CN101068805B - 作为bcr-abl激酶抑制剂的新的苯基氨基嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备新的苯基氨基嘧啶衍生物的新的中间体和苯基氨基嘧啶衍生物。包含该新的苯基氨其嘧啶衍生物的药物组合物及其制备方法。本发明尤其涉及通式(I)表示的新的苯基嘧啶胺衍生物。式I的新化合物能够用于治疗慢性骨髓白血病(CML)，因为这些分子的IC50；191值在0.1-10.0nm的范围内，所以这些新化合物可能用于治疗CML。
Description
本发明涉及用于制备新的苯基氨基嘧啶衍生物的新的中间体和苯基氨基嘧啶衍生物。还涉及包含新的苯基氨基嘧啶衍生物的药物组合物及其制备方法。本发明尤其涉及下面通式I表示的新的苯基嘧啶胺衍生物。
通式中的符号具有如下含义：
| A系列 | B系列 |
| X＝CH | X＝N |
| n＝1，2 | n＝1 |
| R＝H，Me | R＝H，Me |
| 没有Y | 没有Y |
本发明还提供了如上定义的式I的药物可接受的盐。而且，本发明还提供了上述新化合物和其药物可接受盐的制备方法。本发明还提供了包含通式I的新化合物，同时使用通常应用药物可接受的赋形剂的药物组合物及其制备方法。式I的新化合物能够用于治疗慢性骨髓白血病(CML)。因为这些分子的IC50值为0.1-10.0nm，所以这些化合物可能用于治疗CML。
背景技术
苯基嘧啶胺衍生物作为治疗肿瘤的有效化合物已知于专利号WO 9509851、WO 9509853、EP0588762、WO 9509847、WO9903854和EP-B-0-564 409。例如，在WO 9509851中公开了通式II的化合物。
其中：
R1是取代的环基，在每个例子中结合到环碳原子上的环基选自苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶碱基、哒嗪基和咪唑基，并且上述环基的取代基选自一种或多种的卤素、氰基、氨基甲酰、-C(＝O)-OR3、-C(＝O)-R4、-SO2-N(R5)-、-N(R7)-R8、-OR9和氟取代的低级烷基，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别独立地是其他氢或未取代或被单或双低级烷基氨基取代的低级烷基；并且R2选自卤素、氰基、氨基甲酰、-C(＝O)-OR10、-C(＝O)-R11、-SO2-N(R12)-R13、-N(R14)-R15、-OR16和氟取代的低级烷基，其中R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16分别独立地是其他的氢或未取代或被单或双低级烷基氨基取代的低级烷基，或者是具有至少一个成盐基团的该化合物的盐。
在WO9509853中公开了通式III表示的N-苯基-2-嘧啶胺衍生化合物。
通式III的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基
R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰，
c)肼，
d)未取代的或被氨基取代环己基-氨基
e)未取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪基
f)吗啉基，或
g)低级烷基氨基，其被以下基团取代：吗啉基，羟基-低级烷基氨基，氰基，咪唑基，胍基，氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基氨基-羰基氨基，脒基，二低级烷基氨基-环己基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰，N-羟基-氨基甲酰，羟基，低级烷氧基，二羟基磷酸氧基，哌嗪基，低级烷酰基-哌嗪基，甲酰基哌嗪基，脯氨酰基酰胺基(prolylamido)或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-的基团取代，其中R是氢，C1-C4烷基，苯甲基，羟甲基，1-羟基-乙基，巯基甲基，2-甲基硫代-乙基，吲哚-3-基-甲基，苯基-甲基，4-羟基-苯基-甲基，氨基甲酰-甲基，2-氨基甲酰-乙基，羧基-甲基，2-羧基-乙基，4-氨基-丁基，3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，
R2是C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，苯基，氨基，一(C1-C3烷基)氨基，二(C1-C3烷基)氨基，C2-C4烷酰基，丙烯氧基，羧基，羧基-甲氧基，乙氧基羰基-甲氧基，磺胺基，N，N-二-(C1-C3烷基)磺胺基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基，1H-咪唑-1-基，1H-三唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，1-萘基，环戊基，3，4-二甲基-苯甲基或式-CO2R3，-NH-C(＝O)-R3，-N(R3)-C(＝O)-R4，-O-(CH2)n-N(R3)-R4，
-C(＝O)-NH-(CH2)n--N(R3)-R4，-CH(CH3)-NH-CHO，-C(CH3).dbd.N-OH，-C(CH3)＝N-O-CH3，-CH(CH3)-NH2，-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4中的一个表示的基团，其中R3和R4分别独立地为另外的C1-C3烷基，
是羟基，氨基或咪唑基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或吗啉基和R7是C1-C3烷基或是未取代的或是C1-C3烷基、卤素或被三氟甲基，或者是其盐单取代的苯基。式III的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，
R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰，
c)肼，
d)未取代的或被氨基取代环己基-氨基，
e)未取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪
f)吗啉基，或
g)低级烷基氨基，其被以下基团取代：吗啉基，羟基-低级烷基氨基，氰基，咪唑基，胍基，氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基氨基-羰基氨基，脒基，二低级烷基氨基-环己基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰，N-羟基-氨基甲酰，羟基，低级烷氧基，二羟基磷酸氧基，哌嗪，低级烷酰基-哌嗪基，甲酰基哌嗪基，脯氨酰基酰胺基(prolylamido)或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-取代，其中R是氢，C1-C4烷基，苯甲基，羟基甲基，1-羟基-乙基，巯基甲基，2-甲基硫代-乙基，吲哚-3-基-甲基，苯基-甲基，4-羟基-苯基-甲基，氨基甲酰-甲基，2-氨基甲酰-乙基，羧基-甲基，2-羧基-乙基，4-氨基-丁基，3-胍基-丙基或R是1H-咪唑-4-基-甲基，和
R2是C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，氯，溴，碘，三氟甲基，羟基，苯基，氨基，一(C1-C3烷基)氨基，二(C1-C3烷基)氨基，C2-C4烷酰基，丙烯氧基，羧基，羧基-甲氧基，乙氧基羰基-甲氧基，磺胺基，N，N-二-(C1-C3烷基)磺胺基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基，1H-咪唑-1-基，1H-三唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，1-萘基，环戊基，3，4-二甲基-苯甲基或-CO2R3，-NH-C(＝O)-R3，-N(R3)-C(＝O)-R4，-O-(CH2)n-N(R3)-R4，-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4，-CH(CH3)-NH-CHO，-C(CH3)＝N-OH，-C(CH3)＝N-O-CH3，-CH(CH3)-NH2，-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4中的一个基团，其中R3和R4分别独立地为另外的C1-C3烷基，
是羟基、氨基或咪唑基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或吗啉基和R7是C1-C3烷基或是未取代的或是被C1-C3烷基、卤素或被三氟甲基，或者是其盐单取代的苯基。
EP0588762和US5,516,775公开了通式IV的化合物
其中R1是氢或C1-C3烷基，R2是氢或C1-C3烷基，R3是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，2-苯并呋喃基，N-氧化-2-吡啶基，N-氧化-3-吡啶基，N-氧化-4-吡啶基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，4-喹啉，1-甲基-吡啶盐-4-基碘化物，二甲基氨基苯基或N-乙酰基-N-甲基氨基苯基，R4是氢，C1-C3烷基，-CO-CO-O-C2H5或N，N-二甲基氨基乙基，R5，R6，R7和R8中的至少一个是C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，氯代，溴代，碘代，三氟甲基，羟基，苯基，氨基，一-(C1-C3-烷基)氨基，二(C1-C3烷基)氨基，C2-C4烷酰基，丙烯基氧，羧基，羧基甲氧基，乙氧基羰基甲氧基，磺胺基，N，N-二(C1-C3烷基)磺胺基，N-甲基哌嗪基，哌啶基，1H-咪唑-1-基，1H-三唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，1萘基，环戊基，3，4-二甲基苯甲基或式：
-CO2 R，-NH-C(＝O)-R，-N(R)-C(＝O)-R，
-O-(CH2)n-N(R)-R，-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R)-R，-CH(CH3)-NH-CHO，-C(CH3)＝N-OH，
-C(CH3)＝N-O-CH3，-C(CH3)-NH2，-NH-CH2 -C(＝O)-N(R)-R，
-(CH2)m-R10，-X-(CH2)m-R10中的一个基团，或者其中R是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1，2或3，n是2或3，R9是氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，氯代，溴代，碘代或三氟甲基，R10是1H-咪唑-1-基或吗啉基，和R11是C1-C3烷基或是未取代的苯基或是被C1-C3烷基，卤素或三氟甲基单取代的苯基，并且其它的取代基R5，R6，R7和R8是氢，或是其药物可接受的盐。
