DE69726745T2 - NEUE p-TERPHENYL VERBINDUNGEN - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue para-Terphenylverbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor und ein Antiallergiemittel.
  • Stand der Technik
  • Ein ernstes Problem einer Transplantation eines Gewebes oder Organs, welches in den letzten Jahren häufig aufgetreten ist, ist ein Abstoßungssymptom zum Ausschließen eines transplantierten Teils nach einer Operation. Eine Vorbeugung des Abstoßungssymptoms ist für einen Erfolg der Transplantation sehr wichtig.
  • Verschiedene Immunsuppressoren, wie Azathioprin, Corticoid, Cyclosporin A, Tacrolimus und dergleichen, sind entwickelt und kommen zur praktischen Anwendung zur Vorbeugung und Behandlung eines Abstoßungssymptoms gegenüber einer Transplantation eines Organs oder Gewebes oder einer Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion, welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird. Aber sie sind im Hinblick auf ihre Wirkungen und Nebenwirkungen nicht so zufriedenstellend.
  • Allergieerkrankungen, wie atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, Bronchialasthma, allergische Bindehautentzündung und dergleichen, neigen global dazu, in den letzten Jahren zuzunehmen und ernsthaft problematisch zu werden. Die herkömmlichen entzündungshemmenden Mittel sind Suppressoren der Freisetzung, chemischer Mediatoren aus Mastzellen, Rezeptorinhibitoren der freigesetzten chemischen Mediatoren, Suppressoren einer allergischen Entzündungsreaktion oder dergleichen. Alle sind Mittel zur symptomatischen Therapie und keine grundlegenden therapeutischen Mittel für Allergieerkrankungen.
  • Als grundlegendes therapeutisches Mittel für Allergieerkrankungen wurde ein Suppressor der IgE-Antikörperproduktion erwartet.
  • Eine der Verbindungen, welche auf die IgE-Produktion eine unterdrückende Wirkung aufweisen, ist Suplatast-Tosilat (IPD-1151-T). Von dieser wird berichtet, auf T-Zellen vom Typ 2 (Th2-Zelle) einzuwirken, um die IL-4-Produktion und eine Differenzierung von B-Zellen in IgE-Antikörper-produzierenden Zellen zu unterdrücken (Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31–39).
  • Als Verbindungen, welche direkt auf B-Zellen einwirken, um die IgE-Antikörperproduktion zu unterdrücken, sind zum Beispiel DSCG (Intal) oder Nedcromilnatrium, welche Degranulationsinhibitoren von Mastzellen sind, beispielhaft angegeben. Von diesen wird berichtet, dass sie einen Klassen-Switch von B-Zellen hemmen (J. Exp. Med. (1994) 180: 663– 671, J. Allergy Clin. Immunol. (1996) 97: 1141–1150). In J. Med. Chem. (1997) 40: 395–407 ist eine Verbindung beschrieben, welche direkt auf B-Zellen einwirkt, um die IgE-Produktion zu unterdrücken.
  • Da Immunglobuline zur Prophylaxe notwendig sind und eine Suppression von anderen Immunglobulinen als IgE-Antikörper nicht bevorzugt ist, wurde ein Inhibitor gewünscht, welcher eine hohe Selektivität zu IgE und eine starke Wirkung aufweist.
  • Die Verbindungen, welche eine entzündungshemmende Wirkung und eine ortho-Terphenylstruktur aufweisen, sind in JP-A 60-13730, J. Med. Chem. (1996) 39: 1846–1856 und WO96/10012 beschrieben, und die Verbindungen, welche die gleiche Wirkung und eine Biphenylstruktur aufweisen, sind in JP-B 43-19935, JP-A 62-294650 und WO96/18606 beschrieben.
  • Die Verbindungen, welche eine para-Terphenylstruktur aufweisen, sind in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 24 (4), 613–620 (1976), The Journal of Antibiotics, 32 (6), 559–564 (1979) und Agricultural Biological Chemistry, 49 (3), 867–868 (1985) beschrieben, aber eine immunsuppressive oder entzündungshemmende Wirkung dieser Verbindungen ist überhaupt nicht beschrieben.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor und/oder ein Antiallergiemittel bereitzustellen, welcher eine starke hemmende Wirkung auf die IgE-Produktion, eine immunsuppresive Wirkung und/oder antiallergische Wirkung aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor und/oder ein Antiallergiemittel bereit, umfassend eine Verbindung, welche die IgE-Produktion während eines Verfahrens von einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine Antikörper-produzierende Zelle zur Produktion eines Antikörpers unterdrückt und welche die Produktion von IgG, IgM und/oder IgA, welche zur gleichen Zeit gebildet werden, nicht oder schwach unterdrückt. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur selektiven Suppression der IgE-Produktion, Suppression der Immunreaktion oder Behandlung und/oder Vorbeugung von Allergieerkrankungen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) als Beispiel der Verbindungen bereit, welche die vorstehenden Wirkungen aufweist:
    Figure 00030001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, eine substituierte Methylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, eine substituierte Acetyloxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist,
    R2, R3, R4, R5, R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind,
    R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10- Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind,
    R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist,
    X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14-, wobei R14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder eine Acetylgruppe ist, oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich -CH2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls X gleich -O- oder -NR14- ist,
    R1 und R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O, S oder NR15 enthalten kann, wobei R15 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, ausschließlich Verbindungen, in denen ein oder mehrere Reste R6, R7, R8 und R9 Halogenatome und die anderen Wasserstoffatome sind, Verbindungen, in denen alle Reste R6, R7, R8 und R9 Halogenatome sind, und Verbindungen, in denen alle Reste R2 bis R13 Wasserstoffatome, Halogenatome oder Cyanogruppen sind,
    mit der Maßgabe, dass R1 nicht ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest ist, alle Reste R2, R3, R4, R5 und R12 Wasserstoffatome sind, oder R13 nicht ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, falls R6, R7, R8 und R9 alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
    und ferner R13 nicht ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist und mit der Maßgabe, dass -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist, und ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 00050001
    wobei R1' ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxygruppe ist und R13' eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit, insbesondere einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor oder ein Antiallergiemittel, das die Verbindung (I), ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion bereit, einen Immunsuppressor und/oder ein Antiallergiemittel, der eine Verbindung der Formel (I'') umfasst:
    Figure 00050002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10- Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind,
    X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14- ist, wobei R14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder eine Acetylgruppe ist, oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich -CH2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls X gleich -O- oder -NR14- ist,
    R1 und R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O, S oder NR15 enthalten kann, wobei R15 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 00060001
    wobei R1' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R13' eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung der Verbindung (I) oder (I'') für die Herstellung eines Medikaments zur selektiven Suppression der IgE-Produktion, Suppression der Immunreaktion oder Behandlung oder Vorbeugung von Allergieerkrankungen bereit.
