KR20220012250A - N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물, 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 항-염증 및 항암 요법에서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 특히, 염증 질환 및 종양의 치료를 위한 이러한 화합물에 관한 것이다.

Description

N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명은 N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물, 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항염증 및 항암 요법으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위해, 특히, 염증성 질환 및 종양의 치료를 위해, N-메틸-2-피리돈을 포함하는 화합물에 관한 것이다.
브로모 영역과 엑스트라-말단(Bromodomain and Extra-Terminal: BET) 단백질은 4개의 브로모 영역-함유(BRD) 단백질의 패밀리(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)이다. 모두 4개의 구성원은 2개의 BRD(단백질의 N-말단을 향해 나란히 위치됨) 및 엑스트라-말단의 도메인을 포함한다(Shi, J. et al. Cancer Cell 25(2):210-225 (2014)). 각 BET 단백질에서 2개의 BRD는 결합 도메인 I(BDI) 및 결합 도메인 II(BDII)로 표기된다. BRD는 아세틸화된 라이신 잔기에 결합하는 한정되고 우세하게 소수성인 포켓을 포함하는 기능성 단백질 도메인, 즉, 전형적으로 전사 인자 상에서 발견된 것(Shi, J. et al. Cancer Cell 25(2):210-225 (2014)) 또는 히스톤 단백질의 N-말단 꼬리 상에서 발견된 것이다. BRD는 후성적 조절자로서 작용하고, 즉, 이들은 DNA 서열을 변경시키는 일 없이 유전자 활성 및 발현을 기능적으로 변경시킨다. 예를 들어, BRD4는 세포 주기에 관련된 유전자의 변경된 발현을 야기하는 프로모터에 전사 인자 P-TEFb를 보충한다(Yang et al., Mol. Cell Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 및 BRD3은 또한 성장 촉진 유전자를 조절한다(LeRoy et al., Mol Cell 30:51-60 (2008)). 따라서, BRD는 아세틸화된 라이신 잔기에 의해 운반되는 신호를 다양한 표현형에 형질도입하는 것을 초래한다. BET는 당업계에서, 정상적으로는 고환에서 발현되지만 일부 암에 의해서도 발현되는 BRDT를 제외하고 인간에서 편재하여 발현되는 것으로 간주된다(Ekaterina B. F. et al. Cell J. 19(Suppl 1): 1-8 (2017)).
BET 단백질은 다수의 경로, 예컨대, MYC, BCL2, FOSL1, P-TEFb, NFkB, 글루코코르티코이드 신호전달 및 기타의 조절에서 어떤 역할을 한다(Shi J. et al. Mol Cell. Jun 5;54(5):728-36 (2014)), (Hajmirza A. Biomedicines. Feb 6;6(1). pii: E16 (2018)), (Shan N. Elife. Sep 11;6. pii: e27861. (2017)), (Huang B. Mol Cell Biol. Mar;29(5):1375-87 (2009)). 이렇게 해서, BET 저해제는 다양한 염증 질환, 암, 감염, 대사 질환, CNS 장애, 섬유증 질환 및 심장 질환에서 잠재적 용도를 갖는 것으로 간주된다(Deanna A. M. et al. J Exp Med. Oct 21; 210(11): 2181-2190 (2013)), (Rab K. P. et al. Trends Pharmacol. Sci. Mar;33(3):146-53 (2012)), (Anna C. B. et al. J I㎜unol. Apr 1; 190(7): 3670-3678 (2013)), (Zuber J. et al. Nature. Aug 3;478(7370):524-8. (2011)), (Montserrat P. S. et al. Epigenetics.; 12(5): 323-339 (2017)), (Qiming D. et al. Sci Transl Med. May 17; 9(390): eaah5084. (2017)), (Kristin M. K et al. J Biol Chem. Aug 11; 292(32): 13284-13295 (2017)), (Ning D. et al. PNAS December 22, 112 (51) 15713-15718 (2015)).
BET 단백질의 기능을 저해하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 화합물은 유전자 발현을 조절하고, BET 단백질 활성의 비정상적 조절에 의해 적어도 부분적으로 야기되는 질환을 치료하는 가능성을 가진다. 몇몇 소분자는 다이아제핀-, 3,5-다이메틸아이소옥사졸-, 티아졸-2-온-, 다이아조벤젠-, 및 4-아실피롤-기반 화합물을 포함하는, BET 저해에서 효과적인 것으로 보고되었다(문헌[M. Brand et al, ACS Chem. Biol. 2015, 10, 22-39], WO2011054553, WO2011054845). BDI 이상으로 BDII의 기능을 선택적으로 저해할 수 있는 화합물은 유전자 발현을 조절하고, BET 단백질 활성의 비정상적 조절에 의해 적어도 부분적으로 야기되는 질환을 치료하는 가능성을 갖는 한편, 개선된 치료 지수의 가능성을 제공한다. pan-BET 저해제에 비한 BDII 선택적 BET 저해제의 개선된 치료 지수 및 전임상 안전성은 입증되었다(E. Faivre et al. Nature 578, 306-310 (2020)).
4- 및/또는 2-위치에서 치환된 6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 모이어티를 포함하는 화합물은 특허 출원 WO 2017177955, WO 2016077378, WO 2015081280, WO 2014206150, WO 2014206345, WO 2013097601, WO 2013097052 및 WO 2018130174에서 BET 단백질의 저해에 유용한 것으로 기재되어 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 병태의 치료 또는 예방에서 유용한 대안의 BET 단백질 저해제를 제공한다.
본 교시의 화합물 및 조성물은 나노몰 농도에서 효과적인 효능으로 모두 4개의 BET BRD를 저해하는 데 놀랍게도 활성이 있다는 것이 발견되었다. 화합물 및 조성물은 국소 및/또는 경구 적용에 적합한 다양한 용매 및 제형에서 고도로 가용성이다. 유리하게는, 본 발명의 다수의 화합물 및 조성물은 인간 피부에서 그리고 다양한 pH 값에서 가수분해 조건 하에 안정하다. 더 나아가, 화합물 및 조성물의 제형은 실행 가능한 농도의 화합물을 피부의 표피에 전달할 수 있고, 화합물은 피부 세포에 대해 독성이 아니다. 화합물 및 조성물의 일부는 간에 의해 놀랍게 효과적인 클리어런스를 나타내며, 부작용의 위험이 낮은 의약으로서의 잠재적 용도를 제공한다. 다른 화합물 및 조성물은 놀랍게 안정하며, 경구 투여를 위한 의약으로서의 잠재적인 용도를 제공한다. 화합물의 일부는 놀랍게도 BDI 이상으로 BDII에 대해 선택적이어서, 개선된 치료 지수 및 낮은 부작용 위험의 가능성을 제공한다.
당업자라면 본 개시내용의 양상에 대한 임의의 언급이 해당 양상의 모든 실시형태를 포함한다는 것을 인식한다. 예를 들어, 제1 양상에 대한 임의의 언급은 제1 양상 및 제1 양상의 모든 실시형태를 포함한다.
제1 양상으로부터 비추어, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, 고리 구조 A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2C1-C4플루오로알킬, NHSO2C1-C4플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O, CR2, NR' 또는 S이되, R은 H, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 C1-C4알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일이며;
RA는 C3-C5사이클로알킬이고, RB는 C3-C5사이클로알킬, 메틸 또는 에틸이며, RC는 OH이고; 그리고
각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 구조 B는 선택적으로 존재하되; 고리 구조 B가 존재할 때, C 가 NH에 대해 4번 위치에 있도록 선택적으로 치환된 피롤 결합이고; 피롤은 2번 위치에서 제3 치환체로 선택적으로 치환되며;
제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬; 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, A가 6-원일 때, 이는 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
제2 양상으로부터 비추어, 제1 양상에 정의된 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 양상으로부터 비추어, 의약으로서 사용하기 위한, 제1 양상에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제2 양상에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
제4 양상으로부터 비추어, 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 제1 양상에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제2 양상에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
제5 양상으로부터 비추어, 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질의 저해에서 사용하기 위한 제2 양상에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제2 양상에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다.
제6 양상으로부터 비추어, 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환 안질환 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 제1 양상에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제2 양상에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
제7 양상으로부터 비추어, 대상체에서 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질 활성을 저해하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 제1 양상에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제2 양상에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
N-메틸-2-피리돈의 구조적으로 신규한 유도체는 모두 4가지의 BET BRD를 당업계에 공지된 저해제와 적어도 유사한 정도로 저해함에 있어서 놀랍게 효과적인 것으로 발견되었다. 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물은 공지된 BET 단백질 저해제를 능가한다. 상기 화합물을 이제 상세하게 기재한다.
다음의 논의에서, 반대로 달리 표시되지 않는 한, 이하에 제공되는 의미를 갖는 다수의 용어를 참조한다. 화합물, 특히, 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 본 명세서에서 사용되는 명명법은 일반적으로 화학적 화합물에 대한 IUPAC 기구의 규칙, 구체적으로는, "IUPAC Compendium of Chemical Terminology (Gold Book)"에 기반한다. 의심을 피하기 위해, IUPAC 기구의 규칙이 본 명세서의 정의와 반대된다면, 본 명세서의 정의가 우선한다. 더 나아가, 화합물 구조가 구조에 대해 제공된 명칭과 맞지 않는 경우에, 구조가 우선한다.
"치료적 창" 또는 "안전성 창"으로도 알려진 용어 "치료 지수"는 약물의 상대적 안전성을 정의한다. 치료 지수는 목적하는 효능을 생성하는 약물의 농도, 전형적으로 50% 효과를 갖는 용량 - 유효 용량 50 또는 ED50에 대한 독성을 야기하지 않는 약물의 농도(관찰된 유해 효과 수준 없음 - NOAEL)에서의 혈액 중 곡선하 면적(AUC)의 비로서 계산될 수 있다. 　TI = AUC(NOAEL)/AUC(ED50) 약물의 투여가 원치 않는 부작용을 야기할 가능성이 적고, 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 더 많은 약물이 투여될 수 있기 때문에, 보다 높은 치료 지수를 갖는 약물이 바람직하다. BET 저해제의 효능은 BDII 기능의 저해에 의해 유발되는 반면, BDI의 기능 저해는 원치않는 부작용을 야기한다. 따라서, BDI 이상으로 BDII의 기능을 선택적으로 저해하는 약물은 유전자 발현을 조절할 잠재력을 갖고, BET의 비정상적 조절에 의해 적어도 부분적으로 야기되는 질환을 치료하며, 동일한 용량을 투여되는 pan 저해제에 대해 원치 않는 부작용을 일으킬 가능성이 적다. BDI 이상으로 BDII를 선택적으로 저해하는 보다 고용량의 약물은 pan 저해제에 대해 투여될 수 있으며, 따라서, 이러한 선택적 약물은 더 효능이 있을 수 있다.
용어 "방향족"은 가정적인 국소화된 구조의 안정성보다 (탈국소화로 인해) 유의미하게 더 큰 안정성을 갖는 환식으로 접합된 분자 독립체를 정의한다. 휘켈 규칙(
Figure pct00002
rule)은 방향족 특징을 평가하기 위해 당업계에서 종종 사용되며; (4n+2) π-전자(n은 음이 아닌 정수임)를 포함하는 삼각형으로(또는 때때로 대각선으로) 혼성화된 원자의 단환식 평면(또는 거의 평면) 시스템은 방향족 특징을 나타낼 것이다. 규칙은 일반적으로 n = 0 내지 5로 제한된다.
용어 "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 가정적인 국소화된 구조의 안정성보다 (비편재화로 인해) 유의미하게 더 큰 안정성을 갖는 헤테로원자를 포함하는 환식으로 접합된 분자 독립체를 정의한다.
용어 "환식" 또는 이의 변이체는 화합물에서 한 개 이상의 일련의 원자가 연결되어 고리를 형성하는 화합물을 정의한다. 반면에, 용어 "비환식"은 원자 고리를 포함하지 않는 화합물을 정의한다.
용어 "접합된" 또는 이의 변이체는 구조가 교번의 단일 및 다중 결합 시스템으로서 표현될 수 있는 분자 독립체를 정의한다. 이러한 시스템에서, 접합은 이러한 구조에서 개재된 π-결합에 걸친 하나의 p-오비탈과 다른 것의 상호작용이다. 적절한 분자 독립체에서, d-오비탈이 수반될 수 있다. 상기 용어는 또한 공유되지 않은 전자쌍을 포함하는 p-오비탈을 수반하는 유사한 상호작용까지 확장된다.
상기 용어 "비편재화된"은 두 원자 사이에서 결합이 편재화되지 않지만, 대신에 각 연결이 단편적인 이중 결합 특징 또는 결합 순서를 갖는 접합 시스템에서의 π-결합을 정의한다.
용어 "포함하는" 또는 이의 변이체는 언급된 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 구성요소, 정수 또는 단계의 그의 포함을 나타내지만, 임의의 다른 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 구성요소, 정수 또는 단계의 그룹의 제외를 나타내는 않는다는 것이 이해될 것이다.
용어 "이루어진" 또는 이의 변이체는 언급된 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 구성요소, 정수 또는 단계의 그의 포함을 나타내고, 임의의 다른 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 구성요소, 정수 또는 단계의 그룹을 제외한다는 것이 이해될 것이다.
용어 "알킬"은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 임의의 탄소 원자로부터의 수소 원자의 제거에 의해 알칸으로부터 유래된 1가 기를 정의하되, 용어 "알칸"은 일반식 CnH2n+2를 갖는 환식 또는 비환식 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 정의하는 것으로 의도되며, n은 1 이상의 정수이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소 원자로부터의 수소 원자의 제거에 의해 사이클로알칸으로부터 유래된 모든 1가 기를 정의한다. 용어 "사이클로알칸"은 포화된 단환식 및 단환식 탄화수소를 정의한다.
용어 "알킬올"은 알킬 라디칼의 하이드록시 유도체, 즉, 하이드록시-알킬을 정의한다.
용어 "할로"는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 탄소 라디칼에 결합될 때, 플루오린화물, 염화물, 브로민화물 또는 아이오딘화물 화합물을 만드는 할로겐 라디칼을 정의한다.
용어 "알킬옥시"는 "알콕시"와 동의어이며, 본 명세서에서 사용될 때, 산소 원자에 결합된 수소 원자의 제거에 의해 대응하는 알코올로부터 유래된, 산소 원자에 단일 결합된 알킬을 포함하는 1가 기를 정의한다.
용어 "알킬아미노"는 "알크아미노"와 동의어이며, 본 명세서에서 사용될 때, 질소 원자에 결합된 수소 원자의 제거에 의해 대응하는 아민으로부터 유래된, 아민기에 단일 결합된 알킬을 포함하는 1가 기를 정의한다.
용어 "옥사사이클로알킬"은 CH2 모이어티 중 하나가 옥사이드로 대체된 사이클로알킬을 포함하는 1가 기를 정의한다. 유사하게, 용어 "아자사이클로알킬"은 CH2 모이어티 중 하나가 NH 모이어티로 대체된 사이클로알킬을 포함하는 1가 기를 정의한다.
용어 "치료"는 병태의 진행 속도를 지연시키거나 감소시키거나 중단시키거나, 병태를 개선하거나 치유하기 위한, 인간 또는 비인간 동물의 치료적 처치를 정의한다. 치료 결과로서 병태의 예방이 또한 포함된다. 예방에 대한 언급은 본 명세서에서 병태의 완전한 예방을 필요로 하지 않는 것으로 의도되며: 이의 발생은 대신에 본 발명에 따른 치료를 통해 방해될 수 있다. 전형적으로, 치료는 예방적이 아니며, 화합물 또는 조성물은 병태로 진단되거나 의심되는 환자에게 투여된다. 본 명세서의 "유효량"은 언급된 질환을 지연시키기에 충분하고, 따라서 목적하는 치료적 또는 저해 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 정의한다.
용어 "입체이성질체"는 결합된 원자와 동일한 분자식 및 순서를 갖지만, 공간 내에서 이들의 원자 배열이 상이한 이성질체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
용어 "거울상이성질체"는 서로의 거울상이며 비-중첩성(non-superimposable)인 분자 독립체의 쌍 중 하나를 정의하며, 즉, 평행이동 및 강성의 회전변환(transformation)에 의해 일치될 수 없다. 거울상이성질체는 카이럴 분자이고, 즉, 이들의 거울상과 구별된다.
용어 "라세미체"는 본 명세서에서 라세미 화합물에 관해 사용된다. 라세미체는 거울상이성질체 쌍의 실질적으로 등몰인 혼합물을 정의한다.
용어 "부분입체이성질체"는 (다이아스테레오머로도 알려짐) 거울상과 관련되지 않은 입체이성질체를 정의한다.
용어 "용매화물"은 본 명세서에서 용질, 예컨대, 화합물 또는 화합물의 염, 및 용매를 포함하는 복합체를 지칭하기 위해 사용된다. 용매가 물이라면, 용매화물은 기질 분자마다 존재하는 물 분자의 수에 따라서 수화물, 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭될 수 있다.
용어 "동위원소"는 핵이 반드시 동일한 원자 수를 갖지만 상이한 주의 중성자를 갖는 것으로 인해 상이한 질량수를 갖는 본 명세서에서 특정 화학적 구성요소의 변형을 정의하기 위해 사용된다.
용어 "프로드러그"는 약물 전구체로서 작용하고, 대상체에 투여 시, 대사 또는 다른 화학적 과정에 의한 전환으로 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적 제품에 포함되는 약학적으로 활성인 약물 또는 프로드러그 이외의 물질을 정의한다.
용어 "국소"는 본 발명의 화합물 또는 조성물에 대해 사용될 때, 피부 표면, 예를 들어, 피부 또는 점막에 화합물 또는 조성물을 적용하는 능력을 지칭하기 위해 사용된다. 국소 화합물 또는 조성물은 크림, 폼(foam), 겔, 로션 또는 연고 형태로 적용될 수 있다.
용어 "경구"는 본 발명의 화합물 또는 조성물에 대해 사용될 때, 입을 통해 화합물 또는 조성물을 투여하는 능력을 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로, 경구 화합물은 국소 효과 이외의 전신 효과를 나타내며, 즉, 이들은 국소 영역보다는 다중 기관계에 영향을 미친다.
용어 "도입한다" 또는 "도입하는"은, 신호에 대해 사용될 때, "전달한다" 또는 "전달하는"과 동의어이며, 즉, "신호 도입"은 유기체를 통해, 예를 들어, 세포를 통해 신호를 전달하는 과정이다.
용어 "pan"은 본 명세서에서 "모두"를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, BET 패밀리의 pan 저해는 BET 패밀리의 모든 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)이 저해된다는 것을 의미한다.
용어 "T-세포"(T 림프구로도 알려짐)는 세포 표면 상의 T-세포 수용체(항원 펩타이드의 단편 인식을 초래하는 분자)를 갖는 림프구를 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있다.
용어 "사이토카인"은 면역조절제로서 세포 신호전달, 예컨대, 자가분비, 주변분비 및 내분비 신호전달에서 중요한 작은 단백질(대략 5 내지 20 kDa)을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
용어 "케모카인"은 반응 세포에서 관련된 주화성을 유도할 수 있는 사이토카인의 패밀리를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 즉, 이들은 세포 이동을 유도하기 위한 화학유인물질로서 작용한다.