在EP 0564409中公开了式V的化合物
其中
R1是吡嗪基，1-甲基-1H-吡咯基，氨基或氨基-低级烷基取代的苯基(其中在每种情况下氨基不存在的，被烷基化或被酰基化)，1H-吲哚基或1H-咪唑基结合于五元环的碳原子上，或者未取代的或低级烷基取代的吡啶基结合于环的碳原子上和未取代的或氧取代的氮原子上。
R2，R3分别独立地为氢或低级烷基，R4，R5，R6，R7和R8中的一个或两个分别是氮，氟取代的低级烷氧基或式(Va)的基团
-N(R9)-C(＝X)-(Y)n-R10 (Va)
其中
R9是氢或低级烷基，
X是氧代，硫代，亚氨基，N-低级烷基-亚氨基，羟基亚氨基或O-低级烷基-羟基亚氨基，
Y是氧或NH基，
N是0或1和
R10是具有至少5个碳原子的脂肪基，或芳基，芳基-脂肪基，脂环基，脂环基-脂肪基，杂环基或杂环脂肪基，并且，其余的基团R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢，未取代的或被游离的或烷基化的氨基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基或被吗啉基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基或游离的或酯化的羧基，或这些具有至少一个成盐基团的盐取代的低级烷基。
在WO9509847中公开了具有通式VI的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物。
其中
R1是萘基，芴基，蒽基或取代的环基，在每个实例中结合到环碳原子上的环基选自苯基，吡啶基，1H-吲哚基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶碱基，哒嗪基和咪唑基，和上述苯基的取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，未取代的或卤素取代的低级烷氧基，选自式VIa的基团
C(＝O)-(O)m-R3 (Vla)
其中m是0或1和
R3是氢，苯甲基，低级烷基或氨基-低级烷基，其中氨基是游离的、低级烷基化或低级烷酰基化的，选自式m-C(＝O)-N(R4)R5(Vlb)的基团，其中R4和R5分别独立为氢或未取代的或氨基-或羟基-取代的低级烷基，选自式VIc的基团
-SO2-N(R6)R7 (VIc)
其中
R6和R7分别独立地为氢，低级烷基或氨基-低级烷基，或其中R6和R7一起形成二价基团-(CH2)2-NH-(CH2)2-，和选自式VId的基团
-N(R8)R9 (VId)
其中R8和R9分别独立地为低级烷基，或其中R8是氢和R9是氨基或氨基-环己基，或是低级烷基，其被咪唑基，胍基，低级烷基氨基-羰基氨基，脒基，二低级烷基氨基-环己基，哌嗪基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰，N-羟基-氨基甲酰，羟基，低级烷氧基，二羟基磷酰氧基或被甲酰基哌嗪基取代的，其它的上述的环基的取代基选自羟基，卤素，氰基，氨基-低级烷基，未取代的或卤素-取代的低级烷氧基，苯二(甲)酰亚氨基-取代的低级烷基，选自上述式VIa，m或VIc和选自式VII的基团
-N(R10)R11 (VII)
其中R10和R11分别独立地为氢或低级烷基，或其中R10是氢和R11是氨基或氨基-环己基，或是被氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，咪唑基，胍基，低级烷基氨基-羰基氨基，脒基，二低级烷基氨基环己基，哌嗪基，甲酰基哌嗪基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰，N-羟基-氨基甲酰，羟基，低级烷氧基，二羟基磷酰氧基或被甘氨酰氨取代的低级烷基；R2是硝基，氟取代的低级烷氧基或式VIII的基团
-N(R12)-C(＝X)-(Y)n-R13 (VIII)
其中R12是氢或低级烷基，
X是氧代，硫代、亚氨基，N-低级烷基-亚氨基，羟基亚氨基或O-低级烷基-羟基亚氨基，
Y是氧或基团NH，n是0或1，和
R13是具有至少5个碳原子的脂肪基，或芳基，芳基脂肪基脂环基，脂环基脂肪基，杂环基或杂环基-脂肪基，或具有至少一个成盐基团化合物的盐。
另外，在EP0564409中公开了所述化合物治疗动脉硬化的用途，专利WO9903854公开了吡啶基嘧啶胺衍生物，尤其是GleevecTM，式IX的CGP57148的Novartis化合物的用途，在治疗癌症中作为酪氨酸激酶抑制剂。已报道GleevecTM的IC50值为38毫微摩尔(nm)。
最近2001年9月11日公开了Novartis的专利WO0222597，其公开了式(X)的化合物。
其中R1是吡嗪基；1-甲基-1H-吡咯基；氨基-或氨基-低级烷基取代的苯基，每个实例中氨基是游离的、烷基化或酰化的；结合在五元环碳原子上的1H-吲哚或1H-咪唑基；或未取代的或低级烷基取代的结合在环碳原子上的吡啶基和未取代的或被氧取代的氮原子，R2和R3分别独立地为氢或低级烷基，基团R4，R5，R6，R7和R8中的一个是式11-N(R9)-C(＝X)-(Y)n-R10，其中R9是氢或低级烷基，X是氧代，硫代，亚氨基，N-低级烷基-亚氨基，羟基亚氨基或O-低级烷基-羟基亚氨基，Y是氧或基团NH，n是0或1和
R10是苯基，该苯基被以下a)、b)、c)取代，a)选自氨基；一或二低级烷基胺；低级烷酰基氨基；甲酰基；低级烷氧基-羰基；和被氨基、一或二低级烷基胺或低级烷酰基氨基取代的低级烷基的基团取代，或者b)被以下基团取代：未取代的或被取代的基团，该基团选自由以下组成的组：苯甲基氨基；苯酰氨基；吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；哌嗪基-羰基；吗啉基；和被苯甲基氨基，苯甲酰氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基取代的低级烷基取代，所述被取代的基团的取代基选自由以下基团组成的组：氰基；低级烷基；羟基-或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；羟基；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；氨基；一或二低级烷基胺；低级烷酰基氨基；苯酰氨基；羧基；低级烷氧羰基和卤素，和被c)任选地进一步被由一个或多个基团取代，该基团选自由以下基团组成的组：氰基；低级烷基；羟基-或氨基-取代的低级烷基；三氟甲基；羟基；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；氨基；一或二低级烷基胺；低级烷酰基氨基；苯甲酰氨基；羧基；低级烷氧基羰基和卤素，附加的条件是R10不是(4-甲基-哌嗪基)-甲基苯基，和其余的取代基R4，R5，R6，R7和R8分别独立地为氢；未取代的或被游离的、烷基化的氨基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基；低级烷醇；三氟甲基；游离的、醚化的或酯化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基；或游离的或酯化的羧基，具有至少一个成盐基团的化合物的盐。
已知属于上述类别的苯基氨基吡啶并嘧啶对于治疗Bcr-abl阳性癌症和肿瘤疾病具有有益的效果，如白血病[尤其是慢性骨髓白血病(CML)和急性成淋巴细胞白血病，尤其是发现了这方面的细胞程序死亡作用机理]。因此目标和关注点投向发展新的属于上述类别化合物的分子。
考虑上述目标，我们继续在上述方向进行研发并对新的分子和制备该分子的改进方法申请了专利。
因此，本发明的主要目的是提供一种新的如上定义的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种新的如上定义的具有IC50值为0.1-10.0nm的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
还有，本发明的另一个目的是提供一种新的用于治疗CML的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
还有本发明的另一个目的是提供一种制备新的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐的方法。
进一步的，本发明的目的是提供一种药物组合物，其包含用于治疗CML的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
本发明的进一步的目的是提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含如上定义的式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
本发明进一步的目的是提供一种用于制备如上定义的式(I)的新化合物的中间体。
还有本发明的另一个目的是提供一种制备用于制备如上定义的式(I)的新化合物的新中间体的方法。
因此，本发明提供式(I)的苯基氨基吡啶并嘧啶和其药物可接受的盐。
其中的符号具有如下含义：
| A系列 | B系列 |
| X＝CH | X＝N |
| n＝1，2 | n＝1 |
| R＝H，Me | R＝H，Me |
| 没有Y | 没有Y |
化合物中的三氟甲基优选结合在苯基/吡啶的3位(n＝1时)和当有两个这样的基团存在时，优选结合到3，5位(n＝2时)。
式(I)化合物的特别优选的是：其中R表示甲基和三氟甲基，位于苯基/吡啶基环的3位(n＝1，A系列，B系列)，当有两个这样的基团存在时，优选结合在3，5位(n＝2，A系列)。
式(I)的化合物的非常特别优选的是：R是甲基和三氟甲基，位于苯环的3位和3，5位(n＝1和2，A系列)。
上述化合物由于在文献中没有报道因此是新的化合物。
式(I)的化合物形成药物可接受的盐。例如，盐是由以下无机酸形成的，如盐酸，硫酸，磷酸，(或)是由适当的有机羧基(或)磺酸形成的，如脂肪单-(或)双羧酸，如三氟乙酸乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，马来酸，反丁烯二酸，羟基马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，(或)草酸(或)氨基酸，如精氨酸(或)赖氨酸，芳基羧酸，如苯甲酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酸苯甲酸，水杨酸芳基脂肪羧酸，如烟酸脂肪磺酸，如甲烷磺酸和芳基磺酸如苯和4-甲苯磺酸。