  • In einer der anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'''):
    Figure 00070001
    der Verbindung der vorstehenden Formel (I) oder (I'), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon bereit,
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie für die Verbindung der Formel (I'') haben,
    ausschließlich einer Verbindung, in der ein oder mehrere Reste R6, R7, R8 und R9 Halogenatome und die anderen Wasserstoffatome sind, alle Reste R6, R7, R8 und R9 Halogenatome sind und alle Reste R2 bis R13 Wasserstoffatome, Halogenatome oder Cyanogruppen sind,
    mit der Maßgabe, dass R1 nicht ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest oder gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest ist, alle Reste R2, R3, R4, R5 und R12 Wasserstoffatome sind oder R13 nicht ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, falls die Reste R6, R7, R8 und R9 alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind, und mit der weiteren Maßgabe, dass R1 nicht eine Methylgruppe oder eine Acetyloxygruppe ist, R13 nicht ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist oder -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist, falls mindestens ein Rest aus R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00070002
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00080001
    umfasst, wobei in den Formeln (II) und (III) die Reste R1 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben, einer von den Resten A und Z ein Dihydroxyboranrest, ein Di(nieder)alkoxyboranrest, ein Di(nieder)alkylboranrest
    Figure 00080002
    ist, und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Rest -OSO2(CqF2q+1)- ist, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Umsetzen einer Verbindung der Formel (II'):
    Figure 00080003
    mit einer Verbindung der Formel (III'):
    Figure 00080004
    wobei in den Formeln (II') und (III') die Reste R1 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln (II) und (III) haben.
  • Als anderes Verfahren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehenden Formel (I'''), (I) oder (I'), ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon bereit, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00090001
    mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00090002
    umfasst, wobei in den Formeln (IV) und (V) die Reste R1 bis R9 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben, Z1 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (II) hat, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie A in der vorstehenden Formel (III) haben und die Reaktivität von A1 höher oder gleich der von A2 ist, nachfolgend die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00090003
    wobei die Reste R10 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben und Z2 die gleiche Bedeutung wie Z in der vorstehenden Formel (II) hat und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehenden Formel (I'''), (I) oder (I'), ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV'):
    Figure 00090004
    wobei die Reste R6 bis R9 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I), A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie A in der vorstehenden Formel (III) haben und die Reaktivität von A2 höher oder gleich der von A1 ist, mit einer Verbindung der Formel (VI) umfasst, nachfolgend die Umsetzung mit einer Verbindung der vorstehenden Formel (V).
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung auf menschliche periphere Lymphocyten der erfindungsgemäßen Verbindung (I-839). Die Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu der Menge an Antikörper dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
  • 2 zeigt eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung auf menschliche periphere Lymphocyten der Verbindung Nr. 36. Die Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu der Menge an Antikörper dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
  • 3 zeigt eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung auf Mausmilz-Lymphocyten der erfindungsgemäßen Verbindung (I-967). Die Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu der Menge an Antikörper dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
  • 4 zeigt eine suppressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (I-963) auf eine Infiltration von entzündlichen Zellen in Spülungswasser von Lungenbläschen durch eine Antigenstimulation an Mäusen. Die Ordinate stellt die Anzahl der entzündlichen Zellen und die Abszisse die Anzahl der gesamten entzündlichen Zellen, die Anzahl von Makrophagen, die Anzahl von eosinophilen Granulozyten und die Anzahl von neutrophilen Granulozyten, dar. Die weiße Säule bedeutet eine Gruppe, die Kochsalzlösung statt Ovalbumin inhaliert, die schwarze Säule bedeutet eine Gruppe, die ohne Verabreichung jeglicher erfindungsgemäßer Verbindung ein Antigen inhaliert, um eine Entzündung zu verursachen, und die graue Säule bedeutet eine Gruppe, die mit Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung ein Antigen inhaliert, um eine Entzündung zu verursachen.
  • Beste An zur Ausführung der Erfindung
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Halogenatom" ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein. Ein Fluoratom oder ein Chloratom ist bevorzugt.
  • Das Halogenatom hat in dem Begriff „Halogen(nieder)alkylrest", „Halogen(nieder)alkenylrest" und „Halogenarylrest" die gleiche Bedeutung wie vorstehend.
  • Der Begriff „Niederalkylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine Isoheptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine Isooctylgruppe, eine n-Nonylgruppe, eine n-Decylgruppe und dergleichen eingeschlossen.
  • Als Substituenten des „gegebenenfalls substituierten Niederalkylrests" in den Resten R1 bis R13, R14 und R15 sind beispielhaft ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Acyloxyrest und dergleichen angegeben, und der Niederalkylrest kann mit einem oder mehreren dieser Substituenten an jeder der möglichen Positionen substituiert sein.
