórmico é resfriada para -5 °C e trietil amina (10,2 ml) é adicionada; o cloreto de 3,5-Bis trifluormetil benzoila em clorofórmio é adicionado gota-a-gota a -5 °C por um período de 60-75 minutos; a suspensão resultante é agitada por 1 hora a -5 °C; a suspensão é filtrada, lavada com água e metanol sob vácuo para fornecer (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-piridimin-2- ilamino)-fenil]-benzamida bruto úmido.
31. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por compreender a recristalização do (3,5-Bis trifluormetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-piridimin-2-ilamino)-fenil]-benzamida bruto a partir de metanol. 60 se 40 20 0. 4 5 6 7 8 9 10 11 Concentração de AN-015 (nM) [Exemplo 1, etapa (IV)] Figura 1. Efeito de análogo de Imatinib (AN-015) na proliferação de células D32p210. Células D32p210 cresceram em meio RPMI suplementado com FBS a 10% em ar umedecido contendo 5% de CO2 e 37°C. Para o ensaio MTT, foram semeadas 5 x 103 células/poço em uma placa de 96 poços e a concentração do medicamento necessária (AN015) variando de 1 nM a 10 μM foi adicionada e incubada por 24 horas. A proliferação das células foi avaliada por incubação das células com 20 μL de MTT (5 mg/mL estoque) por mais 3 horas, seguido por adição do tampão de lise para dissolver os cristais de formazana. Após incubação por toda a noite, a absorbância foi registrada usando leitor de ELISA em um comprimento de onda duplo de 570-630 nm. Após uma série de tais experimentos, a faixa mais estreita de concentrações (5 nM a 10 nM) foi selecionada e o ensaio de MTT foi repetido para determinar o valor de IC5Q.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
US7939541B2 (en) * 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
AU2005281299B2 (en) 2004-09-09 2012-03-15 Natco Pharma Limited Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US20110190328A1 (en) * 2004-09-09 2011-08-04 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-bis trifluoromethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8466180B2 (en) * 2006-09-11 2013-06-18 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
AU2007317349B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-20 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
SG177200A1 (en) * 2006-12-14 2012-01-30 Bayer Schering Pharma Ag Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
CN101687853A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CN101720322A (zh) * 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
KR101218926B1 (ko) 2007-08-22 2013-01-04 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물
BRPI0815572A2 (pt) 2007-08-22 2015-02-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de quinases
US8067422B2 (en) 2008-03-04 2011-11-29 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
CN102015681B (zh) * 2008-03-04 2013-08-28 纳科法尔马有限公司 苯氨基嘧啶衍生物的晶形
WO2012004801A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Hetero Research Foundation Process for imatinib mesylate
GB2488788B (en) * 2011-03-07 2013-07-10 Natco Pharma Ltd Oral formulation of phenylaminopyrymidine compound with enhanced bioavailability and pharmacological response
PT2751104T (pt) 2011-09-01 2019-12-16 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de c-kit quinase
US9061028B2 (en) 2012-02-15 2015-06-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Nilotinib
WO2013186726A2 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Basf Se Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected cocrystal formers
US10383872B2 (en) 2015-12-18 2019-08-20 Natco Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2022016021A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Third Harmonic Bio, Inc. Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
EP4247368A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Third Harmonic Bio, Inc. Pharmaceutical compositions of a selective c-kit kinase inhibitor and methods for making and using same
CN113125689B (zh) * 2021-03-29 2022-02-22 创芯国际生物科技(广州)有限公司 一种新型mtt细胞活力检测试剂盒及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
PT672042E (pt) 1993-10-01 2006-08-31 Novartis Ag Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PL179417B1 (en) 1993-10-01 2000-09-29 Novartis Ag Pharmacologically active derivatives of pyridine and methods of obtaining them
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
CN1271279A (zh) * 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
HUP0103019A3 (en) * 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
CN100343237C (zh) * 2002-06-28 2007-10-17 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
AU2003242988A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-04 Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
BRPI0411365A (pt) * 2003-06-13 2006-07-25 Novartis Ag derivados de aminopiridina
AU2005281299B2 (en) 2004-09-09 2012-03-15 Natco Pharma Limited Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
AU2007317349B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-20 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200703123B (en) 2008-10-29
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EA200700601A1 (ru) 2008-02-28

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