然而，只有药物可接受的非毒性盐被用于治疗目的，因此这些盐是优选的。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了制备新的式(I)化合物的苯基氨基吡啶并嘧啶的方法。
式中，没有Y；并且其中的符号具有下面给出的含义以及它们的药物可接受的酸加成盐包括
(i)在氯代烃溶剂和碱存在下，在30-40℃的温度范围内，缩合式(XI)的4-甲基-3-硝基苯胺和式(XII)的三氟甲基芳酰基氯化物，产生新的式(XIII)中间体：硝基三氟甲基芳酰基酰胺，其中式(XI)为：
其中R表示氢或甲基
式(XII)为：
式中，n表示1或2，x表示N或CH，没有Y，
式(XIII)为：
其中R，Y和n具有上面给出的相同的含义。
(ii)用金属-酸还原剂在0-5℃的温度范围内还原产生的新的式(XIII)化合物，以产生新的式(XIV)的氨基三氟甲基芳酰基酰胺中间体。
其中R，Y和n具有上面相同的含义。
(iii)在60-95℃的温度范围内，在极性溶剂和无机酸存在下，将氨腈(CNNH2)与式(XIV)化合物缩合，产生新的式(XV)的三氟甲基芳酰基酰胺的中间体盐：
其中R，Y和n具有上面相同的含义，和
(iv)在30-40℃的温度范围内，在碱存在下，将式(XVI)的化合物与式(XV)化合物缩合，产生新的式(I)的化合物，其中R，n，X如上定义并且如果需要将式I的新化合物通过常规方法转换成药物可接受的盐。
上面定义的方法显示在如下的流程图I中。
流程图I
步骤-i：
步骤ii
步骤-iii：
步骤-iv
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了一种制备式(XIII)的新的硝基三氟甲基芳酰基酰胺的方法，式中，没有Y，
用作制备新的式I化合物的中间体，其包括
在氯代烃溶剂和碱存在下，在30-40℃的温度范围内，将式(XI)的4-甲基-3-硝基苯胺与式(XII)的三氟甲基芳酰基氯化物缩合，产生新的式(XIII)中间体硝基三氟甲基芳酰基酰胺，其中式(XI)为：
其中R表示氢或甲基；
式(XII)为：
其中n表示1或2，x表示N或H，没有Y，
式(XIII)为：
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供了一种制备式(XIV)的新的氨基三氟甲基芳酰基酰胺的方法，
其中R，Y和n具有上面相同的含义。
以用于新的式I化合物的制备，该方法包括：
用金属-酸还原剂在0-5℃的温度范围内还原新的式(XIII)化合物，产生新的式(XIV)化合物。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备式(XV)的新的胍基三氟甲基芳酰基酰胺的盐的方法，式(XV)为
其中R，Y和n为上面所述的含义，用作制备通式I的新化合物的中间体，该方法包括在60-95℃的温度范围内，在极性溶剂和无机酸存在下，将氨腈(CNNH2)式(XIV)的化合物缩合，产生新的式(XV)的中间体。
在本发明的优选的实施方案中，用于步骤(i)的氯代烃溶剂选自氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选为氯仿。
所用的碱选自三乙基胺、二丙基胺和二异丙基胺，优选为三乙基胺。温度优选为30-40℃。
在另一个实施方案中，用于步骤(ii)的还原式XII的新化合物的金属-酸还原剂选自二氯化锡/浓缩的HCl铁/浓缩的HCl，锌-浓缩的HCl，优选为二氯化锡/浓缩的HCl。步骤(iii)中使用的极性溶剂选自正丙醇，异丙醇，乙醇，正丁醇或它们的混合物，优选为正丁醇。
优选如氢氧化钾或氢氧化钠的碱用于步骤(iv)，并且温度可以为90-95℃。
本发明的另一个实施方案提供了一种可选择的制备如上定义的通式I的化合物的方法。
根据本发明，提供了制备如上定义的通式I的化合物的方法，包括：
(i)用常规方法制备式(XVII)的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺
(ii)将式(XII)的三氟甲基芳酰基氯化物与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺缩合，产生通式(I)的化合物，其中R、n、X如上定义。
如上定义的新的式(I)化合物抑制Bcr-abl激酶，并因此如上所述能够适于治疗Bcr-abl阳性癌症和肿瘤疾病，如白血病(尤其是慢性骨髓白血病(CML)和急性成淋巴细胞白血病，其中特别是发现了细胞程序死亡作用机理)。
本发明还涉及药物组合物，其包括有效量，特别是在预防或治疗上述疾病中的一种的有效量的活性成分与药物可接受的载体，载体适于局部、肠道，如口部或直肠，或肠胃外给药，其可以是无机或有机的，固体或液体。除了活性成分，本发明的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂或助剂。制剂技术人员可根据经验、参考标准方法和本领域的参考文献，容易地确定如何选择赋形剂和用量。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，并可使患者更容易使用含组合物的药物剂型，使护理人员更容易操作。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel(R))、微粒纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精合剂、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit(R))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压缩成剂型的固体药用组合物如胶囊可包括赋形剂，它的功能包括压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂粘合到一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel(R))、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel(R))、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精合剂、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon(R)、Plasdone(R))、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
可通过向组合物中加入崩解剂来提高压缩固体药用组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol(R)、Primellose(R))、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon(R)、Polyplasdone(R))、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab(R))和淀粉。
可加入助流剂来改善非压缩固体组合物的流动特性和提高给药准确性。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
当通过压缩粉状组合物制备剂型例如胶囊时，组合物经受冲头和冲模(dye)的压力。有些赋形剂和活性成分具有粘附冲头和冲模表面的趋势，这可导致产品出现凹陷和其它表面不规则性。向组合物中加入润滑剂可减少粘附和使产品易于与冲模分离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型更适合患者的口感。可包括在本发明组合物中的普通药用调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
也可用任何药学上可接受的着色剂使组合物着色，改善它们的外观和/或方便患者鉴别。
下面的实施例给出的本发明的详细叙述，其仅用于解释本发明而不应当将其理解为限定本发明的范围。
实施例-1
式(I)的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1。
步骤I：新的式(XIII)的(3-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1。
首先，按照如下方式制备作为起始材料的3-三氟甲基苯甲酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(312.0g，2.63mol)加入到3-三氟甲基苯甲酸(100.0g，0.53mol)的氯仿(1000ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于100ml氯仿中。
将4-甲基-3-硝基苯胺(49.0g，0.32mol)的氯仿(600ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(161.0g，1.59mol)。将如上所述制备的氯仿中的三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在60-75分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液蒸馏到剩余体积为800ml并过滤，用冷氯仿(250ml)洗涤并真空干燥得到85.0g的新的式(IV)的(3-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1(83％)，其为浅黄色晶体(HPLC测得纯度为98.0％)MR-162-164℃。
步骤II：制备新的式(XIV)的(3-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示没有，并且n＝1。
通过步骤I描述的方法制备式(XIII)的(3-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺悬浮液(85g，0.26moles)，然后将溶解于纯乙醇(490ml)的二氯化锡(297.5g，1.3moles)加热到回流温度30分钟。然后将得到的悬浮液冷却到室温并放入到4L的冰水中骤冷。用2.4L的5％氢氧化钠溶液调节反应混合物的PH值到8.0然后用2x 2L的乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继地洗涤乙酸乙酯层并通过硫酸钠干燥。完全蒸馏乙酸乙酯并将500ml的己烷加入到剩余物中并过滤。真空下60℃干燥滤饼得到60.0g的新的式(XIV)的(3-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1(80％)，其为黄色晶体(HPLC测得纯度为98.2％)MR-145-149℃。
步骤III：制备式(XV)的(3-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