  • Als Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest" in Y sind beispielhaft ein Halogenatom angegeben, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, ein Acylrest, ein Acyloxyrest, eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einem Niederalkylrest substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, einem Carboxy(nieder)alkoxyrest, einem Aryl(nieder)alkoxyrest oder einem Heterocyclylrest substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls mit einer Carbamoylgruppe oder einem Niederalkoxycarbonylrest substituierte Hydrazongruppe, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Cycloalkenylrest, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest oder einer Aminogruppe substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierte Thiocarbamoylgruppe,
    Figure 00110001
    wobei Ring A einen Cycloalkylrest oder einen Heterocyclylrest bedeutet, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Halogen(nieder)alkylrest, einem Carboxy(nieder)alkylrest, einem Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederallcoxycarbonylrest, einem Niederalkenyloxycarbonylrest, einem Acyloxyrest, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einem Niederalkoxycarbonylaminorest, einem Acylaminorest, einem Niederalkylsulfonylaminorest, einem Niederalkylaminorest oder einer Guanidingruppe substituierter Arylrest, oder
    ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest (der gegebenenfalls mit einem Heterocyclylrest substituiert ist), einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Niederalkylsulfonylrest, einem Niederalkylarylsulfonylrest, einer Mercaptogruppe, einem Niederalkylthiorest oder einem Heterocyclylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, substituierter Heterocyclylrest.
  • Der Alkylteil eines „Halogen(nieder)alkylrests", „Hydroxy(nieder)alkylrests", „Carboxy(nieder)alkylrests", „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrests", „Niederalkylthiorests", „Niederalkylaminorests", „Niederalkylsulfonylrests", „Niederalkylsulfonyloxyrests", „Niederalkylsulfonylaminorests", Niederalkylsulfinylrests", „Niederalkylarylrests", „Niederalkylarylsulfonylrests", „Di(nieder)alkylcarbamoylrests", „Di(nieder)alkylboranrests", „Niederalkoxyrests", „Carboxy(nieder)alkoxyrests", „Aryl(nieder)alkoxyrests", „Niederalkoxy(nieder)alkoxyrests", „Niederalkoxyarylrests" oder „Di(nieder)alkoxyboranrests" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkylrest". Als Substituenten sind beispielhaft im Falle, dass sie „gegebenenfalls substituiert" sind, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein Niederalkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Acyloxyrest, ein Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Arylrest, ein Heterocyclylrest und dergleichen angegeben. Diese Substituenten können eine oder mehrere jeder der möglichen Positionen substituieren.
  • Der Niederalkylrest in einem „Niederalkoxycarbonylrest" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkylrest", und Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxycarbonylrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den vorstehenden „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxyrest".
  • Der „Niederalkoxycarbonylrest" in einem „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrest", „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest" oder „Niederalkoxycarbonylaminorest" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkoxycarbonylrest".
  • Der Begriff „Niederalkenylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel sind eine Vinylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Isobutenylgruppe, eine Butadienylgruppe, eine Pentenylgruppe, eine Isopentenylgruppe, eine Pentadienylgruppe, eine Hexenylgruppe, eine Isohexenylgruppe, eine Hexadienylgruppe, eine Heptenylgruppe, eine Octenylgruppe, eine Nonenylgruppe, eine Decenylgruppe und dergleichen eingeschlossen, und diese weisen eine oder mehrere Doppelbindungen an jeder der möglichen Positionen auf. Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Niederalkenylrest" haben die gleiche Bedeutung wie diese für den vorstehenden „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxyrest".
  • Der Niederalkenylrest hat in einem „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest", „Halogen(nieder)alkenylrest", „Niederalkenyloxyrest", „Niederalkenyloxycarbonylrest" oder „Niederalkenylaminorest" die gleiche Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkenylrest".
  • Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Niederalkenyloxyrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den vorstehenden „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxyrest".
  • Der Begriff „Niederalkinylrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Im Speziellen sind eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe, eine Hexinylgruppe, eine Heptinylgruppe, eine Octinylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decinylgruppe und dergleichen eingeschlossen. Diese weisen eine oder mehrere Dreifachbindungen an jeder der möglichen Positionen auf und können ferner eine Doppelbindung aufweisen. Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Niederalkinylrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den vorstehenden „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxyrest".
  • Der Begriff „Acylrest" bedeutet einen aliphatischen Acylrest, welcher einen offenkettigen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen cyclischen Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einen Aroylrest einschließt. Im Speziellen sind eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Hexanoylgruppe, eine Acryloylgruppe, eine Propioloylgruppe, eine Methacryloylgruppe, eine Crotonoylgruppe, eine Cyclohexancarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe und dergleichen eingeschlossen. Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Acylrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den „gegebenenfalls substituierten Niederalkoxyrest", und der Aroylrest kann ferner mit einem Niederalkylrest substituiert sein.
  • Der Acylrest in einem „Acyloxyrest" oder „Acylaminorest" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend identifizierte „Acylrest", und Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Acyloxyrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den vorstehenden „gegebenenfalls substituierten Acylrest".
  • Der Begriff „Cycloalkylrest" bedeutet einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und dergleichen ein. Als Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest" sind beispielhaft ein Niederalkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkoxyrest, ein Arylrest, ein Heterocyclylrest und dergleichen angegeben, und der Cycloalkylrest kann an jeder der möglichen Positionen substituiert sein.
  • Der Begriff „Cycloalkenylrest" bedeutet einen Rest mit einer oder mehreren Doppelbindungen an jeder der möglichen Positionen in dem vorstehenden Cycloalkylrest, und zum Beispiel sind eine Cyclopropenylgruppe, eine Cyclobutenylgruppe, eine Cyclopentenylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe, eine Cyclohexadienylgruppe und dergleichen eingeschlossen. Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Cycloalkenylrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene für den vorstehend identifizierten „Cycloalkylrest".
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" schließt eine substituierte und eine unsubstituierte Aminogruppe ein, und beispielhaft angegebene Substituenten sind ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylarylrest etc. substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Niederalkenylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkylarylsulfonylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine Sulfamoylgruppe, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Acylrest, eine Carbamoylgruppe und dergleichen.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe" schließt eine substituierte und eine unsubstituierte Carbamoylgruppe ein, und beispielhaft angegebene Substituenten sind ein Niederalkylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfamoylgruppe, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Acylrest, eine Aminogruppe und dergleichen.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe" schließt eine substituierte und eine unsubstituierte Sulfamoylgruppe ein, und beispielhaft angegebene Substituenten sind ein gegebenenfalls mit einem Arylrest substituierter Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylrest" schließt eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Phenanthrylgruppe und dergleichen ein. Substituenten für einen beispielhaft angegebenen „gegebenenfalls substituierten Arylrest" sind ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Carboxygruppe substituierter Niederalkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Niederalkoxyrest, ein Niederacyloxyrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkenyloxycarbonylrest, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Niederalkylsulfonylrest, einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Acylrest substituierte Aminogruppe, eine Guanidingruppe, eine Nitrogruppe, ein Arylrest, ein Heterocyclylrest und dergleichen, und ein „gegebenenfalls substituierter Arylrest" kann mit einem oder mehreren dieser Substituenten an jeder der möglichen Positionen substituiert sein.
