CN1364080A - Th2分化抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用作Th2分化抑制剂的药物组合物,它包含式(I)化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物:其中A环、B环和C环各自独立地是可任选取代的芳香碳环、杂环等,X是一个单键、－O－、－CH2－、－NR1－或－SO－等,Y是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基等,V1和V2各自是单键、－O－、－NH－、－OCH2－等。

Description

Th2分化抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制Th0细胞分化为Th2细胞的抑制剂，包括三环化合物。
背景技术
根据所产生的细胞因子类型，与变应性疾病或自身免疫疾病的发作有关的CD4+辅助T细胞(下文称为Th细胞)可分为两种类型，即，I型辅助T细胞(下文称为Th1细胞)和II型辅助T细胞(下文称为Th2细胞)。Th1细胞产生IL-2、IFN-γ、TNF-β等，从而引发细胞免疫。另一方面，Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，由此引发体液免疫。
作为Th1细胞和Th2细胞的正常前体的Th0细胞应答抗原刺激分化为Th1细胞或Th2细胞，然后成熟。据已知，例如，细菌，如结核杆菌以及病毒，如流感病毒都诱导向Th1细胞的分化；而过敏源，如螨和花粉诱导向Th2细胞的分化。
据最近报道，极化的存在于体内的Th1细胞和Th2细胞与预防感染和防止变应性疾病或者自身免疫疾病的诱发有密切关系，预期抑制向Th2细胞的过度分化可对由Th2细胞诱发的变应性疾病或自身免疫疾病产生治疗作用。
具有与本发明化合物类似骨架的、具有免疫抑制作用或者抗变态反应作用的化合物公开于，例如WO 94/27980，WO 95/13067，WO96/15123，WO 95/15318，WO 96/40659，WO 96/40143，WO 96/38412，WO 96/10012，WO 97/243356，WO 97/27181，WO 97/24324，WO97/39999，WO 97/44333，WO 97/46524，WO 98/04508，WO 98/24766，WO 98/24782，WO 98/56785，FR 2301250，US 5593991，JP 47-7368B，JP 51-91259 A，JP 8-3163 A，JP 9-124571，JP 9-71564 A，JP9-124571，JP 11-79993A，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，Vol.5，No.18，2143-2146(1995)；J.Med，Chem.，1974，Vol.17，No.11，1177-1181。
发明公开
本发明的目的是提供优异的Th2细胞分化抑制剂。
本发明提供
[1]用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它包含式(I)化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：
Figure A0081078600071
其中A环、B环和C环各自独立地是可任选取代的芳香碳环或者可任选取代的5或6元杂环，它们可与苯环稠合，并且
当A环、B环和/或C环是可任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3是一个键；
X是一个单键、-O-、-CH2-、-NR1-(其中R1是氢、可任选取代的低级烷基、低级链烯基或低级烷基羰基)或-S(O)-p-其中p是0-2的整数；
Y是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级炔基、可任选取代的酰基、可任选取代的环烷基、可任选取代的环烯基、可任选取代的低级烷氧羰基、可任选取代的氨磺酰基、可任选取代的氨基、可任选取代的芳基或可任选取代的5或6元杂环基；
R1和Y一起可形成-(CH2)m-，-(CH2)2-T-(CH2)2-，其中T是O、S或NR’，-CR’＝CH-CH＝CR’，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-C(＝O)-O-(CH2)r-，-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m是4或5，r是2或3并且R’是氢、低级烷基或低级链烯基；
当X是-CH2-或-NR1-时，Y可以是卤素，并且
当X是-O-或-NR1-时，Y可以是任选取代的低级烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；
V1和V2中的一个是单键，另一个是-O-，-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH(OR2)-，其中R2是氢或低级烷基，-CO-、-CHCHR3-或-CHR3NH-，其中R3是氢或羟基，
[2]如[1]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中X是-O-或-NR1-，其中R1是氢、低级烷基或低级链烯基，
[3]如[1]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中Y是可任选取代的低级烷基或者可任选取代的低级链烯基，
[4]如[1]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中V1和V2都是单键，
[5]用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ia)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：
Figure A0081078600081
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、卤素、羟基、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基、羧基或者低级烷氧羰基；
X1和X2各自独立地是-O-、-CH2-或-NH-；
Y1和Y2各自独立地是可任选取代的低级烷基、可任选取代的芳烷基或者可任选取代的低级链烯基，
[6]用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ib)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：其中C环是可任选取代的包含1或2个杂原子的5或6元杂环，并且当C环是5元杂环时，W3是一个键，其它符号具有[5]中定义的含义，
[7]用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ic)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：
Figure A0081078600091
其中A环、B环和C环各自独立地是可任选取代的苯环或者可任选取代的包含1或2个杂原子的5或6元杂环，并且
当A环、B环和/或C环是可任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3是一个键；
X1和Y1具有[5]中定义的含义；
X3是-O-或-NH-；
Ra和Rb各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的芳基、可任选取代的环烷基、可任选取代的酰基、可任选取代的低级烷氧羰基或者可任选取代的低级烷基磺酰基，或者它们可一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-；
Rc和Rd各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级炔基、可任选取代的低级烷氧基、可任选取代的低级烷硫基、可任选取代的低级链烯氧基、可任选取代的低级炔氧基、可任选取代的环烷基、可任选取代的芳基或者可任选取代的的5或6元杂环基，或者它们可与和它们所相连的碳原子一起形成可任选取代的亚环烷基；
各个Re独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，并且各个Rf独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基；
n是0-2的整数并且s是2-6的整数，
[8]如[1]、[2]、[3]、[4]或[7]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中A环是可任选取代的苯环，
[9]如[1]、[2]、[3]、[4]或[7]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中B环是可任选取代的苯环，
[10]如[1]、[2]、[3]、[4]、[6]或[7]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中C环是可任选取代的苯环、可任选取代的吡啶环、可任选取代的嘧啶环、可任选取代的哒嗪环或者可任选取代的吡嗪环，
[11]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R4和R5中的一个是氢、羟基或低级烷基，另一个是氢或卤素，并且R6和R7两者都是氢，
[11-2]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R4和R5中的一个是氢，另一个是卤素，并且R6和R7两者都是氢，
[12]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R8和R11各自独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧羰基，并且R9和R10各自独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基，
[13]如[5]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R12、R13、R14和R15各自独立地是氢或卤素，
[14]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中X1和X2中的一个是-O-，而另一个是-NH-，
[15]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中Y1和Y2各自独立地是可任选地被卤素取代的低级烷基或者可任选地被卤素取代的低级链烯基，
[16]如[5]或[6]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中-X1-Y1和-X2-Y2中的一个是异戊烯氨基，另一个是异戊烯氧基，
[17]如[6]或[7]中所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它是自身免疫疾病的治疗和/或预防剂，
[18]如[1]-[16]中任何一项所述的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它是溃疡性结肠炎、重症肌无力或狼疮性肾炎的治疗和/或预防剂，
[19]一种治疗和/或预防由Th2细胞或Th2细胞产生的细胞因子引起的疾病的方法，包括施用根据[1]的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物，
[20]一种抑制Th0细胞分化为Th2细胞的方法，包括施用根据[1]的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物，
[21]根据[1]的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物用于生产治疗和/或预防由Th2细胞或Th2细胞产生的细胞因子引起的疾病的药物的用途，和
[22]根据[1]的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物用于生产抑制Th0细胞分化为Th2细胞的药物的用途。
发明的最佳实施方式
在本说明书中，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。尤其优选氟和氯。
术语“低级烷基”包括具有1-10个，优选1-8个，更优选1-6个，最优选1-3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基。
可任选取代的低级烷基上的取代基可以是，例如卤素；羟基；可被低级烷氧基取代的低级烷氧基；酰基；酰氧基；羧基；低级烷氧羰基；巯基；低级烷硫基；可被羟基、低级烷基或者可任选取代的酰基取代的氨基；可被羟基、低级烷氧基、羧基低级烷氧基、芳基低级烷氧基或者5或6元杂环基取代的亚氨基；可被氨基甲酰基或低级烷氧羰基取代的1，1-亚肼基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或者亚环烷基取代的肼基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或者亚环烷基取代的氨氧基；可被低级烷基或氨基取代的氨基甲酰基；可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基；可被低级烷基或低级烷氧基取代的环烷基；可被低级烷基取代的环烯基；氰基；可被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基或低级烷氧基；可被低级烷基取代的5或6元杂环基，该基团可与苯环稠合。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。尤其优选卤素；羟基；酰氧基；可被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；或者吡啶基。
“低级烷氧基”、“低级烷氧羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰氧基”、“低级烷硫基”、“低级烷基氨基”和“低级亚烷二氧基”中的烷基部分具有同上述术语“低级烷基”类似的含义。
“可任选取代的低级烷氧基”、“可任选取代的低级烷氧羰基”、“可任选取代的低级烷基磺酰基”和“可任选取代的低级烷硫基”上的取代基可以是，例如卤素；羟基；可被酰氧基取代的低级烷氧基；酰基；可被羟基或羧基取代的酰氧基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷硫基；可被低级烷基取代的氨基；可被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；杂环基；杂环基羰氧基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“低级亚烷基”包括具有1-10个，优选1-6个，更优选1-3个碳原子的二价烃基，代表性的可列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和亚癸基。
“可任选取代的低级亚烷基”上的取代基可以是，例如可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级烷氧基、可任选取代的低级烷硫基、可任选取代的环烷基、可任选取代的芳基或者可任选取代的5或6元杂环基。优选低级链烯基、低级烷氧基、环烷基、苯基或者5或6元杂环基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“低级链烯基”包括在任意位置具有一个或多个双键并且包含2-10个，优选2-8个，更优选3-6个碳原子的直链或支链烯基。代表性的实例是乙烯基、丙烯基(2-丙烯基、异丙烯基等)、丁烯基、异丁烯基、异戊烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基(isopentenyl)、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
“可任选取代的低级链烯基”上的取代基类似于上述“可任选取代的低级烷氧基”上的取代基。低级链烯基可在一个或多个可能的位置上被这些取代基取代。尤其优选被卤素取代的或未取代的低级链烯基。
“低级链烯氧基”、“低级链烯氧羰基”和“低级链烯基氨基”中的低级链烯基部分类似于上述的“低级链烯基”。
“可任选取代的低级链烯氧基”、“可任选取代的低级链烯氧羰基”和“可任选取代的低级链烯硫基”上的取代基类似于上述“可任选取代的低级烷氧基”上的取代基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“低级炔基”包括具有2-10个，优选2-8个，更优选3-6个碳原子的直链或支链炔基，代表性的实例是乙炔基、丙炔基(2-丙炔基等)、丁炔基(2-丁炔基等)、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。这些基团在任意位置上具有一个或多个三键，可任选地具有一个或多个双键。
“可任选取代的低级炔基”上的取代基类似于上述“可任选取代的低级烷氧基”上的取代基。这些取代基可在一个或多个可能的位置是发生取代。