용어 "내재성 클리어런스(intrinsic clearance)"는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 혈액 내 세포 또는 단백질에 대한 유동 제한 및 결합의 부재 하에 간이 약물을 제거하는 능력을 지칭한다. 내재성 클리어런스는 본 명세서에서 간 혈류의 백분율로서 표현된다, 즉:
Figure pct00003
용어 "소프트 약물(soft drug)"은 혈액 또는 간에 도달 시 대사되는 화합물을 지칭한다. 상당히 클리어런스된 화합물은 70% 초과의 간 혈류의 클리어런스율, 가장 흔하게는 75% 초과의 클리어런스율을 갖고, 중간 비율은 30 내지 70%이며, 가장 흔하게는 50 내지 75%이고, 가장 낮은 비율은 30% 미만이며, 가장 흔하게는 50% 미만인 것으로 간주된다. 소프트 약물은 종종 이들이 치료적 역할을 한 후의 비독성 생성물에 대해 예측 가능하고 제어 가능한 생체 내 대사를 특징으로 한다. 소프트 약물은 보다 낮은 전신 노출을 갖고, 보다 낮은 부작용 위험을 야기할 수 있다.
약물 표적의 전신 저해는 종종 용량 제한적 부작용과 관련되며, 환자에서 잘 용인되는 효능있는 제제에 대한 궁극적인 필요가 있다. 혈류에 유입될 때 빠르게 클리어런스되는 화합물은 전신 노출을 가지며, 보다 낮은 부작용 위험을 야기할 수 있다(문헌[Atkinson AJ Jr. and Kushner W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1979, 19, 105-127 및 Rowland M. and Tozer T. N., Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. Lippincott Williams & Wilkins, 1995, 161-167] 참조).
약물 구조 내의 기가 약물의 빠른 전신 클리어런스를 야기할 있다는 것은 예측 불가능하다. 페놀기는, 일부 경우에, II상 접합 클리어런스 메커니즘, 예컨대, 글루크론산 및 황산화를 통해 클리어런스되는 것으로 관찰된다(문헌[Pathways of Biotransformation - Phase II Reactions. In: Ionescu C., Caira M.R. (eds) Drug Metabolism. Springer, Dordrecht, 2005] 참조).
상기 언급한 바와 같이, 제1 양상은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
식 중, 고리 구조 A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2C1-C4플루오로알킬, NHSO2C1-C4플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O, CR2, NR' 또는 S이되, R은 H, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 C1-C4알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일이며;
RA는 C3-C5사이클로알킬이고, RB는 C3-C5사이클로알킬, 메틸 또는 에틸이며, RC는 OH이고; 그리고
각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 구조 B는 선택적으로 존재하되; 고리 구조 B가 존재할 때, C 가 NH에 대해 4번 위치에 있도록 선택적으로 치환된 피롤 결합이고; 피롤은 2번 위치에서 제3 치환체로 선택적으로 치환되며;
제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬; 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, A가 6-원일 때, 이는 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
B는 선택적으로 존재한다. 존재하지 않을 때, C에 대해 오쏘 및 메타에 위치된 탄소 원자는 각각 H에 결합된다. 존재할 때, 고리 구조 B는 선택적으로 치환된 피롤이고; C는 NH에 대해 4번 위치에 있어서, 6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 유도체를 형성한다.
피롤은 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬; 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 치환체로 2번 위치에서 선택적으로 치환된다. CONHC3-C6사이클로알킬은 비치환될 수 있다. 종종, 제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는, CONHC1-C4알킬, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬, 및 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는, CONHC1-C4알킬, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬 및 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 제3 치환체는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C5사이클로알킬; CONHC3-C5사이클로플루오로알킬, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 종종, 제3 치환체는 CONHC1-C4알킬, 전형적으로 CONH에틸이다. 전형적으로 피롤은 비치환된다. 가장 전형적으로는, 피롤은 비치환되거나, 2번 위치에서 CONH에틸로 치환된다.
전형적으로, B는 존재하지 않으며, 때때로 2번 위치에서 CONHC1-C4알킬인 제3 치환체로 선택적으로 치환되는 피롤이다. 종종 제3 치환체는 CONH에틸이다. 전형적으로, B는 존재하지 않으며, 비치환된 피롤이다. 가장 전형적으로는, B가 존재하며, 비치환된 피롤이거나 또는 2번 위치에서 CONH에틸로 치환된 피롤이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하기 화학식 (II) 또는 (III)으로 표시된다:
Figure pct00005
식 중, A, X 및 Z는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, 단, A가 6-원일 때, 이는 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
종종, A가 6-원일 때, 이는 X에 대해 오쏘 또는 메타에 위치된 하이드록시기, 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
A는 C를 X에 연결하고, 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환되는 임의의 5-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 임의의 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리일 수 있다. 5-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 아이소옥사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 퓨란 및 사이클로펜타다이엔일을 포함한다. 5-원 헤테로방향족 고리는 또한 트라이아졸, 예컨대, 1,2,4-트라이아졸을 포함한다. 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 벤젠, 피리딘, 피리돈, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,3-트라이아진, 1,2,4-트라이아진 및 1,3,5-트라이아진을 포함한다. 5-원 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, A가 피리딘 고리일 때, 이는 C 또는 X에 그리고/또는 질소 원자에 결합되지 않는 임의의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다.
A가 5-원일 때, 이는 종종 비치환되거나 또는 1개의 위치에서 치환된다. 전형적으로, A가 5-원일 때, 이는 비치환된다.
종종, A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피리돈, 피라졸, 이미다졸 및 트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적으로, A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 피리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. A가 피리돈일 때, 이는 2-, 3- 또는 4-피리돈일 수 있다. 통상적으로, A가 피리돈일 때, 이는 2-피리돈이며, 즉, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 2-피리돈으로 이루어진 군으로부터 통상적으로 선택되며, 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환된다.
A가 티아졸일 때, 이는 5번 위치에서 티아졸 탄소를 통해 C에 통상적으로 결합되고, 4번 위치에서 티아졸 탄소를 통해 X에 결합된다. 얻어진 C-A-X 모이어티는 하기로 표시된다:
Figure pct00006
.
티아졸은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 종종, 티아졸은 2번 위치에서 제1 치환체로 치환된다.
A가 2-피리돈일 때, 이는 전형적으로: 4번 위치에서 탄소 원자를 통해 C에 결합되고, 3번 위치에서 탄소 원자를 통해 X에 결합되거나, 또는 4번 위치에서 탄소 원자를 통해 C에 결합되고, 5번 위치에서 탄소 원자를 통해 X에 결합된다. 얻어진 C-A-X 모이어티는 하기로 표시된다:
Figure pct00007
.
2-피리돈은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 종종, 2-피리돈은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 C1-C6알킬로 치환된다. 통상적으로, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 C1-C4알킬이다. 전형적으로, C1-C6알킬은 메틸이다. 종종, 2-피리돈은 질소 원자에서 메틸로 치환된다.
A가 피라졸일 때, 이는 통상적으로 5번 위치에서 피라졸 원자를 통해 C에 결합되고, 1번 위치에서 질소 원자에 의해 X에 결합된다. 얻어진 C-A-X 모이어티는 하기로 표시된다:
Figure pct00008
.
피라졸은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 종종, 피라졸은 3번 또는 4번 위치에서 제1 치환체로 치환된다.
A가 이미다졸일 때, 이는 통상적으로 2번 위치에서 이미다졸 원자를 통해 C에 결합되고, 1번 위치에서 질소 원자에 의해 X에 결합된다. 얻어진 C-A-X 모이어티는 하기로 표시된다:
Figure pct00009
.
이미다졸은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 종종, 이미다졸은 4번 또는 5번 위치에서 제1 치환체로 치환된다.
A가 트라이아졸일 때, 이는 전형적으로 1,2,4-트라이아졸이다. A가 1,2,4-트라이아졸일 때, 이는 통상적으로 5번 위치에서 이미다졸 원자를 통해 C에 결합되고, 1번 위치에서 질소 원자에 의해 X에 결합된다. 얻어진 C-A-X 모이어티는 하기로 표시된다:
Figure pct00010
.
1,2,4-트라이아졸은 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제1 치환체로 치환될 수 있다. 종종, 1,2,4-트라이아졸은 3번 위치에서 제1 치환체로 치환된다.
제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2C1-C4플루오로알킬, NHSO2C1-C4플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및/또는 C1-C5플루오로알킬아미노일 수 있다. 제1 치환체가 SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C1-C4플루오로알킬 및 NHSO2C1-C4플루오로알킬로부터 선택될 때, 이는 종종 SO2CH3, NHSO2CH3, SO2CF3 및/또는 NHSO2CF3, 즉, 메탄설폰일, 메탄설폰아미도, 트라이플루오로메탄설폰일 및/또는 트라이플루오로메탄설폰아미도이다. 제1 치환체가 SO2C3-C6사이클로알킬 및 NHSO2C3-C6사이클로알킬로부터 선택될 때, 이는 종종 SO2C3H5, SO2C5H9, SO2C6H11, NHSO2C3H5, NHSO2C5H9 및/또는 NHSO2C6H11, 즉, 사이클로프로판설폰일, 사이클로펜탄설폰일, 사이클로헥산설폰일, 사이클로프로판설폰아미도, 사이클로펜탄설폰아미도 및/또는 사이클로헥산설폰아미도이다. 제1 치환체가 SO2C1-C4알킬올 및 NHSO2C1-C4알킬올로부터 선택될 때, 이는 종종 SO2C(CH3)2OH 및/또는 NHSO2C(CH3)2OH, 즉, tert-부탄올설폰일 및/또는 tert-부탄올설폰아미도이다.
따라서, 각각의 제1 치환체는 종종 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2CH3, NHSO2CH3, SO2 tBu, NHSO2 tBu, SO2C3H5, SO2C5H9, SO2C6H11, NHSO2C3H5, NHSO2C5H9, NHSO2C6H11, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2CF3, NHSO2CF3, C1-C5플루오로알킬옥시 및/또는 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전형적으로, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알킬올, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2CH3, NHSO2CH3, SO2C3H5, SO2C5H9, SO2C6H11, NHSO2C3H5, NHSO2C5H9 및 NHSO2C6H11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 종종, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2CH3 및 NHSO2CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
통상적으로, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 C1-C4알킬이며, C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적으로, C1-C6알킬올은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-n-프로필, 하이드록시-아이소프로필, 하이드록시-n-뷰틸, 하이드록시-sec-뷰틸, 하이드록시-아이소뷰틸 및 하이드록시-tert-뷰틸이다. 전형적으로, 할로는 플루오로 또는 클로로이다. 따라서, 각각의 제1 치환체는 통상적으로 하이드록시, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-n-프로필, 하이드록시-아이소프로필, 하이드록시-n-뷰틸, 하이드록시-sec-뷰틸, 하이드록시-아이소뷰틸 및 하이드록시-tert-뷰틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
가장 전형적으로, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 하이드록시-tert-뷰틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
종종, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, 메틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
A가 벤젠 또는 피리딘일 때, 이는 하이드록시기로 적어도 1회 치환된다. 때때로, 이는 하이드록시기, 및 추가로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 치환체로 치환된다. 전형적으로, 이는 하이드록시기, 및 추가로 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 치환체로 치환된다. 종종, 적어도 1개의 하이드록시기가 X에 대해 오쏘 또는 메타에 위치된다.
X는 O, CR2 또는 NR'이되, R은 H, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 C1-C4알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X가 CR2일 때, 할로는 전형적으로 클로로 또는 플루오로이다. 따라서, R은 전형적으로 H, C1-C4알킬, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다.
X가 CR2 또는 NR'일 때, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸일 수 있다. 따라서, R은 전형적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 때때로, R은 H, 메틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 메틸 및 H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 종종, R은 H, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되며, R'는 메틸이다.
전형적으로, X는 O이고, 즉, A는 옥사이드를 통해 Z에 결합된다.
Z는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일이며, 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시, 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 제2 치환체로 선택적으로 치환되고;
RA는 C3-C5사이클로알킬이고, RB는 C3-C5사이클로알킬, 메틸 또는 에틸이며, RC는 OH이다.
Z는 임의의 선택적으로 치환된 5-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리일 수 있고, 예를 들어, Z는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 아이소옥사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 퓨란 또는 사이클로펜타다이엔일일 수 있다.
대안적으로, Z는 임의의 선택적으로 치환된 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리일 수 있고, 예를 들어, Z는 벤젠, 피리딘, 피리돈, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,3-트라이아진, 1,2,4-트라이아진 또는 1,3,5-트라이아진일 수 있다.
다르게는, Z는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일일 수 있다. 전형적으로, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 C1-C4알킬이고; C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되며; RA는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸이고, RB는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸 또는 에틸이며; C2-C5옥사사이클로알킬은 옥사사이클로프로필, 옥사사이클로펜틸 및 옥사사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고; C2-C5아자사이클로알킬은 아자사이클로프로필, 아자사이클로펜틸 및 아자사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
종종, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피리돈, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사사이클로펜틸, 옥사사이클로헥실, 아자사이클로펜틸, 아자사이클로헥실 및 몰폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 때때로, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 벤젠, 피리딘, 피리돈, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Z는 통상적으로 선택적으로 치환되는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, a C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다.
전형적으로, Z는 페닐 또는 피리딜 고리, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이며, 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환된다.
각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
종종, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 tert-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된 C1-C4알킬이며, C3-C6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 종종, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 따라서, 각각의 제2 치환체는 종종 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, 할로는 플루오로 또는 클로로이다. 따라서, 각각의 제2 치환체는 통상적으로 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
때때로, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 종종, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, Z는 X에 대해 오쏘에 위치된 2개의 메틸기로 치환되고, X에 대해 파라에 위치된 플루오로에 의해 추가로 치환되는 페닐 고리일 수 있다. 전형적으로, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸 또는 플루오로 중 어느 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 전형적으로는, 각각의 제2 치환체는 하이드록시이다.
Z는 종종 1 내지 3개의 탄소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 고리이며, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 피리딜 고리는 하나의 탄소 원자에서 하이드록시; C1-C6알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
때때로, 화학식 (I)의 C-A-X는 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Id') 중 어느 하나이다:
Figure pct00011
식 중, A1는 CR1 또는 N이고, A2는 CR2 또는 N이며, A3은 CR3 또는 N이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5 또는 N이고, A6은 CR5 또는 N이며;
R1은 H 또는 하이드록시이고;
R2는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노이며;
R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이며;
B'는 H 또는 하이드록시이고; 그리고
R5는 H 또는 상기 정의된 제1 치환체이다.
때때로, 화학식 (I)의 C-A-X는 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 하나이다:
Figure pct00012
,
A1은 CR1 또는 N이고, A2는 CR2 또는 N이며, A3은 CR3 또는 N이고, A4는 CR4이며;
R1은 H 또는 하이드록시이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노이며;
R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R1, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이며;
B'는 H 또는 하이드록시이고; 그리고
R5는 H 또는 상기 정의된 제1 치환체이다.
전형적으로, R2는 H, C1-C3알킬, 할로, SO2C1-C4알킬 또는 NHSO2C1-C4알킬이며; R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C3알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 종종, R2는 H, C1-C3알킬, 플루오로, 클로로, SO2CH3 또는 NHSO2CH3이고; R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C3알킬 및 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전형적으로, R5는 H이다.
종종, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 고리; C1-C6알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic) 및 (Id) 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리; C1-C6알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이다.
종종, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 고리; C1-C6알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리; C1-C6알킬; 또는 C3-C6사이클로알킬이다.
전형적으로, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 비치환된 페닐 고리이며; CAX가 화학식 (Ib), (Ic) 및 (Id) 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리이고, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
전형적으로, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 비치환된 페닐 고리이며; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리이고, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 종종, 화합물은 하기 화학식 (Ie) 내지 (IIi) 중 어느 하나이다:
Figure pct00013
Figure pct00014
.
통상적으로, 화합물은 화학식 (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) (Ij) 또는 (Ik) 중 어느 하나이다. 전형적으로, 화합물은 화학식 (Ih) 또는 (IIb)를 가진다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 유용한 유기 및/또는 무기염을 정의하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 카복실산-함유 모이어티와 적합한 염기, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응함으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시추로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 및 비독성 4차 암모니아, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이에틸아민 및 에틸아민을 포함하는 아민 양이온에 기반한 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 적합한 산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산에 의한 본 발명의 화합물의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 라세미체 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 입체이성질체 형태는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물의, 즉, 다른 입체이성질체의 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만과 관련된 개개 입체이성질체가 포함된다. 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 동일한 양의 두 거울상이성질체를 포함하는 라세미체 혼합물이 또한 본 발명 내에 포함된다.
또한 용매화물 및 동위원소 표지된 본 발명의 화합물이 포함된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 우세하게 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고, 본 명세서에 열거된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명의 화합물의 생성에 적합한 중간체가 포함된다. 구체적으로, 하기 화학식 (ia) 내지 (ip)의 중간체가 포함된다.
Figure pct00015
Figure pct00016
중간체는 화학식 (ig), (ii), (ij), (ik) 또는 (if)를 가질 수 있다. 종종, 중간체는 화학식 (ia) 내지 (id), (if), 또는 (ih) 내지 (ip)를 갖는다. 전형적으로, 중간체는 화학식 (im)을 갖는다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 프로드러그는 또한 본 발명의 범주 이내이다. 대상체에 투여 시, 프로드러그는 대사 또는 다른 화학적 과정에 의해 전환되어 본 발명의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물의 모든 비결정질 및 결정질 형태가 포함된다.
화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약제학적 조성물을 사용하는 것이 전형적이다. 제2 양상은 제1 양상에 정의된 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 부형제는 화합물의 방출을 지연시키기 위해, 이의 효율을 증가시키고 부드러운 조직에 대한 손상을 방지하기 위해, 예를 들어, 혈류 내로의 화합물 용해 속도를 증가시킴으로써, 또는 화합물의 안정성을 증가시킴으로써, 작용하는 것으로 의도되는 신체 내 부위에 대한 화합물의 수송을 도울 수 있다. 대안적으로, 부형제는 식별 목적을 위해, 또는 환자에 대해 더 매력적인 화합물을 만들기 위한, 예를 들어 이의 맛, 냄새 및/또는 외관을 개선시키기 위한 것일 수 있다. 전형적으로, 부형제는 약제학적 조성물의 규모를 구성한다.
부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제 및 보존제를 포함한다. 희석제 또는 충전제는 최종 조성물의 화학적 및 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있는 비활성 성분이다. 본 발명의 화합물의 투약량이 적다면, 실제 사용에 적합한 조성물을 생성하기 위해 더 많은 희석제가 필요할 것이다. 본 발명의 화합물의 투약량이 높다면, 더 적은 희석제가 필요할 것이다.