  • Der Arylrest hat in einem „Niederalkylarylrest", „Halogenarylrest", „Niederalkoxyarylrest", „Arylsulfonylrest", „Aryl(nieder)alkoxyrest", „Niederalkylarylsulfonyl-rest", „mit einem Arylrest substituierten Heterocyclylrest", „Aroylrest" oder „Aroyloxyrest" die gleiche Bedeutung wie der vorstehende „Arylrest", und die Substituenten für „gegebenenfalls substituiert" haben ebenso die gleiche Bedeutung wie jene in dem vorstehend „gegebenenfalls substituierten Arylrest".
  • Der Begriff „Heterocyclylrest" bedeutet einen Heterocyclylrest, welcher ein oder mehrere Heteroatome, die willkürlich aus den Atomen O, S und N ausgewählt sind, enthält, und beispielhaft angegeben sind ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclylrest, wie eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Triazinylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe etc., ein kondensierter aromatischer Heterocyclylrest, wie eine Indolylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Indolizinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Naphthyridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Pteridinylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzoxadiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzothiadiazolylgruppe, eine Benzofurylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzotriazolylgruppe etc., und ein alicyclischer Heterocyclylrest, wie eine Dioxanylgruppe, eine Thiiranylgruppe, eine Oxiranylgruppe, eine Oxathioranylgruppe, eine Azetidinylgruppe, eine Thianylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Pyrrolinylgruppe, eine Imidazolidinylgruppe, eine Imidazolinylgruppe, eine Pyrazolidinylgruppe, eine Pyrazolinylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Morpholinylgruppe etc. Als Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten Heterocyclylrest" sind beispielhaft ein Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkoxyrest, eine Mercaptogruppe, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Arylrest, ein Heterocyclylrest und dergleichen angegeben, und der Heterocyclylrest kann mit einem oder mehreren dieser Substituenten an jeder der möglichen Positionen substituiert sein. Der Heterocyclus in einem „mit einem Arylrest substituierten Heterocyclylrest" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehende „Heterocyclylrest".
  • Der Begriff „5- oder 6-gliedriger Ring, welcher einen oder mehrere Reste O, S oder NR15 enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann", bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher gebildet wird durch R1 und R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y mit den zwei Kohlenstoffatomen aus dem Phenylrest, an dem die vorstehenden Substituenten gebunden sind. Zum Beispiel erzeugen die zusammengenommenen Substituenten -(CH2)3-, -(CH2)4-, -O(CH2)mO-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)mS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -NR15(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)n-, -(CH2)nNR15-, -O(CH2)mS-, -S(CH2)mO-, -S(CH2)mNR15-, NR15(CH2)mS-, -O(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)mO-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -NR15-CH=CH-, -CH=CH-NR15-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -O-CH=N-, -N=CH-O-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -NR15-CH=N-, -N=CH-NR15-, -NR15-N=CH-, -CH=N-NR15-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-, -CH=CH-N=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N- (m ist 1 oder 2 und n ist 2 oder 3) oder dergleichen, und ferner bilden diese und die zwei Kohlenstoffatome aus dem Phenylrest zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring. Diese Ringe können mit einem oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenatomen, gegebenenfalls mit einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Heterocyclylrest substituierten Niederalkylresten, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten Niederalkenylresten, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten Niederalkylidenresten, oder dergleichen substituiert sein. Die Substituenten des „5- oder 6-gliedrigen Rings, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann", des „5- oder 6-gliedrigen Rings, welcher ein oder mehrere Reste O oder NR15 enthält und gegebenenfalls substituiert sein kann" und des „5- oder 6-gliedrigen Rings, welcher einen oder mehrere Reste O enthält und gegebenenfalls substituiert sein kann" haben die gleiche Bedeutung wie vorstehend, außer sie sind anderweitig angegeben.
  • Der Begriff „Niederalkylidenrest" bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylidenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel eine Methylengruppe, eine Ethylidengruppe, eine Isopropylidengruppe, eine Vinylidengruppe, eine Methylidingruppe und dergleichen ein.
  • Der Begriff „alle Reste R2 bis R13 sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe" bedeutet zum Beispiel den Fall, dass die Reste R2 bis R13 gleich oder verschieden und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe sind. Zum Beispiel sind der Fall, dass alle Reste R2 bis R13 ein Wasserstoffatom sind, der Fall, dass all diese ein Halogenatom sind, der Fall, dass einige ein Halogenatom und die anderen ein Wasserstoffatom sind, der Fall, dass einige eine Cyanogruppe und die anderen ein Wasserstoffatom sind, der Fall, dass einige ein Halogenatom, einige eine Cyanogruppe und die anderen ein Wasserstoffatom sind, und dergleichen eingeschlossen.
  • Der Begriff „Verbindung (I)", „Verbindung (I'')" oder „Verbindung (I''')" schließt ebenso erzeugbare und pharmazeutisch verträgliche Salze jeglicher Verbindungen ein. Als „pharmazeutisch verträgliches Salz" werden beispielhaft Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen angegeben; Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und dergleichen; Salze mit organischen Basen, wie Ammoniumion, Trimethylammoniumion, Triethylammoniumion und dergleichen; Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen und Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung schließt Hydrate und alle Stereoisomere, zum Beispiel Atropisomere etc., davon ein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung schließt Prodrugs davon ein. Der Begriff „Prodrug" bedeutet eine Gruppe von Verbindungen, welche leicht in die Verbindungen (I) oder (I''), welche in Lebewesen Wirksamkeiten aufweisen, umwandelbar sind. Das Prodrug kann in üblichen Reaktionen hergestellt werden. Als übliche Verfahren zur Herstellung von Prodrugs ist beispielhaft die Substitution einer Hydroxygruppe durch einen mit einer Carboxygruppe, einer Sulfogruppe, einer Aminogruppe, einem Niederalkylaminorest oder dergleichen substituierten Acyloxyrest, eine Phosphonoxygruppe oder dergleichen angegeben. Die Substitution einer Hydroxygruppe, die an R1 gebunden ist, durch -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H, -OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr (Pyr ist Pyridin) oder dergleichen ist bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff „Verbindung (I)" eine Gruppe, die neue Verbindungen umfasst, ausschließlich der Verbindung (I'), der Begriff „Verbindung (I'')" eine Gruppe, die die Verbindung (I) und bekannte Verbindungen umfasst, und der Begriff „Verbindung (I''')" eine Gruppe, die die Verbindung (I) und die Verbindung (I') umfasst.