术语“酰基”包括直链或支链的具有1-20个，优选1-15个，更优选1-8个，进一步优选1-6个，最优选1-4个碳原子的脂族酰基；具有4-9个，优选4-7个碳原子的脂环族酰基；和芳酰基。代表性的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰、己酰基、丙烯酰基、propyoloyl、甲基丙烯酰基、巴豆酰、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯甲酰基。
术语“芳酰基”是指芳香碳环羰基和芳香杂环基羰基。
“可任选取代的酰基”上的取代基类似于“可任选取代的低级烷氧基”上的取代基，脂环族酰基和芳酰基还可包含作为取代基的低级烷基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。特别优选的取代基是卤素。
“酰氧基”上的酰基部分类似于上述“酰基”。“可任选取代的酰氧基”上的取代基也类似于上述“可任选取代的酰基”的情况，并且这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“低级烷基羰基”包括具有2-4个碳原子的脂族酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。乙酰基是特别优选的。
术语“环烷基”包括具有3-6个碳原子的碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“可任选取代的环烷基”上的取代基可以是，例如低级烷基、卤素、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基、可被低级烷氧基取代的亚氨基、芳基或者5或6元杂环基，可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“环烯基”包括在上述环烷基环的任何位置上具有一个或多个双键的基团，代表性的实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己二烯基。
“可任选取代的环烯基”上的取代基类似于上述“环烷基”上的取代基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“亚环烷基”包括具有3-6个碳原子的二价碳环基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“可任选取代的亚环烷基”上取代基类似于上述“环烷基”上的取代基，这类取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。未取代的亚环烷基是优选的。
“可任选取代的氨基”上的取代基可以是，例如可任选取代的低级烷基(此处的取代基是指低级烷氧基、环烷基)；可任选取代的氨基(取代基是可被酰氧基-低级烷氧基取代的芳酰基)；可任选取代的芳基(取代基是低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基或杂环基)；低级链烯基；低级炔基；环烷基；可被低级烷基、羧基、酰基或低级烷氧羰基取代的芳基；可被低级烷基取代的氨磺酰基；可任选取代的低级烷氧羰基(此处的取代基是指卤素、酰氧基、羟基取代的酰氧基、羧基取代的酰氧基或杂环基羰氧基)；低级烷基磺酰基等。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。
术语“可任选取代的氨基甲酰基”包括可被一个或多个选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基等基团取代的氨基甲酰基。
术语“可任选取代的氨磺酰基”包括可被一个或多个选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基等基团取代的氨磺酰基。
术语“芳香碳环”是一个单环或多环芳香碳环，例如苯环、萘环、蒽环和菲环。苯环是特别优选的。“芳香碳环”还可与一个或多个其它的碳环稠合，这些包括二氢化茚环、茚环和二氢化萘环。
术语“芳基”是由单环或多环的芳香碳环上去掉一个氢形成的基团，例如苯基、萘基和菲基。特别优选的是苯基。“芳基”还可与一个或多个其它的碳环稠合，其一个键可位于其所稠合的碳环中。包括，例如二氢化茚基、茚基和二氢化萘基。
“可任选取代的芳香碳环”和“可任选取代的芳基”上的取代基可以是，例如卤素；羟基；可被卤素或羧基取代的低级烷基；可被卤素、芳基、杂芳基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；低级链烯基、低级炔基；环烷基；低级链烯氧基；低级炔氧基；环烷氧基；酰基；酰氧基；羧基；低级烷氧羰基；低级链烯氧羰基；低级烷硫基；低级炔硫基；可被低级烷基、环烷基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、低级链烯基、环烷基、未取代的或卤素取代的酰基、低级烷氧羰基或低级烷基磺酰基取代的氨基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或者亚环烷基取代的肼基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的氨氧基；胍基；硝基；低级烷基磺酰基；二羟基硼烷基；可被卤素取代的低级烷基磺酰氧基；芳基磺酰基；芳基磺酰氧基；芳基；或者5或6元杂环基。这些取代基可在一个或多个可能的位置上发生取代。这些取代基的优选实例是卤素；羟基；可被卤素取代的低级烷基；可被芳基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；低级链烯氧基；酰氧基；低级烷硫基；可被低级烷基、低级链烯基、未取代的或卤素取代的酰基或者低级烷基磺酰基取代的氨基；硝基；低级烷基磺酰基；可被卤素取代的低级烷基磺酰氧基；或者芳基磺酰氧基。
“芳基磺酰基”和“芳基磺酰氧基”中的芳基部分类似于上述“芳基”，苯基是特别优选的。
“可任选取代的芳基磺酰基”上的取代基类似于上述“可任选取代的芳基”上的取代基，取代可发生在一个或多个可能的位置上。未取代的基团是特别优选的。
“5或6元杂环”包括具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，代表性的是芳香杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、三嗪、异噁唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、噻唑、噻二唑、呋喃和噻吩环；以及非芳香的杂环，例如四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氧六环、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、thiane、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪和吗啉环。
A环、B环或C环表示的“5或6元杂环”分别优选是2-或5-位的吡啶环或嘧啶环。
术语“具有一或两个杂原子的5或6元杂环”包括芳香杂环，例如吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、呋喃和噻吩环；以及非芳香杂环，例如二噁烷、氧硫杂环戊烷、thiane、二氢吡啶、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶和吗啉环。芳香杂环是特别优选的。
Y和Y’表示的“5或6元杂环基”优选是4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1，2-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢哒嗪-6-基、1，2-二氢吡嗪-5-基等。
“可与苯环稠合的5或6元杂环”可以是，例如吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、噌啉、酞嗪、喹唑啉、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、异苯并呋喃、二氢吲哚、异吲哚啉和色烯环。这些杂环各自可拥有稠合杂环中的一个键。
“可任选取代的5或6元杂环”和“可与苯环稠合的可任选取代的5或6元杂环”上的取代基可以是，例如卤素；羟基；可被羟基或酰氧基取代的低级烷基；可被卤素、芳基或者5或6元杂环基取代的低级烷氧基；低级链烯基；低级链烯氧基；低级炔基；低级炔氧基；酰氧基；羧基；低级烷氧羰基；巯基；低级烷硫基；低级链烯硫基；可被选自下列的取代基一或二取代的氨基：卤素、可任选取代的低级烷基(取代基是环烷基或者5或6元杂环基)、未取代的或卤素取代的酰基、低级链烯基、环烷基或者低级烷基磺酰基；可被低级烷基磺酰基取代的亚氨基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的肼基；可被低级烷基、低级链烯基、可任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的氨氧基；硝基；低级烷基磺酰基；芳基；5或6元杂环基；氧代；或者氧化物；这些取代基各自可在一个或多个可能的位置上发生取代。
虽然“含1或2个杂原子的可任选取代的5或6元杂环”上的取代基与上述取代基类似，但优选是被低级烷基取代或者是未取代的。
“当A环、B环和/或C环是未取代的或者取代的5元杂环时，则W1、W2和/或W3是一个键”的表述是指当A环是5元杂环时，W1是一个给出下式表示的V1和X与A环连接位置的键：同样，当B环或C环是5元杂环时，W2或W3是一个给出下式表示的V1和V2连接位置的键：
Figure A0081078600171
X、V1和V2中每个都可分别直接键合到作为A环、B环和C环的构成部分的杂原子上。
“Ra和Rb一起形成-(CReRf)s-”的表述是指Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成可任选取代的含氮的饱和杂环，包括，例如可任选取代的氮杂环丙烷、可任选取代的氮杂环丁烷、可任选取代的吡咯烷、可任选取代的哌啶和可任选取代的全氢化吖庚因(此处取代基是指低级烷基、低级烷氧基或氨基)。多个Re和Rf各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，有代表性的包括-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(Me)(CH2)3-、-CH2CH(OMe)(CH2)3-、-(CH2)3CH(NH2)(CH2)2-等。
本发明的Th2分化抑制剂包括化合物(I)的可药用盐。这类可药用盐是，例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸和氢溴酸的盐；有机酸，如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和琥珀酸的盐；有机碱的盐，如铵盐、三甲铵盐和三乙铵盐；碱金属的盐，例如钠盐和钾盐以及碱土金属的盐，例如钙盐和镁盐。
本发明的Th2分化抑制剂包括化合物(I)的溶剂合物(优选水合物)。此类溶剂合物是，例如与有机溶剂和/或水形成的溶剂合物。当形成水合物时，可以配位所需数量的水分子。
本发明的Th2分化抑制剂包括化合物(I)的所有立体异构体(例如阿托酸异构体等)。
虽然任何化合物(I)都具有Th2分化抑制作用，但特别优选的是下面列出的那些化合物。
式(I)化合物，其中：
1)A环是可任选取代的芳香碳环或者可任选取代的5或6元杂环(下文表示为“A环是A-1”)；
A环是可任选取代的苯环或者可任选取代的6元杂环(下文表示为“A环是A-2”)；
A环是可任选取代的苯环(下文表示为“A环是A-3”)；
A环是可带有取代基的苯环，所述取代基是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基(下文表示为“A环是A-4”)；
A环是可带有取代基的苯环，所述取代基是卤素、羟基或低级烷氧基(下文表示为“A环是A-5”)；
A环是可被卤素取代的苯环(下文表示为“A环是A-6”)；
2)B环是可任选取代的芳香碳环或者可任选取代的5或6元杂环(下文表示为“B环是B-1”)；
B环是可任选取代的苯或者可任选取代的6元杂环(下文表示为“B环是B-2”)；
B环是可任选取代的苯环(下文表示为“B环是B-3”)；
B环是可带有取代基的苯环，所述取代基是卤素、羟基、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基或者可任选取代的低级烷氧羰基(下文表示为“B环是B-4”)；
B环是可带有取代基的苯环，所述取代基是羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基(下文表示为“B环是B-5”)；
B环是选自下列的基团：
Figure A0081078600181
(下文表示为“B环是B-6”)；
3)C环是可任选取代的芳香碳环或者可任选取代的5或6元杂环(下文表示为“C环是C-1”)；
C环是可任选取代的苯环或者可任选取代的含1或2个杂原子的6元杂环(下文表示为“C环是C-2”)；
C环是可任选取代的苯环、可任选取代的吡啶环、可任选取代的嘧啶环、可任选取代的哒嗪环或者可任选取代的吡嗪环(下文表示为“C环是C-3”)；
C环是苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环(它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基或者低级链烯基氨基取代)(下文表示为“C环是C-4”)；
C环是苯环或者吡啶环(它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基或者低级链烯基氨基取代)(下文表示为“C环是C-5”)；
4)X是-O-、-CH2-或-NR1-，其中R1是氢或者可任选取代的低级烷基(下文表示为“X是X-1”)；
X是-O-、-CH2-或-NH-(下文表示为“X是X-2”)；
X是-O-或-NH-(下文表示为“X是X-3”)；或者
X是-NH-(下文表示为“X是X-4”)；
5)Y是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基或者可任选取代的环烷基(下文表示为“Y是Y-1”)
Y是氢、低级烷基、芳烷基、低级链烯基或环烷基(下文表示为“Y是Y-2”)；
Y是低级烷基、苄基或低级链烯基(下文表示为“Y是Y-3”)；
Y是异戊烯基(下文表示为“Y是Y-4”)；
6)V1和V2都是单键；
7)A环、B环、C环、X和Y是下列所示的任意组合，并且V1和V2都是单键。(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-4， X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-4， X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-4， X-3，Y-4)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-3，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-3，B-6，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-4， X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-4，B-6，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-2，X-2，Y-4)，(L6，B-3，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-3，C-2，X-3， Y-4)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-3，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-3，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-3，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-3，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，-3，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-4， C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-2，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-2，X-3，Y-4)，(A-6，B-4， C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，B-4，C-5，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-2，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-2，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-4，X-3，Y-4)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-1)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-1)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-3)，(A-6，B-6，C-5，X-3，Y-4).