결합제는 정제를 형성할 수 있는 과립을 형성하도록 분말에 응집성을 더한다. 결합제는 또한 본 발명의 화합물이 용해되도록 섭취 시 정제가 붕괴되게 하여야 한다. 투여 후 조성물의 붕괴는 붕괴제의 사용을 통해 용이하게 될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제의 광범위한 검토는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition; Editors R. C. Rowe, P. J. Sheskey and M. E. Quinn, The Pharmaceutical Press, London, American Pharmacists Association, Washington, 2009]에 기재되어 있다. 임의의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 본 발명의 범주 이내이다.
약제학적 조성물은 경구, 비강, 국소(협측, 설하 및 경피를 포함), 비경구(피하, 정맥내 및 근육내를 포함) 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 또는 경구 투여에 적합하고, 즉, 약제학적 조성물은 국소 또는 경구 제형이다.
약제학적 조성물은 고체 투약 단위, 예컨대, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 캡슐 또는 좌약으로 가공될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 주사될 수 있고, 이러한 적용을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀션 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 비강 또는 협측 스프레이를 포함하는, 스프레이로서 투여될 수 있다. 다르게는, 약제학적 조성물은 겔, 크림, 패치, 이식물 또는 즉시 방출 및/또는 지속 방출을 위한 임의의 다른 제제로 가공될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 국소 투여용 겔, 크림, 로션, 폼 또는 연고; 또는 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 협측 스프레이로 가공된다.
본 발명의 제3 양상은 제1 양상의 화합물 또는 의약으로서 사용하기 위한 제2 양상의 약제학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 화합물은 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질의 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 유용하다. 제5 양상에서, 제1 양상의 화합물 또는 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질의 저해에서 사용하기 위한 제2 양상의 약제학적 조성물이 제공된다. 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질의 활성과 관련된 질환 또는 병태는 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환을 포함한다. 따라서, 제4 양상에서, 본 발명은 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공하고, 제6 양상에서, 본 발명은 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 제1 양상의 화합물, 또는 제2 양상의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
염증성 질환은 질환의 급성 또는 만성 병기 중 하나 또는 둘 다에 영향을 미치는 선천성 및 적응성 면역 반응을 위해 T 헬퍼 세포인 Th1, Th2 및 Th17에 의존한다. 다수의 사이토카인 및 케모카인은 염증성 질환에서 상향조절되며, 이들 염증성 마커 수준을 감소시키는 능력은 질환을 개선하는 약물의 능력의 증거이다. 이러한 사이토카인 및 케모카인은 과립구-대식세포 집락-자극 인자(GM-CSF); 인터류킨 IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, IL-17, IL-22; 케모카인(c-c 모티프) 리간드 CCL2, CCL27 및 CCL20; 종양 괴사 인자 알파(TNF-α); 흉선 기질 림프포이에틴(TSLP); 및 케모카인(c-x-c 모티프) 리간드 9(CXCL9)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
Pan-BET 저해제는 염증 장애의 치료에서 값을 가질 수 있다. 이들은 피부 장애, 예컨대, 원형탈모증, 아토피 피부염, 수포성 질환, 피부염, 포진성 피부염, 피부근염, 백반증, 접촉성 피부염, 건선, 주사, 경피증, 건피증, 두드러기 및 만성 특발성 소양증 및 백반증; 호흡기 질환, 예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 비염, 세기관지염, 면폐증, 진폐증, 기관지 확장증, 과민성 폐렴, 중피종, 사르코이드증; 위장 질환, 예컨대, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 후복막 섬유증, 셀리악병 및 위장암; 안질환, 예컨대, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 결막염, 공막염, 포도막염, 안구건조증, 각막염 및 홍채염; 전신 적응증, 예컨대, 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 죽상동맥경화증, 베체트병, 거대세포 관절염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 루프스 신염, 가와사키병, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 골관절염, 췌장염, 심낭염, 결절성 다발 동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 경변증, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 경피증(피부 또는 전신), 공막염, 경화성 담관염, 패혈증, 전신 홍반성 루프스, 타카야수 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, 1형 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증, 포도막염, 혈관염 및 베게너 육아종증;뿐만 아니라 자가면역질환 및 면역억제가, 예를 들어, 기관 이식에서 바람직한 적응증을 포함한다. BET 저해제는 또한 다양한 암, 구체적으로는 피부 및 전신 암의 성장 또는 생존에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 속귀신경집종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수아구성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단핵구 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저세포암종, 담도암, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지암종, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 융모암, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 피부 T-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 증식 이상 변화(이형성증 및 변질), 태생성 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판혈증, 유잉 종양, 섬유육종, 소포성 림프종, 생식세포 고환암, 신경교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄병, 혈관아세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 무감각 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프내피육종, 림프혈관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악종 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 유래의 림프구 악종, 백혈병, 림프종, 수질암종, 수모세포종, 흑색종, 뇌수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 핍돌기신경교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유도모양 선암종, 유도모양 암종, 송과체종, 진성 다혈증, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지샘 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름 종양의 치료에 유용할 수 있다.
BET 저해제는 비만, 이상지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사 증후군, 간 지방증, II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 신경병증의 치료에서의 용도를 가질 수 있다.
제7 양상은 대상체에서의 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 제1 양상의 화합물, 또는 제2 양상의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
유효량의 화합물은 대상체에 국소로, 비경구로 또는 장내로 투여될 수 있다. 화합물은 때때로, 전형적으로 근육내, 피하 또는 정맥내인 직접 주사에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 전형적으로, 그러나, 화합물은 그림, 겔, 폼, 로션 또는 연고를 통해 피부 또는 점막에 국소로, 또는 정제, 캡슐 또는 협측 스프레이를 통해 장내로 투여된다.
대상체는 전형적으로 인간일 수 있고, 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환 및 안질환을 앓고 있거나 또는 앓기 쉬울 수 있다. 상기 대상체의 치료는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용어 "유효량"은 상기 언급한 질환을 개선하는 화합물의 양을 의미하며, 따라서, 목적하는 치료 또는 저해 효과를 생성한다.
당업자라면 유효량이 본 발명의 특정 화합물, 대상체 및 사용되는 투여 절차에 따라 다를 가능성이 있다는 것을 인식한다. 이는 일상적인 작업 및 실험을 통해 유효량의 본 발명의 화합물 및 조성물을 확인하는 당업자의 수단 및 능력 범위 이내이다.
문서, 법률, 자료, 장치, 기사 등의 본 명세서의 임의의 논의는 이들 문제 중 일부 또는 모두가 본 출원의 각 청구범위의 우선일 전에 존재한 것과 같은 선행 기술 기반의 일부를 형성하거나 본 개시내용과 관련된 분야에서 통상적인 일반 지식이었다는 용인으로서 취해져서는 안 된다.
당업자라면 수많은 변화 및/또는 변형이 기재된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명에 의해 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서 본 개시내용은 설명적 목적에 대해 고려되어야 하며, 제한적이 아니고, 실시형태에 기재된 것의 정도를 제한하지 않는다. 당업자라면 본 개시내용을 단독으로 또는 조합하여 읽을 수 있고, 본 명세서에 기재된 특징 중 어느 하나 또는 조합과 조합될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 명세서에 인용된 각 특허 및 비특허 참고문헌의 대상은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용의 양상 및 실시형태는 다음의 조항에 추가로 기재된다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00017
식 중, 고리 구조 A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2C1-C4플루오로알킬, NHSO2C1-C4플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
X는 O, CR2, NR' 또는 S이되, R은 H, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 C1-C4알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일이며;
RA는 C3-C5사이클로알킬이고, RB는 C3-C5사이클로알킬, 메틸 또는 에틸이며, RC는 OH이고; 그리고
각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
고리 구조 B는 선택적으로 존재하되; 고리 구조 B가 존재할 때, C 가 NH에 대해 4번 위치에 있도록 선택적으로 치환된 피롤 결합이고; 피롤은 2번 위치에서 제3 치환체로 선택적으로 치환되며;
제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬; 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, A가 6-원일 때, 이는 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
2. 조항 1에 있어서, 상기 제3 치환체는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C5사이클로알킬; CONHC3-C5사이클로플루오로알킬, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
3. 조항 1 또는 조항 2에 있어서, A가 6-원일 때, X에 대해 오쏘 또는 메타에 위치된 하이드록시기, 또는 옥소기로 적어도 1회 치환되는, 화합물.
4. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 치환체는 CONHC1-C4알킬인, 화합물.
5. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 치환체는 CONH에틸인, 화합물.
6. 조항 1 내지 조항 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)를 갖는, 화합물:
Figure pct00018
;
식 중, A, X 및 Z는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
7. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피리돈, 피라졸, 이미다졸 및 1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
8. 조항 7에 있어서, 피라졸 탄소는 5번 위치에서 C에 결합되고, 피라졸 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
9. 조항 7 또는 조항 8에 있어서, 이미다졸 탄소는 2번 위치에서 C에 결합되고, 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
10. 조항 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 1,2,4-트라이아졸 탄소는 5번 위치에서 C에 결합되고, 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
11. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 피리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
12. 조항 7 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 피리돈은 2-피리돈인, 화합물.
13. 조항 12에 있어서, 상기 2-피리돈 탄소는 3번 위치에서 X에 결합되고, 2-피리돈 탄소는 4번 위치에서 C에 결합되거나; 또는 2-피리돈 탄소는 5번 위치에서 X에 결합되고, 2-피리돈 탄소는 4번 위치에서 C에 결합된, 화합물.
14. 조항 7 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 티아졸 탄소는 4번 위치에서 C에 결합되고, 티아졸 탄소는 5번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
15. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시 및 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
16. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
17. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, 메틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
18. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, R은 H, 메틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 메틸 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
19. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 할로는 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
20. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, R은 H, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 메틸인, 화합물.
21. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, X는 O인, 화합물.
22. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
23. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
24. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인, 화합물.
25. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인, 화합물.
26. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
27. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 페닐 고리인, 화합물.
28. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
29. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
30. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 제2 치환체는 하이드록시인, 화합물.
31. 조항 27에 있어서, 각각의 제2 치환체는 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
32. 조항 27에 있어서, Z는 X에 대해 오쏘에 위치된 2개의 메틸기 및 X에 대해 파라에 위치된 1개의 플루오로로 치환된 페닐 고리인, 화합물.
33. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 C-A-X는 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Id') 중 어느 하나인, 화합물:
Figure pct00019
식 중, A1는 CR1 또는 N이고, A2는 CR2 또는 N이며, A3은 CR3 또는 N이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5 또는 N이고, A6은 CR5 또는 N이며;
R1은 H 또는 하이드록시이고;
R2는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노이며;
R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이며;
B'는 H 또는 하이드록시이고; 그리고
R5는 H 또는 상기 정의된 제1 치환체이다.
34. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, C-A-X는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 하나인, 화합물:
Figure pct00020
,
식 중, A1은 CR1 또는 N이고, A2는 CR2 또는 N이며, A3은 CR3 또는 N이고, A4는 CR4이며;
R1은 H 또는 하이드록시이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노이며;
R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R1, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이며;
B'는 H 또는 하이드록시이고; 그리고
R5는 H 또는 제1 치환체이다.
35. 조항 33 또는 34에 있어서, R2는 H, C1-C3알킬, 할로, SO2C1-C4알킬 또는 NHSO2C1-C4알킬이고; R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C3알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
36. 조항 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 고리이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
37. 조항 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 비치환된 페닐 고리이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 하이드록시, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
38. 조항 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은:
(i) 화학식 (Ia), (Id) 또는 (Id'); 또는
(ii) 화학식 (Ib) 또는 (Ic)
중 어느 하나인, 화합물.
39. 조항 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은:
(i) 화학식 (Ia) 또는 (Id); 또는
(ii) 화학식 (Ib) 또는 (Ic)
중 어느 하나인, 화합물.
40. 조항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ie) 내지 (IIe) 중 어느 하나인, 화합물:
Figure pct00021
Figure pct00022
41. 조항 40에 있어서, 화합물은 화학식 (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) (Ij) 또는 (Ik) 중 어느 하나인, 화합물.
42. 선행하는 조항 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염 형태인, 화합물.
43. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물.
44. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (Ia), (Id) 또는 (Id')의 화합물.
44. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (Id)의 화합물.
45. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한, 조항 1 내지 41 중 어느 하나에 정의된 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
46. 조항 45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 제형인, 약제학적 조성물.
47. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 화학식 (Ia), (Id) 또는 (Id')의 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
48. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Id)의 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
49. 조항 45에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 제형인, 약제학적 조성물.
50. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한, 조항 33 내지 41 중 어느 하나에 정의된 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 중 어느 하나 또는 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
51. 의약으로서 사용하기 위한, 조항 1 내지 44 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 조항 45 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
52. 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 조항 1 내지 44 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 조항 45 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
53. 조항 52에 있어서, 상기 사용은 장, 피부 또는 폐의 염증 또는 암의 치료 또는 예방 방법에서의 사용인, 화합물 또는 조성물.
54. 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질의 저해에서 사용하기 위한 조항 1 내지 44 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 조항 45 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
55. 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 조항 1 내지 44 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 조항 45 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
56. 조항 55에 있어서, 상기 방법은 장, 피부 또는 폐의 염증 또는 암의 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
57. 대상체에서의 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질 활성의 저해 방법으로서, 유효량 조항 1 내지 44 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 조항 45 내지 50 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
다음은 비제한적 예로서 제시된다.
실시예
본 명세서에 기재된 화합물은 놀랍게도 BET BRD의 pan-저해제로서 효과적이라는 것을 발견하였다. 본 명세서에 개시한 실시예는 자극된 각질형성세포로부터의 GM-CSF, IL-1a, IL-6, IL-8, CCL2, TNF-a, TSLP, CCL27, CCL20 및 CXCL9를 저해함에 있어서 나노몰 효력을 나타낸다. 이들은 또한 놀랍게도 국소 적용에 적합한 제형에서 인간 간세포 및 용해도에 의해 효과적인 클리어런스를 나타낸다. 유리하게는, 국소 투여에 대해, 예시된 화합물은 인간 피부 S9 분획에서 그리고 다양한 pH에서의 가수분해 조건 하에 안정하다. 더 나아가, 예시된 국소 제형은 실행 가능한 농도의 화합물을 피부 표피에 전달하고, 예시된 화합물은 1차 각질형성세포에 대해 독성이 아니다.
약어
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
기기
Biotage 개시제 마이크로파에서 마이크로파 조사(irradiation)를 이용하는 반응을 수행하였다.
U.V. 광선(UV254/365㎚) 및/또는 닌하이드린 용액을 통한 시각화에 의해 사전 코팅된 실리카 플레이트(Kieselgel 60 F254, BDH) 상에서 정상상 TLC를 수행하였다.
Combiflash Companion Rf(Teledyne ISCO)를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하고, Grace Davison Discovery Science 또는 SiliCycle로부터 구입한 실리카겔 칼럼을 사전에 패킹하였다.
Waters 2998 포토다이오드 어레이 및 Waters 3100 질량 검출기에 연결된 Waters HPLC(2545 이원 구배 펌프, 펌프를 구성하는 515 HPLC, 2767 샘플 매니저)를 이용하여 질량-관련 분취 HPLC 분리를 수행하였다.
Gilson 155 UV/vis 검출기에 연결된 Gilson HPLC(321 펌프, 819 주사 모듈, 215 액체 핸들러/주사기)를 이용하여 분취 HPLC 분리를 수행하였다. 기기 둘 다에 대해, Waters XBridge C18 칼럼, 19×100㎜, 5㎛ 입자 크기를 이용하고; 이동상으로서 수 중 0.1% 암모니아(용매 A) 및 아세토나이트릴(용매 B)을 이용하여 HPLC 크로마토그래피 분리를 수행하였다.
Bruker Avance DPX 500 분광기(500.1㎒에서 1H, 125㎒에서 13C, 19F에서 470.5㎒), 또는 Bruker Avance DPX 300(300㎒에서 1H) 상에서 1H NMR 및 19F NMR 스펙트럼을 기록하였다. 모든 경우에 내부 기준으로서 잔여 용매를 이용하여 화학적 이동(δ)을 ppm으로 기록한다. 신호 분할 패턴을 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m), 광범위(br), 또는 이들의 조합으로서 기재한다. 결합 상수(J)를 가장 가까운 0.5㎐에 대해 표시한다. 저분해능 전기분무(ES) 질량 스펙트럼을 기록하고, 양의 모드에서 실행하였다. 질량 분광기의 Bruker MicroT를 이용하여 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)을 수행하였다.
Agilent 다이오드 어레이 검출기에 연결된 Agilent Technologies 6130 사중극자 LC/MS에 연결된 Agilent Technologies 1200 시리즈 HPLC를 이용하여 LC-MS 분석 및 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 사용한 칼럼은 Waters XBridge 칼럼(50㎜×2.1㎜, 3.5㎛ 입자 크기)이었고, 5 내지 95% 구배의 아세토나이트릴/물 + 0.1% 폼산 또는 Shimadzu 다이오드 어레이 검출기에 연결된, LCMS-2020 사중극자 LC/MS에 연결된 또는 Shimadzu HPLC를 이용하여 화합물을 용리시켰다. 사용한 칼럼은 Kinetex EVO C18 칼럼(30㎜×1.8㎜, 5.0㎛ 입자 크기)이었고, 5 내지 95% 구배의 아세토나이트릴/물 + 0.0375% 트라이플루오로아세트산의 구배를 이용하여 화합물을 용리시켰다.
본 명세서에 달리 언급되지 않는 한, 반응은 최적화되지 않았다. 용매 및 시약을 상업적 공급업자로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 건조 용매를 분자체 위에 보관한 확실히 밀봉된 보틀에서 구입하였다.
ChemDraw Professional 15.0 명명 어플리케이션을 이용하여 제제 및 화합물을 명명하였다.
제조를 위한 과정
다음의 반응식을 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 도시한다. 반응식 1은 중간체 (II) 및 (VIII)의 스즈키 결합 다음에 탈보호를 통해 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 경로를 도시한다. 6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 보론산 에스터 중간체 (II)를 다음과 같이 제조한다:
5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-나이트로피리딘을 DMF-DMA와 반응시켜 중간체 (VII)을 제공한다. 3-나이트로기의 대응하는 아민으로의 철 촉매된 환원은 고리 폐쇄를 개시하여 중간체 (VI)을 제공한다. 토실 보호 다음에 HBr에 의한 산 가수분해는 중간체 (IV)를 제공한다. 이어서, 피리돈기는 메틸 아이오딘화물 및 수소화나트륨에 의해 N-메틸화되어 중간체 (III)를 제공한다. 이어서, 중간체 (II)는 팔라듐-촉매된 결합 반응에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란에 의한 처리를 통해 4-브로모아릴 화합물(III)로부터 형성된다. (II) 및 (VIII)의 스즈키 결합 다음에 탈보호로 화합물 (I)을 생성한다. 탈보호는, 예를 들어, 수산화나트륨을 이용하는 중간체 (II)의 토실기 제거를 수반한다. 종종, 탈보호는 또한, 예를 들어, 보론 트라이브로마이드를 이용하는, A 및/또는 Z 상의 메톡시 치환체의 하이드록시기로의 전환을 수반한다.