通过步骤II描述的方法制备式(XIV)的(3-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(60g，0.20mol)溶解于正丁醇(400ml)的悬浮液用浓硝酸连续处理到PH值达到2.5(13g)，然后在30分钟内加入氨腈(12.6g，0.3mol)的水(13ml)溶液。在回流温度搅拌得到的反应混合物6小时。然后在真空下完全蒸馏反应混合物并将残余物冷却到室温。将240ml的甲醇和240ml的IPE混合物加入到反应物料中，室温下搅拌1小时。用吸气机虑出产物，用甲醇和IPE(3x50ml)混合物洗涤，60℃真空下干燥得到43.2g的式(XV)的(3-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺的硝酸盐，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1，理论产率53％(HPLC测得99％面积)MR-243-245℃。
步骤(IV)：式(I)的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
上述步骤(III)描述的方法制备的(3-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺硝酸盐(43g，0.11mol)溶于正丁醇(290ml)的溶液在氮气下相继用氢氧化钠(6.9g，0.17mol)薄片和3-二甲基氨基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮(propenone)(18.6g，0.11mol)处理。加热得到的悬浮液到回流温度2小时。反应混合物变成均一的深橙色溶液，通过正丁醇的蒸馏除去二甲基胺。冷却反应物料到室温，然后加入水和氯仿的混合物(250ml+250ml)并分离出氯仿层。用水洗涤氯仿层并蒸馏到剩余体积为40ml。将乙酸乙酯(200ml)加入到反应物料中并用吸气机过滤，用乙酸乙酯(2x50ml)和水(2x50ml)洗涤分离的固体并在真空下60℃干燥。得到29.0g的新的式(I)的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺。其中R表示甲基，X表示CH和n＝1，理论上产率60％，其为浅黄色晶体。(HPLC测得纯度为99.89％).MR-211-213℃
IC50-8nms(图-1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)
2.23(s，3H)；7.20-9.28(芳基，13H)；10.42(s，1H)
分析 ：C24H18F3N5O
分子量 ：449.0
IR. ：KBR Disc
-NH-C＝O ：3445cm-1
-NH-C＝O ：1648cm-1
实施例-2
可选择的制备新的式(I)的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺方法，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
首先，按照如下方法制备作为起始材料的的3-三氟甲基苯甲酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(2.65kg，3.72mol)加入到3-三氟甲基苯甲酸(0.848kg，4.46mol)和D.M.F.(8.5ml)的氯仿(9L)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时。在40℃、减座下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于600ml氯仿中。
将式(XVII)的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的氯仿(9L)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(1.35kg，13，3Jmol)。将如上所述制备的氯仿中的三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在60-75分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液蒸馏到剩余体积为6L并过滤，用D.M.水和甲醇(2.5L)洗涤并在真空下干燥得到1kg的新的式(I)的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1(60％)，其为浅黄色晶体(HPLC测得面积为95.0％)，该产品进一步用3体积的乙酸乙酯回流提纯并在40℃下过滤[0.85kg，50.9％](HPLC测得纯度为98.5％)MR-MR-210-213℃。
实施例-3
(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝2：
步骤I：新的(3，5-双三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-)-苯甲酰胺(XIII)的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝2：
首先，如下制备作为起始材料的一种的3，5双三氟甲基苯甲酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(576.0g，4.8mol)加入到3，5-双三氟甲基苯甲酸(Lancaster)(250.0g，0.97mol)的氯仿(2.5L)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时。在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的3，5-双三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于400ml氯仿中。将溶解了4-甲基-3-硝基苯胺(92.0g，0.60mol)的氯仿(1.2L)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(304.8g，3.0mol)。将氯仿中的.3，5-双三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在60-75分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液蒸馏到剩余体积为800ml并过滤，用冷氯仿(200ml)洗涤并真空干燥得到160.0g的新的(3，5-双三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-)-苯甲酰胺(XIII)，其中R表示甲基，X表示CH和n＝2(产率68％)，乳白色晶体，(HPLC测得纯度为98.2％)MR-123-130℃。
步骤(II)：制备(3，5-双三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-)-苯甲酰胺(XIV)，R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝2
新的(3，5-双三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(XIII)(160g，0.41moles)和二氯化锡(460.8g，2.0moles)的乙醇(850ml)溶液加热到回流温度40分钟。然后将得到的悬浮液冷却到室温并放入到5L的冰水中骤冷。用4.3L的5％氢氧化钠溶液调节反应混合物的PH值到8.0然后用2x2L的乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继地洗涤乙酸乙酯层并通过硫酸钠干燥。完全蒸馏乙酸乙酯并将500ml己烷加入到剩余物中并过滤。真空下60℃干燥过滤饼，得到96.0g的新的式(V)的(3，5-双三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-)-苯甲酰胺(XIV)，R表示甲基，X表示CH和n＝2，其为黄色晶体(HPLC测得的纯度为98.2％)MR-153-156℃。
步骤(III)：制备(3，5-双三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(XV)，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝2：
(3，5-双三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(90g，0.20mol)的正丁醇(500ml)悬浮液用浓硝酸连续处理到PH值达到2.5(15.9g)然后用氨腈(15.7g，0.37mol)的水(15ml)溶液处理30分钟。在回流温度搅拌得到的反应混合物6小时。然后在真空下完全蒸馏反应混合物并将残余物冷却到室温。将180ml的甲醇和180ml的IPE混合物加入到反应物料中，室温下搅拌1小时。用吸气机滤出产物，用甲醇和IPE(3x50ml)混合物洗涤，60℃真空下干燥得到72.0g的新的(3，5-双三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺式(XV)的硝酸盐。其中R表示甲基，X表示CH和n＝2，理论产率62％(HPLC测得纯度为99.2％)MR-285-287℃。
步骤(IV)：(3，5双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝2：
(3，5-双三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺的硝酸盐(70g，0.15mol)溶于正丁醇(470ml)的悬浮液在氮气下相继用氢氧化钠薄片(7.0g，0.18mol)和3-二甲基氨基-1-嘧啶基-3-基-丙烯酮(propenone)(28.0g，0.16mol)处理。将得到的悬浮液加热到回流温度2小时。反应混合物变成均一的深橙色溶液并通过正丁醇的蒸馏除去二甲基胺。冷却反应物料到室温，然后加入水和氯仿的混合物(300ml+300ml)并分离出氯仿层。用水洗涤氯仿层并蒸馏到剩余体积为70ml。将乙酸乙酯(350ml)加入到反应物料中并用吸气机过滤，用乙酸乙酯(2x50ml)和水(2x50ml)洗涤分离的固体，并在真空下60℃干燥得到48.0g的新的式I的(3，5双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH和n＝2，理论上得率62％，其为浅黄色晶体。(HPLC测得纯度为99.9％)。
MR-248-250℃，IC50-0.7nms(图-2)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：
2.24(s，3H)；7.22-9.28(芳基，12H)；10.61(s，1H)