式(Ia)表示的化合物是：
1)一种化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或者低级烷氧羰基(下文表示为“R4-R7是R47-1”)；
一种化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或卤素(下文表示为“R4-R7是R47-2”)；
一种化合物，其中R4和R5中的一个是氢，另一个是卤素，并且R6和R7都是氢(下文表示为“R4-R7是R47-3”)；
2)一种化合物，其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、羟基、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基、羧基或者可任选取代的低级烷氧羰基(下文表示为“R8-R11是R811-1”)；
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基(下文表示为“R8-R11是R811-2”)；
一种化合物，其中R8和R11各自独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧羰基，并且R9和R10独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基或者低级烷氧羰基(下文表示为“R8-R11是R811-3”)；
一种化合物，其中R8是氢或低级烷基，R9是羟基、低级烷基或低级烷氧基，R10是羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基，并且R11是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧羰基(下文表示为“R8-R11是R811-4”)；
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11的组合类似于上述B-6中的组合(下文表示为“R8-R11是R811-5”)；
3)一种化合物，其中R12、R13、R14和R15各自独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或者低级烷氧羰基(下文表示为“R12-R15是R1215-1”)；
一种化合物，其中R12、R13、R14和R15各自独立地是氢或卤素(下文表示为“R12-R15是R1215-2”)；
一种化合物，其中R12、R13、R14和R15都是氢(下文表示为“R12-R15是R1215-3”)；
4)一种化合物，其中X1和X2各自独立地是-O-或-NH-(下文表示为“X1和X2是X12-1”)；
一种化合物，其中X1和X2中的一个是-O-，而另一个是-NH-或者两个都是-NH-(下文表示为“X1和X2是X12-2”)；
5)一种化合物，其中Y1和Y2各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基或者可任选取代的环烷基(下文表示为“Y1和Y2是Y12-1”)；
一种化合物，其中Y1和Y2各自独立地是氢、未取代的或卤素取代的低级烷基、芳烷基、低级链烯基或者环烷基(下文表示为“Y1和Y2是Y12-2”)；
一种化合物，其中Y1和Y2各自独立地是未取代的或卤素取代的低级烷基或者未取代的或卤素取代的低级链烯基(下文表示为“Y1和Y2是Y12-3”)；
一种化合物，其中Y1和Y2中的一个是异戊烯基，另一个是未取代的或卤素取代的低级烷基或者未取代的或卤素取代的低级链烯基(下文表示为“Y1和Y2是Y12-4”)；
一种化合物，其中Y1和Y2都是异戊烯基(下文表示为“Y1和Y2是Y12-5”)；
6)一种化合物，其中R4-R7、R8-R11、R12-R15、X1和X2以及Y1和Y2是下面所示的任何一种组合：(R47-1，R811-4，R1215-1，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2， R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5， R1215-2， X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，R1215-3，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，R1215-3，X12-2，Y12-5).
式(Ib)表示的化合物是：
1)一种化合物，其中R4、R5、R6和R7中每个都是R47-1，
一种化合物，其中R4、R5、R6和R7中每个都是R47-2，
一种化合物，其中R4、R5、R6和R7中每个都是R47-3，
2)一种化合物，其中R8、R9、R10和R11中每个都是R811-1，
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11中每个都是R811-2，
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11中每个都是R811-3，
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11中每个都是R811-4，
一种化合物，其中R8、R9、R10和R11中每个都是R811-5，
3)一种化合物，其中C环是C-1，
一种化合物，其中C环是C-2，
一种化合物，其中C环是C-3，
一种化合物，其中C环是苯、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪(它们可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代)(下文表示为“C环是C-4”)，
一种化合物，其中C环是苯或吡啶(它们可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代)(下文表示为“C环是C-5”)
4)一种化合物，其中X1和X2是X12-1，
一种化合物，其中X1和X2是X12-2，
5)一种化合物，其中Y1和Y2是Y12-1，
一种化合物，其中Y1和Y2是Y12-2，
一种化合物，其中Y1和Y2是Y12-3，
一种化合物，其中Y1和Y2是Y12-4，
一种化合物，其中Y1和Y2是Y12-5，
6)一种化合物，其中R4-R7、R8-R11、C环、X1和X2以及Y1和Y2是下面所示的任何一种组合：(R47-2，R811-4，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-1， Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-2，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4， C-2， X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4， C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-4， C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-4，C-5′，X12-2，Y12-5)(R47-3，R811-5，C-2，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-2，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-4′，X12-2，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-1，Y12-5)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-3)，(R47-3，R811-5，C-5′，X12-2，Y12-5).
式(Ic)表示的化合物是：
1)一种化合物，其中A环是A-1；一种化合物，其中A环是A-2；一种化合物其中A环是A-3；一种化合物，其中A环是A-4；一种化合物其中A环是A-5；一种化合物，其中A环是A-6；
2)一种化合物，其中B环是B-1；一种化合物，其中B环是B-2；一种化合物，其中B环是B-3；一种化合物，其中B环是B-4；一种化合物，其中B环是B-5；
3)一种化合物，其中C环是C-1；一种化合物，其中C环是C-2；一种化合物，其中C环是C-3；一种化合物，其中C环是C-4；一种化合物，其中C环是C-5；
4)一种化合物，其中X1是-O-或-NH-(下文表示为“X1是X-1”)；一种化合物，其中X1是-NH-(下文表示为“X1是X-2”)；
5)一种化合物，其中Y1是Y-1；一种化合物，其中Y1是Y-2；一种化合物，其中Y1是Y-3；一种化合物，其中Y1是Y-4；
6)一种化合物，其中Ra和Rb各自独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基或者低级烷基磺酰基，或者它们一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、芳基或杂环基，或者它们与和它们所相连的碳原子一起形成亚环烷基，各个Re独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，各个Rf独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，并且s是2-6的整数(下文表示为“Ra和Rb是Rab-1”)；
一种化合物，其中Ra和Rb各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基或者具有1-6个碳原子的烷基磺酰基，或者它们一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苯基或者5或6元芳香杂环基，或者它们与它们所相连的碳原子一起形成具有5-6个碳原子的亚环烷基，各个Re独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或氨基，各个Rf独立地是氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或氨基，并且s是4或5的整数(下文表示为“Ra和Rb是Rab-2”)；
一种化合物，其中Ra和Rb各自独立地是氢、具有1-3个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或者它们一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，Rc和Rd各自独立地是氢、具有1-3个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的链烯基、具有1-3个碳原子的烷氧基，各个Re独立地是氢、具有1-3个碳原子的烷基，各个Rf独立地是氢、具有1-3个碳原子的烷基(下文表示为“Ra和Rb是Rab-3”)；
一种化合物，其中Ra和Rb各自独立地是氢、具有1-3个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧羰基，或者它们一起形成RcRdC＝，Rc和Rd中的一个是具有1-3个碳原子的烷基，另一个是氢、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的低级烷氧基(下文表示为“Ra和Rb是Rab-4”)；
一种化合物，其中Ra和Rb一起形成RcRdC＝，Rc和Rd中的一个是具有1-3个碳原子的烷基，另一个是具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的低级烷氧基(下文表示为“Ra和Rb是Rab-5”)；
7)一种化合物，其中n是0或1(下文表示为“n是n1”)；
一种化合物，其中n是1(下文表示为“n是n2”)；
8)一种化合物，其中A环、B环、C环、X1、Y1以及Ra和Rb是下列所示的任何一种组合，并且n是0或1。(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)(A-4，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-4，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-4，C-5，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-4，X-2，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-1，Y-4，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-3，Rab-3)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-2)，(A-6，B-6，C-5，X-2，Y-4，Rab-3).
典型地说，优选的是WO 98/04508中所述的化合物或者下列化合物(表1-3显示了在表4或后面的表中使用的符号A1、A2、…、B1、B2、…、C1、C2、…所表示的部分的结构。在表中，cHex表示环己基、cPr表示环丙基)。
表1
 R4  R5   R6   R7   X       Y
  A1   H   H   H   H   O   CH2CH＝CMe2
  A2   F   H   H   H   O   CH2CH＝CMe2
  A3   H   F   H   H   O   CH2CH＝CMe2
  A4   H   H   H   H   NH   CH2CH＝CMe2
  A5   F   H   H   H   NH   CH2CH＝CMe2
  A6   H   F   H   H   NH   CH2CH＝CMe2
  A7   H   F   H   H   NH       H
  A8   H   F   H   H   NH      cHex
  A9   H   F   H   H   NH     CH2C6H5
  A10   H   Me   H   H   NH   CH2CH＝CMe2
  A11   H   H   H   H   NH     iPr
表2
Figure A0081078600291
   R8     R9    R10    R11
  B1    H     OMe    OMe    H
  B2    OH     OMe    OMe    H
  B3    OMs     OMe    OMe    H
  B4    H     Me    Me    H
  B5    OH     Me    Me    H
  B6    OMs     Me    Me    H
  B7    Me     Me    Me    Me
  B8    Me     Me    OMe    Me
  B9    Me     Me    OH    Me
  B10    Me     OMe    Me    Me
  B11    Me     OH    Me    Me
  B12    Me     OMe    OMe    Me
  B13    Me     Me    Me    H
  B14    H     Me    Me    Me
  B15    F     Me    Me    H
  B16    H     Me    Me    F
  B17    H     Me    OMe    H
  B18    H     OMe    Me    H
  B19    H     Cl    Cl    H
  B20    H     OEt    OEt    H
  B21    H     OiPr    OiPr    H
  B22    H     OcPr    OcPr    H
  B23    Me     COOMe    OMe    Me
  B24    Me     COOMe    Me    Me
  B25    H     SMe    SMe    H
  B26    H     SEt    SEt    H
  B27    Me     OMe    COOMe    Me
  B28    Me     Cl    Me    Me
  B29    H     Me    Me   OMe
  B30    Me     Me   COOMe    Me
  B31    Me     Me    Cl    Me
  B32    Me     Cl    H    Me
  B33    Cl     Me    Me    H
  B34    Cl     H    H    Me
  B35    H     Cl    Me    H
  B36    H     H    Me    Me
  B37    H     Me    H    Me
  B38    Me     H    Me    H
  B39    H     H    OMe   OMe
  B40    H    OMe    H   OMe
  B41   OMe     H    OMe    H
  B42    H    OMe     H    Me
  B43    Me     H    OMe    H
  B44    H    OMe    OMe   OMOM
  B45    H    OMe    OMe    OH
  B46    H    Me    Me  COOMe
表3
Figure A0081078600301