대안적으로, 화합물은 피롤의 2번 위치에서 제3 치환체, 전형적으로 CONH에틸에 의해 작용기화될 수 있다. 이는 반응식 2에 나타낸 대안의 합성 경로를 이용함으로써 수행할 수 있으며, 이때 중간체 (III)는 에틸클로로포메이트 및 강염기, 예컨대, 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA)와 반응되어 중간체 (III')을 형성한다. 이어서, 중간체 (II')는 팔라듐-촉매된 결합 반응에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란에 의한 처리를 통해 화합물 (III')로부터 형성된다. (II') 및 (VIII)의 스즈키 결합 다음에 탈보호로 화합물 (I')을 생성한다. 탈보호는, 예를 들어, 수산화나트륨을 이용하는 토실기 제거를 수반한다. 이는 또한 에틸 폼일의 에톡시 치환체를 하이드록시기로 전환시킨다. 최종적으로, 중간체 (I')의 피롤의 2번 위치에서 카복실산은 적합한 아민과 반응되어 목적하는 제3 치환체를 생성한다. 염화 옥살릴은 전형적으로 카복실산을, 아민으로의 친핵성 치환에 더 민감한 아실 염화물로 처음 전환시킴으로써 이 반응 단계를 촉매하는 데 사용된다. 당업자는 아민 및 반응 조건이 중간체 (I')의 카복실산을 작용화시켜 화합물(I")를 생성하는 데 적합한 것으로 평가할 수 있다.
Figure pct00026
Figure pct00027
본 명세서에 기재된 화합물을 합성하기 위한 반응식 2의 사용을 반응식 3에 나타내되, A는 2-피리돈이고, X는 옥사이드이고, Z는 2,6-다이메틸-4-플루오로-페닐, 예컨대, 실시예 41이다.
Figure pct00028
반응식 1 및 2의 화학식 (VIII)의 중간체의 합성에 적합한 합성 경로는 A의 정체에 따른다. 화학식 (VIII)의 중간체를 합성하기 위한 적합한 경로를 반응식 4, 5 및 6에 나타내며, 이때: A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되고 최소 1개의 탄소 원자에서 하이드록시 또는 옥소기로 치환되는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며; A는 하이드록시기로 선택적으로 치환되는 N-메틸-2-피리돈이고; A는 티아졸이다.
아이오도-중간체 (IX)는 대응하는 아닐린(X)의 Sandmeyer 반응을 통해 제조하며, 이는 결국 나이트로-함유 화합물(XI)의 철 촉매된 환원을 통해 형성된다. (XI)는 오쏘-플루오로 나이트로아릴 화합물(XII)의 SNAr 반응을 통해 형성된다.
N-메틸-2-피론-중간체 (XIII)는 대응하는 피리딘(XIV)의 메틸화 및 철-촉매된 산화를 통해 제조하며, 이는 결국 삼브로민화인을 이용하는 대응하는 피리딘 옥사이드(XV)의 환원을 통해 형성된다. 브로모-중간체 (XV)는 대응하는 나이트로 중간체 (XVI)와 아세틸 브로민화물의 반응을 통해 제조하고, 화합물(XVI)은 결국 대응하는 오쏘-플루오로 나이트로 피리딘 옥사이드 화합물(XVII)의 SNAr 반응을 통해 생성된다.
5-브로모티아졸 중간체 (XVIII)는 대응하는 티아졸 중간체 (XIX)의 브로민화를 통해 제조하며, 이는 결국 대응하는 브로모 화합물(XX)의 구리-촉매된 Ullmann-유형 반응을 통해 제조한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
전형적으로, X는 O(옥사이드)이다. 반응식 7은 실시예 1의 화합물 제조를 위한 적합한 시약 및 반응 조건을 도시한다. 당업자라면 반응식 7의 화학적 전환에서 사용되는 시약 및 조건이 반응식 1 및 2에서의 일반 과정을 통해 다양한 대안의 화합물을 제공하기 위해 필요하다면 대안을 이용하고/하거나 변형시키고/시키거나 치환될 수 있다는 것을 인식한다.
Figure pct00032
실시예 1: 4-(3-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 1: (E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-나이트로피리딘-4-일)-N,N-다이메틸에텐-1-아민
Figure pct00033
5-브로모-2-메톡시-4-메틸-3-나이트로피리딘(50g, 202m㏖)을 질소 하에 DMF(410㎖) 중에 용해시키고, 80℃까지 가열하였다. DMF-DMA(224㎖, 1.686㏖)를 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 진한 용액을 95℃에서 가열하였다. 5시간 후 TLC(4:1 헵탄/EA)는 SM이 남아있지 않다는 것을 나타내었다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 얼음물(1100㎖)에 부었다. 얻어진 현탁액을 15분 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 수집한 적색 고체를 물로 세척하고, 밤새 진공 하에서 50℃에서 건조시켰다(56.6g, 61%). 물질을 제조 2에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.02 (d, J=13.7㎐, 1H), 4.94 (d, J=13.7㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.94 (s, 6H).
제조 2: 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00034
(E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-나이트로피리딘-4-일)-N,N-다이메틸에텐-1-아민(23.3g, 77.1m㏖)을 메탄올(1100㎖) 및 암모늄 염화물(23.3g, 436m㏖), 다음에 물(140㎖) 중에서 부분적으로 용해시켰다. 철 분말(23.3g, 417m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 오버헤드 교반기를 이용하여 교반하였다. 5시간 후에, 철 분말(23.3g, 417m㏖)의 추가 분취액을 첨가하고, 밤새 계속해서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체 Na2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 여과시키고, 잔사를 4:1 헵탄/에틸 아세테이트와 함께 분쇄하였다. 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 정제하여, 100:0 내지 80:20의 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시켰다. 용매 환원으로 회백색 고체(3.7g, 21%)를 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.46분, MS: m/z 229.0 [M+2H]+.
제조 3: 4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00035
수소화나트륨(60% w/w, 7.90g, 198m㏖)을 질소 하에 THF(290㎖)에서 현탁시키고, 빙욕에서 4℃ 미만까지 냉각시켰다. 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(14.0g, 61.7m㏖)을 THF(290㎖) 중에 용해시키고, 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다(기체의 증발이 관찰되었고, 발열의 형성은 반응 온도를 5℃까지 상승시켰다). 적갈색 혼합물을 RT에서 45분 동안 교반한 후에, 3℃까지 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설폰일 염화물(15.7g, 82.1m㏖)을 THF(290㎖) 중에 용해시키고, 적가하였다. 얻어진 회색 현탁액을 냉각시키면서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 1시간 동안 RT에서 교반하였다. TLC(3:2 헵탄/에틸 아세테이트)는 남아있는 SM이 없다는 것을 나타내었다. 포화 NH4Cl(300㎖)의 적가에 의해 반응 혼합물의 반응을 중단시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에 상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 (염수) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 후, 오일로 증발시켜 냉각으로 결정화시켜 밝은 황갈색 고체(26.2 g 99%)를 제공하였다. 물질을 제조 4에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.94분, m/z = 383.1 [M+2H]+.
제조 4: 4-브로모-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00036
4-브로모-7-메톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(26.2g, 65.3m㏖)을 에탄올(50㎖) 중에 현탁시키고, 브로민화수소산(48% w/w, 280㎖)을 안정된 스트림에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 2시간 후에 TLC(3:2 헵탄/에틸 아세테이트)는 SM이 남아있지 않다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 이어서, 30분 동안 교반하면서 빙욕에서 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 크림색 고체를 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 밤새 진공 하에 50℃에서 건조시켰다(22.5g, 94%). 물질을 제조 5에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.59분, m/z = 369.0 [M+2H]+.
제조 5: 4-브로모-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00037
4-브로모-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(22.5g, 61.3m㏖)을 질소 하에 DMF(225㎖)에서 용해시켰다. 혼합물을 3℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(60% w/w, 3.06g, 76.6m㏖)을 소량 첨가하여, 기체를 발생시키고, 5℃까지 발열시켰다. 혼합물을 20분 동안 냉각시키면서 교반하고, 기체 발생이 중단된 후, 아이오도메탄(7.63㎖, 123m㏖)을 첨가하여, 열을 발생시켜, 반응물의 온도를 10℃까지 상승시켰다. 혼합물을 15분 동안 냉각시키면서 교반하고, 이어서, 15분 동안 RT에서 교반하였다. 2시간 후에 LCMS는 SM이 남아있지 않다는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 물의 적가에 의해 반응을 중단시켰다(100㎖, 기체의 발생 및 39℃까지 발열). 에틸 아세테이트(3×300㎖)를 이용하여 혼합물을 추출하였다. 합한 유기물을 세척하고(염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 증발시켰다. 조질의 생성물을 TBME와 함께 분쇄하고, 여과시켰다. 수집한 회백색 고체를 TBME로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다(15g, 64%).
HPLC tR (Agilent, 염기성, 6.0분): 4.0분, m/z = 382.9 [M+H]+.
제조 6: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00038
XPhos(625.22㎎,1.31m㏖), 4-브로모-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(5g, 13.1m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(6.66g, 26.23m㏖) 및 아세트산칼륨(2.83g, 28.85m㏖)을 함유하는 플라스크에 1,4-다이옥산(100㎖)을 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(300㎎, 0.32m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 1분 이상동안 탈기시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50% 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 여과 후, 황색/갈색 오일로 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 80%)로 용리하는 실리카겔(80g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 분획을 합하고, 농축시켜 황색 고체(3.4g, 55%)를 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.93분, m/z = 429.2 [M+H]+.
제조 7: 1-메톡시-3-나이트로-2-페녹시벤젠
Figure pct00039
페놀(2.3g, 24.10m㏖) 및 tert-부톡시화 부톡사이드 칼륨(2.7g, 24.10m㏖)을 DMF(40㎖) 중에 용해시키고, 30분 동안 RT에서 교반한 후에 2-플루오로-1-메톡시-3-나이트로-벤젠(3.75g, 21.91m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-메톡시-3-나이트로-2-페녹시-벤젠(5.4g, 90%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.55 (dd, J=1.4, 8.3㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.24 (dd, J=1.4, 8.4㎐, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
제조 8: 3-메톡시-2-페녹시아닐린
Figure pct00040
아세트산(12㎖)/에탄올(30㎖) 중 철(7.37g, 132.12m㏖) 용액을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 1-메톡시-3-나이트로-2-페녹시-벤젠(5.4g, 22.02m㏖)을 첨가하고, 반응물을 70℃까지 가열하였다. 유기 용액은 5분 후에 검정색이 되었다. 4시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. DCM을 첨가하고, 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 통과시키고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 구배 0 내지 100%)에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 분획을 합하고, 농축시켜 3-메톡시-2-페녹시아닐린(830㎎, 15%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.53분, m/z = 216.2 [M+H]+.
제조 9: 1-아이오도-3-메톡시-2-페녹시벤젠
Figure pct00041
MeCN(21㎖) 및 물(12㎖) 중의 3-메톡시-2-페녹시아닐린(770㎎, 3.57m㏖)의 용액에, p-톨루엔설폰산 일수화물(2.0g, 10.72m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 물(12㎖) 중 아이오딘화칼륨(1.48g, 8.93m㏖) 및 아질산나트륨(0.49g, 7.13m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액은 갈색으로 변하였고, 1시간 동안 교반하였다. pH 8이 달성될 때까지 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 1M 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기물을 상 분리기를 통해 수집하고, 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 40%)로 용리하는 실리카겔(12g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-아이오도-3-메톡시-2-페녹시벤젠(740㎎, 57%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.43 (dd, J=1.4, 8.3㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (dd, J=1.4, 8.4㎐, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
제조 10: 4-(3-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00042
마이크로파관에서, 1,2-다이메톡시에탄(2㎖) 및 물(1㎖) 중 1-아이오도-3-메톡시-2-페녹시벤젠(83.7㎎, 0.25m㏖), 탄산나트륨(81.6㎎, 0.77m㏖) 및 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.25m㏖)을 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(14.83㎎, 0.013m㏖)를 첨가하고, 관을 밀봉하고 나서, 반응물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. NaOH(53㎎, 1.25m㏖)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 건조시켜 4-(3-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(22mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.62분, m/z = 347.5 [M+H]+.
제조 11: 4-(3-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00043
4-(3-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(21㎎, 0.06m㏖)을 DCM(2㎖) 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시킨 후 BBr3(74㎎, 0.29m㏖)을 첨가하였다. 반응 온도를 1시간 동안 유지시키고, 이어서, 0℃로 가온시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응을 중단시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 pH를 8까지 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 분리시키고, 상 분리기를 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 50% 20% MeOH/DCM)에 의해 정제한 후, 역상 분취 HPLC(Gilson 산성 60 내지 90% 구배)로 정제하였다. 분획을 genevac 상에서 밤새 농축시켜 4-(3-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(17㎎, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.43분, m/z = 333.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 10.36 - 10.30 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 6.39 (dd, J=2.4, 2.4㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
실시예 2: 4-(4-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 12: 4-메톡시-1-나이트로-2-페녹시벤젠
Figure pct00044
제조 7에서의 절차에 따라서, 2-플루오로-4-메톡시-1-나이트로벤젠(400㎎, 2.34m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(541㎎, 85%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J=9.2㎐, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.4㎐, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 6.70 (dd, J=2.7, 9.2㎐, 1H), 6.46 (d, J=2.6㎐, 1H), 3.81 (s, 3H).
제조 13: 4-메톡시-2-페녹시아닐린
Figure pct00045
제조 8에서의 절차에 따라서, 4-메톡시-1-나이트로-2-페녹시벤젠(525㎎, 2.14m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(366㎎, 71%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.4㎐, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 6.60 (dd, J=2.5, 6.9㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (bs, 2H).
제조 14: 1-아이오도-4-메톡시-2-페녹시벤젠
Figure pct00046
제조 9에서의 절차에 따라서, 4-메톡시-2-페녹시아닐린(366㎎, 1.70m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(197㎎, 35%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.4㎐, 1H), 7.01 (d, J=7.7㎐, 2H), 6.63 (d, J=8.3㎐, 1H), 6.55 (d, J=8.3㎐, 1H), 3.96 (s, 3H).
제조 15: 4-(4-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00047
제조 10에서의 절차에 따라서, 1-아이오도-4-메톡시-2-페녹시벤젠(198㎎, 0.61m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(260㎎, 0.61m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(182㎎, 86%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.59분, m/z = 347.2 [M+H]+.
제조 16: 4-(4-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00048
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(4-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(94㎎, 0.27m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(41㎎, 43%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.48분, m/z = 333.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 7.25 (dd, J=7.4, 8.6㎐, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.84 (d, J=7.6㎐, 2H), 6.75 (d, J=7.8㎐, 1H), 6.35 (d, J=8.1㎐, 1H), 6.00 (d, J=2.6㎐, 1H), 3.46 (s, 3H).
실시예 3: 4-(2-하이드록시-6-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 17: 1-플루오로-3-메톡시-2-나이트로벤젠
Figure pct00049
제조 7에서의 절차에 따라서, 1-플루오로-3-메톡시-2-나이트로벤젠(400㎎, 2.34m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(565㎎, 89%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.4, 7.4㎐, 1H), 7.21 (dd, J=7.4, 7.4㎐, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.8㎐, 1H), 6.53 (d, J=8.5㎐, 1H), 3.95 (s, 3H).
제조 18: 2-메톡시-6-페녹시아닐린
Figure pct00050
제조 8에서의 절차에 따라서, 1-메톡시-2-나이트로-3-페녹시벤젠(565㎎, 2.30m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(350㎎, 64%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.09 (dd, J=7.3, 7.3㎐, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.7㎐, 1H), 6.62 (dd, J=2.7, 8.7㎐, 1H), 6.52 (d, J=2.7㎐, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 2H).
제조 19: 2-아이오도-1-메톡시-3-페녹시벤젠
Figure pct00051
제조 9에서의 절차에 따라서, 2-메톡시-6-페녹시아닐린(350㎎, 1.63m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(324㎎, 55%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.6㎐, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (dd, J=7.4, 7.4㎐, 1H), 6.91 (d, J=7.6㎐, 2H) 6.45 - 6.39, (m, 2H), 3.64 (s, 3H).
제조 20: 4-(2-메톡시-6-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00052
제조 10에서의 절차에 따라서, 2-아이오도-1-메톡시-3-페녹시벤젠(320㎎, 0.98m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(420㎎, 0.98m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(143㎎, 42%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.65분, m/z = 347.2 [M+H]+.
제조 21: 4-(2-하이드록시-6-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00053
제조 12에서의 절차에 따라서, 4-(2-메톡시-6-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(190㎎, 0.55m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(32㎎, 16%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.40분, m/z = 333.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 11.93 (d, J=0.9㎐, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J=7.4㎐, 1H), 6.93 (d, J=7.8㎐, 2H), 6.64 (dd, J=2.4, 8.3㎐, 1H), 6.35 (d, J=2.4㎐, 1H), 6.22 - 6.21 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
실시예 4: 6-메틸-4-(4-페녹시티아졸-5-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 22: 4-페녹시티아졸
Figure pct00054
오븐 건조한 마이크로웨이브 바이알에 CuI(58.0㎎, 0.30m㏖), 피콜린산(75.0㎎, 0.61m㏖), 페놀(0.31㎖, 3.66m㏖) 및 3염기성 인산칼륨(1.3g, 6.1m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 관을 비우고, N2로 2회 다시 채웠다. DMSO(10㎖) 중 4-브로모-티아졸(500㎎, 3.0m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. Genevac EZ-2를 이용하여 DMSO를 제거하였다. 잔사에 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물에 대응하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(93㎎, 17%)로 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.54분, m/z = 177.9 [M+H]+.
제조 23: 5-브로모-4-페녹시티아졸
Figure pct00055
MeCN(2㎖) 중 4-페녹시티아졸(60㎎, 0.34m㏖)을 0℃까지 냉각시켰다. MeCN(2㎖) 중 1-브로모필롤리딘-2,5-다이온(72㎎, 0.41m㏖)을 적가하였다. 반응물을 RT까지 가온시키고, 3시간 동안 두었다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 포화 탄산나트륨로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켜 표제 화합물(75㎎, 87%)을 제공하였다. 물질을 제조 27에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.71분, m/z = 257.7 [M+H]+.
제조 24: 6-메틸-4-(4-페녹시티아졸-5-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00056
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-페녹시티아졸(72㎎, 0.28m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.26m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(10㎎, 12%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.43분, m/z = 324.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.09 (t, J=7.4㎐, 1H), 7.00 (d, J=7.9㎐, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
실시예 5: 6-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-3-페녹시-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 25: 4-나이트로-3-페녹시피리딘 1-옥사이드
Figure pct00057
DMF(5㎖) 중 수소화나트륨(278㎎, 6.96m㏖)을 0℃까지 냉각시켰다. DMF(5㎖) 중 페놀(0.58㎖, 6.96m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반한 후에 DMF(5㎖) 중 3-플루오로-4-나이트로-피리딘 1-옥사이드(1.0g, 6.3m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 RT까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음물과 함께 교반하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 농축시켜 4-나이트로-3-페녹시-피리딘 1-옥사이드(1.1g, 74.9%)를 왁스 같은 고체로서 제공하였다. 물질을 제조 29에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.72분, m/z = 233.4 [M+H]+.