分析 ：C24H17F6N5O
分子量 ：517.0
I R. ：KBR Disc
-NH-C＝O ：3445.3cm-1
-NH-C＝O ：1651.6cm-1
实施例-4
可选择的制备(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)的方法，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝2：
首先，如下制备作为起始材料的一种的3，5-双三氟甲基苯甲酰氯：
室温下经15分钟将亚硫酰氯(2.04kg，17.2mol)加入到3，5-双三氟甲基苯甲酸(855.0g，3.3mol)和D.M.F.(9ml)的氯仿(9L)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时。在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的3，5-双三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于700ml氯仿中。
将溶解了式(XVII)N-(5-氨基-2-甲基苯基)(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(0.73kgs，2.64mol)的氯仿(9L)溶液冷却到-5℃并加入中的三乙基胺(1.03kg，10.2mol)。将氯仿中的3，5-双三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在60-75分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。过滤悬浮液，用D.M.水和甲醇(2.5L)洗涤并在真空下干燥得到1.3kg的粗品化合物，其用甲醇重结晶得到0.82kg(产率60％)的(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)，其中R表示甲基，X表示CH和n＝2，其为乳白色晶体。(HPLC测得纯度为99.9％)，MR-248-250℃。
实施例-5
(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝1：
步骤I：新的式(XIII)的(2-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-)-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的一种的三氟甲基苯甲酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(62.4g，0.53mol)加入到2-三氟甲基苯甲酸(Aldrich)(20.0g，0.106mol)的氯仿(200ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于100ml氯仿中。将溶解了4-甲基-3-硝基苯胺(9.80g，0.06mol)的氯仿(120ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(32.2g，0.32mol)。将如上制备的氯仿中的三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在30-45分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液蒸馏到剩余体积为150ml并过滤，用冷氯仿洗涤并真空干燥得到19.0g的新的式(XIII)的(2-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(XIII)，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1(产率92％)，浅黄色晶体，(HPLC测得纯度为97.50％)MR-120-130℃。
步骤II：制备新的式(XIV)的(2-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-)-苯甲酰胺，R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝1：
将通过上述步骤I制备的式(XIII)的(2-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(19g，0.058moles)和二氯化锡(59.5g，0.26moles)的乙醇(100ml)悬浮液加热到回流温度30分钟。然后将得到的悬浮液冷却到室温并放入到1L的冰水中骤冷。用0.5L的5％氢氧化钠溶液调节反应混合物的PH值到8.0，然后用2x0.5L的乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继地洗涤乙酸乙酯层并通过硫酸钠干燥。完全蒸馏乙酸乙酯并将100ml己烷加入到剩余物中并过滤。真空下60℃干燥滤饼得到14.0g的新的式(XIV)的(2-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，R表示甲基，X表示CH和n＝1，(产率83％)，其为黄色晶体(HPLC测得的纯度为98.4％)MR-128-135℃。
步骤III：制备式(XV)的(2-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，n＝1：
通过上述步骤(II)制备的式(XIV)的(2-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺(14g，0.047mol)溶解于正丁醇(100ml)的悬浮液用浓硝酸连续处理到PH值达到2.5(2.6g)，用氨腈(2.5g，0.06mol)的水(3ml)溶液处理10分钟。在回流温度搅拌得到的反应混合物4-6小时。然后在真空下完全蒸馏反应混合物并将残余物冷却到室温。将50ml的甲醇和50ml的IPE混合物加入到反应物料中，室温下搅拌1小时。用吸气机过滤产物，用甲醇和IPE(3x20ml)混合物洗涤，60℃真空下干燥得到8.6g的式(XV)的(2-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺的硝酸盐。其中R表示甲基，X表示CH和n＝1，理论产率52％(HPLC测得纯度为99.1％)MR-160-165℃。
步骤(IV)：式(I)的(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
通过步骤(III)描述的方法制备的N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-(2-三氟甲基)-苯甲酰胺的硝酸盐(8.6g，0.02mol)溶于正丁醇(60ml)的溶液在氮气下相继用氢氧化钠薄片(1.4g，0.03mol)和3-二甲基氨基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮(propenone)(3.72g，0.02mol)处理。将得到的悬浮液加热到回流温度2小时。反应混合物变成均一的深橙色溶液并通过正丁醇的蒸馏除去二甲基胺。冷却反应物料到室温然后加入水和氯仿的混合物(50ml+50ml)并分离出氯仿层。用水洗涤氯仿层并蒸馏到剩余体积为10ml。将乙酸乙酯(40ml)加入到反应物料中并用吸气机过滤，用乙酸乙酯(2x10ml)和水(2x10ml)洗涤分离的固体并在真空下60℃干燥得到6.2g的新的式(I)的(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1，理论上产率为64％，其为近白色晶体。MR-206-207℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：
2.2(s，3H)；7.20-9.28(芳基，13H)；10.4(s，1H)
分析 ：C24H18F3N5O
分子量 ：449.0
IR. ：KBR Disc
-NH-C＝O ：3431.2cm-1
-NH-C＝O ：1655.9cm-1
实施例-6
可选择的制备新的(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的方法，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的2-三氟甲基苯甲酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(156g，1.3mol)加入到2-三氟甲基苯甲酸(50.0g，0.26mol)的氯仿(250ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于100ml氯仿中。
将溶解了式(XVII)的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(55g，0.20mol)的氯仿(440ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(79.6g，0.788mol)。将如上所述制备的氯仿中的三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在30-45分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液过滤，用D.M.水和甲醇洗涤并在真空下干燥得到51.9g(产率58％)的新的(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(I)，其中R表示甲基，X表示CH和n＝1，其为浅黄色晶体(HPLC测得纯度为99.50％)。
实施例-7
(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)的制备，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
步骤I：式(XIII)的(6-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-)-苯甲酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的6-三氟甲基烟酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(15.6g，0.13mol)加入到6-三氟甲基烟酸(GEORGANICS，consortinum，斯洛伐克共和国)(5.0g，0.026mol)的氯仿(100ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的6-三氟甲基烟酰氯冷却到室温并溶解于10ml氯仿中。将溶解了4-甲基-3-硝基苯胺(2.4g，0.016mol)的氯仿(50ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(8.0g，0.08mol)。将如上制备的氯仿中的6-三氟甲基烟酰氯在-5℃下在30分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液过滤，用冷氯仿洗涤并真空干燥得到3.6g的新的式(XIII)的(6-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N和n＝1(产率70％)，浅黄色彩色晶体，(HPLC测得纯度为98.0％)MR-167-171℃。