Figure A0081078600302
表4
Figure A0081078600312
表5
Figure A0081078600321
Figure A0081078600322
表6
Figure A0081078600331
表7
Figure A0081078600341
Figure A0081078600342
表8
Figure A0081078600351
Figure A0081078600352
表9
Figure A0081078600362
表10
Figure A0081078600371
表11
Figure A0081078600381
表12
Figure A0081078600391
Figure A0081078600392
下面描述制备化合物(I)的方法。制备化合物(I’)的方法
如下所示的式(I’)表示的化合物(下文称化合物(I’))可通过式(IIa)表示的化合物(下文称化合物(IIa))与式(IIIa)表示的双环化合物(下文称化合物(IIIa))反应，或者式(IIb)表示的化合物(下文称化合物(IIb))与式(IIIb)表示的双环化合物(下文称化合物(IIIb))反应来制备：其中L和Z中的一个是二羟基硼烷基、二低级烷基硼烷基或二低级烷氧基硼烷基，另一个是卤素或-OSO2(CqF2q+1)(q是0-4的整数)，并且其它符号定义如上。
化合物(IIa)与化合物(IIIa)或化合物(IIb)与化合物(IIIb)的反应在适宜溶剂(例如，苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)和水的混合物中或者在无水系统中，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2)，优选Pd(PPh3)4)的存在下，在碱性条件下(使用碱，例如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et3N、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH或Ag2CO3)，在室温或加热下进行数十分钟至数十小时，得到化合物(I’)。
彼此反应的化合物中取代基L和Z中的一个是能用于Suzuki反应中的任何硼烷基(Chemical Communication 1979，866，Journalof Organic Synthesis Society，1993，Vol.51，No.11，P91-100)，但优选二羟基硼烷基。另一个是任何可用于Suzuki反应的离去基团，例如卤素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整数。特别优选的是卤素和三氟甲磺酰氧基(下文缩写为OTf)，最优选溴、碘和OTf。
化合物(IIa)，(IIIa)，(IIb)和(IIIb)中环A、环B和环C上的其它取代基和-X-Y是不会对Suzuki反应产生负面影响的任何基团，包括除卤素和-OSO2(CqF2q+1)(其中q是0-4的整数)以外的那些基团。
例如，Y可以是可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级炔基、可任选取代的酰基、可任选取代的环烷基、可任选取代的环烯基、可任选取代的芳基或可任选取代的5或6元杂环，该杂环可与苯环稠合；并且当X是-CH2-时，Y可以是可任选取代的低级烷氧基。当X是-O-或-NR1-时，则Y还可以是可任选取代的低级烷氧羰基、可任选取代的低级烷基磺酰基或可任选取代的芳基磺酰基。
当取代基L和Z之间的反应性相对较高时，甚至在当环A、B和C上的任一取代基为卤素时，上述反应也能令人满意地进行。
甚至在当环A、B和C上的任一取代基或-X-Y是羟基时，上述反应也能够进行。较好在引入通常使用的羟基保护基(例如甲氧基甲基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基)之后进行该反应，随后进行脱保护。
虽然采用上述Suzuki反应可最有效和方便地合成化合物(I’)，但在上述方案中也可用硅、锌或锡代替硼烷基。
例如，当L和Z中的一个是-SiRe (3-r)(Hal)r(其中各个Re可以不同，且是低级烷基；Hal是卤素；r是1-3的整数)，而另一个是卤素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整数时，则在偶联反应中使用常用的钯催化剂(Synlett，(1991)845-853，J.Org.Chem.，1996，61，7232-7233)。优选的钯催化剂可以是，例如(i-Pr3P)2PdCl2、[(dcpe)PdCl2](cdpe＝1，2-(二环己基膦基)乙烷、(η3-C3H5PdCl)2等。
例如，当L和Z中的一个是-SnRf 3(其中各个Rf可以不同，且是低级烷基)，而另一个是卤素、乙酰氧基或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整数时，则可使用常用的钯催化剂(优选Pd(PPh3)4等)以获得预期的化合物(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25(1986)508-524)。
也可通过使其中L和Z中的一个是-Zn(Hal)(其中Hal是卤素)而另一个是卤素的化合物反应来合成预期的化合物(Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)。虽然可使用任何常用的钯催化剂，但优选的实例是Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf＝1，1’-二(二苯基膦)二茂铁)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(P(邻甲苯基)3)2和Pd(OAc)2。
所有这些反应都可在适宜的溶剂(如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃)在室温或加热条件下进行数十分钟至数十小时。
在上面所示的方案中，化合物(IIa)和(IIIb)可以是本身已知的，或者可由式(Va)表示的化合物(下文称化合物(Va))或式(Vb)表示的化合物(下文称化合物(Vb))衍生，而式(Va)和(Vb)的化合物则可通过已知方法或下述方法合成得到：
Figure A0081078600421
其中D和L是不会对Z的Suzuki反应产生负面影响的基团，当式(IVa)或(IVb)表示的化合物是对称化合物时，它们可以是与L相同的基团，并且其它符号的定义如上。
首先，用类似于上述的步骤使化合物(IIb)与化合物(IVa)或者使化合物(IIa)与化合物(IVb)反应得到化合物(Va)或(Vb)。当化合物(IVa)或(IVb)不是对称化合物时，D优选是对L和Z的Suzuki反应没有特别负面影响的并且可方便地转化为L的基团。例如，可采用羟基、氢、甲酰基和硝基。采用硅、锌或锡代替上述硼烷基时，L或Z也可发生反应。
随后，将D转化为适于发生Suzuki反应的取代基L。
例如，当D是羟基时，与三氟甲磺酰化试剂(例如，三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基三氟甲磺酰亚胺)的反应在适宜的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或甲苯)中，在碱(氢化钠、吡啶、三乙胺或碳酸钾)的存在下，于-20℃或在加热下进行数分钟至数十小时，得到其中L是OTf的预期化合物。
当D是氢时，与卤化试剂(例如，氯、溴、碘或N-溴代琥珀酰亚胺)的反应在适宜的溶剂(例如乙酸、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺或水)中，于-20℃或加热下进行数分钟至数十小时，得到其中L是卤素的预期化合物。
当D是甲酰基时，通过标准方法使其进行Baeyer-Villiger氧化形成甲酰氧基，然后将其水解形成羟基。而后，用类似于上述的方法，得到其中L是OTf的化合物。
当D是硝基时，将其还原成氨基并进行Sandmeyer反应，得到其中L是卤素的化合物。制备化合物(I″)的方法
如下所示的式(I″)表示的化合物(下文称化合物(I″))可通过式(VI)表示的化合物(下文称化合物(VI))与式(IIa)表示的双环化合物(下文称化合物(IIa))之间的Suzuki反应，或者通过式(VII)表示的化合物(下文称化合物(VII))与式(VIII)表示的双环化合物(下文称化合物(VIII))之间的缩合反应来制备：
Figure A0081078600431
其中M和Q中的一个是羟基或氨基，另一个是卤素、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基本身或者作为在甲基上的取代基；或者它们中的一个是锂或Mg(Hal)，其中Hal是卤素，另一个是羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基或甲酰基；或者它们中的一个是甲酰基，另一个是卤代甲基；或者它们中的一个是乙炔基，另一个是卤素；并且其它符号的定义如上。
化合物(VI)与化合物(IIa)反应的条件类似于制备化合物(I’)的方法中的条件。
在化合物(VII)与化合物(VIII)的反应中，当预期化合物中V2是-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-或-NHCH2-时，取代基M和Q中的一个是羟基或氨基，另一个是离去基团，如卤素、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基或带有这类离去基团作为取代基的甲基。这两种化合物在适宜的溶剂(例如苯、甲苯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，在碱(例如氢化钠、吡啶、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下，任选地用铜催化剂(铜粉、CuCl或CuO)在0℃或加热下进行数分钟至数十小时的反应，得到预期的化合物。
在化合物(VII)与化合物(VIII)的反应中，预期化合物中的V2是-CO-或-CH(OH)-时，取代基M和Q中的一个是锂或有机金属，如Mg(Hal)(其中Hal是卤素)，另一个是羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基或甲酰基。这两种化合物在适宜的溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷)中于-78℃或加热下进行数分钟至数小时，得到预期的化合物。
当预期化合物中的V2是-CH(OR8)(其中R8是低级烷基)时，得到其中V2是-CH(OH)-的化合物，然后进行烷基化。
其中V2是-CO-的预期化合物可通过其中V2是-CH(OH)-的化合物与氧化剂，如铬酸酐或Jones试剂在适合于氧化剂的溶剂，如叔丁醇或丙酮中于0℃或加热下反应数小时获得。其中V2是-CH(OH)-的预期化合物可通过在适宜的溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲醇或乙醇)中，用硼氢化钠、氢化铝锂等还原其中V2是-CO-的化合物获得。
当预期化合物中V2是-CH＝CH-时，取代基M和Q中的一个是甲酰基，另一个是卤代甲基(卤素可以是，例如氯、溴或碘)。在这种情况下，通过Wittig反应可获得预期化合物(Organic Reaction，1965，Vol.14，p270)。
当预期化合物中V2是-CH≡CH-时，取代基M和Q中的一个是乙炔基，另一个是卤素(优选溴或碘)，合成可采用常用的钯催化剂通过偶联反应进行(例如，Synthesis(1980)627，Tetrahedro，1982，38，631)。
化合物(VI)、(IIa)、(VII)和(VIII)中环A、环B和环C上的其它取代基以及-X-Y是不会对L和Z的Suzuki反应或者M和Q之间的缩合反应产生负面影响的任何基团。当取代基L和Z之间的反应性相对较高时，甚至在当化合物(VI)与(IIa)的反应中的任一取代基为卤素时，上述反应也能令人满意地进行。在甚至当任一取代基是羟基时，上述反应也可进行，但在这种情况下优选在引入保护基后进行反应，随后再进行常规脱保护。
上述反应方案中的化合物(VI)可以是已知化合物或者可由通过下述方法合成的式(X)表示的化合物(下文称化合物(X))合成：
Figure A0081078600451
其中D’是不会对M和Q之间的缩合反应产生负面影响的基团，并且，当式(IX)表示的化合物是对称化合物时，D’是与Q相同的基团，其它符号定义如上。
当化合物(IX)不是对称化合物时，D’优选是对M和Q之间的缩合反应没有负面影响并且可方便地转化为L的基团。例如，可采用氢、甲酰基或被保护的羟基或硝基。羟基保护基可以是，例如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基和甲氧基甲基。将D’转化为L的方法与上述将D转化为L的方法类似。其它条件类似于化合物(VII)和化合物(VIII)的反应的条件。
化合物(VIII)可以是已知化合物或者可通过已知方法衍生或是由上述化合物(Vb)通过标准方法合成的一种化合物。
式(I)表示的化合物：
Figure A0081078600452
其中各符号定义如上也可类似于化合物(I”)进行合成。
对于化合物(Ic)，可例举下面的方法来获得预期化合物。(方法A)
例如式(Ic’)表示的化合物(下文称化合物(Ic’))(其中Ra和Rb各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的芳基、可任选取代的环烷基、可任选取代的酰基或可任选取代的低级烷氧羰基，或者它们可一起形成-(CReRf)r-)可由式(XI)表示的化合物(下文称化合物(XI))和式(XII)表示的化合物(下文称化合物(XII))的反应得到：
Figure A0081078600461
其中取代基L是离去基团，如卤素、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其它符号定义如上。
化合物(XI)和(XII)的反应在适宜溶剂(例如苯、甲苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，任选地在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下，于0℃或加热下进行数分钟至数十小时，得到预期的化合物(Ic’)。
化合物(Ic”)(其中Ra和Rb一起形成RcRdC＝)由RcRdC＝N-X3和上述化合物(XI)制备或者由化合物(Ic’)(由化合物(XI)得到，其中Ra和Rb都是氢)与式(XIII)表示的化合物(下文称化合物(XIII))制备：其中各个符号定义如上。
首先，化合物(XI)与肼在适宜的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲醇或乙醇)中，或者不使用任何溶剂的情况下进行反应，得到化合物(Ic’，X3＝NH)；或者按照如Journal of Chemical Society，1926，2348中所述的使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺的方法，或者如Journal of Chemical Society，1927，847中所述的使用苯并异羟肟酸的方法，得到化合物(Ic’，X3＝O)。然后，任选地在酸催化剂(盐酸、乙酸、三氟乙酸、低级链烷磺酸、芳基磺酸等)的存在下，将如此获得的化合物与羰基化合物(XIII)，例如酮或醛进行脱水缩合，得到预期化合物(Ic”)。
当化合物(Ic”)中Rc和Rd中的一个是低级烷氧基时，与羰基化合物(RcC(＝O)Rd)的反应在适宜的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷)中，在酸(盐酸、乙酸、高氯酸等)的存在下进行，由此转化为具有其它Rc和Rd的预期化合物。
其中Ra和Rb都是氢的化合物(Ic’)也可由式(XI’)表示的化合物(下文称化合物(XI’))合成：
Figure A0081078600471
其中Q是NH2或不对Suzuki反应产生负面影响的、并可通过一般方法转化为取代基L的基团，其它符号定义如上。
例如化合物(XI’，Q＝OH)通过使用适宜的碱(例如，氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾)可转化为醇盐或酚盐，然后与氯胺或O-芳基磺酰基羟胺反应(Journal of Organic Chemistry，1973(38)1239-1241)或者化合物(XI’，Q＝NH2)与氯胺或羟胺-O-磺酸反应(Journal of Organic Chemistry，1949(14)813)。(方法B)
化合物(Ic’)也可通过式(XIV)表示的化合物(下文称化合物(XIV))与式(XV)表示的化合物(下文称化合物(XV))的反应制备：
Figure A0081078600481
其中M和D中的一个是羟基硼烷基、二低级烷基硼烷基或二低级烷氧基硼烷基，另一个是卤素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整数，其它符号定义如上。
化合物(XIV)与化合物(XV)的反应在适宜溶剂(如苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)与水的混合物中或者无水系统中，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2，优选Pd(PPh3)4)，在碱性条件下(使用碱，例如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et3N、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH或Ag2CO3)，在室温或加热下进行数十分钟至数十小时，得到化合物(Ic’)。