제조 26: 4-브로모-3-페녹시피리딘 1-옥사이드
Figure pct00058
아세틸 브로민화물(3.51㎖, 47.4m㏖) 중 4-나이트로-3-페녹시-피리딘 1-옥사이드(1.1g, 4.74m㏖)를 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 분쇄한 얼음 상에 부었고, 격렬하게 교반하였다. 포화 탄산나트륨의 조심스러운 첨가로 용액을 pH 10이 되게 하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물 4-브로모-3-페녹시-피리딘 1-옥사이드(870㎎, 62%)를 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.55분, m/z = 267.9 [M+H]+.
제조 27: 4-브로모-3-페녹시피리딘
Figure pct00059
클로로폼(20㎖) 중 4-브로모-3-페녹시-피리딘 1-옥사이드(715㎎, 2.69m㏖)를 0℃까지 냉각시켰다. 클로로폼(20㎖) 중 PBr3(1.2g, 3.23m㏖)을 적가하고, 이어서, 50℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔사에 에틸 아세테이트(50㎖)에서 취하여, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 4-브로모-3-페녹시-피리딘(500㎎, 74%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.61분, m/z = 249.8 [M]+.
제조 28: 4-브로모-1-메틸-3-페녹시피리딘-2(1H)-온
Figure pct00060
밀봉 가능한 관에서, MeCN (10㎖) 중 4-브로모-3-페녹시-피리딘(528㎎, 2.11m㏖)에 다이메틸 설페이트(2.0㎖, 21.1m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 추가 다이메틸 설페이트(7.0㎖, 73.9m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 상에서 0℃까지 냉각시키고, 물(5㎖) 중 페리시안화칼륨(1.74g, 5.28m㏖)을 첨가한 후에 물(5㎖) 중 수산화칼륨(948㎎, 16.9m㏖)을 적가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 4-브로모-1-메틸-5-페녹시피리딘-2(1H)-온(45㎎, 7.6%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.42분, m/z = 281.0 [M+H]+.
제조 29: 6-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-3-페녹시-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00061
제조 10에서의 절차에 따라, 4-브로모-1-메틸-5-페녹시피리딘-2(1H)-온(45㎎, 0.16m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(65㎎, 0.15m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(6㎎, 11%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.17분, m/z = 348.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.08 (bs, 1H), 7.71 (d, J=7.0㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.9, 7.9㎐, 2H), 6.90 (dd, J=7.4, 7.4㎐, 1H), 6.71 (d, J=7.8㎐, 2H), 6.41 (d, J=7.0㎐, 1H), 6.31 (dd, J=2.3, 2.3㎐, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 6: 4-(5-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 30: 4-메톡시-2-나이트로-1-페녹시벤젠
Figure pct00062
제조 7에서의 절차에 따라서, 1-플루오로-4-메톡시-2-나이트로벤젠(1.2g, 7.01m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.50㎎, 87%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.79분, m/z = 246.1 [M+H]+.
제조 31: 5-메톡시-2-페녹시아닐린
Figure pct00063
제조 8에서의 절차에 따라서, 4-메톡시-2-나이트로-1-페녹시벤젠(1.80㎎, 5.38m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.23g, 64%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.64분, m/z = 216.1 [M+H]+.
제조 32: 2-아이오도-4-메톡시-1-페녹시벤젠
Figure pct00064
제조 9에서의 절차에 따라서, 5-메톡시-2-페녹시아닐린(1.23g, 5.71m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(180㎎, 10%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) 7.41 (d, J=2.9㎐, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 4H), 3.83 (s, 3H).
제조 33: 4-(5-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00065
제조 10에서의 절차에 따라서, 2-아이오도-4-메톡시-1-페녹시벤젠(152㎎, 0.47m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(200㎎, 0.47m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(88㎎, 39%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.65분, m/z = 347.2 [M+H]+.
제조 34: 4-(5-하이드록시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00066
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(5-메톡시-2-페녹시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(85㎎, 0.25m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 58%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.46분, m/z = 333.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.26 (dd, J=2.7, 2.7㎐, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.79 (dd, J=2.9, 8.7㎐, 1H), 6.73 (d, J=7.6㎐, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).
실시예 7: 6-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-5-페녹시-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 35: 2-클로로-4-나이트로-5-페녹시피리딘 1-옥사이드
Figure pct00067
THF(100㎖) 중 2-클로로-5-플루오로-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(2.00g, 10.4m㏖)의 용액에 20℃에서 K2CO3(2.87g, 20.8m㏖); 페놀(1.03g, 10.9m㏖)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 포화 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고 나서, 반응 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(950㎎, 3.56m㏖, 수율 = 34.3%)을 제공하고 황색 고체로서 얻었다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.47분, m/z = 267.0 [M+H]+.
제조 36: 2,4-다이브로모-5-페녹시피리딘 1-옥사이드
Figure pct00068
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-4-나이트로-5-페녹시피리딘 1-옥사이드(950㎎, 3.56m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(1.2g, 98%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.49분, m/z = 345.9 [M+H]+.
제조 37: 2,4-다이브로모-5-페녹시피리딘
Figure pct00069
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-페녹시피리딘 1-옥사이드(1.3g, 3.77m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(1.1g, 89%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.91분, m/z = 330.0 [M+H]+.
제조 38: 4-브로모-5-페녹시피리딘-2(1H)-온
Figure pct00070
t-BuOH(30㎖) 중 2,4-다이브로모-5-페녹시피리딘(1.28g, 3.9m㏖)의 용액에 20℃에서 KOH(699㎎, 12.5m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(100㎖)로 희석시키고 나서, DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물(80㎎, 0.3m㏖, 수율 = 7.8%)을 황색 고체로서 정제하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.39분, m/z = 267.1 [M+H]+.
제조 39: 4-브로모-1-메틸-5-페녹시피리딘-2(1H)-온
Figure pct00071
DMF(3.0㎖) 중 4-브로모-5-페녹시피리딘-2(1H)-온(61㎎, 0.23m㏖)의 용액에 20℃에서 MeI(65.1㎎, 0.46m㏖, 2.52㎖); Cs2CO3(224.1㎎, 0.69m㏖)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 H2O(100㎖)를 첨가하고 나서, DCM(100㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제하여 4-브로모-1-메틸-5-페녹시피리딘-2(1H)-온(63㎎, 0.23m㏖, 수율 = 98%)을 황색 고체로서 정제하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.45분, m/z = 281.0 [M+H]+.
제조 40: 6-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-5-페녹시-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00072
제조 10에서의 절차에 따라, 4-브로모-1-메틸-5-페녹시피리딘-2(1H)-온(65㎎, 0.23m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(99㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(23㎎, 24%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.26분, m/z = 348.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.04 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (t, J=2.8㎐, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.4㎐, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.34 (t, J=2.4㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 8: 5-(5-하이드록시-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
제조 41: 5-(5-메톡시-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00073
마이크로파관에서, 1,2-다이메톡시에탄 (2㎖) 및 물(1㎖) 중 2-아이오도-4-메톡시-1-페녹시벤젠(90㎎, 0.28m㏖), 탄산나트륨(81.6㎎, 0.77m㏖) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(84㎎, 0.36m㏖)을 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(14.83㎎, 0.013m㏖)를 첨가하고, 관을 밀봉하고 나서, 반응물을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 건조시켜 표제 화합물(45㎎, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.58분, m/z = 308.2 [M+H]+.
제조 42: 5-(5-하이드록시-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00074
제조 11에서의 절차에 따라서, 5-(5-메톡시-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(45㎎, 0.15m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(26㎎, 55%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.43분, m/z = 294.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4㎐, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 4H), 6.33 (d, J=9.5㎐, 1H), 3.42 (s, 3H).
실시예 9: 4-(5-하이드록시-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 43: 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠
Figure pct00075
DMF(20.0㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로페놀(2.30g, 14.6m㏖)의 용액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(1.97g, 17.6m㏖)를 20℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.7㎖, 19.0m㏖)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(2x400㎖) 중에 용해시키고, H2O(300㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜, 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(2.52g, 8.64m㏖, 수율 = 59%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
제조 44: 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠
Figure pct00076
DMF(10㎖) 중 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(750㎎, 2.7m㏖)의 용액에 20℃에서 수소화나트륨(194㎎, 8.1m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 1-프로판올(0.6㎖, 8.1m㏖)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(2×100㎖) 중에 용해시키고, H2O(100㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜, 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠(710㎎, 2.13m㏖, 수율 = 79%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (dd, J=3.2, 9.2㎐, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.4㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.84 (tt, J=8.2, 8.8㎐, 2H), 1.05 (t, J=7.6㎐, 3H).
제조 45: 5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-프로폭시아닐린
Figure pct00077
제조 8에서의 절차에 따라서, 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠(710㎎, 2.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(495㎎, 73%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.73분, m/z = 288.2 [M+H]+.
제조 46: 2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-프로폭시벤젠
Figure pct00078
제조 9에서의 절차에 따라서, 5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-프로폭시아닐린(495㎎, 1.73m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(360㎎, 50%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J=2.9㎐, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 3H), 6.72 (d, J=9.6㎐, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.90 (t, J=6.4㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.82 (tdt, J=6.7, 6.7, 6.8㎐, 2H), 1.07 (t, J=7.4㎐, 3H).
제조 47: 4-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00079
제조 40에서의 절차에 따라서, 2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-프로폭시벤젠(107㎎, 0.27m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(115㎎, 0.27m㏖)을 반응시켜, 표제 화합물(93㎎, 54%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 2.07분, m/z = 573.3 [M+H]+.
제조 48: 4-(5-하이드록시-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00080
DCM(2㎖) 중 4-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(90㎎, 0.16m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.072㎖, 0.94m㏖)을 20℃에서 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(2×100㎖) 중에 용해시키고, H2O(100㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜, 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠(55㎎, 0.12m㏖, 수율 = 62%)을 황색 고체로서 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.72분, m/z = 453.2 [M+H]+.
제조 49: 4-(5-하이드록시-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00081
THF(1㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 4-(5-하이드록시-2-프로폭시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(55㎎, 0.12m㏖)의 용액에 수산화나트륨(25.5㎎, 0.61m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(2×100㎖) 중에 용해시키고, H2O(100㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 50% 20% MeOH/DCM)에 의해 정제한 후, 역상 분취 HPLC(Gilson 산성 60 내지 90% 구배)로 정제하였다. 분획을 genevac 상에서 밤새 농축시켜 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠(55㎎, 0.10m㏖, 수율 = 62%)을 황색 고체로서 얻었다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.39분, m/z = 299.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 10.21 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J=2.8㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 3H), 6.28 (t, J=2.5㎐, 1H), 3.80 (t, J=6.5㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.61 (dt, J=7.8, 13.9㎐, 2H), 0.85 (t, J=7.8㎐, 3H).
실시예 10: 4-(2-사이클로뷰톡시-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 50: 1-사이클로뷰톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠
Figure pct00082
제조 44에서의 절차에 따라서, 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(750㎎, 2.70m㏖)과 사이클로부탄올(0.64㎖, 9.2m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(601㎎, 64%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.44 (d, J=3.1㎐, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (dd, J=3.2, 9.1㎐, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
제조 51: 2-사이클로뷰톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린
Figure pct00083
제조 44에서의 절차에 따라서, 1-사이클로뷰톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(601㎎, 1.82m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(375㎎, 62%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.76분, m/z = 300.2 [M+H]+.
제조 52: 1-사이클로뷰톡시-2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠
Figure pct00084
제조 45에서의 절차에 따라서, 2-사이클로뷰톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린(375㎎, 1.25m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(360㎎, 67%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.40 (d, J=3.0㎐, 1H), 7.32 (d, J=8.3㎐, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.3㎐, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).
제조 53: 4-(2-사이클로뷰톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00085
제조 40에서의 절차에 따라서, 1-사이클로뷰톡시-2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠(119㎎, 0.29m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(125㎎, 0.29m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(130㎎, 72%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 2.10분, m/z = 585.2 [M+H]+.
제조 54: 4-(2-사이클로뷰톡시-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00086
제조 48에서의 절차에 따라서, 4-(2-사이클로뷰톡시-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(130㎎, 0.22m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(75㎎, 58%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.71분, m/z = 465.2 [M+H]+.
제조 55: 4-(2-사이클로뷰톡시-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00087
제조 49에서의 절차에 따라서, 4-(2-사이클로뷰톡시-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(74㎎, 0.16m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(4㎎, 7%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.38분, m/z = 311.2 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO) δ 11.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, J=2.9, 8.7㎐, 1H), 6.14 - 6.11 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 2H).
실시예 11: 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 56: 1-(사이클로헥실옥시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠
Figure pct00088
제조 44에서의 절차에 따라서, 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(750㎎, 2.70m㏖)과 사이클로헥산올(0.87㎖, 8.2m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(843㎎, 82%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.40 (d, J=3.4㎐, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.10 (dd, J=3.1, 9.2㎐, 1H), 7.02 (d, J=9.6㎐, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 4.97 - 4.96 (m, 2H), 4.28 (tt, J=4.2, 7.9㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (dd, J=10.2, 10.2㎐, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 3H).
제조 57: 2-(사이클로헥실옥시)-5-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린
Figure pct00089
제조 44에서의 절차에 따라서, 1-(사이클로헥실옥시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(843㎎, 2.35m㏖)과 반응시켜 표제 화합물(469㎎, 55%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.91분, m/z = 328.2 [M+H]+.
제조 58: 1-(사이클로헥실옥시)-2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠
Figure pct00090
제조 45에서의 절차에 따라서, 2-(사이클로헥실옥시)-5-((4-메톡시벤질)옥시)아닐린(469㎎, 1.43m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(350㎎, 52%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.40 (d, J=2.9㎐, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.77 (d, J=9.4㎐, 1H), 4.91 - 4.90 (m, 2H), 4.18 (tt, J=3.9, 7.7㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 4H).
제조 59: 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00091
제조 40에서의 절차에 따라서, 1-(사이클로헥실옥시)-2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠(169㎎, 0.39m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(166㎎, 0.39m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(107㎎, 43%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 2.21분, m/z = 613.3 [M+H]+.
제조 60: 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00092
제조 48에서의 절차에 따라서, 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(105㎎, 0.17m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(58㎎, 62%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.86분, m/z = 493.3 [M+H]+.
제조 61: 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00093
제조 49에서의 절차에 따라서, 4-(2-(사이클로헥실옥시)-5-하이드록시페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(58㎎, 0.12m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(12㎎, 29%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.51분, m/z = 339.2 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.7㎐, 1H), 6.79 (d, J=3.0㎐, 1H), 6.67 (dd, J=2.9, 8.7㎐, 1H), 6.18 - 6.16 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.66 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.28 - 1.25 (m, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 2H)
실시예 12: 4-(5-하이드록시-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 62: 4-메톡시사이클로헥산-1-올
Figure pct00094
DMF(15㎖) 중 사이클로헥산-1,4-다이올(4.6g, 39.6m㏖)의 용액에 오일 중 60%인 수소화나트륨(1.74g, 43.5m㏖)을 20℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(0.6㎖, 8.1m㏖)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(2×100㎖) 중에 용해시키고, H2O(100㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 하에 농축시켜, 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로-1-프로폭시벤젠(845㎎, 5.84m㏖, 수율 = 15%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.35 - 1.24 (m, 4H).
제조 63: 4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)-2-나이트로벤젠
Figure pct00095
제조 44에서의 절차에 따라서, 1-플루오로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-나이트로벤젠(600㎎, 2.2m㏖)과 4-메톡시사이클로헥산-1-올(845㎎, 6.5m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(684㎎, 78%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.44 (d, J=3.1㎐, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (dd, J=3.1, 9.2㎐, 1H), 7.04 (d, J=9.3㎐, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H).
제조 64: 5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)아닐린
Figure pct00096
제조 44에서의 절차에 따라서, 4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)-2-나이트로벤젠(684㎎, 1.76m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(506㎎, 76%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.67분, m/z = 358.2 [M+H]+.
제조 65: 2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)벤젠
Figure pct00097
제조 45에서의 절차에 따라서, 5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)아닐린(506㎎, 1.41m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(170㎎, 23%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.42 (d, J=2.9㎐, 1H), 7.35 (d, J=8.6㎐, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (d, J=9.0㎐, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 4H).
제조 66: 4-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00098
제조 40에서의 절차에 따라서, 2-아이오도-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)벤젠(169㎎, 0.36m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(155㎎, 0.36m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(185㎎, 72%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.97분, m/z = 643.3 [M+H]+.
제조 67: 4-(5-하이드록시-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00099
제조 48에서의 절차에 따라서, 4-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(185㎎, 0.29m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(97㎎, 58%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.63분, m/z = 523.3 [M+H]+.
제조 68: 4-(5-하이드록시-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00100
제조 49에서의 절차에 따라서, 4-(5-하이드록시-2-((4-메톡시사이클로헥실)옥시)페닐)-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(94㎎, 0.18m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(21㎎, 30%)을 제공하였다.
HPLC tR (Agilent, 산성, 8분): 2.95분, m/z = 369.2 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, J = 2.7㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, J = 8.7㎐, 1H), 6.80 (d, J = 3.0㎐, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 3.0㎐, 1H), 6.16 (d, J = 2.2㎐, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.32 - 1.11 (m, 4H).
실시예 13: 4-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 69: 5-벤질-2-클로로피리딘-4-아민
Figure pct00101
H2O(8㎖) 및 다이옥산(40㎖) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-4-아민(4.60g, 22.17m㏖), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(6.00g, 27.51m㏖), K3PO4(13.8g, 65.0m㏖, 2.93 eq) 및 cataCXium A Pd-G3(500㎎, 687μ㏖, 0.031 eq)의 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1-5:1-3:1)(석유 에터: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf = 0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.60g, 16.5m㏖, 74.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.25-717 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 2H)
제조 70: 5-벤질-4-브로모-2-클로로피리딘
Figure pct00102
tert-뷰틸 나이트라이트(2.70g, 26.2m㏖) 및 CuBr(4.81g, 33.5m㏖)의 혼합물 70℃에서 10분 동안 MeCN(10㎖)에서 교반하였다. MeCN(10㎖) 중 5-벤질-2-클로로피리딘-4-아민(1.80g, 8.23m㏖)의 용액을 70℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 표제 화합물(2.00g, 7.08m㏖, 86.0% 수율)을 녹색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.0㎐, 3H), 4.29 (s, 2H).
제조 71: 5-벤질-4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00103
5-벤질-4-브로모-2-클로로피리딘(2.00g, 7.08m㏖)을 CHCl3(10㎖) 중에 용해시키고, Me2SO4(5.35㎖, 56.4m㏖)를 첨가하고, 용액을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 시, TEA(15.0g, 148m㏖), CH3CO2H(13.7㎖, 240m㏖)와 EtOH(13.7㎖, 235m㏖)의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 200㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건; 칼럼: Phenomenex luna C18 250×50㎜×10㎛)에 의해 정제하여 5-벤질-4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(859㎎, 3.09m㏖, 43.6% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
제조 72: 4-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00104
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-벤질-4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(71㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(34㎎, 39%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.26분, m/z = 346.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 10.61 (bs, 1H), 7.21 (t, J=2.4㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (d, J=6.6㎐, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.14 (t, J=2.4㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
실시예 14: 4-(1-벤질-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 73: 4-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00105
제조 10에서의 절차에 따라서, 1-벤질-5-브로모-1H-피라졸(61㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(17㎎, 23%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.41분, m/z = 305.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.61 (bs, 1H), 7.68 (d, J=1.8㎐, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 4H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.41 (d, J=1.8㎐, 1H), 6.27 (t, J=2.6㎐, 1H), 5.34 - 5.33 (m, 2H), 3.55 (s, 3H).