  • Alle Verbindungen (I) und (I'') weisen eine suppressive Wirkung auf die IgE-Produktion, eine immunsuppressive Wirkung und/oder eine antiallergische Wirkung auf, und die folgenden Verbindungen sind im Speziellen bevorzugt.
  • In den Formeln (I) und (I''),
    • 1) eine Verbindung in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe sind, X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14-, wobei R14 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest ist oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist und R1 und R4, R1 und R2, R8 und R9, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten kann,
    • 2) eine Verbindung, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, ein Niederalkylsulfonylrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Acyloxyrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein Heterocyclylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest ist, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine Nitrogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Niederalkylsulfonyloxyrest ist, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenffalls substituierte Aminogruppe ist, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R10 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkoxyrest ist, R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom ist, R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist und ferner R13 in der Formel (I'') ein Wasserstoffatom sein kann, Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist und Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, wenn X ein Rest -O- oder NR14 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten kann, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 3) eine Verbindung, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, ein Niederalkylsulfonylrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Acyloxyrest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein Heterocyclylrest ist (nachstehend als „R1 ist R1-1" bezeichnet) oder R1 und R2 oder R4 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe ist (nachstehend als „R1 ist R1-2" bezeichnet) oder R1 und R2 oder R4 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, stärker bevorzugt R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Niederalkoxy(nieder)alkoxyrest, ein Aryl(nieder)alkoxyrest, ein Niederalkenyloxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Aminogruppe, ein Niederalkylaminorest oder ein Niederalkenylaminorest ist (nachstehend als „R1 ist R1-3" bezeichnet) oder R1 und R2 oder R4 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, am meisten bevorzugt R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, ein Floratom, eine Methoxymethyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Dimethylamino gruppe oder eine 3-Methyl-2-butenylaminogruppe ist (nachstehend als „R1 ist R1-4" bezeichnet) oder R1 und R2 oder R4 zusammengenommen -OCH2O- oder -CH=CH-NH- bilden,
    • 4) eine Verbindung, in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Niederalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest ist (nachstehend als „R2 ist R2-1" bezeichnet) oder R1 und R2 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist (nachstehend als „R2 ist R2-2" bezeichnet),
    • 5) eine Verbindung, in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R3 ist R3-1" bezeichnet), vorzugsweise R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R3 ist R3-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R3 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist (nachstehend als „R3 ist R3-3" bezeichnet),
    • 6) eine Verbindung, in der R4 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R4 ist R4-1" bezeichnet) oder R4 und R1 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise R4 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R4 ist R4-2" bezeichnet) oder R4 und R1 zusammengenommen -OCH2O- bilden können,
    • 7) eine Verbindung, in der R5 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist (nachstehend als „R5 ist R5-1" bezeichnet), vorzugsweise R5 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist (nachstehend als „R5 ist R5-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R5 ein Wasserstoffatom ist (nachstehend als „R5 ist R5-3" bezeichnet),
    • 8) eine Verbindung, in der R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine Nitrogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Niederalkylsulfonyloxyrest ist (nachstehend als „R6 ist R6-1" bezeichnet), vorzugsweise R6 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R6 ist R6-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R6 ist R6-3" bezeichnet),
    • 9) eine Verbindung, in der R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R7 ist R7-1" bezeichnet), vorzugsweise R7 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R7 ist R7-2" bezeichnet),
    • 10) eine Verbindung, in der R8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R8 ist R8-1" bezeichnet) oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise R8 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R8 ist R8-2" bezeichnet),
    • 11) eine Verbindung, in der R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist R9-1" bezeichnet) oder R9 und R8 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist R9-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Niederalkylrest, ein Hydroxy(nieder)alkylrest, ein Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest, ein Niederalkoxy (nieder)alkoxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, ein Di(nieder)alkylcarbamoylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist R9-3" bezeichnet), am meisten bevorzugt R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylvinylgruppe, eine Methoxymethyloxygruppe, eine Methansulfonylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist R9-4" bezeichnet),
    • 12) eine Verbindung, in der R10 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R10 ist R10-1" bezeichnet), vorzugsweise R10 ein Wasserstoffatom ist (nachstehend als „R10 ist R10-2" bezeichnet),
    • 13) eine Verbindung, in der R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R11 ist R11-1" bezeichnet) oder R11 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls mit einem Niederalkenylrest, einem Halogen(nieder)alkenylrest oder dergleichen substituiert sein kann, vorzugsweise R11 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R11 ist R11-2" bezeichnet),
    • 14) eine Verbindung, in der R12 ein Wasserstoffatom ist,
    • 15) eine Verbindung, in der R13 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist R13-1" bezeichnet) oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls mit einem Niederalkenylrest, einem Halogen(nieder)alkenylrest oder dergleichen substituiert sein kann, vorzugsweise R13 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist R13-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Niederalkenylrest, ein Aroyloxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist R13-3" bezeichnet), am meisten bevorzugt R13 eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Iodmethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropyloxygruppe, eine Ethoxycarbonylmethyloxygruppe, eine Methoxymethyloxygruppe, eine Chlorbutenyloxygruppe, eine Brompropenyloxygruppe, eine Chlorpropenyloxygruppe, eine Brombutenyloxygruppe, eine Dichlorpropenyloxygruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Benzoyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Formylgruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist R13-4" bezeichnet),
    • 16) eine Verbindung, in der X ein Rest -O-, -NR14- oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, (nachstehend als „X ist X1" bezeichnet) oder X, R13 und Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise X eine Gruppe -O-, -NH-, -NMe- oder -SO2- ist (nachstehend als „X ist X2" bezeichnet), stärker bevorzugt X eine Gruppe -O-, -NH- oder -NMe- ist (nachstehend als „X ist X3" bezeichnet), am meisten bevorzugt X die Gruppe -O- ist,