化合物(XV)可以是已知化合物或者可通过上述对化合物(Ic’)和(Ic”)描述的方法获得。
取代基M和取代基D中的一个是可用于Suzuki反应的任何硼烷基，但优选二羟基硼烷基。另一个是可用于Suzuki反应的离去基团，如卤素或-OSO2(CqF2q+1)，其中q是0-4的整数。特别优选的是卤素和三氟甲磺酰氧基(下文缩写为OTf)，最优选溴、碘和OTf。
化合物(XIV)和(XV)中环A、环B和环C上的其它取代基和-X-Y是不会对Suzuki反应产生负面影响的任何基团，包括除卤素和-OSO2(CqF2q+1)(其中q是0-4的整数)以外的那些基团；当取代基D和D之间的反应性相对较高时，甚至在当环A、B和C上的任一取代基为卤素时，上述反应也能令人满意地进行。
上述反应方案中的化合物(XI)和(XI’)可以是已知化合物或者可通过已知方法或下列方法合成：其中取代基Q是NH2或不会对Suzuki反应产生负面影响并且可通过一般方法转化为L的基团，其它符号定义如上。
使用已知的或通过WO 98/04508中描述的方法获得的化合物(XIV)和已知的或通过标准方法由已知化合物获得的化合物(XV’)通过与上述步骤类似的Suzuki反应可获得化合物(XI)。当取代基L对Suzuki反应有负面影响时，首先用化合物(XV”)获得化合物(XI”)，然后将取代基Q转化为取代基L。
例如，当取代基Q是羟基时，可在标准条件下转化为卤素，或者可使用适宜的磺酰化试剂(如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)获得预期的化合物。而当取代基Q是事先用适宜的保护基，如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基甲基保护的羟基时，可通过标准方法脱去保护成为羟基，随后按照上述方法得到预期的化合物。
当取代基Q是低级烷硫基或可任选取代的芳硫基时，也可用适宜的氧化剂(例如过氧化氢、过乙酸、间氯苯甲酸、过硫酸氢钾化合物(oxone monopersulfate compound))，将其转化成相应的砜形式。
用于上述反应的化合物(XIV)可以是已知化合物，或者可通过Suzuki反应由已知化合物制备。
虽然采用上述Suzuki反应可最有效和方便地合成化合物(I)，但如WO98/04508中所述，在上述方案中也可用硅、锌或锡代替硼烷基。
在化合物具有干扰上述反应的取代基的情况下，这类基团应首先用适宜的保护基加以保护，然后在适当的时候通过标准方法裂解保护基。例如，当羟基干扰反应时，使用例如甲氧基甲基、甲磺酰基、苄基、三氟甲磺酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基将其保护，然后在适当的时候裂解保护基。
例如，当羟基用甲磺酰基保护时，使甲磺酰氯与之在溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中，在碱如三乙胺或吡啶的存在下，在用冰冷却或室温下反应数小时。脱保护反应可在溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中，用1-4N氢氧化钠、氢氧化钾、其水溶液、甲醇钠或乙基溴化镁在室温或加热下进行数十分钟至数小时。
当用甲氧基甲基保护羟基时，其与氯甲基甲基醚在溶剂如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷中，在氢化钠或二异丙基乙基胺的存在下反应，由此形成被保护的羟基。脱保护反应可按照常规，在溶剂如甲醇、四氢呋喃和乙酸中，用盐酸或硫酸进行。
当使用叔丁基二甲基甲硅烷基作为保护基时，其与叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和二氯甲烷中，在咪唑、三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下进行。为了脱保护，可通过与氟化四丁胺在诸如四氢呋喃之类的溶剂中进行反应来使保护基断裂。
如上所述获得的本发明化合物可进一步地转化为前药。
术语“前药”是在体内可容易地转化为本发明活性化合物的任何化合物，前药可通过标准方法获得。选择和制备适宜前药衍生物的方法记载于，例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985。根据该文献，将通常用于获得前药的基团引入到本发明化合物的任何位置上连接的羧基、羟基或氨基上。
例如，当环A或环C上存在羟基取代基时，可引入例如-COCH2CH2COOH，-COCH＝CHCOOH，-COCH2SO3H，-PO3H2，-COCH2NMe2和-CO-Py(Py是吡啶基)。
当环A或环C上存在氨基取代基时，可引入例如-COOCRhRiOCOCH2Rj(其中Rh和Ri各自独立地是氢或低级烷基，Rj是H，-OH，-CONHRk，-OCONHRk，-(NHCOCRlRm)uNHCOCH3，-(NHCOCR1Rm)uNHCOC2H5，-CSNH2，-(OCH2CH2)tOH，-OCH3，-(OCH2CH2)tOCH3，-COCH3，-COC2H5，-OCOCH3，-OCOC2H5，-NHOH，-NHCONH2，-NHCSNH2，-NHSO2CH3，-N(SO2CH3)2，-SO2NH2，-SOMe，-SO2CH3，-OCH2CONH2，-OCH2CON(CH3)2，-SO2N(CH3)2，-PO(OCH3)2，-NHCSNHC2H5Et，-CH＝NNHCONH2，-CH＝NNHCSNH2，-CH＝NNHSO2CH3，三唑基、四唑基等，Rk、Rl和Rm各自是氢或低级烷基，t是1或2，u是0-2的整数)，-COOCH(Me)OCOCMe3，-COOCH2OCO(CH2)14Me，-COOCH2OCO-Pyr-，-CH2NHCO-C6H4-邻-OCH2OAc等，其中Pyr是吡啶基，Ac是乙酰基。
当将上述的取代的酰氧羰基(-COOCRhRiOCOCH2Rj)引入存在于本发明化合物任何位置上的氨基上形成前药时，存在于本发明化合物任何位置上的氨基是α-卤代烷氧羰基化的，在适当条件下使其与适宜的羧酸反应，由此获得前药。
例如，WO 96/18605中描述了合成这类酰氧基烷基氨基甲酸酯的方法。
本发明的包含氨基的化合物与α-卤代烷基氯甲酸酯的反应典型地是在惰性溶剂(乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、甲苯等)中，在碱(吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉等)的存在下，于0℃至室温下进行，得到卤代烷氧基氨基甲酸酯化合物。然后将如此获得的化合物与取代羧酸的盐(例如碱金属盐、碱土金属盐、银盐、汞盐等)在溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜等)中在室温或加热下反应数小时至数天，得到前药化合物。
如果存在有干扰前药形成的取代基，可预先用适宜的保护基将其保护，然后在适合的时候通过标准方法裂解保护基。
在本说明书中，术语“Th2分化抑制剂”是一种抑制Th0细胞分化为Th2细胞的药物组合物，因此是一种可用于治疗和/或预防由Th2细胞或Th2细胞产生的细胞因子引发的疾病的药物组合物。
本发明的Th2分化抑制剂减少Th2细胞的数量，进而降低由Th2细胞产生的细胞因子的水平，由此表现出它对B细胞活化和抗体产生的抑制作用，所述抑制作用另外还与下列特征有关。
据信，静止B细胞的活化需要Th2细胞与B细胞接触以及Th2细胞产生的细胞因子的刺激，本发明的Th2分化抑制剂对于通过Th2细胞本身的B细胞活化也具有抑制作用。因此，与常规的抗变态反应药物相比，它们可更有效地治疗和预防变态反应性疾病或自身免疫疾病。
某些变态反应性疾病，例如哮喘和呼吸道炎症已知是由Th2细胞本身引发的，因此，本发明的Th2分化抑制剂还可有效地治疗例如IgE产生抑制剂单独治疗预期无效的疾病。
本发明的Th2分化抑制剂不抑制Th0细胞分化为Th1细胞，表现出高度的Th2选择性。因此，它对据认为与Th1细胞有关的病毒或细胞内寄生虫的感染(例如结核、麻疯病、衣原体)没有抑制作用，但有益地抑制获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，因此是一种具有较少副作用的药物。
本发明的Th2分化抑制剂可有效对抗Th2型免疫疾病。例如，它们优选用作移植性免疫疾病(慢性GVHD)、自身免疫疾病(尤其是器官非特异性自身免疫疾病)和Th2型变态反应性疾病的治疗和/或预防药物。典型地可例举的疾病是溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、系统性进行性硬皮病、类风湿关节炎、间质性膀胱炎、桥本氏病、巴塞多氏病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、古德帕斯彻氏综合症、特应性胃炎、恶性贫血、阿狄森氏病、天疱疮、类天疱疮、晶状体葡萄膜炎、交感性眼炎、原发性胆汁性肝硬变、活动性慢性肝炎、斯耶格伦氏综合征、多发性肌炎、皮肤肌炎、结节性多动脉炎、风湿热、肾小球性肾炎(狼疮性肾炎、IgAnephtopathy等)、变应性脑炎、特应性变应性疾病(例如，支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性皮炎、变应性结膜炎、花粉病、荨麻疹、食物过敏等)、Omenn’s综合症、春季结膜炎和嗜曙红细胞过多综合症。尤其观察到对下列疾病具有特效：器官非特异性自身免疫疾病，如移植性免疫疾病(慢性GVHD)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、系统性进行性硬皮病、类风湿关节炎、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎等。
当本发明的Th2分化抑制剂施用时，可经口服或非胃肠给药。当口服给药时，可以标准方法得到常用的制剂，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、丸剂、溶液、糖浆、颊或舌下制剂。当经非胃肠给药时，可优选得到常用的制剂，如肌内或静脉内注射剂、栓剂、经皮吸收制剂和吸入制剂。口服给药是特别优选的。
如果需要，可将有效量的本发明化合物与适用于特定剂型的各种药物添加剂，如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等混合形成药物制剂。注射剂可使用同时灭菌的适合载体进行制备。
可例举的典型赋形剂是乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙或结晶纤维素；粘合剂是甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂是羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、藻酸钠、琼脂粉或月桂基硫酸钠；润滑剂是滑石、硬脂酸镁或Macrogol。栓剂基质可以是，例如可可脂、Macrogol和甲基纤维素。注射用液体、乳液或混悬液可使用常用的增溶剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、等渗剂和其它添加剂进行制备；口服制剂还可包含调味剂和芳香剂。
本发明的Th2分化抑制剂可单独给药，或者如果需要，可与其它抗变应性药物联合给药。可联合应用的药物可例举甾类、已知的抗变应性药物和支气管扩张剂。
虽然本发明Th2分化抑制剂的剂量优选根据患者的年龄、体重、疾病的类型和严重程度以及给药途径进行调整，但成人剂量通常为0.05-100mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。虽然经非胃肠给药时的剂量根据给药途径产生较大变化，但通常为0.0001-10mg/kg/天，优选0.001-1mg/kg/天。该类剂量可分为数份，在一天内给药。
下列实施例进一步描述本发明，而非限制本发明。实施例参考实施例1化合物(I-6)的合成(步骤1)
往化合物(1)(23.7g，0.1mol)在二甲氧基乙烷(300ml)-乙醇(150ml)中的溶液中加入硼酸(2)(22.88g，0.1mol)和碳酸钠(31.8g，0.3mol)的水溶液(150ml)并使该反应混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(3.47g，3mmol)并在氮气氛下将该混合物加热回流2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤、干燥、浓缩，将所得残余物用己烷结晶，得到化合物(3)(24.92g，产率：84％)。(步骤2)
类似于步骤1，使化合物(3)(20.0g，68.0mmol)与硼酸(4)(14.94g，88.3mmol)反应18小时，萃取的残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)获得化合物(5)(19.24g，产率：84％)。(步骤3)
在冰冷却下，往化合物(5)(21.15g，62.5mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入吡啶(6.6ml，81.2mmol)，然后再加入三氟乙酸酐(10.6ml，75.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水、1N盐酸和5％碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、浓缩，得到化合物(6)(22.80g；产率：84％)。(步骤4)
在冰冷却下，往化合物(6)(14.0g.32.2mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(14.46g，83.8mmol)并将该混合物在室温搅拌3小时。该反应混合物与硫代硫酸钠水溶液混合后，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥并浓缩。残余物用己烷洗涤，得到化合物(7)(12.97g，86％)。(步骤5)
将化合物(7)(15.0g，32.2mmol)的DMF(65ml)溶液与碳酸钾(6.67g，48.2mmol)溶液混合后，再与异戊烯基溴(4.81ml，41.8mmol)混合，然后在室温下搅拌18小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到残余物，然后将其溶于四氢呋喃(150ml)中。在冰冷却下，加入通过将氢化钠(60％矿物油分散体，3.85g，96.5mmol)加到异戊烯醇(prenol)(9.8ml，96.5mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中制备的反应混合物，并使该混合物在相同温度下再搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到化合物(I-6)(12.5g，产率87％)。mp 87-88℃1H NMR(CDCl3)δH1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.79(s，3H)，1.80(s，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，2H)，5.32-5.37(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，6.35-6.47(m，2H)，6.81(dd，J＝0.6，8.4Hz，1H)，7.02-7.13(m，3H)，7.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝0.9，5.7Hz，1H) ppm.IR(Nujol)：3330，2923，2853，1627，1606，1564，1527，1481.1471，1395，1376，1357，1337，1284，1240，1178，1116，990cm-1参考实施例2化合物(I-134)的合成(步骤1)
往化合物(8)(23.7g，0.1mol，Journal of Organic Chemistry，1961(26)3351-3356)在二甲氧基乙烷(300ml)-乙醇(150ml)中的溶液中加入硼酸(9)(22.88g，0.1mol)和碳酸钠(31.8g，0.3mol)水溶液(150ml)，使该反应混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(3.47g，3mmol)并在氮气氛下将该混合物加热回流2小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，所得残余物在己烷中结晶，得到化合物(10)(24.92g，产率：84％)。(步骤2)
类似于步骤1，由化合物(10)(1.47g，5mmol)和硼酸(11)(1.01g，6mmol)获得化合物(12)(1.56g；产率：92％)。(步骤3)