步骤II：制备新的式(XIV)的(6-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
通过上述步骤I制备的式(XIII)的(6-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-烟酰胺(3.6g，0.011moles)和溶解于乙醇(25ml)的二氯化锡(12.4g，0.055moles)加热到回流温度30分钟。然后将得到的悬浮液冷却到室温并放入到0.28L的冰水中骤冷。用5％氢氧化钠溶液调节反应混合物的PH值到8.0然后用2x50ml的乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继地洗涤乙酸乙酯层并通过硫酸钠干燥。完全蒸馏乙酸乙酯并将10ml己烷加入到剩余物中并过滤。真空下60℃干燥过滤后的滤饼得到3.0g的新的式(XIV)的(6-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，R表示甲基，X表示N和n＝1，其中R表示甲基，X表示N和n＝1(产率92％)，其为黄色晶体(HPLC测得纯度为98％)MR-174-180.5℃。
步骤III：制备式(XV)的(6-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
通过上述步骤(II)描述的方法制备的式(XIV)的(6-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺(3.0g，0.01mol)溶解于正丁醇(20ml)的悬浮液用浓硝酸连续处理到PH值达到2.5(0.65g)，并且氨腈(0.64g，0.015mol)水(1ml)溶液处理5分钟。在回流温度搅拌得到的反应混合物5小时。然后在真空下完全蒸馏反应混合物并将残余物冷却到室温。将12ml的甲醇和12ml的IPE的混合物加入到反应物料中，室温下搅拌1小时。用吸气机过滤产物，用甲醇和IPE(3x10ml)的混合物洗涤，60℃真空下干燥得到1.70g的新的式(XV)的(6-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺的硝酸盐。其中R表示甲基，X表示N和n＝1，理论产率50％(HPLC测得纯度为99.1％)MR-287.6-292.4℃。
步骤(IV)：式(I)的(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
通过步骤(III)描述的方法制备的(6-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺的硝酸盐(1.7g，0.005mol)溶于正丁醇(12ml)的溶液，在氮气下相继用氢氧化钠薄片(0.22g，0.005mol)和3-二甲基氨基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮(propenone)(0.85g，0.005mol)处理。将得到的悬浮液加热到回流温度2小时。反应混合物变成均一的深橙色溶液并通过正丁醇的蒸馏除去二甲基胺。冷却反应物料到室温然后加入水和氯仿的混合物(50ml+50ml)并分离出氯仿层。用水洗涤氯仿层并蒸馏到剩余体积为5ml。将乙酸乙酯(25ml)加入到反应物料中并用吸气机过滤，用乙酸乙酯和水洗涤分离的固体并在真空下60℃干燥得到1.4g的新的式(I)的(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N和n＝1，理论产率为62％，其为浅黄色晶体。
(HPLC测得纯度为99.9％)。MR-243-244℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：
2.2(s，3H)；7.20-9.28(芳基，12H)；10.7(s，1H)
分析 ：C23H17F3N6O
分子量 ：450.0
IR. ：KBR Disc
-NH-C＝O ：3444cm-1
-NH-C＝O ：1648cm-1
实施例-8
可选择的制备(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)方法，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的6-三氟甲基烟酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(15.6g，0.13mol)加入到6-三氟甲基烟酸(GEORGANICS，consortinum，斯洛伐克共和国)(5.0g，0.026mol)的氯仿(100ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的6-三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于10ml氯仿中。将溶解了式(XVII)的N-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(4.8g，0.016mol)的氯仿(50ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(8.0g，0.08mol)。将如上所述制备的氯仿中的6-三氟甲基烟酰氯在-5℃下在30分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液过滤，用D.M.水和甲醇洗涤并在真空下干燥得到4.3g的新的(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)，其中R表示甲基，X表示N和n＝1(产率60％)，其为乳白色晶体(HPLC测得纯度为98.0％)，MR-242-244℃。
实施例-9
(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)的制备，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
步骤I：新的式(XIII)的(5-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-)-烟酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的5-三氟甲基烟酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(15.6g，0.13mol)加入到5-三氟甲基烟酸(GEORGANICS，consortinum，斯洛伐克共和国)(5.0g，0.026mol)的氯仿(100ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的5-三氟甲基烟酰氯冷却到室温并溶解于10ml氯仿中。将溶解了4-甲基-3-硝基苯胺(2.4g，0.016mol)的氯仿(50ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(8.0g，0.08mol)。将如上制备的氯仿中的5-三氟甲基烟酰氯在-5℃下在30分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液过滤，用冷氯仿洗涤并真空干燥得到3.6g的新的式(XIII)的(5-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N和n＝1(产率70％)，浅黄色晶体，(HPLC测得纯度为98.0％)MR-167-171℃。
步骤II：制备新的式(XIV)的(5-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
通过上述步骤I描述的方法制备的式(XIII)的(5-三氟甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-烟酰胺(3.6g，0.011moles)和溶解于乙醇(25ml)的二氯化锡(12.4g，0.055moles)加热到回流温度30分钟。然后将得到的悬浮液冷却到室温并放入到0.28L的冰水中骤冷。用5％氢氧化钠溶液调节反应混合物的PH值到8.0，并用2x50ml的乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继地洗涤乙酸乙酯层并通过硫酸钠干燥。完全蒸馏乙酸乙酯并将10ml己烷加入到剩余物中并过滤。真空下60℃干燥过滤饼得到3.0g的新的式(XIV)的(5-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，R表示甲基，X表示N和n＝1(产率92％)，其为黄色晶体(HPLC测得纯度为98％)MR-174-180.5℃。
步骤III：制备式(XV)的(5-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
通过上述步骤(II)描述的方法制备的式(XIV)的(5-三氟甲基)-N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-烟酰胺(3.0g，0.01mol)溶解于正丁醇(20ml)的悬浮液，用浓硝酸处理到PH值达到2.5(0.65g)，然后用氨腈(0.64g，0.015mol)水(1ml)溶液处理5分钟。在回流温度搅拌得到的反应混合物5小时。然后在真空下完全蒸馏反应混合物并将残余物冷却到室温。将12ml的甲醇和12ml的IPE的混合物加入到反应物料中，室温下搅拌1小时。用吸气机过滤产物，用甲醇和IPE(3x10ml)混合物洗涤，60℃真空下干燥得到1.70g的新的式(XV)的(5-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺的硝酸盐。其中R表示甲基，X表示N和n＝1，理论产率50％(HPLC测得纯度为99.1％)MR-287.6-292.4℃。
步骤(IV)：式(I)的(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺的制备，其中R表示甲基，X表示CH，Y表示无，并且n＝1：