실시예 15: 4-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 74: 1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸
Figure pct00106
TMF(160㎖) 중 2-브로모-1H-이미다졸(1.0g, 7.1m㏖)의 용액에 오일에서 60% 수소화나트륨(286㎎, 7.1m㏖)을 20℃에서 첨가하고, 10분 동안 70℃에서 교반하였다. (브로모메틸)벤젠(0.85㎖, 8.1m㏖)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)에 첨가하고, H2O(100㎖)로 세척하고, 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켜 1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸(920㎎, 54%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.29분, m/z = 238.1 [M+H]+.
제조 75: 4-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00107
제조 10에서의 절차에 따라서, 1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸(61㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(18㎎, 24%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 0.97분, m/z = 305.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 10.09 (bs, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (t, J=2.9㎐, 2H), 7.27 (d, J=1.1㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (t, J=1.2㎐, 1H), 7.04 (d, J=7.4㎐, 2H), 6.41 (t, J=2.5㎐, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
실시예 16: 4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 76: 4-(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00108
제조 10에서의 절차에 따라서, 1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸(61㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(18㎎, 24%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 0.97분, m/z = 305.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.22 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.0㎐, 2H), 6.35 (d, J=2.4㎐, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 17: 4-(4-벤질티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 77: 4-벤질-5-브로모티아졸
Figure pct00109
55℃까지 가열한 DMF(160㎖) 중 4-벤질-5-브로모티아졸-2-아민(16.2g, 60.2m㏖)의 용액에 DMF(50㎖) 중 tert-뷰틸 나이트라이트(9.3g, 90.2m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이를 RT까지 냉각시킨 후에, 물(250㎖)을 첨가하고, 이어서, 수층을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액 헥산:EtOAc 14:1)에 의해 정제하여 4-벤질-5-브로모티아졸(1.1g, 7.2% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.09 (s, 2H).
제조 78: 4-(4-벤질티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00110
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-벤질-5-브로모티아졸(65㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.23m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(5㎎, 6%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.43분, m/z = 322.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 11.18 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.34 (t, J=2.6㎐, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.34 (t, J=2.5㎐, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 2H), 3.66 - 3.65 (m, 3H).
실시예 18: 1-메틸-5-(4-페녹시티아졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
제조 79: 4-(4-벤질티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00111
제조 40에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-페녹시티아졸(89㎎, 0.35m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(48㎎, 48%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.34분, m/z = 285.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.3㎐, 2H), 7.12 (t, J=7.4㎐, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 3.47 (s, 3H).
실시예 19: 4-(4-(2-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 80: 4-(2-메톡시페녹시)티아졸
Figure pct00112
제조 22에서의 절차에 따라서, 2-메톡시페놀(1.1g, 8.65m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(307㎎, 17%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.47분, m/z = 208.0 [M+H]+.
제조 81: 5-브로모-4-(2-메톡시페녹시)티아졸
Figure pct00113
제조 23에서의 절차에 따라서, 4-(2-메톡시페녹시)티아졸(155㎎, 0.75m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(170㎎, 79%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.65분, m/z = 287.2 [M+H]+.
제조 82: 4-(4-(2-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00114
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-(2-메톡시페녹시)티아졸(169㎎, 0.59m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(230㎎, 0.54m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(43㎎, 23%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.46분, m/z = 354.2 [M+H]+.
제조 83: 4-(4-(2-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00115
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(4-(2-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(43㎎, 0.12m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(9㎎, 20%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.36분, m/z = 340.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (t, J=2.6㎐, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (t, J=2.1㎐, 1H), 3.55 (s, 3H).
실시예 20: 4-(4-(4-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 84: 4-(4-메톡시페녹시)티아졸
Figure pct00116
제조 22에서의 절차에 따라서, 4-메톡시페놀(1.1g, 8.65m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(332㎎, 19%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.46분, m/z = 208.0 [M+H]+.
제조 85: 5-브로모-4-페녹시티아졸
Figure pct00117
제조 23에서의 절차에 따라서, 4-(2-메톡시페녹시)티아졸(280㎎, 1.35m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(195㎎, 50%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.70분, m/z = 287.2 [M+H]+.
제조 86: 4-(4-(4-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00118
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-페녹시티아졸(162㎎, 0.57m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(220㎎, 0.51m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(40㎎, 22%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.43분, m/z = 354.0 [M+H]+.
제조 87: 4-(4-(4-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00119
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(4-(2-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(40㎎, 0.11m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(15㎎, 35%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.30분, m/z = 340.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.19 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 6.71 - 6.69 (m, 2H), 6.44 (t, J=2.4㎐, 1H), 3.54 (s, 3H).
실시예 21: 5-(4-(2-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
제조 88: 5-(4-(2-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00120
제조 40에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-(2-메톡시페녹시)티아졸(167㎎, 0.58m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(110㎎, 66%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.35분, m/z = 315.0 [M+H]+.
제조 89: 5-(4-(2-하이드록시페녹시)티아졸-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00121
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(4-(2-메톡시페녹시)티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.35m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(53㎎, 46%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.26분, m/z = 301.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (d, J=9.7㎐, 1H),6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.75 (t, J=7.6㎐, 1H), 6.48 (d, J=10.4㎐, 1H), 3.48 (s, 3H).
실시예 22: 4-(5-(2-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 90: 2-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00122
제조 35에서의 절차에 따라서, 2-메톡시페놀(15.5g, 125m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(23.0g, 75%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.92분, m/z = 297.1 [M+H]+.
제조 91: 2,4-다이브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00123
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(6.0g, 20.2m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(7.0g, 92%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.85분, m/z = 376.0 [M+H]+.
제조 92: 2,4-다이브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00124
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(7.0g, 18.6m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(6.7g, 100%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.91분, m/z = 359.9 [M+H]+.
제조 93: 4-브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00125
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘(6.7g, 18.6m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(4.3g, 77%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.81분, m/z = 298.0 [M+H]+.
제조 94: 4-브로모-5-(2-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00126
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(2-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(4.2g, 14.3m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 1%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)
제조 95: 4-(5-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00127
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(2-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(36㎎, 0.11m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(50㎎, 0.11m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(8㎎, 18%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.25분, m/z = 378.1 [M+H]+.
제조 96: 4-(5-(2-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00128
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(5-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(24㎎, 0.06m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(13㎎, 50%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.17분, m/z = 364.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.56 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 - 6.81 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 2H), 6.26 (t, J=2.5㎐, 1H), 5.55 (bs, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
실시예 23: 4-(5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 97: 2-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00129
제조 35에서의 절차에 따라서, 3-메톡시페놀(15.5g, 125m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(24.0g, 78%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.94분, m/z = 297.1 [M+H]+.
제조 98: 2,4-다이브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00130
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-5-(3-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(6.5g, 21.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(7.0g, 85%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.83분, m/z = 376.0 [M+H]+.
제조 99: 2,4-다이브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00131
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(15g, 40.0m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(2.0g, 14%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 1.00분, m/z = 359.9 [M+H]+.
제조 100: 4-브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00132
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘(1.1g, 3.06m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(900㎎, 90%)을 제공하였다.
HPLC tR (Agilent, 산성, 1.5분): 0.82분, m/z = 297.1 [M+H]+.
제조 101: 4-브로모-5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00133
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(3-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(450㎎, 3.56m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(0.25g, 53%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.66분, m/z = 309.8 [M+H]+.
제조 102: 4-(5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00134
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(80㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.26m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(42㎎, 40%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.25분, m/z = 378.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.63 (bs, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (t, J=8.2㎐, 1H), 6.86 - 6.86 (m, 1H), 6.55 (t, J=2.9㎐, 1H), 6.51 (dd, J=2.6, 8.4㎐, 1H), 6.36 (dd, J=2.1, 8.3㎐, 1H), 6.32 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.70 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
실시예 24: 4-(5-(3-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 103: 4-(5-(3-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00135
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(37㎎, 0.10m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(22㎎, 58%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.13분, m/z = 364.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO) δ 12.05 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.94 (t, J=8.0㎐, 1H), 6.55 - 6.54 (m, 1H), 6.34 (t, J=2.3㎐, 1H), 6.30 (dd, J=1.9, 8.0㎐, 1H), 6.20 (dd, J=2.2, 8.1㎐, 1H), 6.17 (d, J=2.4㎐, 1H), 3.48 (s, 6H).
실시예 25: 4-(5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 104: 2-클로로-5-(4-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00136
제조 35에서의 절차에 따라서, 4-메톡시페놀(4.6g, 37.4m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(6.0g, 65%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2㎐, 2H), 7.01 (d, J = 9.2㎐, 2H), 3.77 (s, 3H)
제조 105: 2,4-다이브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00137
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-5-(4-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(6.0g, 20.2m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(7.60g, 98%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.85분, m/z = 376.0 [M+H]+.
제조 106: 2,4-다이브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00138
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(7.6g, 20.3m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(7.3g, 99%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 1.02분, m/z = 359.9 [M+H]+.
제조 107: 4-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00139
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘 7.3g, 20.3m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(4.0g, 59%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 3.71 (s, 3H)
제조 108: 4-브로모-5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00140
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(4.0g, 13.5m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(0.7g, 16%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)
제조 109: 4-(5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00141
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(80㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.26m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 47%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.23분, m/z = 378.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 10.94 (bs, 1H), 7.22 (t, J=2.7㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 4H), 6.43 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
실시예 26: 4-(5-(4-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 110: 4-(5-(4-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00142
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(46㎎, 0.12m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(27㎎, 59%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.13분, m/z = 364.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO) δ 12.03 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 2H), 6.49 (d, J=13.6㎐, 1H), 6.32 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 27: 5'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 111: 5'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00143
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(50㎎, 0.16m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(31㎎, 53%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.22분, m/z = 339.0 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 7.67 (d, J=2.6㎐, 1H), 7.56 (dd, J=2.7, 9.5㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 - 6.81 (m, 4H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 3.79 - 3.78 (m, 3H), 3.53 (s, 6H).
실시예 28: 5'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 112: 5'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00144
제조 11에서의 절차에 따라서, 5'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온(25㎎, 0.07m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(12㎎, 49%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.08분, m/z = 325.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.10 (bs, 1H), 8.04 (d, J=2.6㎐, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (d, J=9.5㎐, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 29: 5'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 113: 5'-(3-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00145
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(50㎎, 0.16m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(29㎎, 48%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.23분, m/z = 339.0 [M+H]+.
제조 114: 5'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00146
제조 11에서의 절차에 따라서, 5'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온(23㎎, 0.07m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(13㎎, 53%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.08분, m/z = 325.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.48 (bs, 1H), 8.06 - 8.05 (m, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.2㎐, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 30: 4-(3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 115: 2-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00147
제조 35에서의 절차에 따라서, 2-메톡시페놀(6.45g, 51.9m㏖)과 2-클로로-3-플루오로-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(10.0g, 51.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(12.0g, 78%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 7.6㎐, 1H), 8.20 (d, J = 7.6㎐, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
제조 116: 2,4-다이브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00148
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-3-(2-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(12.0g, 40.5m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(11.8g, 82%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.83분, m/z = 376.1 [M+H]+.
제조 117: 2,4-다이브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00149
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(18.0g, 48.0m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(14.0g, 68%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.94분, m/z = 360.1 [M+H]+.
제조 118: 4-브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00150
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘(14.0g, 39.0m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(2.5g, 20%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.1 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 6.8㎐, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.78 (m, 2H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
제조 119: 4-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00151
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(2-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(2.4g, 8.1m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.2g, 46%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.2㎐, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 7.2㎐, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
제조 120: 4-(3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00152
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(30㎎, 0.10m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(41㎎, 0.10m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(13㎎, 33%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.20분, m/z = 378.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.08 (bs, 1H), 7.68 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.95 (dd, J=1.5, 8.1㎐, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 6.31 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 31: 4-(3-(2-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 121: 4-(3-(2-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00153
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(66㎎, 0.18m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(17㎎, 26%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.16분, m/z = 364.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (t, J=2.8㎐, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 6.38 - 6.35 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
실시예 32: 4-(3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 122: 2-클로로-3-(3-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00154
제조 35에서의 절차에 따라서, 3-메톡시페놀(6.45g, 51.9m㏖)과 2-클로로-3-플루오로-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(10.0g, 51.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(9.0g, 58%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.6㎐, 1H), 8.22 (d, J = 7.2㎐, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.74 (s, 3H).
제조 123: 2,4-다이브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00155
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-3-(3-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(9.0g, 30.3m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(11.0g, 97%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.85분, m/z = 376.0 [M]+.
제조 124: 2,4-다이브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00156
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(11.0g, 29.3m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(10.1g, 96%)을 제공하였다.
HPLC tR (Agilent, 산성, 1.5분): 0.97분, m/z = 359.8 [M+H]+.
제조 125: 4-브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00157
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘(10.0g, 27.9m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.0g, 12%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 5.6㎐, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.52 - 6.21 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
제조 126: 4-브로모-3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00158
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(3-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(1.0g, 3.38m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(0.7g, 66%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 7.2㎐, 1H), 7.17 (t, J = 8.4㎐, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 6.43 (t, J = 2.4㎐, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
제조 127: 4-(3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00159
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(30㎎, 0.10m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(39㎎, 0.092m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(12㎎, 30%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.19분, m/z = 378.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.1㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (t, J=2.7㎐, 1H), 7.06 (t, J=8.1㎐, 1H), 6.48 (dd, J=2.0, 7.9㎐, 1H), 6.40 (d, J=7.1㎐, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 33: 4-(3-(3-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 128: 4-(3-(3-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00160
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(66㎎, 0.18m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(15㎎, 23%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.12분, m/z = 364.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.15 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.0㎐, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.93 (t, J=8.1㎐, 1H), 6.41 (d, J=7.0㎐, 1H), 6.32 - 6.28 (m, 2H), 6.16 - 6.09 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 34: 4-(3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 129: 2-클로로-3-(4-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00161
제조 35에서의 절차에 따라서, 4-메톡시페놀(6.5g, 52.4m㏖)과 2-클로로-3-플루오로-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(10.0g, 51.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(12.0g, 78%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 7.6㎐, 1H), 8.20 (d, J = 7.2㎐, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
제조 130: 2,4-다이브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00162
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-3-(4-메톡시페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(12.0g, 40.5m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(12.1g, 79%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.85분, m/z = 375.9 [M+H]+.
제조 131: 2,4-다이브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘
Figure pct00163
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘 1-옥사이드(18.0g, 48.0m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(14.0g, 75%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.97분, m/z = 360.1 [M+H]+.
제조 132: 4-브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00164
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘(14.0g, 39.0m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(2.0g, 17%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.28 (d, J = 6.8㎐, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6.8㎐, 1H), 3.70 (s, 3H).
제조 133: 4-브로모-3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00165
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-메톡시페녹시)피리딘-2(1H)-온(2.0g, 6.8m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.8g, 82%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.6㎐, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.2㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)
제조 134: 4-(3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00166
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(30㎎, 0.10m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(39㎎, 0.092m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(8㎎, 20%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.17분, m/z = 378.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.75 - 6.62 (m, 4H), 6.39 (d, J=7.1㎐, 1H), 6.30 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
실시예 35: 4-(3-(4-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 135: 4-(3-(4-하이드록시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00167
제조 11에서의 절차에 따라서, 4-(3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(63㎎, 0.17m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(17㎎, 27%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.06분, m/z = 364.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.12 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 4H), 6.38 (d, J=7.0㎐, 1H), 6.29 (t, J=2.2㎐, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 36: 3'-(2-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 136: 3'-(2-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00168
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(2-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.32m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(37㎎, 34%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.15분, m/z = 339.0 [M+H]+.
제조 137: 5'-(2-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00169
제조 11에서의 절차에 따라서, 3'-(2-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온(37㎎, 0.11m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(21㎎, 53%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.10분, m/z = 325.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4㎐, 1H), 7.76 (dd, J=2.6, 10.0㎐, 1H), 7.71 (d, J=7.2㎐, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 6.46 (d, J=6.9㎐, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
실시예 37: 3'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 138: 3'-(3-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00170
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(3-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.32m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(58㎎, 53%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.17분, m/z = 339.0 [M+H]+.
제조 139: 5'-(3-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00171
제조 11에서의 절차에 따라서, 3'-(3-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온(58㎎, 0.17m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(23㎎, 40%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.05분, m/z = 325.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.6㎐, 1H), 7.71 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.63 (dd, J=2.7, 9.5㎐, 1H), 7.02 (t, J=8.2㎐, 1H), 6.43 (d, J=7.2㎐, 1H), 6.40 - 6.37 (m, 2H), 6.24 (dd, J=2.3, 8.1㎐, 1H), 6.17 (t, J=2.2㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 38: 3'-(4-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 140: 3'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00172
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-메톡시페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.32m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 46%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.15분, m/z = 339.0 [M+H]+.
제조 141: 5'-(4-하이드록시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00173
제조 11에서의 절차에 따라서, 3'-(4-메톡시페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온(50㎎, 0.15m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(18㎎, 34%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.00분, m/z = 325.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 9.02 (m, 1H), 8.08 (d, J=2.6㎐, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 6.62 - 6.61 (m, 4H), 6.39 (dd, J=8.4, 10.9㎐, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 39: 3'-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
제조 142: 2-클로로-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00174
제조 35에서의 절차에 따라서, 4-플루오로-2,6-다이메틸페놀(14.0g, 99.9m㏖)과 2-클로로-3-플루오로-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(10.0g, 51.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(11.0g, 47%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.94분, m/z = 313.2 [M+H]+.
제조 143: 2,4-다이브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00175
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(10.0g, 31.9m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(11.6g, 93%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.92분, m/z = 392.0 [M+H]+.
제조 144: 2,4-다이브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘
Figure pct00176
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘 1-옥사이드(15.0㎎, 38.4m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(12.2g, 85%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 1.15분, m/z = 376.1 [M+H]+.
제조 145: 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00177
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘(11.6g, 30.9m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(8.0g, 83%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.88분, m/z = 313.8 [M+H]+.
제조 146: 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00178
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(7.5g, 24.0m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.0g, 13%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 7.2㎐, 1H), 6.83 (d, J = 9.2㎐, 2H), 6.55 (d, J = 7.2㎐, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)
제조 147: 3'-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1,1'-다이메틸-[3,4'-바이피리딘]-2',6(1H,1'H)-다이온
Figure pct00179
제조 40에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.31m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(73㎎, 60%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.34분, m/z = 355.0 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.80 (dd, J=2.7, 9.5㎐, 1H), 7.53 (d, J=7.2㎐, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 6.45 (d, J=9.5㎐, 1H), 6.36 (d, J=7.2㎐, 1H), 3.51 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.04 - 2.03 (m, 6H).