在冰冷却下，往化合物(12)(1.56g，4.62mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入吡啶(0.56ml，6.92mmol)，然后再加入三氟乙酸酐(0.78ml，5.54mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后顺序用水、5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。在冰冷却下，将溶于二氯甲烷(16ml)中的残余物用间氯过苯甲酸(2.0g，11.6mmol)处理并在室温下搅拌3小时。该反应混合物用硫代硫酸钠水溶液处理并用氯仿萃取，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥后浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，与碳酸钾混合(720mg，5.21mmol)，然后与异戊烯基溴(0.52ml，4.34mmol)混合，并在室温下搅拌14小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，顺序用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得化合物(13)(1.71g；产率：69％)。(步骤4)
往丙酮肟(137mg，1.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，137mg，1.87mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时后，再加入化合物(13)(250mg，0.468mmol)。该混合物在室温下搅拌14小时后，用乙酸乙酯稀释，顺序用5％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，获得化合物(I-134)(126mg；产率：62％)。mp 135-137℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，2.09(s，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90(br s，1H)，5.35(m，1H)，6.39(dd，J＝2.4，12.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H)，7.23(dd，J＝0.6，8.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝0.6，2.4Hz，1H)ppm参考实施例3化合物(9)的合成
将1，4-二溴-2，5-二甲基苯(154g，583mmol)在四氢呋喃(1.3L)中的悬浮液冷却到-78℃，用30分钟滴加1.53M丁基锂-己烷(400ml，612mmol)溶液。该反应混合物在相同温度下再搅拌1小时后，立即加入硼酸三异丙基酯(170ml，734mmol)并移走冷却介质，在搅拌下使反应混合物温热1小时。加入水(300ml)和1N盐酸(650ml)后，该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。结晶的残余物用己烷洗涤并过滤，得到化合物(9)(115g；产率：86％)。参考实施例4化合物(11)的合成
将1.53M丁基锂-己烷(500ml，765mmol)的四氢呋喃(1.28L)溶液冷却到-78℃，用40分钟滴加5-溴-2-甲基chiopyridine(142g，695mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟后，再用30分钟滴加硼酸三异丙基酯(195ml，834mmol)。移走冷却介质，搅拌30分钟，使该混合物温热。加入水(320ml)后，减压浓缩该混合物，残余物再次用水(710ml)和异丙基醚(210ml)稀释。在室温搅拌下，滴加3N盐酸(675ml)，过滤沉淀出的结晶，用水和异丙基醚洗涤并干燥，得到化合物(11)(111g；：95％)。mp 151-154℃C6H8BNO2S的元素分析计算值：C，42.64；H，4.77；N，8.29；S，18.97.实测值：C，42.56；H，4.88；N，8.14；S，18.79.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，7.25(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.73(dd，J＝0.9，2.1Hz，1H)ppm.参考实施例5化合物(I-179)的合成
将化合物(14)(261mg，0.65mmol)(通过WO 98/04508中描述的方法获得)的甲醇(4ml)溶液冷却到0℃，用叔丁醇钾(75mg，0.65mmol)处理并搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂并干燥后，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。加入O-1，3，5-三甲苯磺酰基羟胺(Journalof Organic Chemistry，1973(38)1239-1241)(251mg，1.16mmol)，并将该反应混合物搅拌1小时，倾入水中，用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥，浓缩后得到残余物，将其溶于甲醇(3ml)，与丙酮(0.48ml，6.5mmol)混合后在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物经硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物(I-179)(118mg；产率：40％)。mp 129-130℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.96(s，6H)，1.98(s，6H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，3.60(br s，1H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，5.40(m，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.98(m，4H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)ppm参考实施例6化合物(I-235)的合成(步骤1)化合物(16)的合成
往化合物(15)(4.41g，15.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中顺序加入3-甲基-2-丁烯醛(1.74ml，18.0mmol)、乙酸(1.8g，30.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g，30.0mmol)，将该反应混合物搅拌15小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到化合物(16)(4.09g；产率：75％)。(步骤2)化合物(17)的合成
将化合物(16)(2.4g，6.62mmol)的四氢呋喃(24ml)溶液冷却到-78℃，用30分钟滴加1.53M丁基锂(10.4ml，15.9mmol)进行处理。该反应混合物搅拌2小时后，加入硼酸三异丙基酯(5.5ml，23.8mmol)，移走冷却介质，搅拌30分钟，使该混合物温热到室温，倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。结晶的残余物用己烷洗涤并过滤，得到化合物(17)(1.82g，产率：87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，3H)，1.72(s，3H)，2.12(s，3H)，2.63(s，3H)，3.63(br t，2H)，5.28(br t，1H)，6.01(br t，1H)，6.37(dd，J＝2.1，13.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)ppm.(步骤3)化合物(I-235)的合成
类似于参考实施例2的步骤1，由化合物(18)(175mg，0.75mmol)和硼酸(17)(245mg，0.75mmol)获得化合物(I-235)(268mg，产率：83％)。泡沫状；
1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.93(s，3H)，2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.72(br d，J＝5.4Hz，2H)，3.77(br s，1H)，5.35(m，1H)，6.38(dd， J＝2.4Hz，12.3，1H)，6.45(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.68(br s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.参考实施例7化合物(18)的合成
将5-溴-2-肼基吡啶(Journal of Heterocyclic Chemistry，1986(23)1071)(376mg，2.0mmol)在丙酮(1ml)和乙醇(4ml)中加热回流15分钟。将该反应混合物浓缩，以结晶残余物形式得到化合物(18)(456mg，定量产率)。参考实施例8化合物(I-189)的合成(步骤1)化合物(21)的合成
往化合物(19)(500mg，1.42mmol)在二甲氧基乙烷(6ml)-乙醇(1.5ml)中的溶液中加入硼酸(20)(624mg，1.57mmol)和1M碳酸钠水溶液(3ml)，并使该反应混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(49mg，0.04mmol)，在氮气氛下将该混合物加热回流18小时，冷却，用水稀释后用乙酸乙酯萃取。该萃取液用饱和盐水洗涤，干燥，浓缩得到残余物，经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。得到化合物(21)(604mg；产率：95％)。(步骤2)化合物(22)的合成
在冰冷却下，往化合物(21)(604mg，1.36mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml，2.03mmol)，然后加入三氟乙酸酐(0.23ml，1.63mmol)并将该混合物搅拌15分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后顺序用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。
将该粗产物在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液与碳酸钾(375mg，2.71mmol)混合，然后与异戊烯基溴(0.31ml，2.71mmol)混合，并在室温搅拌3小时。该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)萃取，该萃取液顺序用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)并溶于四氢呋喃(8ml)中。在冰冷却下，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.15ml，1.5mmol)，将该混合物搅拌1小时。该反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物(22)(543mg，产率：81％)。(步骤3)化合物(I-189)的合成
在冰冷却下，将化合物(22)(236mg，0.48mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液用三苯基膦(162mg，0.62mmol)处理，然后用四溴化碳(205mg，0.62mmol)处理并搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释后，顺序用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)后，溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。
往丙酮肟(139，g，1.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入叔丁醇钾(187mg，1.67mmol)，将该混合物在室温搅拌30分钟后冷却到0℃。该反应混合物与所得溴化物的N，N-二甲基甲酰胺溶液混合并在室温搅拌3小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，并在乙醚-己烷中结晶，得到化合物(I-189)(117mg，产率：54％)。mp 127.5-128.5℃；1H NMR(CDCl3)TM 1.73(s，3H)，1.78(s，3H)，1.92(s，3H)，1.95(s，9H)，1.99(s，6H)，3.76(d，J＝6.6Hz，H)，5.15(s，H)，5.41(m，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)ppm参考实施例9化合物(I-80)的合成
Figure A0081078600621
(步骤1)
在冰冷却下，用1小时23分钟往2，4，5-三甲基苯酚(68.0g，0.5mol)的二氯甲烷(450ml)溶液中滴加溴(52.8ml，1.03mol)的二氯甲烷(150ml)溶液。滴加完毕后，将该混合物再搅拌2小时40分钟。在剧烈搅拌下，将该反应混合物加到碳酸氢钠(100g)、硫代硫酸钠五水合物(60g)和水(1L)的混合物中。该反应混合物用二氯甲烷萃取两次，萃取液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在己烷中结晶，得到化合物(23)(177g，产率：80％)。mp 138-142℃(步骤2)
往化合物(23)(88.2g，0.3mol)在二甲氧基乙烷(600ml)-乙醇(300ml)中的溶液中加入硼酸(24)(73.8g，0.3mol)和碳酸钠(1.27g，1.2mol)的水溶液(600ml)并使反应混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(17.3g，15mmol)，在氮气氛下将该混合物加热回流3小时。该反应混合物与4N盐酸(600ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到残余物，使其在甲醇中结晶，得到化合物(25)(92.9g，产率：75％)。mp 148-150℃(步骤3)
往化合物(25)(83.0g，0.2mol)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中加入碳酸钾(30.4g，0.22mol)和碘甲烷(13.7ml，0.22mol)，将该混合物在室温搅拌24小时。反应混合物与1N盐酸(220ml)和水(300ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到残余物，使其在甲醇中结晶，得到化合物(26)(78.5g，产率：92％)。mp 112-114℃(步骤4)
往化合物(26)(73.0g，170mmol)在二甲氧基乙烷(500ml)-乙醇(100ml)中的溶液中加入硼酸(27)(27.4g，200mmol)、氢氧化钡八水合物(126mg，400mmol)和水(100ml)，并使该反应混合物脱气。加入乙酸钯(0.4g，1.78mmol)，在氮气氛下将该混合物加热回流1小时后，再加入乙酸钯(0.4g，1.78mmol)，再将该混合物加热回流7小时。往该反应混合物中加入活性炭(10g)，使其滤过硅藻土并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(1L)，用水洗涤，干燥并浓缩。在冰冷却下，残余物与4N盐酸-乙酸乙酯溶液(85ml)混合，过滤回收沉淀的盐酸盐。该盐酸盐与1N氢氧化钠水溶液(170ml)混合，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，在甲醇中结晶，得到化合物(28)(47.8g，产率：64％).mp 151-153℃(步骤5)
在冰冷却下，往化合物(28)(40.0g，90.6mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入吡啶(8.9ml，110mmol)，然后加入三氟乙酸酐(14.1ml，100mmol)并将该混合物搅拌20分钟。该反应混合物顺序用氯化铵水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥，浓缩并在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得化合物(29)(47.5g；产率：98％)。mp 167-169℃(步骤6)
往化合物(29)(45.0g，83.7mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(3.0g)，将该混合物在氢气氛下和室温下搅拌3小时。滤除催化剂，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯-己烷中结晶，获得化合物(30)(37.1g；产率：99％)。(步骤7)
在冰冷却下，用5分钟时间往化合物(30)(36.0g，80.5mmol)的DMF(400ml)溶液中加入碳酸钾(25.0g，181mmol)，然后滴加异戊烯基溴(19.9ml，173mmol)。在室温搅拌18小时后，加入碳酸钾(5.5g，40mmol)和异戊烯基溴(4.6ml，40mmol)并将该混合物再搅拌1小时。将该反应混合物与1N盐酸盐(250ml)和水(250ml)混合后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，获得油状的化合物(31)粗产物。该产物无需纯化即可用于下一步。(步骤8)