    • 17) eine Verbindung, in der Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Acylrest ist (nachstehend als „Y ist Y1" bezeichnet) oder Y, R13 und X zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, vorzugsweise Y ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Niederalkylrest, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierte Aminogruppe, ein Niederalkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Acylrest, ein Cycloalkylrest, ein Cycloalkenylrest, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, einem Carboxy(nieder)alkoxyrest, einem Aryl(nieder)alkoxyrest oder einem Heterocyclylrest substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls mit einer Carbamoylgruppe oder einem Niederalkoxycarbonylrest substituierte Hydrazongruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest oder einer Aminogruppe substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierte Thiocarbamoylgruppe, ein gegebenenfalls mit einer Aminogruppe (die gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Acylrest, einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Niederalkylsulfonylrest substituiert ist), einer Nitrogruppe, einem Acyloxyrest, einem Niederalkylrest (der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Carboxygruppe substituiert ist), einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Niederalkenyloxycarbonylrest oder einer Guanidingruppe substituierter Arylrest, oder ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder Niederalkylrest substituierter Heterocyclylrest; ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Cycloalkylrest, einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Aryl-substituierten Heterocyclylrest substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Niederalkinylrest, oder ein Cycloalkenylrest ist (nachstehend als „Y ist Y2" bezeichnet), stärker bevorzugt Y ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Arylrest, einem Niederalkylarylrest, einem Halogenarylrest, einem Niederalkoxyarylrest, einem Heterocyclylrest oder einem Acylrest substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Arylrest substituierter Niederalkenylrest ist (nachstehend als „Y ist Y3"), am meisten bevorzugt Y eine Isopropylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Methylphenylmethylgruppe, eine Fluorphenylmethylgruppe, eine Dichlorphenylmethylgruppe, eine Methoxyphenylmethylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe, eine Benzoylmethylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Methylpropenylgruppe, eine Methylbutenylgruppe, eine Hydroxymethylbutenylgruppe, eine Pentenylgruppe, eine Methylpentenylgruppe, eine Dimethyloctadienylgruppe, eine Chlorpropenylgruppe, eine Dichlorpropenylgruppe, eine Brompropenylgruppe, eine Dibrompropenylgruppe, eine Fluorpropenylgruppe, eine Difluorpropenylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Brombutenylgruppe, eine Chlorbutenylgruppe oder eine Phenylpropenylgruppe ist (nachstehend als „Y ist Y4" bezeichnet),
    • 18) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-1, R7 R7-1, R8 R8-1, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, Rl2 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1 ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 19) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-1, R7 R7-1, R8 R8-1, R9 R9-1, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 20) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-1, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 21) eine Verbindung, in der R1 R1-1, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 22) eine Verbindung, in der R1 R1-1, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 23) eine Verbindung, in der R1 R1-1, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-1, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 24) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R5 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 25) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 26) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-1, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 27) eine Verbindung, in der R1 R1-1, R2 R2-1, R3 R3-1, R4 R4-1, R5 R5-1, R6 R6-2, R7 R7-1, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-1, R11 R11-1, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
    • 28) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 29) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 30) eine Verbindung, in der R1 R1-4, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O bilden können,
    • 31) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 32) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-4, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 33) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 34) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-4 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 35) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 36) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 37) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 38) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 39) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 40) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-3, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 41) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 42) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O- bilden können,
    • 43) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-2, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O- bilden können,
    • 44) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-3, R4 R4-2, R5 R5-2, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-2, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O- bilden können,
    • 45) eine Verbindung, in der R1 R1-2, R2 R2-2, R3 R3-3, R4 R4-2, R5 R5-3, R6 R6-2, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
    • 46) eine Verbindung, in der R1 R1-3, R2 R2-2, R3 R3-3, R4 R4-2, R5 R5-3, R6 R6-3, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-3, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3 ist, X X3 und Y Y4 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O- bilden können,
    • 47) eine Verbindung, in der R1 R1-4, R2 R2-2, R3 R3-3, R4 R4-2, R5 R5-3, R6 R6-3, R7 R7-2, R8 R8-2, R9 R9-4, R10 R10-2, R11 R11-2, R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-4 ist, X X3 und Y Y4 ist und R1 und R4 zusammengenommen -OCH2O- und R8 und R9 zusammengenommen -OCH2CH2O- bilden können,
    • 48) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den Resten R1 bis R5 substituiert ist,
      Figure 00300001
    • 49) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den Resten R6 bis R9 substituiert ist,
      Figure 00300002
    • 50) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den Resten R10 bis R13 substituiert ist,
      Figure 00300003
    • 51) eine Verbindung, in der Y -CH2CH=CMe2, -(CH2)2CH=CMe2, -CH2CH=CCl2, -CH2CH=CBr2, -CH2CH=CF2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C(Me)CH2OH, -CH2C≡CMe, -CH2C6H4-4-Me, -CH2C6H5, -CH2CH2CHMe2 oder -Me ist,
    • 52) eine Verbindung, in der -X-Y -OCH2CH=CMe2, -O(CH2)2CH=CMe2, -OCH2CH=CCl2, -OCH2CH=CBr2, -OCH2CH=CF2, -OCH2C≡CMe, -OCH2C6H4-4-Me, -OCH2C6H5, -NHCH2CH=CMe2, -N(Me)CH2CH=CMe2, -NHCH2CH2CHMe2, -NHCH2C≡CH oder -NMe2 ist, oder
    • 53) eine Verbindung, in der mindestens sieben der Substituenten der Reste R1 bis R13 ein Wasserstoffatom sind, vorzugsweise mindestens acht ein Wasserstoffatom sind, stärker bevorzugt mindestens neun ein Wasserstoffatom sind, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, ihre Hydrate und ihre Prodrugs.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I''') ist wie folgt:
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I''') [Verfahren a]
  • Die Verbindung (I''') kann durch die Umsetzung einer Boranverbindung der Formel (II) bzw. (II'), die mit einem Biphenylderivat der Formel (III) bzw. (III') gekuppelt wird, hergestellt werden, wie nachstehend gezeigt.