실시예 40: 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 148: 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00180
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(100㎎, 0.31m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(124㎎, 0.29m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(50㎎, 40%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.36분, m/z = 395.1 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.0㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t, J=2.7㎐, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 2H), 6.32 - 6.26 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.01 - 2.00 (m, 6H).
실시예 41: N-에틸-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
제조 149: 에틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00181
THF(100㎖) 중 4-브로모-6-메틸-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(1.3g, 3.4m㏖)을 -78℃까지 냉각시켰다. LDA(2.03㎖, 4.06m㏖)를 적가하고, 얻어진 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 카보노클로리데이트(0.39㎖, 4.06m㏖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×500㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×500㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 건조시켰고, 이를 반응시켜 표제 화합물(770㎎, 50%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.85분, m/z = 454.8 [M+H]+.
제조 150: 에틸 6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00182
제조 6에서의 절차에 따라서, 에틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-토실-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(710㎎, 1.6m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(437㎎, 56%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 2.10분, m/z = 501.1 [M+H]+.
제조 151: 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산
Figure pct00183
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(285㎎, 0.87m㏖)과 에틸 6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(436㎎, 0.87m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(112㎎, 29%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.17분, m/z = 378.1 [M+H]+.
제조 152: N-에틸-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00184
DCM(1㎖) 중 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(25㎎, 0.06m㏖)의 용액에 염화 옥살릴(0.1㎖, 0.11m㏖)과 DMF(0.01㎖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, THF(1㎖)를 첨가하였다. THF 중 30% 에틸아민 용액(0.11㎖, 0.23m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 건조시켰고, 이를 반응시켜 표제 화합물(12㎎, 42%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.52분, m/z = 465.2 [M+H]+.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 12.25 (bs, 1H), 8.34 (t, J=5.3㎐, 1H), 7.57 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.33 - 6.31 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28 - 3.30 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.14 (t, J=7.2㎐, 3H).
실시예 42: N-(tert-뷰틸)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
제조 153: N-(tert-뷰틸)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00185
제조 152에서의 절차에 따라서, 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(15.6㎎, 0.04m㏖)과 2-아미노-2-메틸프로판(0.015㎖, 0.14m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(3㎎, 16%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.54분, m/z = 493.2 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.36 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.2㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (d, J=1.1㎐, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.33 (d, J=7.0㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.01 - 2.00 (m, 6H), 1.39 (s, 9H).
실시예 43: N-(tert-뷰틸)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
제조 154: N-(tert-뷰틸)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00186
제조 152에서의 절차에 따라서, 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(15.6㎎, 0.04m㏖)과 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-아민(18.3㎎, 0.14m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(5㎎, 23%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.60분, m/z = 547.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.49 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.1㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (d, J=2.2㎐, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.33 (d, J=7.1㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.63 (s, 6H).
실시예 44: N-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
제조 155: N-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00187
제조 152에서의 절차에 따라서, 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카복실산(15.6㎎, 0.04m㏖)과 2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(20.5㎎, 0.14m㏖)와 DIPEA(0.019㎖, 0.14m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(3㎎, 14%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.49분, m/z = 527.2 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.1㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.96 (d, J=2.2㎐, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 6.33 (d, J=7.1㎐, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
실시예 45: 4-(4-사이클로뷰톡시티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 156: 4-사이클로뷰톡시티아졸
Figure pct00188
NaH(183㎎, 4.5m㏖)를 실온에서 사이클로부탄올(1.29㎖, 16.5m㏖)에 첨가하고, 이어서, 얻어진 용액을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 4-브로모-티아졸(300㎎, 1.83m㏖)을 첨가하였고, 얻어진 용액을 150℃까지 1시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하고, 유기물을 2×50㎖ 물로 세척하고, 이어서, 1×50㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 이어서, 농축건조시켰다. 이어서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 구배(0 내지 100%)로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 건조시켰고, 이를 반응시켜 표제 화합물(124㎎, 44%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 2.47 - 2.16 (m, 4H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H).
제조 157: 5-브로모-4-사이클로뷰톡시티아졸
Figure pct00189
제조 23에서의 절차에 따라서, 4-사이클로뷰톡시티아졸(485㎎, 3.1m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(453㎎, 62%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H) 2.15 - 2.05 (m, 2H) 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 1H).
제조 158: 4-(4-사이클로뷰톡시티아졸-5-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00190
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-사이클로뷰톡시티아졸(66㎎, 0.28m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(110㎎, 0.026m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(7㎎, 8%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.51분, m/z = 302.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (t, J=2.8㎐, 1H), 6.44 (t, J=2.4㎐, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H).
실시예 46: 6-메틸-4-(4-프로폭시티아졸-5-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 159: 4-프로폭시티아졸
Figure pct00191
제조 156에서의 절차에 따라서, 1-프로판올(3.6㎖, 54.9m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(150㎎, 28%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.56 (d, J=2.1㎐, 1H), 6.14 (d, J=2.3㎐, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5㎐, 3H).
제조 160: 5-브로모-4-프로폭시티아졸
Figure pct00192
제조 23에서의 절차에 따라서, 4-프로폭시티아졸(610㎎, 4.3m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(592㎎, 62%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 3H).
제조 161: 6-메틸-4-(4-프로폭시티아졸-5-일)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00193
제조 10에서의 절차에 따라서, 5-브로모-4-프로폭시티아졸(57㎎, 0.26m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100㎎, 0.023m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(17㎎, 23%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.52분, m/z = 290.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.19 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (t, J=2.8㎐, 1H), 6.44 (t, J=2.4㎐, 1H), 4.31 (t, J=6.5㎐, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4㎐, 3H).
실시예 47: 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
제조 162: 2-클로로-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드
Figure pct00194
제조 35에서의 절차에 따라서, 4-플루오로-2,6-다이메틸페놀(15.0g, 77.9m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(16.0g, 64%)을 제공하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4㎐, 2H), 2.183 (s, 6H).
제조 163: 2,4-다이브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00195
제조 26에서의 절차에 따라서, 2-클로로-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(11.0g, 35.1m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(11.9g, 78%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.93분, m/z = 391.8 [M+H]+.
제조 164: 2,4-다이브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘
Figure pct00196
제조 27에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘 1-옥사이드(17.7g, 42.5m㏖)를 반응시켜 표제 화합물(16.5g, 65%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 1.08분, m/z = 375.8 [M+H]+.
제조 165: 4-브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00197
제조 38에서의 절차에 따라서, 2,4-다이브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘(7.5g, 20.0m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(6.2g, 99%)을 제공하였다.
HPLC tR (Shimadzu, 산성, 1.5분): 0.90분, m/z = 312.0 [M+H]+.
제조 166: 4-브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00198
제조 39에서의 절차에 따라서, 4-브로모-5-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(6.24g, 20.0m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(1.42g, 22%)을 제공하였다.
1H NMR (500㎒, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J =8.8㎐, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.82(s, 1H), 3.27(s, 3H), 2.12(s, 6H)
제조 167: 4-(3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)-6-메틸-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure pct00199
제조 10에서의 절차에 따라서, 4-브로모-3-(4-플루오로-2,6-다이메틸페녹시)피리딘-2(1H)-온(152㎎, 0.47m㏖)과 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(200㎎, 0.47m㏖)을 반응시켜 표제 화합물(77㎎, 42%)을 제공하였다.
HPLC tR(Agilent, 산성, 3.5분): 1.36분, m/z = 394.1 [M+H]+.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.51 - 6.50 (m, 1H), 6.34 (t, J=2.3㎐, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.09 (s, 6H).
1차 활성
BRD4 BD1 및 BD2로부터의 본 명세서에 기재된 화합물의 실시예 1 내지 47의 해리 상수(Kd)를 결정하였다. 지금까지 상당히 아이소폼 선택적인 화합물이 존재하지 않기 때문에, BRD4는 BET 패밀리의 대표적인 예이다. 이하에 기재하는 바와 같이 해리 상수를 결정하고 표 1에 나타낸다.
브로모 영역 분석 절차
브로모 영역을 나타내는 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유래된 이콜라이(E. coli) 숙주에서 24-웰 블록과 병행하여 성장시켰다. 이콜라이를 대수 증식기까지 성장시키고, 냉동 저장액(감염다중도 = 0.4)으로부터의 T7 파지와 함께 감염시키고, 32℃에서 용해까지(90 내지 150분) 진탕시키면서 인큐베이션시켰다. 용해물을 원심분리시키고(5,000×g), 여과시켜(0.2㎛) 세포 파편을 제거하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 바이오틴일화된 소분자 또는 아세틸화된 펩타이드 리간드로 처리하거나 30분 동안 RT에서 처리하여 브로모 영역 분석을 위한 친화도 수지를 생성하였다. 결찰된 비드를 과량의 바이오틴으로 차단시키고, 차단 완충제(SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mM DTT)로 세척하여 비결합 리간드를 제거하고, 비특이적 파지 결합을 감소시킨다. 브로모 영역을 조합함으로써 결합 반응을 조립하고, 친화도 비드를 결찰시키고, 1× 결합 완충제(16% SeaBlock, 0.32×PBS, 0.02% BSA, 0.04% Tween 20, 0.004% 아자이드 나트륨, 7.9mM DTT)에서 화합물을 시험하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에서 1000X 저장액으로서 제조하고, 후속적으로 MEG에서 1:25로 희석시켰다. 이어서, DMSO 및 MEG의 최종 농도가 각각 0.1% 및 2.4%가 되도록, 화합물을 분석물에 직접 희석시켰다. 0.02㎖의 최종 용적으로 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 모든 반응을 수행하였다. RT에서 1시간 동안 진탕시키면서 분석 플레이트를 인큐베이션시키고, 세척 완충제(1×PBS, 0.05% Tween 20)로 친화도 비드를 세척하였다. 이어서, 비드를 용리 완충제(1×PBS, 0.05% Tween 20, 2μM 비-바이오틴일화된 친화도 리간드)에서 재현탁시키고, RT에서 30분 동안 진탕시키면서 인큐베이션시켰다. 용출액 중 브로모 영역 농도를 정량적 중합효소 연쇄반응(qPCR)에 의해 측정하였다.
각 시험 화합물의 11-점 3-배 연속 희석물을 1000× 최종 시험 농도로 100% DMSO에서 제조하였다. 모든 화합물을 100% DMSO 중 음향 전달(비-접촉 투여조제)에 의해 분배하였다. 이어서, DMSO의 최종 농도가 0.09%가 되도록 화합물을 분석물에 직접 희석시켰다. 화합물 상위 농도 = 10,000nM을 이용하여 대부분의 해리 상수를 결정하였다. 결정한 초기 해리 상수가 0.169nM(시험한 가장 낮은 농도) 미만이라면, 보다 낮은 상위 농도에서 시작해서 연속 희석으로 측정을 반복하였다.
Figure pct00200
Figure pct00201
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 BRD4 BD2 또는 BD1 및 BD2에 대해 0.1μM 미만의 Kd를 나타낸다. BRD4 BD2에 대해 선택적인 0.1μM 미만의 Kd를 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 경구 약물 후보인 반면, BRD4 BD1 및 BD2에 선택적인 0.1μM 미만인 Kd를 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 국소 약물 후보이다.
BET 선택성
BRD2,3,4 및 T BD1 및 BD2에 대한 본 발명의 실시예 1 및 41의 선택성을 이하에 기재하는 바와 같이 결정하고, 표 2에 나타낸다.
브로모 영역 분석 절차
상기 약술한 것과 동일한 브로모 영역 분석 절차를 사용하였다. 실시예 화합물을 이들의 Kd의 30배로 선별하고, 1차 선별 결합 상호작용을 위한 결과를 '대조군%'으로서 기록하며, 여기서 매트릭스에서 숫자가 낮을수록 더 강한 히트를 나타낸다.
Figure pct00202
Figure pct00203
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 BRD 2,3,4 및 T BD2 또는 T BD1 및 BD2에 대해 10 미만의 대조군%를 나타낸다. BRD 2,3,4 및 T BD2에 대해 10 미만의 대조군%를 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 경구 약물 후보인 반면, BRD 2,3,4 및 T BD1 및 BD2에 대해 10 미만의 대조군%를 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 국소 약물 후보이다. 표 2의 데이터는 실시예 41이 유망한 경구 약물 후보인 반면, 실시예 1은 유망한 국소 약물 후보라는 것을 나타낸다.
BET 선택성 용량 반응
BRD2,3,4 및 T BD1 및 BD2로부터의 본 발명의 실시예 41의 해리 상수(Kd)를 이하에 기재한 바와 같이 결정하고, 표 3에서 표로 나타낸다.
브로모 영역 분석 절차
상기 약술한 것과 동일한 브로모 영역 분석 절차를 사용하였다.
Figure pct00204
BRD 2,3,4 및 선택성 T BD2에 대해 10nM 미만의 Kd를 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 경구 약물 후보이다. 실시예 41은 BRD4(2)에 대해 10nM 미만의 Kd 및 BRD4(1)에 대해 3000nM 초과의 Kd를 나타낸다. 따라서, 실시예 41은 유망한 경구 약물 후보이다.
세포 활성 - 광범위 패널
폴리이노신산:폴리시티딜산에 의해 자극된 1차 각질형성세포에서의 GM-CSF, IL-1a, IL-6, IL-8, CCL2, TNF-a, TSLP, CCL27, CCL20 및 CXCL9 수준 감소에서 본 발명의 실시예 1 및 3의 EC50 값을 결정하였다. 이하에 기재하는 바와 같이 EC50을 결정하고 표 4에 나타낸다.
분석 절차
1. 편평 바닥 96웰 플레이트에서 9000개 세포/웰로 1차 인간 각질형성세포(PHK)를 파종한다.
2. 처리 전에, 세포는 90 내지 100%의 합류(confluence)에 도달하여야 하며, 이어서, 배지를 하이드로코티손을 함유하지 않는 신선한 배지로 대체한다.
3. 세포를 TLR 리간드 자극(폴리이노신산:폴리시티딜산) 전에 24시간 동안 배양시킨다.
4. 세포를 180㎕의 배지에서 48시간 동안 20㎍/㎖ 폴리이노신산:폴리시티딜산으로 처리하고, 상이한 화합물 또는 대조군에 대해 처리한다.
5. 상청액을 수집하고, Magpix-Luminex에 의해 케모카인 및 사이토카인을 수행한다.
면역분석 절차
제1일
1. 웰당 200㎕의 분석 완충제를 첨가한다. 10분 동안, RT에서 진탕시킨다. 따라낸다(Decant).
2. 25㎕의 표준 또는 대조군을 적절한 웰에 첨가한다.
3. 25㎕의 분석 완충제를 배경 및 샘플 웰에 첨가한다.
4. 25㎕의 세포 배지를 배경, 표준 및 대조군 웰에 첨가하였다.
5. 25㎕의 순수한 샘플을 샘플 웰에 첨가하였다.
6. 25㎕의 비드를 각 웰에 첨가하였다.
7. 밤새(16 내지 18시간) 4℃에서 인큐베이션시켰다.
제2일
8. 웰 내용물을 제거하고, 200㎕ 세척 완충제로 2× 세척한다.
9. 웰당 25㎕의 검출 항체를 첨가한다.
10. 1시간 동안 RT(20 내지 25℃)에서 인큐베이션시켰다.
11. 웰당 25㎕의 스트렙타비딘-피코에리트린을 첨가한다(흡입하지 않는다).
12. 30분 동안 RT에서 인큐베이션시킨다.
13. 웰 내용물을 제거하고, 200㎕ 세척 완충제로 2× 세척한다.
14. 웰당 150㎕의 세척 완충제를 첨가한다. 비드를 플레이트 진탕기 상에서 5분 동안 재현탁시킨다.
15. Luminex 100㎕(비드 세트당 50개의 비드) 상에서 판독한다.
Figure pct00205
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 자극된 인간 1차 각질형성세포에서 질환에 적절한 마커 중 하나 이상에 대해 0.1μM 미만의 세포 EC50 값을 나타낸다. 실시예 1 및 3은 자극된 인간 1차 각질형성세포에서 0.1μM 미만의 세포 EC50 값을 나타낸다.
세포 활성 - IL-4
CD2, CD3 및 CD28 항체에 의해 활성화된 CD4+ T-세포에 의해 생성된 IL-4 수준 감소에서 본 발명의 특정 실시예 화합물의 EC50 값을 이하에 기재하는 바와 같이 결정하고, 표 5에서 표로 나타낸다.
분석 절차
1. EasySep™ 키트(카탈로그 번호 17952, Stemcell Technologies)를 이용하여 동결보존 인간 말초혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 CD4+ T-세포를 단리시킨다.
2. T 세포 활성화/확장 키트(카탈로그 번호 130-091-441, Miltenyi Biotec)로부터의 CD2, CD3 및 CD28 항체 코팅 비드를 1:2의 비드-대-세포비로 CD4+ T-세포에 첨가한다.
3. 비드와 함께 CD4+ T-세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 2×105개의 세포/웰로 파종하고, 200㎕의 총 용적으로 상이한 화합물 및 대조군으로 처리한다.
4. 세포를 48시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양한다.
5. 상청액을 수집하고, IL-4를 ELISA에 의해 분석한다.
Figure pct00206
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 IL-4 수준의 감소에 대해 0.1μM 미만의 세포 EC50 값을 나타낸다. 실시예 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 20, 41 및 46은 T 세포 활성화/확장 키트로부터의 CD2, CD3 및 CD28 항체 코팅 비드에 의해 자극된 CD4+ T-세포에서의 0.1μM 미만의 세포 EC50 값을 나타낸다.
인간 조직 데이터 - 인간 피부 외식편의 Th2 및 Th17 자극
Th2 또는 Th17 편향 칵테일에 의해 자극한 건강한 인간 피부에서의 IL-4 또는 IL-17A mRNA에서 본 발명의 이하에 열거하는 2.5μM에서의 실시예 화합물의 감소%를 이하에 기재하는 바와 같이 결정하고, 표 6에서 표로 나타낸다.
분석 절차
1. 복부성형성로부터 새로 절단한 건강한 인간 피부의 지방질을 제거하고, 세정하고 나서, 7㎜ 생검으로 절개한다.
2. 생검을 표피 정단부와 함께 Transwell® 삽입물에 위치시키고, 공기에 노출하고 나서, 진피를 기저 챔버 내 배지에 담근다.
3. 생검을 밤새 37℃, 5% CO2에서 전처리하고, 상이한 화합물 및 대조군을 기저 챔버 내 배지에 첨가한다.
4. 다음 날, 기저 챔버의 내용물을 Th2 염증(등록상표 Medpharm 칵테일) 또는 Th17 염증(CD3, CD28, IL-4, IFNγ 및 재조합 IL-1β, IL-6, IL-21, TGF-β에 대한 항체의 혼합물) 중 하나를 위해 시험 화합물 및 자극 칵테일을 함유하는 신선한 배지로 대체한다.
5. 생검을 37℃, 5% CO2에서 추가 24시간 동안 인큐베이션시킨다.