将上述获得的化合物(31)的粗产物溶于四氢呋喃(100ml)-甲醇(500ml)中，在冰冷却下用3N氢氧化钾水溶液(80ml)处理并搅拌2小时。过滤回收沉淀，然后用水和甲醇洗涤。所得结晶经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)并在乙醇(250ml)中结晶，获得化合物(I-80)(31.3g，产率：80％)。mp 106-108℃(EtOH)1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.78(s，3H)，1.82(8，3H)，1.988(s，3H)，1.992(s，3H)，2.03(s，3H)，3.34(s，3H)，3.70(brs，1H)，3.74(d，J＝6.7Hz，2H)，4.64(d，J＝7.0Hz，2H)，5.36-5.42(m，1H)，5.54-5.60(m，1H)，6.69(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-7.25(m，3H)ppm；IR(nujor)：3438，2927，2854，1612，1518，1466，1292，991，816cm-1；C32H38FNO2的元素分析计算值：C，78.82；H，7.85；N，2.87；F，3.90实测值：C，78.92；H，7.67；N，2.96；F，3.82。参考实施例10其它化合物(I)的合成
类似于参考实施例9，合成下列化合物(I)。(I-89)mp 93-94℃1H NMR(CDCl3 300MHz)δ1.74(s，3H)，1.77(s，6H)，1.82(s，3H)，1.57(s，3H)，1.96(s，3H)，2.06(s，3H)，3.32(s，3H)，3.75(d，J＝6.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.9Hz，2H)，5.37-5.42(m，1H)，5.54-5.60(m，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(dq，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.0，1.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)ppm；IR(Nujol)3437，1610，1576，1518，1292，1242，1115，991，814cm-1；C32H38FNO2的元素分析计算值：C，78.82；H，7.85；F，3.90；N，2.87.实测值：C，78.90；H，7.92；F，3.78；N，3.11。(I-102)mp 143-144℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，1.79(s，3H)，2.06(s，3H)，2.09(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83-3.94(m，3H)，4.53(br s，1H)，5.34-5.44(m，2H)，6.48(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.43(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)ppm.(I-108)mp 96-97℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.79(s，6H)，1.82(s，3H)，2.05(s，6H)，2.18(s，3H)，3.74(d，J＝6.6Hz，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，2H)，5.39(t，J＝6.9Hz，1H)，5.58(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.99(m，3H)，7.57(dd，J＝0.9，8.7Hz1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)ppm；IR(KBr)：3345，2972，2913，1613，1560，1522，1490，1466，1281，1240，982，827cm-1(I-55)mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.79(s，3H)，2.23(s，3H)，2.28(s，3H)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.93(d，J＝6.9Hz，2H)，5.32-5.61(m，2H)，6.36-6.48(m，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.15(s，1H)，8.53(s，2H)ppm，IR(KBr)：3224，3315，2970，2923，1628，1592，1534，1474，1438，1377，1341，1317，1249，1173，1110，993cm-1.(I-81)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.78(s，3H)，1.80(s，3H)，1.83(s，3H)，1.98(s，3H)，2.07(s，3H)，3.33(s，3H)，3.75(d，J＝6.6Hz，2H)，4.88(d，J＝6.9Hz，2H)，5.36-5.43(m，1H)，5.55-5.62(m，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)ppm.(I-90)mp 111-112℃；1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，2.00(s，6H)，2.05(s，3H)，3.32(s，3H)，3.75(d，J＝6.9Hz，2H)，4.82(dq，J＝1.4，8.6Hz，2H)，5.39(m，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.97(m，3H)，7.64(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝0.3，2.1Hz，1H)ppm，IR(KBr)：3407，2931，2860，1613，1521，1292，1274，1259，1240，1164，1070，823cm-1(I-114)mp 91-91℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，6H)，1.77(s，6H)，2.03(s，3H)，2.05(s，6H)，2.7(s，3H)，3.73(d，J＝6.6Hz，4H)，5.39(t，J＝6.9Hz，2H)，6.52-6.57(m，4H)，6.95-7.01(m，4H)ppm(I-120)mp 79-81℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，1.77(s，6H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，3.72(d，J＝6.9Hz，2H)，3.89(m，2H)，4.47(m，1H)，5.37(m，2H)，6.43-6.53(m，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.07(s，1H)，7.48(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)ppm(I-121)mp 180-182℃；1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝6.3Hz，12H)，1.99(s，12H)，3.47(s，2H)，3.68(sept，J＝6.3Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，4H)，6.97(d，J＝8.6Hz，4H)ppm；IR(KBr)：3392，1612，1520，1313，1290，1182，810cm-1.(I-122)mp 151-153℃；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.0Hz，12H)，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.01(s，3H)，3.68(m，2H)，3.20-3.78(bs，2H)，4.90(s，1H)，6.67(bd，J＝6.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)ppm，IR(KBr)：3504，3397，2965，2923，2869，1610，1519，1461，1413，1382，1317，1292，1245，1180，1126，1074，815cm-1(I-123)mp 165-167℃；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，J＝6.0Hz，12H)，2.06(s，6H)，3.32(s，6H)，3.69(sept，J＝6.0Hz，2H)，6.75(br s，4H)，7.14(br d，J＝8.4Hz，4H)ppm.(I-124)mp 192-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，J＝6.6Hz，12H)，1.99(s，6H)，2.06(s，3H)，3.32(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.68(sept，J＝6.6Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(br d，J＝8.4Hz，2H)ppm.(I-125)mp 102-104℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，2.04(s，6H)，2.21(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.63-3.72(m，2H)，6.62-6.67(m，4H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)ppm，IR(KBr)：3377，2964，2921，1612，1521，1482，1463，1382，1315，1290，1245，1184，825cm-1(I-126)mp 113-115℃；1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，6H)，1.77(s，6H)，2.20(s，6H)，3.72(d，4H，J＝6.6Hz)，4.07(brs，2H)，5.36(t，J＝6.6Hz，2H)，6.40(dd，J＝12.3，2.3Hz，2H)，6.46(dd，J＝8.1，2.3Hz，2H)，7.05-7.10(m，4H)ppm.(I-132)mp 72-73℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，1.80(s，6H)，2.05(s，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，4.94(d，J＝6.9Hz，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.57-5.62(m，1H)，6.50-6.54(m，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.07(s，1H)，8.54(s，2H)ppm.(I-133)mp 111-112℃.1H-NMR：δ(CDCl3)：1.07(3H，s)1.09(3H，s)1.73(3H，s)1.77(3H，s)1.97(3H，s)198(3H，s)2.06(3H，s)2.18(1H，m)3.32(3H，s)3.76(2H，d，J＝6.9Hz)3.87(2H，d，J＝6.9Hz)，5.40(1H，m)，5.69(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝2.1，J＝8.1)6.73(2H，d，J＝8.1Hz)6.77(1H，d，J＝2.1Hz)6,90(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(2H，d，J＝7.5Hz)ppm.参考实施例11化合物(I-6)的前药的合成(步骤1)化合物(32)的合成
将参考实施例1获得的化合物(I-6)(444mg，1mmol)溶于无水乙醚(40ml)中并在冰中冷却，在氮气流下搅拌的同时顺序用氯甲酸氯甲基酯(194mg，1mmol)和三乙胺(210ml，1mmol)处理，然后移走冰浴并将该混合物再搅拌4小时。滤出反应混合物中的沉淀物，将该混合物用水洗涤并经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，由此获得540mg油状的化合物(32)。C31H34N2O3FCl的元素分析计算值：C，69.33；H，6.38；N，5.22；F，3.54；Cl，6.60.实测值：C，68.85；H 6.42；N，5.21；F，3.58；Cl，7.06.(步骤2)化合物(I-6)的前药的合成
在室温下，将乙醇酸(38mg，0.5mmol)、碳酸钾(35mg，0.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在减压下搅拌10分钟，然后用化合物(32)(54mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液处理，再用溴化钾(12mg，0.1mmol)处理，然后在氩气氛下剧烈搅拌20小时。该反应混合物用乙醚(5ml)稀释后滤出固体物，该反应混合物用水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂，获得粗产物，经硅胶色谱纯化(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得27mg油状的化合物(I-6)的前药。1HNMR(CDCl3)：δ1.58(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80(3H，s)，1.82(3H，s)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，2.33(1H，bs)，4.25(2H，bs)，4.30(2H，d，J＝6.9Hz)，4.88(2H，d，J＝6.9Hz)，5.30(1H，bt，J＝6.9Hz)，5.58(2H，bt，J＝6.9Hz)，5.90(2H，bs)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95-7.30(3H)，7.13(2H，bs)，7.60(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)ppm.C33H37N2O6F的元素分析计算值：C，68.73；H，6.47；N，4.86；F，3.29.实测值：C，68.59；H，6.68；N，4.98；F，3.25。实验例1对Th0细胞向Th2细胞分化诱导的抑制作用1.动物
在诱导Th0细胞向Th2细胞分化的实验中，使用9-11周龄的雌性BALB/cCrSlc小鼠(购自日本SLC，Inc.)或BALB/cAnNCrj小鼠(购自Charles River Japan，Inc.)。
在诱导Th0细胞向Th1细胞分化的实验中，使用8周龄的雌性C57BL/6NCrj小鼠(购自Charles River Japan，Inc.)。2.免疫和本发明化合物的施用
在诱导Th0细胞向Th2细胞分化的实验中，用DNP-As(二硝基苯基化蛔虫蛋白(猪蛔虫提取物蛋白))作为抗原，将10μg该抗原和250μg Alum(氢氧化铝佐剂)在生理盐水中的最终体积为50μl的混合物注射到每只小鼠两条后腿的足底，由此产生免疫作用。在阴性对照组中，类似地通过注射50μl生理盐水处理每只动物。注射后6天，从右和左膝取出两个膝后弯淋巴结并在Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中使其通过金属筛(200目筛)以制备细胞悬浮液。在用生理盐水处理的组中，由于细胞数量较少，将两只动物的制品合并后进行实验。将本发明化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)，并自免疫当天至第5天以0.1ml/20g小鼠的量每天给小鼠口服。被赋予载体免疫性的对照组和阴性对照组用同样体积的0.5％ MC处理。
另一方面，在诱导Th0细胞向Th1细胞分化的实验中，将灭活的结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(DIFCO)悬浮在生理盐水中，如上所述用125μg/50μl剂量进行免疫。在用生理盐水处理的组中，合并4只动物的制品后进行实验。3.通过FACS方法检测细胞内的细胞因子