    Figure 00310001
    wobei die Reste R1 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I''') und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln (II) und (III) haben, oder
    Figure 00310002
    wobei die Reste R1 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I''') und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln (II) und (III) haben. Die Verbindungen (II) bzw. (II') werden mit den Verbindungen (III) bzw. (III') in einem gemischten Systems eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Methanol oder dergleichen, und Wasser oder in einem wasserfreien System in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2 oder dergleichen, vorzugsweise Pd(PPh3)4, unter basischen Bedingungen (zum Beispiel durch K3PO4, NaHCO3, NaOEt, Na2CO3, Et4NCl, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, NaOH, Ag2CO3 oder dergleichen) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt, um die Verbindung (I''') zu erhalten.
  • Einer der Substituenten A und Z der Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, kann irgendeiner der Boranreste sein, welche in der Suzuki-Reaktion anwendbar sind (Chemical Communication 1979, 866, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1993, Bd. 51, Nr. 11, 91–100), und Dihydroxyboran ist bevorzugt. Der andere kann irgendeine der Abgangsgruppen sein, welche in der Suzuki-Reaktion anwendbar sind, zum Beispiel ein Halogenatom, -OSO2(CqF2q+1), wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder dergleichen. Im Speziellen ist ein Halogenatom, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe (nachstehend als OTf bezeichnet) oder dergleichen bevorzugt, und ein Bromatom, ein Iodatom oder OTf ist stärker bevorzugt.
  • Die Substituenten R1 bis R13 und -X-Y der Verbindungen (II), (III), (II') und (III') können irgendwelche Reste sein, die die Suzuki-Reaktion nicht beeinflussen, zum Beispiel irgendwelche anderen Reste als ein Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Zum Beispiel kann Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sein, Y kann ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest sein, falls X -CH2- ist, und Y kann ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein, falls X -O- oder -NR14- ist. Selbst wenn die Reste R1 bis R13 oder Y ein Halogenatom ist, können diese Umsetzungen ohne Schwierigkeit durchgeführt werden, falls die Reaktivität des Substituenten A mit dem Substituenten Z höher als die des Halogenatoms mit einem der Substituenten A und Z ist.
  • Selbst wenn einer der Reste R1 bis R13 und -X-Y eine Hydroxygruppe ist können die vorstehenden Umsetzungen vorzugsweise nach dem Schutz der Hydroxygruppe mit einer üblichen Hydroxy-Schutzgruppe (zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Methansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonylgruppe oder dergleichen) durchgeführt werden, gefolgt von der Entfernung dieser durch übliche Verfahren.
  • Als Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I''') ist im Hinblick auf die Effektivität und Leichtigkeit die vorstehend erwähnte Suzuki-Reaktion am meisten bevorzugt, allerdings kann im vorstehenden Schema anstelle des Boranrests ein Siliciumrest, ein Zinkrest, ein Zinnrest oder dergleichen verwendet werden.
  • Zum Beispiel kann im Falle, dass einer der Reste A und Z -SiR17 3-r(Hal)r ist, wobei R17 unabhängig ein Niederalkylrest, Hal ein Halogenatom und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 und der andere ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, unter Verwendung eines üblichen Palladiumkatalysators die Kupplungsreaktion durchgeführt werden (Synlett (1991) 845–853, J. Org. Chem. 1996, 61, 7232–7233). Beispiele von bevorzugten Palladiumkatalysatoren sind (i-Pr3P)2PdCl2, [(dcpe)PdCl2] (dcpe = Cy2PCH2CH2PCy2), (η3-C3H5PdCl)2 und dergleichen.
  • Selbst im Falle, dass einer der Reste A und Z -SnR183 ist, wobei R18 jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkylrest und der andere ein Halogenatom, eine Acetyloxygruppe oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, kann unter Verwendung eines üblichen Palladiumkatalysators (vorzugsweise Pd(PPh3)4 oder dergleichen) eine Zielverbindung erhalten werden (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508–524).
  • Im Falle, dass einer der Reste A und Z -Zn(Hal) ist, wobei Hal ein Halogenatom und der andere ein Halogenatom ist, kann die Zielverbindung erhalten werden (Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340– 348). Jeder übliche Palladiumkatalysator ist anwendbar, und Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(o-Tolyl)3)2, Pd(OAc)2 und dergleichen sind beispielhaft als bevorzugte Beispiele angegeben.
  • All diese Umsetzungen können in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dergleichen) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis mehrere zehn Stunden durchgeführt werden.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I''') [Verfahren b]
  • Als anderes leichteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I''') ist ebenso das folgende Verfahren, in dem die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) gekuppelt werden, anwendbar,
    Figure 00340001
    wobei die Reste R1 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln (I), (II) und (III) haben und A1, A2, Z1 und Z2 die gleiche Bedeutung wie in dem vorstehenden Rest A bzw. Z haben. Die Reaktivität von A1 ist in der Verbindung (IV) höher oder gleich der von A2 und die Reaktivität von A2 ist in der Verbindung (IV') höher oder gleich der von A1.
  • Zur Herstellung der Verbindung (I''') durch das vorstehende Verfahren kann die Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) umgesetzt werden, gefolgt von der Umsetzung mit der Verbindung (VI) ohne Isolierung. Die Zielverbindung kann ebenso durch ein Verfahren erhalten werden, in dem die Verbindung (IV') mit der Verbindung (VI) umgesetzt wird, gefolgt von einer Umsetzung mit der Verbindung (V).