通过步骤(III)描述的方法制备的(5-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺的硝酸盐(1.7g，0.005mol)溶于正丁醇(12ml)的溶液在氮气下相继用氢氧化钠薄片(0.22g，0.005mol)和3-二甲基氨基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮(propenone)(0.85g，0.005mol)处理。将得到的悬浮液加热到回流温度2小时。反应混合物变成均一的深橙色溶液并通过正丁醇的蒸馏除去二甲基胺。冷却反应物料到室温然后加入水和氯仿的混合物(50ml+50ml)并分离出氯仿层。用水洗涤氯仿层并蒸馏到剩余体积为5ml。将乙酸乙酯(25ml)加入到反应物料中并用吸气机过滤，用乙酸乙酯和水洗涤分离的固体并在真空下60℃干燥得到1.4g的新的式(I)的(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺，其中R表示甲基，X表示N和n＝1，理论产率62％，其为浅黄色晶体。
(HPLC测得纯度为99.9％)。MR-243-244℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：
2.2(s，3H)；7.20-9.28(芳基，12H)；10.7(s，1H)
分析 ：C23H17F3N6O
分子量 ：450.0
IR. ：KBR Disc
-NH-C＝O ：3444cm-1
-NH-C＝O ：1648cm-1
实施例-10
可选择的制备(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)方法，其中R表示甲基，X表示N，Y表示无，并且n＝1：
首先，如下制备作为起始材料的5-三氟甲基烟酰氯：
室温下在15分钟内将亚硫酰氯(15.6g，0.13mol)加入到5-三氟甲基烟酸(5.0g，0.026mol)的氯仿(100ml)溶液中。将反应混合物加热到回流温度1小时，在40℃、减压下通过与氯仿共馏除去多余的亚硫酰氯。蒸馏结束后，将获得的5-三氟甲基苯甲酰氯冷却到室温并溶解于10ml氯仿中。
将溶解了式(XVII)的N-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(4.8g，0.016mol)的氯仿(50ml)溶液冷却到-5℃并加入三乙基胺(8.0g，0.08mol)。将如上所述制备的氯仿中的5-三氟甲基苯甲酰氯在-5℃下在30分钟内滴加至其中。在-5℃下搅拌得到的悬浮液1小时。将悬浮液过滤，用D.M.水和甲醇洗涤并在真空下干燥得到4.3g的新的(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺(I)，其中R表示甲基，X表示N和n＝1(产率60％)，其为乳白色晶体(HPLC测得纯度为98.0％)，MR-242-244℃。
实施例-11
以常规方式制备具有如下组成的胶囊，该胶囊包含25mg和50mg的实施例1描述的方法制备的(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺和实施例3描述的方法制备的(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺。
体外研究
将(实施例1和实施例3)描述的方法制备的式I的化合物以10mM的浓度溶解于细胞培养基DMSO中用于体外研究。储备溶液进一步用相同的细胞培养基稀释到0.1-10μm的浓度用于试验。
为研究此处公开的结果，使用了BCR-abl阳性细胞系K562(由Lozzio和Lozzio(1975)从53岁的晚期慢性骨髓白血病女性患者的胸膜渗出液中建立的连续细胞系)和D32p210细胞系(BCR-abl转染的细胞系)。K562和D32p210细胞系生长在10％胎牛血清补充的37℃和5％CO2和95％空气中的RPMI培养基中。每隔24小时亚培养细胞。通过MTT分析进行如下细胞增殖：96孔培养板中的每个孔接种5×103细胞并且每四组具有不同的1nM到100μM浓度的式(I)的化合物。在所需的时间(24小时)用化合物孵育细胞后，加入20μl的5mg/ml的MTT(终浓度为100μg/ml)后在37℃和5％CO2下再孵育3小时。3小时后，将甲
晶体溶解于溶胞缓冲液(10％SDS，5％异丁醇，12mmol/L的HCl)，37℃过夜。在570-630nm的双波长下用ELISA读出器测量吸光率。通过MTT分析计算式(I)化合物的IC50值。观察到的数值8nms和0.7nms分别显示在详细解释本发明的附图的图1和图2中。
如下进行DNA破裂分析。用式(I)的化合物处理细胞24小时然后用SDS/蛋白酶K/Rnae分离破裂的DNA。提取方法仅允许分离不含杂质染色体组DNA的破裂DNA(核酸Res-22：：5506-5507，1994)。在冷的磷酸缓冲盐水(PBS)中洗涤细胞，然后在4℃溶解在包含50mM Tris HCl(pH 8.0)，1mM EDTA，0.2％triton X-100的缓冲液中20分钟。14,000g下离心15分钟后，在50℃下用蛋白酶K(0.5mg/ml)和1％十二烷基硫酸钠(SDS)处理上清液1小时。用缓冲的苯酚提取DNA两次并用140mM的NaCl和2体积的乙醇在-20℃过夜沉淀。在70％乙醇中洗涤两次DNA沉淀物，溶解在Tris-EDTA(TE)中并用Rnae在37℃处理1小时。蛋白微升(μ1)的DNA混合3μl的DNA样品缓冲液(0.25％溴代酚蓝，0.25％二甲苯蓝和30％甘油)并溶解于TBE(44.6mM Tris，445mM硼酸和1mM EDTA)中的1％琼脂糖凝胶中，DNA碎片显示在溴化乙锭(0.5mg/ml)着色并暴露于紫外光的凝胶上。约180-200bm多倍的寡聚核小体(Oligonucleosomal)DNA片段的梯度的出现表明细胞凋亡的存在。凝胶中的DNA片段清楚地表明了如上定义的式(I)化合物导致了Bcr-Abl阳性细胞系K562的细胞凋亡，如图3所示。
FACS分析
如下进行荧光激活细胞分选器(FACS)分析：
为测定D32p210细胞的凋亡，用描述于(实施例1-实施例3)的方法制备的式(I)的化合物处理细胞，进行使用碘化丙锭(PI)的流式细胞计数分析。用式(I)的化合物处理D32p210细胞24小时。处理后，用冰冷的PBS洗涤细胞并与冰冷的70％乙醇逐渐固定然后保持在4℃过夜。500Xg下离心10分钟收获细胞，用PBS洗涤两次然后在包含0.1％triton X 100、0.1mM EDTA、RNase A(50μg/ml)和50μg/ml碘化丙锭(PI)的1ml DNA着色溶液中重悬浮，然后室温下黑暗中孵育1小时。用荧光激活细胞分选器(FACS)calibur流式细胞计数器(Becton Dickinson，san Jose，CA，USA)测量每个细胞的红色荧光。收集每个样品最少10,000个事件。通过测量化学计数结合到DNA的PI的荧光来获得每个细胞相对DNA的量，如图4所示。
抑制系数Ki(抑制剂结合到酶的结合常数)或IC50(生长或活性被抑制50％的抑制浓度)值来源于上述的体外分析并且该研究提供了式(I)化合物抑制能力的测量，上面的详细说明如图5所示。
如下进行体外激酶分析：
通过蛋白质印迹和密度分析来测定式(I)(实施例-1)的化合物对bcr-abl酪氨酸激酶的激酶活性抑制。简单地说，用不同浓度的式I化合物(实施例-1，阶段-IV)处理5×106个32Dp210细胞30分钟。孵育结束后，细胞变成小球，用PBS洗涤并溶解于包含10mM Tris-HCl(pH 8.0)，150mM NaCl，1％Triton X-100，1％脱氧胆酸钠，0.1mM原钒酸盐钠，50mM β-甘油磷酸，50mM NAF，1mM PMSF，10μg/ml亮肽素和10μg/ml抑肽素的50μl溶胞缓冲液中。对照为没有药物的细胞。等量蛋白再溶解在6％SDS凝胶上并且转移到硝基纤维素膜上。用5％脱脂奶粉封闭后，加入主要抗体(抗磷酸酪氨酸抗体)。用连接到碱性磷酸酶的第二抗体进行印迹。通过密度分析确定bcr-abl激酶的条带密度。
通过相差显微镜观测式I的化合物(实施例-1，阶段-IV)诱导的细胞凋亡。细胞凋亡百分比为53.3％。实施例-1描述的方法制备的式I的化合物以剂量依赖方式抑制32Dp210细胞中的bcr-abl激酶，并且通过密度计分析计算得到IC50值为4nM。
如下进行间接体内(Ex-vivo)研究：
用Ficoll Histopaque从CML患者和正常人的外周血中提取淋巴细胞。简单地说，用0.96％NaCl(盐)以1∶1稀释血液然后小心地覆盖到Ficollhistopaque上。室温下以1000rpm离心20分钟提取淋巴细胞的淡黄色层。用巴斯德吸液管小心地从界面取出淋巴细胞并用RPMI培养基洗涤一次。
37℃和5％CO2条件下将如上分离的淋巴细胞培养在包含10％FBS的RPMI培养基中。每隔48小时亚培养细胞。
培养48小时后，将细胞(来自CML患者和正常人)以密度5×103细胞/孔接种到96孔板上。将(实施例-1至实施例3)描述的方法制备的式(I)化合物以不同的浓度加入到细胞中并孵育24小时。孵育后，将MTT加入到细胞中并再次孵育3小时。将形成的甲
晶体溶解在溶胞缓冲液中并在570-630的双波长读出吸光率。计算相对于未反应的细胞的增殖抑制百分率。通过MTT分析获得的细胞增殖抑制百分率列在表中(图6)。
本发明的有益效果
1、公开了式I的新化合物和新的中间体。
2、发现式I的新化合物具有成为如体外和间接体内(ex-vivo)证明的治疗CML的治疗试剂的潜力。
附图内容：
图1.Imatinib类似物(AN-015)对D32p210细胞增殖的影响
D32p210细胞生长在10％FBS补充的RPMI培养基中，在37℃和5％CO2和潮湿空气中。为进行MTT分析，将5×103细胞/孔接种到96-孔培养板中，并将1nM到10□M浓度的所需药物(AN015)加入并孵育24小时。加入20□l的MTT(原料5mg/ml)再孵育3小时。然后加入溶胞缓冲液将甲晶体溶解，过夜孵育。在570-630nm的双波长下用ELISA读出器测量吸光率。在一系列这样的试验后，选择很窄的浓度范围(1nM到10nM)通过重复MTT分析来确定IC50值。
图2.Imatinib类似物(AN-019)对D32p210细胞增殖的影响
D32p210细胞生长在10％FBS补充的RPMI培养基中，在37℃和5％CO2和潮湿空气中。为进行MTT分析，将5×103细胞/孔接种到96-孔培养板中，并将100pM到10□M浓度的所需药物(AN019)加入并孵育24小时。加入20□l的MTT(原料5mg/ml)再孵育3小时。然后加入溶胞缓冲液将甲
晶体溶解，过夜孵育。在570-630nm的双波长下用ELISA读出器测量吸光率。在一系列这样的试验后，选择很窄的浓度范围(500pM到1nM)通过重复MTT分析来确定IC50值。
图3用*AN-015和**AN-019处理的从D32p210细胞中提取的DNA的琼脂糖凝胶电泳分析