将用这些小鼠的膝后弯淋巴结制备的细胞以1-2×106个细胞/ml(1-2ml)的密度悬浮于RPMI 1640培养介质(含10％胎牛血清-FBS和50μM 2-巯基乙醇)中，并补加终浓度为50ng/ml的PMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)和250mg/ml的A23187(Ca离子载体)，然后在5％CO2的存在下在37℃保温。保温4小时后，加入终浓度为10μg/ml的布雷菲德菌素A并将该混合物再保温2小时。回收细胞并用染色缓冲液(含1％FBS和0.1％叠氮化钠的PBS)洗涤两次后，悬浮在100μl含5μg/ml Fc Block(大鼠抗小鼠CD16/CD32纯化单克隆抗体，Pharmingen)的染色缓冲液中并在冰中保温5分钟以阻断标记抗体的非特异性吸附，然后与等体积Cy-铬标记的大鼠抗小鼠CD4单克隆抗体(Pharmingen，用200倍染色缓冲液稀释)混合并在冰中保温30分钟。用染色缓冲液洗涤三次后，将细胞悬浮于PBS中并与等体积固定液(4％聚甲醛)混合后在4℃下保温过夜，由此实现固定。如此获得的固定的细胞用染色缓冲液洗涤两次并悬浮于渗透缓冲液(含1％FBS、0.5％皂甙和0.1％叠氮化钠的PBS)中并在冰中保温10分钟，然后回收细胞样品并将其分为两等份。将每份样品分别悬浮于100μl含5μg/ml Fc Block的渗透缓冲液中并在冰中保温5分钟以阻断标记抗体非特异性地吸附到细胞中。将一份样品与各100μl的FITC标记的大鼠抗小鼠IFNγ单克隆抗体(Pharmingen)和PE-标记的大鼠抗小鼠IL-4单克隆抗体(Pharmingen)(分别用渗透缓冲液稀释50倍)混合并在冰中保温30分钟。用作对照(表示标记抗体的非特异性吸附)的另一份样品与各100μl的同样浓度的对照抗体，即FITC标记的大鼠IgG1κ纯化抗体(Pharmingen)和PE标记的大鼠IgG1κ纯化抗体(Pharmingen)混合，进行类似的染色。用细胞膜渗透缓冲液洗涤三次并用染色缓冲液洗涤两次后，将细胞悬浮于500μl染色缓冲液中并通过尼龙筛转移到FACS分析管中。
用FACScan(Nippon Becton Dickinson Company Ltd.)测定CD4阳性T细胞中IFNγ阳性细胞(Th1)的百分比和IL-4阳性细胞(Th2)的百分比，用这些百分数减去通过对照抗体染色的非特异性阳性细胞的百分数，分别得到％Th1和％Th2，同时在Th2分化实验中测定Th2/Th1细胞比率，然后根据这些数据，研究本发明化合物对Th0分化为Th1或Th2的影响。通过Dunnett多重比较检验和Student t检验分析显著差异。结果示于表13和14。
表13
化合物对用DNP-As免疫BALB/c小鼠6天后膝后弯淋巴结中的％Th1、％Th2和Th2/Th1变化的影响
免疫方法   化合物    剂量(mg/kg)     ％Th2     ％Th1         Th2/Th1
生理盐水     0.05±0.01##    0.36±0.06       0.14±0.02##
DNP-As/Alum   对照     1.37±0.17    0.37±0.01       3.75±0.52
    I-80     40     0.07±0.03**    0.29±0.03       0.27±0.12**
    I-89     10    -0.04±0.00**    0.23±0.02      -0.19±0.01**
    I-102     40    -0.01±0.01**    0.34±0.09      -0.05±0.06**
免疫方法   化合物    剂量(mg/kg)     ％Th2     ％Th1       Th2/Th1
生理盐水    0.00±0.00#    0.27±0.07#    -0.01±0.01##
DNP-As/Alum   对照    0.99±0.29    0.60±0.08     1.58±0.28
   I-6     2.5    1.41±0.10    0.70±0.02     2.03±0.20
    10    0.15±0.01*    0.54±0.05     0.29±0.02**
    40    0.03±0.03**    0.66±0.02     0.04±0.05**
免疫方法   化合物   剂量(mg/kg)       ％Th2       ％Th1       Th2/Th1
生理盐水     0.04±0.01##   0.33±0.02##     0.13±0.02##
DNP-As/Alum   对照     1.34±0.19   0.56±0.04     2.35±0.16
 I-55     40     0.05±0.02**   0.53±0.05     0.09±0.03**
 I-90     40     0.08±0.03**   0.40±0.02     0.22±0.09**
 I-132     40     0.05±0.02**   0.46±0.07     0.12±0.04**
 I-133     40     0.20±0.05**   0.45±0.03     0.45±0.09**
％Th1和％Th2是减去阴性对照抗体组的阳性百分数后的值(n＝3)。*p＜0.05，**p＜0.01对对照组(Dunnett检验)，#p＜0.05，##p＜0.01对对照组(Student t检验)
表14
化合物对用灭活结核杆菌免疫C57BL/6N小鼠6天后膝后弯淋巴结中的％Th1和％Th2变化的影响
免疫方法   化合物    剂量(mg/kg)     ％Th1     ％Th2
生理盐水     0.28±0.09##    -0.20±0.19
结核杆菌   对照     1.22±0.10     0.13±0.11
    I-6     40     1.03±0.10     0.03±0.02
    I-80     40     0.93±0.11     0.02±0.04
    I-89     10     0.70±0.20     0.02±0.06
    I-102     40     0.82±0.16     0.07±0.04
％Th1和％Th2是减去阴性对照抗体组的阳性百分数后的值(n＝3)。##p＜0.01对对照组(Student t检验)结果
如表13所示，当与仅接受生理盐水注射的非免疫组相比时，用DNP-As免疫的BALB/c小鼠的膝后弯淋巴结中的CD4阳性T细胞表现出％Th2和Th2/Th1比率增高，表明有效诱导了Th2的显著分化。针对这类诱导，当免疫后口服连续给药6天时，40mg/kg剂量的化合物I-55、I-80、I-90、I-102、I-132和I-133以及10mg/kg剂量的化合物I-89分别显著抑制％Th2和Th2/Th1比率的增高，结果修正了Th2占主导的情况。10mg/kg或更高剂量的化合物I-6明显抑制％Th2和Th2/Th1比率的增高，结果修正了Th2占主导的情况。
另一方面，如表14所示，当与仅接受生理盐水注射的非免疫组相比时，用灭活的结核杆菌免疫的C57BL/6小鼠的膝后弯淋巴结中的CD4阳性T细胞的％Th1选择性增高，表明有效诱导了Th1的显著分化。针对这类诱导，化合物I-6、I-80、I-89和I-102对％Th1的增高没有影响。
因此，揭示本发明的化合物对Th0向Th2的分化具有选择性抑制作用。实施例1片剂
化合物(I-6)                        15mg
淀粉                               15mg
乳糖                               15mg
结晶纤维素                         19mg
聚乙烯醇                           3mg
蒸馏水                             30ml
硬脂酸钙                           3mg
将除硬脂酸钙以外的组分均匀混合，粉碎并干燥形成适宜大小的颗粒。随后，加入硬脂酸钙并将该混合物压制成片。实施例2颗粒剂
化合物(I-80)                        30g
乳糖                                265g
硬脂酸镁                            5g
将各组分充分混合并压缩，然后粉碎，按大小分组并过筛，得到适宜粒径的颗粒。实施例3胶囊
化合物(I-89)                        10g
重质氧化镁                          20g
乳糖                                70g
将上述组分充分混合形成颗粒或细颗粒粉并填充到胶囊中。
工业实用性
由上述实验可清楚地看出，本发明的所有化合物都对Th0向Th2的分化表现出抑制作用，因此是十分有用的Th2细胞分化抑制剂和治疗自身免疫疾病的治疗剂。

Claims (22)

1.用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它包含式(I)化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：其中A环、B环和C环各自独立地是可任选取代的芳香碳环或者可任选取代的5或6元杂环，它们可与苯环稠合，并且
当A环、B环和/或C环是可任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3是一个键；
X是一个单键、-O-、-CH2-、-NR1-(其中R1是氢、可任选取代的低级烷基、低级链烯基或低级烷基羰基)或-S(O)-p-其中p是0-2的整数；
Y是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级炔基、可任选取代的酰基、可任选取代的环烷基、可任选取代的环烯基、可任选取代的低级烷氧羰基、可任选取代的氨磺酰基、可任选取代的氨基、可任选取代的芳基或可任选取代的5或6元杂环基；
R1和Y一起可形成-(CH2)m-，-(CH2)2-T-(CH2)2-，其中T是O、S或NR’，-CR’＝CH-CH＝CR’，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-C(＝O)-O-(CH2)r-，-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m是4或5，r是2或3并且R’是氢、低级烷基或低级链烯基；
当X是-CH2-或-NR1-时，Y可以是卤素，并且
当X是-O-或-NR1-时，Y可以是任选取代的低级烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基；
V1和V2中的一个是单键，另一个是-O-，-NH-，-OCH2-，-CH2O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH(OR2)-，其中R2是氢或低级烷基，-CO-、-CHCHR3-或-CHR3NH-，其中R3是氢或羟基。
2.权利要求1所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中X是-O-或-NR1，其中R1是氢、低级烷基或低级链烯基。
3.权利要求1所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中Y是可任选取代的低级烷基或者可任选取代的低级链烯基。
4.权利要求1所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中V1和V2都是单键。
5.用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ia)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：
Figure A0081078600031
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、卤素、羟基、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级烷氧基、羧基或者低级烷氧羰基；
X1和X2各自独立地是-O-、-CH2-或-NH-；
Y1和Y2各自独立地是可任选取代的低级烷基、可任选取代的芳烷基或者可任选取代的低级链烯基，
6.用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ib)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：其中C环是可任选取代的包含1或2个杂原子的5或6元杂环，并且当C环是5元杂环时，W3是一个键，其它符号如权利要求5中所定义。
7.用作Th2分化抑制剂的药物组合物，包含式(Ic)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物：其中A环、B环和C环各自独立地是可任选取代的苯环或者可任选取代的包含1或2个杂原子的5或6元杂环，并且
当A环、B环和/或C环是可任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3是一个键；
X1和Y1如权利要求5中所定义；
X3是-O-或-NH-；
Ra和Rb各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的芳基、可任选取代的环烷基、可任选取代的酰基、可任选取代的低级烷氧羰基或者可任选取代的低级烷基磺酰基，或者它们可一起形成RcRdC＝或-(CReRf)s-；
Rc和Rd各自独立地是氢、可任选取代的低级烷基、可任选取代的低级链烯基、可任选取代的低级炔基、可任选取代的低级烷氧基、可任选取代的低级烷硫基、可任选取代的低级链烯氧基、可任选取代的低级炔氧基、可任选取代的环烷基、可任选取代的芳基或者可任选取代的的5或6元杂环基，或者它们可与和它们所相连的碳原子一起形成可任选取代的亚环烷基；
各个Re独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，并且各个Rf各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基；
n是0-2的整数并且s是2-6的整数。
8.权利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中A环是可任选取代的苯环。
9.权利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中B环是可任选取代的苯环。
10.权利要求1、2、3、4或7所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中C环是可任选取代的苯环、可任选取代的吡啶环、可任选取代的嘧啶环、可任选取代的哒嗪环或者可任选取代的吡嗪环。
11.权利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R4和R5中的一个是氢、羟基或低级烷基，另一个是氢或卤素，并且R6和R7两者都是氢。
12.权利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R8和R11各自独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧羰基，并且R9和R10各自独立地是羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基。
13.权利要求5所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中R12、R13、R14和R15各自独立地是氢或卤素。
14.权利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中X1和X2中的一个是-O-，而另一个是-NH-。
15.权利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中Y1和Y2各自独立地是可任选地被卤素取代的低级烷基或者可任选地被卤素取代的低级链烯基。
16.权利要求5或6所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，其中-X1-Y1和-X2-Y2中的一个是异戊烯氨基，另一个是异戊烯氧基。
17.权利要求6或7所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它是自身免疫疾病的治疗和/或预防剂。
18.权利要求1-16任何一项所要求的用作Th2分化抑制剂的药物组合物，它是溃疡性结肠炎、重症肌无力或狼疮性肾炎的治疗和/或预防剂。
19.一种治疗和/或预防由Th2细胞或Th2细胞产生的细胞因子引起的疾病的方法，包括施用权利要求1的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物。
20.一种抑制Th0细胞分化为Th2细胞的方法，包括施用权利要求1的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物。
21.权利要求1的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物用于生产治疗和/或预防由Th2细胞或Th2细胞产生的细胞因子引起的疾病的药物的用途。
22.权利要求1的式(I)表示的化合物或者其前药、可药用盐或溶剂合物用于生产抑制Th0细胞分化为Th2细胞的药物的用途。
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