6. 채취 후, 생검을 절반으로 절단하고, 하나의 절반을 균질화시키고, 표준 방법에 의해 RNA 추출을 위해 사용한다. IL-4 또는 IL-17A를 RT-qPCR에 의해 평가한다.
Figure pct00207
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 IL-4 또는 IL-17 수준의 50% 초과의 감소를 나타내고, 실시예 1 및 41은 Th2 또는 Th17 편향 칵테일에 의해 자극되는 건강한 인간 피부의 50% 초과의 감소를 나타낸다.
인간 간세포에서의 내재성 클리어런스
인간 간세포에서 빠른 클리어런스율을 갖는 BET 단백질 저해제는 유망한 국소 약물 후보이다. 본 발명의 예시적 화합물의 일부는 인간 간세포에서 빠른 클리어런스율을 가지며, 이 비율을 간 혈류의 %로서 표현한다. 실험 방법 및 결과(표 7)를 본 명세서에서 이후에 제공한다.
분석 절차
Life Technologies에 의해 공급된 인간 동결보존된 간세포의 바이알을 제조업자의 설명서에 따라 해동시키고, 세포를 세포 유지 보충 팩(CM4000, Life Technologies)을 함유하는 Williams Medium E(WME)에서 재현탁시켰다. 간세포를 48웰 비-콜라겐 코팅 세포 배양물 플레이트에서 10분 동안 37℃, 5% CO2에서 현탁액(5십만개의 세포/㎖) 중에서 인큐베이션시켰다. 1μM 시험 화합물을 함유하는 동일 용적의 보충된 WME의 첨가 시, 인큐베이션 용액의 분취액을 아세토나이트릴 함유 내부 표준(최종 농도 0.5μM 시험 화합물 및 2십 5만개의 세포/㎖의 세포 밀도)로 제거하였다. 유사하게, 3, 6, 9, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에 분취액을 제거하였다. 100㎕의 80:20 물:아세토나이트릴을 모든 샘플에 첨가하고, 분석 플레이트를 UPLC-MS/MS에 의한 샘플의 주사 및 분석 전에 10분 동안 RT에서 원심분리시켰다. 지수 감소 모델(exponential decay model)을 이용하여 시간에 대해 반응(시험 화합물 대 내부 표준의 면적비)을 플롯팅하고, 소실률(rate of disappearance)을 계산하였다.
Figure pct00208
바람직하게는, 국소 약물로서 사용하기 위한 BET 단백질 저해제는 인간 간세포에서 75% 초과의 내재성 클리어런스율을 나타낸다. 예시적인 화합물 1 내지 4, 6, 8 내지 12, 45 및 46은 75% 초과의 내재성 클리어런스율을 나타낸다.
국소 제형에서의 용해도
본 발명의 실시예 1 내지 3 및 6은 다양한 단순 국소 제형에서 바람직한 용해도를 갖는 것으로 나타났다. 용해도를 ㎎/㎖로 표현한다. 실험 방법 및 결과를 본 명세서에서 이후에 제공한다.
분석 절차
고체 예시적 화합물의 용해도를 평형상태 후, 용매 및 용매 조합물(트랜스쿠톨(Transcutol), 50:50 트랜스쿠톨:물, 라브라솔(Labrasol), 프로필렌 글리콜 및 1:5:4 에탄올:프로필렌 글리콜:물)의 선택에서 결정하였다. 적절한 용적의 각 조합물을 고체 화합물의 수동 칭량에 더하여 20㎎/㎖ 농도를 제공하였다. 얻어진 현탁액을 1000 rpm에서 5시간 동안 32℃에서 진탕시킨 후 13,000×g에서 10분 동안 원심분리시켜 임의의 침전물을 펠릿화하였다. 상청액 용액을 제거하고, HPLC 바이알에 삽입하고, DMSO 중 화합물의 알려진 농도의 교정에 대해 HPLC-UV에 의해 정량화한다.
Figure pct00209
바람직하게는, 국소 제형에서 사용하기 위한 BET 단백질 저해제는 제형의 1mg/㎖ 초과의 용해도를 나타낸다. 예시적인 화합물 1 내지 3 및 6은 1㎎/㎖ 초과의 용해도를 나타내고, 일부 예에서, 제형의 10㎎/㎖ 초과를 기재한다.
인간 피부 S9 분획의 안정성
예시적인 화합물 1 내지 3 및 6은 인간 피부 S9 분획에서 바람직한 안정성을 가진다. 이러한 분획 모델 인간 피부 및 안정성을 화합물의 농도가 절반만큼 감소하는 데 걸린 시간(반감기)로서 표현한다. 실험 방법 및 일부 결과(표 9)를 본 명세서에서 이후에 제공한다.
분석 절차
50mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4), 0.3㎎/㎖ 인간 피부 S9(Sekisui Xenotech), NADPH(최종 농도 0.8㎎/㎖), UDPGA (최종 농도 0.16㎎/㎖)를 함유하는 인큐베이션 혼합물을 제조하고, 37℃까지 5분 동안 가온하였다. 시험 화합물의 첨가 시 반응이 개시되었다(최종 농도 0.5μM). 즉시, 0시점에서, 이어서, 3, 6, 15, 30, 60, 120 및 180분에, 인큐베이션 혼합물의 분취액(50㎕)을 제거하고, 아세토나이트릴(100㎕)과 혼합하여 반응을 종료시켰다. 내부 표준을 모든 샘플에 첨가하고, 샘플을 원심분리시켜 침전 단백질을 침전시키고, 이어서, 플레이트를 밀봉시킨 후, Quattro Premier XE(Waters corporation, 미국 소재)를 이용하여 UPLC-MS/MS 분석하였다.
Grafit(Erithacus Ltd)를 사용하여 지수함수형 붕괴를 계산하고, 결과적으로 각 시점에서의 시험 화합물 대 내부 표준의 피크면적 비로부터의 결합 상수(k)를 계산하였다. 다음의 식을 이용하여 각 시험 화합물의 반감기(T½)를 결정한다:
T1/2 = 0.693/k
[표 7]
Figure pct00210
바람직하게는, 국소 제형에서 사용하기 위한 BET 단백질 저해제는 인간 피부에서 120분 초과의 T1/2 값을 나타낸다. 예시적인 화합물 1 내지 3 및 6은 인간 피부 S9 분획에서 120분 초과의 T1/2 값을 나타낸다.
다양한 pH에서의 가수분해 안정성
본 발명의 예시적인 화합물 1 내지 3은 가수분해 분해를 촉진시키도록 설계한 조건 하에서 안정하다. 안정성을 6일 후의 감소%로서 표현한다. 실험 방법 및 결과(표 8)를 본 명세서에서 이후에 제공한다.
분석 절차
가수분해 안정성을 시험하기 위해, DMSO에서 시험 물질의 1㎎/㎖ 용액을 제조하였다(0.1% 용액). HPLC 바이알에서 300㎕의 각 용액에 다음 중 하나의 1200㎕에 첨가하였다:
pH 4.0 완충제 - 60℃에서 5일 동안 둔다. 샘플을 t = 0시간 및 6일에 취한다
pH 5.5 완충제 - 60℃에서 5일 동안 둔다. 샘플을 t = 0시간 및 6일에 취한다
pH 7.4 완충제 - 60℃에서 5일 동안 둔다. 샘플을 t = 0시간 및 6일에 취한다
100㎕ 분취액을 각 시점에 취하고, 900㎕의 DMSO에 첨가하였다. 이 샘플을 사용하여 분해%를 결정하였다.　
다이오드 어레이 검출기를 갖는 Dionex Ultimate 3000 RSLC 시스템과 나란히 연결된 Bruker MicrOTOF II focus ESI 질량 분광기를 이용하여 분해%를 측정하였다.
[표 8]
Figure pct00211
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 가수분해 절단을 촉진시키도록 설계한 조건에서 5% 미만의 분해를 나타낸다. 예시적인 화합물 1 내지 3은 7.4의 pH 값에서 시험할 때 5% 미만의 분해를 나타낸다. 화합물 1 및 3은 시험한 모든 pH 값에서 5% 미만의 분해를 나타낸다.
피부 침투(Franz 세포)
본 발명의 실시예 1은 인간 피부에서 바람직한 피부 침투 특성을 가진다. 표피 피부 농도를 이하에 기재하는 바와 같이 결정하고; 실험 방법 및 일부 결과(표 9)를 본 명세서에서 이후에 제공한다.
분석 절차
적절한 제형 혼합물에서의 포화 농도에서 각 시험 화합물에 대한 투약 용약을 준비한다. 양성 대조군인 카페인(최종 농도 10㎎/㎖)를 50:50 transcutol/물에서 준비한다. 따뜻한, 탈기 인산염 완충 식염수(PBS)를 각각의 피복(jacketed) Franz 세포의 수용 챔버(자기 교반 막대를 포함하는 1㎝)에 적용하였다. 돼지/인간 피부를 -80℃ 저장으로부터 제거하고, 메스를 이용하여 원하는 크기(대략 2㎠)로 절단하였다. 이어서 피부를 RT에서 해동시킨 후에 가온시킨 PBS에 10분 동안 넣었다. 이어서, 각 피부 조각을 건조시킨 후에, Franz 세포의 오리피스에 넣어서, 발생된 임의의 거품을 제거하였다. 공여 챔버를 피부에 넣고, 제자리에서 클램핑하였다. 이어서, 10㎕의 투약 용액을 피부에 넣고, 파라필름을 공여 챔버 상에 두어서 폐쇄를 제공한다. 1㎖의 주사기를 이용하여, 96 딥 웰 플레이트에 대한 샘플링 아암을 통해 200㎕의 수용 용액을 제거하고, 이는 첫 번째 시점이었다(T0). 200㎕의 새로 가온시킨 완충제를 첨가하여 제거 용액을 대체하였다. 추가 200㎕를 24시간의 기간에 걸쳐 정해진 시검에 기재한 바와 같이 제거하였다. 이어서, 100㎕의 각 샘플을 100㎕의 아세토나이트릴 함유 내부 표준(IS, 도네페질(Donepezil), 4ng/㎖)에 대해 제거하였다.
완료 후, 피부 표면을 면봉으로 닦아서 임의의 남아있는 화합물을 제거하였다. 이어서, 화합물 추출을 위해 면봉 끝을 DMSO에 담그었다. 피부를 Franz 세포로부터 제거하고, 30 테이프 스트립을 적용하여 각질층을 제거하고, 이를 알려진 용적의 DMSO를 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서, 피부를 70℃에서 1분 동안 히터 블록 위에 놓고, 이 후에 표피를 메스를 이용하여 진피로부터 점차적으로 떼어냈다. 노출된 조직만 남도록 남아있는 진피를 압축 조직으로부터 절단하고, 개개 유리 바이알에 넣기 전에 조직 조각을 둘 다 칭량하고, 공지된 용적의 DMSO를 첨가하였다.
모든 피부 추출 및 세포 샘플을 24시간 동안 RT에서 진탕기 상에 넣고, 이 후에 샘플을 Eppendorfs(적용 가능한 경우)에 제거하고, 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 적절하게 희석시켰다(예를 들어, 10, 100, 500 및 1000분의 1).
교정선을 PBS에서 준비하였다(5000ng/㎖ 내지 0.2ng/㎖). 각각의 100㎕를 100㎕의 아세토나이트릴 함유 IS에 첨가하였다. UPLC-MS/MS(Waters Xevo TQ-S)을 이용하여 모든 샘플을 정량하였다.
신선한 완충제의 첨가를 위해 각 시점에 존재하는 화합물의 농도를 교정하였다. 화합물의 농도를 시간에 대해 플롯팅함으로써, J flux 및 T lag를 계산할 수 있었다(카페인에 대한 값은 대략 J Flux: 0.9 내지 1.1㎍/㎝/hr, Tlag: 244 내지 257분, 24시간 후 수용 챔버에 존재하는 용량의 대략 20%, 물질 균형 70 내지 90%임).
피부 추출 샘플을 추출 용액의 희석 인자 및 용적에 대해 보정하였다. 실험의 물질 균형을 측정하기 위해 피부층 및 시점 샘플에서 측정한 용량의 양을 사용하였다.
예시적인 화합물은 피부를 통해 침투되지 않았다(따라서 J flux 및 T lag 값을 제공하지 않음). 오히려, 예시적인 화합물은 피부에서 고농도로 존재하였다(표 9 참조). 물질 균형은 94%가 되는 것으로 계산하였다.
Figure pct00212
1차 각질형성세포의 세포 생존도
폴리이노신산:폴리시티딜산에 의해 자극된 인간 1차 각질형성세포에서의 본 발명의 예시적인 화합물 1 및 3의 EC50 값을 결정하였다. 이하에 기재하는 바와 같이 EC50을 결정하고 표 10에 나타내며, 이때 화합물 번호는 실시예의 번호에 대응한다.
분석 절차
1. 편평 바닥 96 웰 플레이트에서 9000개 세포/웰로 1차 인간 각질형성세포(PHK)를 파종한다.
2. 처리 전에, 세포는 90 내지 100%의 합류에 도달하여야 하며, 이어서, 배지를 하이드로코티손을 함유하지 않는 신선한 배지로 대체한다.
3. 세포를 TLR 리간드 자극(폴리이노신산:폴리시티딜산) 전에 24시간 동안 배양시킨다.
4. 세포를 180㎕의 배지에서 48시간 동안 20㎍/㎖ 폴리이노신산:폴리시티딜산으로 처리하고, 상이한 화합물 또는 대조군에 대해 처리한다.
6. 100㎕의 신선한 배지와 함께 20㎕의 Cell titre blue 시약을 각 웰에 직접 첨가하고, 청색이 약간 핑크색으로 바뀔 때까지(보통 1시간) 37℃(세포 인큐베이터)에서 인큐베이션시켰다.
7. Citation 3개의 장치를 이용하여 형광을 측정한다. 여기: 560㎚. 방출: 590㎚.
Figure pct00213
바람직하게는, BET 단백질 저해제는 1μM 초과의 세포 생존도인 EC50 값을 나타낸다. 예시적인 화합물 1 및 3은 인간 1차 각질형성세포에서 1μM 초과의 세포 생존도인 EC50 값을 나타낸다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00214

    식 중, 고리 구조 A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제1 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고;
    각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알킬올, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, SO2C1-C4알킬올, NHSO2C1-C4알킬올, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, SO2NH2, CONH2, CONHC1-C4알킬, NHCOC1-C4알킬, NHSO2N(C1-C4알킬)2, C1-C6플루오로알킬, SO2C1-C4플루오로알킬, NHSO2C1-C4플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    X는 O, CR2, NR' 또는 S이되, R은 H, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 C1-C4알킬 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, CRARBRC, C2-C5옥사사이클로알킬, C2-C5아자사이클로알킬 또는 몰폴린일이며;
    RA는 C3-C5사이클로알킬이고, RB는 C3-C5사이클로알킬, 메틸 또는 에틸이며, RC는 OH이고; 그리고
    각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시, C1-C5알킬아미노, 옥소, 사이아노, C1-C6플루오로알킬, C1-C5플루오로알킬옥시 및 C1-C5플루오로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    고리 구조 B는 선택적으로 존재하되; 고리 구조 B가 존재할 때, C 가 NH에 대해 4번 위치에 있도록 선택적으로 치환된 피롤 결합이고; 상기 피롤은 2번 위치에서 제3 치환체로 선택적으로 치환되며;
    상기 제3 치환체는 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸로 선택적으로 치환되는 CONHC1-C4알킬, CONH2, CONHC1-C6플루오로알킬, CONHC3-C6사이클로알킬; 하나 이상의 탄소 원자에서 메틸 또는 에틸, NHCOC1-C4알킬 및 NHCOC1-C4플루오로알킬로 선택적으로 치환되는 CONHC3-C5사이클로플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, A가 6-원일 때, 이는 하이드록시 또는 옥소기로 적어도 1회 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00215
    ;
    식 중, A, X 및 Z는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자에서 상기 제1 치환체로 선택적으로 치환되는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피리돈, 피라졸, 이미다졸 및 1,2,4-트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 피리돈은 2-피리돈인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 2-피리돈 탄소는 3번 위치에서 X에 결합되고, 상기 2-피리돈 탄소는 4번 위치에서 C에 결합되거나; 또는 상기 2-피리돈 탄소는 5번 위치에서 X에 결합되고, 상기 2-피리돈 탄소는 4번 위치에서 C에 결합된, 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티아졸 탄소는 4번 위치에서 C에 결합되고, 상기 티아졸 탄소는 5번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피라졸 탄소는 5번 위치에서 C에 결합되고, 상기 피라졸 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미다졸 탄소는 2번 위치에서 C에 결합되고, 상기 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1,2,4-트라이아졸 탄소는 5번 위치에서 C에 결합되고, 상기 질소는 1번 위치에서 X에 결합된, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 제1 치환체는 하이드록시, 옥소, 메틸 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H, 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되고, R'는 메틸인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자 상에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, C1-C4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 제2 치환체는 하이드록시, 메틸 및 플루오로 중 어느 하나 또는 이들의 조합인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 C-A-X는 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Id') 중 어느 하나인, 화합물:
    Figure pct00216
    ,
    식 중, A1는 CR1 또는 N이고, A2는 CR2 또는 N이며, A3은 CR3 또는 N이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5 또는 N이고, A6은 CR5 또는 N이며;
    R1은 H 또는 하이드록시이고;
    R2는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, SO2C1-C4알킬, NHSO2C1-C4알킬, SO2C3-C6사이클로알킬, NHSO2C3-C6사이클로알킬, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노이며;
    R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 할로, C1-C5알킬옥시 또는 C1-C5알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단, R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이며;
    B'는 H 또는 하이드록시이고; 그리고
    R5는 H 또는 상기 정의된 제1 치환체이다.
  19. 제18항에 있어서, R2는 H, C1-C3알킬, 할로, SO2C1-C4알킬 또는 NHSO2C1-C4알킬이고; R3 및 R4는 H, 하이드록시, C1-C3알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 고리이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 제2 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 할로는 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, CAX가 화학식 (Ia)로 표시될 때, Z는 비치환된 페닐 고리이고; CAX가 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 및 (Id') 중 어느 하나로 표시될 때, Z는 하나 이상의 탄소 및/또는 질소 원자에서 하이드록시, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치환체로 선택적으로 치환되는, 페닐 또는 피리딜 고리인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ie) 내지 (IIe) 중 어느 하나인, 화합물:
    Figure pct00217

    Figure pct00218
    .
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염 형태인, 화합물.
  25. 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 중 어느 하나 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제25항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
  27. 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제25항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 사용은 장, 피부 또는 폐의 염증 또는 암의 치료 또는 예방 방법에서의 사용인, 화합물 또는 조성물.
  29. 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질(Bromodomain and Extra-Terminal protein)의 저해에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제25항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물.
  30. 염증성 피부 장애, 호흡기 질환, 위장 질환, 안질환, 암, 류마티스 질환, 탈수 질환 및 섬유증 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제25항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 방법은 상기 장, 피부 또는 폐의 염증 또는 암의 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
  32. 대상체에서의 브로모 영역 및 엑스트라-말단 단백질 활성을 저해하는 방법으로서, 유효량 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제25항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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