在细胞被溶胞后，提取总细胞的DNA，并在1％的琼脂糖凝胶上电泳，该琼脂糖凝胶包含0.05mg/ml溴化乙锭，浓度为5V/cm。在UV照射下照相该凝胶。条带1：对照细胞，条带2：用10nM AN-015处理的细胞，条带3：用700pM
AN-109处理的细胞。
*AN-015＝[实施例-1，步骤(IV)]
**AN-019＝[实施例-3，步骤(IV)]
图4对照AN-015和AN-019处理的从D32p210细胞的流式细胞计数分析
固定暴露于10nM的AN-015和700pM的AN-019达24小时的细胞，并且碘化丙锭染色，通过FACS定量DNA的量。亚二倍的(亚G0/G1相)细胞的数目用占细胞总数目的百分率来表示。(A)对照细胞，(B)AN-015 10nM，(C)AN-019 700pM。
AN-015＝[实施例-1，步骤(IV)]
AN-019＝[实施例-3，步骤(IV)]
图5用AN-015(10nM)和AN-019(700pM)处理D32p210的细胞的相差显微研究
在相差显微镜下照相细胞(扩大400倍)。箭头表示凋亡体的典型凋亡细胞。(A)对照细胞，(B)AN-015 10nM，(C)AN-019 700pM。
AN-015＝[实施例-1，步骤(IV)]
AN-019＝[实施例-3，步骤(IV)]
图6
AN-015＝[实施例-1，步骤(IV)]
AN-019＝[实施例-3，步骤(IV)]
Claims (30)
1.式I的苯基氨基吡啶并嘧啶
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是H或CH3；或者
其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是N，n＝1，并且R是H或CH3；或者其药物上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X是CH，n＝1或2，并且R是H或CH3；或者其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1到3任一项所述的化合物，其中，
当n＝1时，该三氟甲基基团在3位与该芳环结合；并且
当n＝2且X是CH时，第一个三氟甲基基团在3位与该芳环结合，第二个三氟甲基基团在5位与该芳环结合。
5.根据权利要求1到3任一项所述的化合物，其中，R是CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，
其中，R是甲基，X是CH，并且n＝1；
其中，R是甲基，X是CH，并且n＝2；
其中，R是甲基，X是N，并且n＝1；
其中，R是甲基，X是N，并且n＝2；或者
其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是
(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；
(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；
(2-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；
(6-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺；
(5-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-烟酰胺；或者
其药物上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是(3，5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；或者其药物上可接受的盐。
9.式XV的化合物：
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是H或CH3；或者
其药物上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物，
其中，R是甲基，X是CH，并且n＝2；
其中，R是甲基，X是CH，并且n＝1；
其中，R是甲基，X是N，并且n＝1；或者
其中，R是甲基，X是N，并且n＝2。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中该化合物是
(3，5-双三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
(3-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-4-苯甲酰胺；
(2-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-)-苯甲酰胺；
(6-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺；
(5-三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-烟酰胺；或者
其药物上可接受的盐。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中该化合物是
(3，5-双三氟甲基)-N-(3-胍基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺；或者
其药物上可接受的盐。
13.制备通式I的苯基氨基吡啶并嘧啶的方法，
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是H或CH3；或者
其药物上可接受的盐，
该方法包括：
在氯代烃溶剂和碱存在下，在30-40℃的温度范围内，将式XI的4-甲基-3-硝基苯胺与式XII的三氟甲基芳酰基氯化物缩合，产生式XIII中间体硝基三氟甲基芳酰基酰胺，其中式XI为：
其中，R如上定义，式XII为：
其中，X和n如上定义；
式XIII为
其中X，n和R如上定义；
用金属-酸还原剂在0-5℃的温度范围内还原式XIII的化合物，产生式XIV的中间体氨基三氟甲基芳酰基酰胺，
其中X，n和R如上定义，
在60-95℃的温度范围内，在极性溶剂和无机酸存在下，将式XIV化合物与氨腈缩合，产生式XV的中间体胍基三氟甲基芳酰基酰胺的盐，
其中R，n和X如上定义，以及
在30-40℃的温度范围内，在碱存在下，将式XV的化合物与式XVI的化合物缩合，产生通式I的化合物，
并且，任选择地，形成式I化合物的药物上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法。其中，在缩合式XV化合物与式XVI化合物中所使用的碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，
该氯代烃溶剂是氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
在将式XII的化合物转变为式XIII的化合物中所使用的碱是三乙基胺、二丙基胺或二异丙基胺；或者
该氯代烃溶剂是氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；并且在将式XII的化合物转变为式XIII的化合物中所使用的碱是三乙基胺、二丙基胺或二异丙基胺。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，
氯代烃溶剂是氯仿；
在将式XII的化合物转变为式XIII的化合物中所使用的碱是三乙基胺；或者
氯代烃溶剂是氯仿；并且在将式XII的化合物转变为式XIII的化合物中所使用的碱是三乙基胺。
17.根据权利要求13或14所述的方法，其中，金属-酸还原剂是二氯化锡/浓缩的HCl、铁/浓缩的HCl或锌/浓缩的HCl。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，金属-酸还原剂是二氯化锡/浓缩的HCl。
19.根据权利要求13或14所述的方法，
极性溶剂是正丙醇，异丙醇，乙醇，正丁醇或它们的混合物。
20.根据权利要求19所述的方法，极性溶剂是正丁醇。
21.制备式XV的胍基三氟甲基芳酰基酰胺盐的方法，
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是H或CH3；
该方法包括在60-95℃的温度范围内、在极性溶剂和无机酸存在下，将式XIV的化合物与氨腈缩合，产生式XV的中间体胍基三氟甲基芳酰基酰胺盐，
其中X，n和R如上定义。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，
极性溶剂是正丙醇，异丙醇，乙醇，正丁醇或它们的混合物；或者
在将式XIV的化合物与氨腈缩合中所使用的温度是90到95℃。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，该极性溶剂是正丁醇。
24.制备式I的苯基氨基吡啶并嘧啶的方法，
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是CH3；或者
其药物上可接受的盐；
该方法包括：
将式XVII的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺与式XII的三氟甲基芳酰基氯化物缩合，产生通式I的化合物，其中，
25.用于治疗慢性髓细胞样白血病的药物组合物，该组合物包含：
药物上可接受的载体和式I的化合物或其药物上可接受的盐，
其中，X是CH或N，n＝1或2，并且R是H或CH3。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中，
该药物可接受的载体适于局部、肠胃外或者肠道给药；或者
该药物可接受的载体是无机的或有机的，固体或液体。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，进一步包括赋形剂、辅助剂、稀释剂、粘合剂、调味剂、增味剂、或者药物上可接受的着色剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中该稀释剂包括：微晶纤维素、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精合剂、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇、或滑石粉。
29.根据权利要求27的药物组合物，其中该粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精合剂、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶化淀粉、藻酸钠、或淀粉。
30.根据权利要求27的药物组合物，其中该调味剂或增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚、或酒石酸。
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