  • Da die Umsetzungen der Substituenten A1 und Z1 und die Substituenten A2 und Z2 notwendig sind, um die Zielverbindung zu erhalten, sollten die Reaktivität des Substituenten A1 und die von A2 verschieden sein. Ein bevorzugtes Beispiel ist die Kombination, dass in der Verbindung (IV) A1 ein Iodatom und A2 ein Bromatom oder -OTf ist. Umgekehrt sind in der Verbindung (IV') für A2 ein Iodatom und für A1 ein Bromatom oder -OTf bevorzugt. Im Falle, dass die Verbindung (IV) oder (IV') eine symmetrische Verbindung ist, wird die Zielverbindung erhalten, selbst wenn A1 und A2 der gleiche Rest sind.
  • Die Substituenten Z1 und Z2 können gleich oder verschiedene Reste sein.
  • Verschiedene andere Bedingungen in diesem Verfahren sind die gleichen wie jene in dem „Verfahren a".
  • In den vorstehenden Verbindungen können die Substituenten R1 bis R13 irgendwelche Reste sein, die die Umsetzung nicht beeinflussen (zum Beispiel ein anderer Rest als ein Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist), oder irgendwelche Reste, die die Umsetzung nicht beeinflussen und durch eine übliche Umsetzung in die Reste R1 bis R13 umwandelbar sind. In letzterem Fall können die Substituenten in geeigneten Schritten gemäß der Umsetzung jeder Verbindung in die Reste R1 bis R13 umgewandelt werden.
  • Zum Beispiel kann im Falle, dass ein Substituent eine Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Hydroxygruppe ist, eine übliche Hydrolysereaktion, nachdem der Substituent durch eine Baeyer-Villinger-Reaktion etc. in eine Formyloxygruppe umgewandelt ist, unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Im Speziellen wird eine Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist, mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Wasserstoffperoxid oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder dergleichen, bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt, gefolgt von der Hydrolyse der erhaltenen Verbindung, welche eine Formyloxygruppe aufweist, unter sauren Bedingungen (zum Beispiel unter Erwärmen mit Salzsäure) oder unter basischen Bedingungen (zum Beispiel unter Erwärmen mit Natriumhydroxid).
  • Im Falle, dass ein Substituent eine Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Hydroxymethylgruppe ist, kann die Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triethyllithiumborhydrid, Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Diethylenglycoldimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Cyclohexan oder dergleichen), welches für das Reduktionsmittel geeignet ist, bei –20°C bis 80°C, vorzugsweise unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, für mehrere zehn Minuten bis mehrere Stunden umgesetzt werden.
  • Im Falle, dass ein Substituent eine Formylgruppe und ein Zielsubstituent ein Alkenylrest mit zusätzlichen Kohlenstoffatomen ist, kann eine Zielverbindung durch eine Wittig-Reaktion erhalten werden (Organic Reaction, 1965, Bd. 14, S. 270).
  • Im Falle, dass ein Substituent eine Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Carboxygruppe ist, kann die Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist, mit einem Oxidationsmittel, wie Natriumchlorit, dem Jones-Reagens, Chromsäureanhydrid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie tert-Butanol, Aceton oder dergleichen, welches für das Oxidationsmittel geeignet ist, bei 0°C oder unter Erwärmen für mehrere Stunden umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Zugabe von 2-Methyl-2-buten, Natriumdihydrogenphosphat oder dergleichen, falls nötig, durchgeführt.
  • Im Falle, dass ein Substituent eine Hydroxygruppe und ein Zielsubstituent ein substituierter Niederalkoxyrest ist, kann die Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit einem passenden Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumcarbonat oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder dergleichen, umgesetzt werden. Im Speziellen kann die Umsetzung einer Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit einer passenden halogenierten Verbindung, wie Methyliodacetat, Ethylchloracetat, Propylchloracetat oder dergleichen, eine Verbindung ergeben, deren Substituent ein Alkoxycarbonyl(nieder)alkoxyrest ist.
  • Im Falle, dass ein Substituent eine Carboxygruppe und ein Zielsubstituent eine Carbamoylgruppe ist, kann die Verbindung, welche eine Carboxygruppe aufweist, mit einem Amin, wie Ammoniak, Dimethylamin oder dergleichen, bei 0°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Dichlormethan oder dergleichen, falls notwendig nach Aktivierung durch ein Aktivierungsmittel, wie Thionylchlorid, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktivierter Ester oder dergleichen, carbamoyliert werden.
  • Im Falle, dass ein Substituent ein Wasserstoffatom und ein Zielsubstituent ein Halogenatom ist, kann die Verbindung, welche ein Wasserstoffatom aufweist, durch ein Halogenierungsmittel, welches allgemein verwendet wird (zum Beispiel Brom, Chlor, Iod, Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid oder dergleichen), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff Acetonitril, Nitromethan, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder dergleichen, falls notwendig in Gegenwart eines Katalysators, wie die Lewis-Säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder dergleichen, bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden halogeniert werden.
  • Die Verbindung (I) kann durch eine Umsetzung der Verbindung (II), welche einen Substituenten -X-Y aufweist, mit der Verbindung (III) oder durch eine Umsetzung der Verbindung (III'), welche einen Substituenten -X-Y aufweist, mit der Verbindung (II') erhalten werden. Ferner kann die Verbindung (I) ebenso durch eine Umsetzung der Verbindung (II) oder (III'), welche einen Substituenten -W, welcher in einen Substituenten -X-Y umwandelbar ist, aufweist, mit der Verbindung (III) oder (II'), gefolgt von einer Umwandlung eines Substituenten -W in einen Substituenten -X-Y, erhalten werden.
  • Zum Beispiel kann im Falle einer Verbindung, wobei -W eine Hydroxygruppe oder eine geschütze Hydroxygruppe ist, ein Zielsubstituent, wie ein Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest, ein Niederalkinylrest, ein Acylrest, ein Cycloalkylrest, ein Cycloalkenylrest, ein Arylrest, ein Heterocyclylrest, ein Niederalkoxyrest oder dergleichen, durch eine übliche Umsetzung eingeführt werden.
  • Um eine Verbindung, in der X -O- ist, konkret zu erhalten, wird eine Verbindung, wobei -W eine Hydroxygruppe ist, synthetisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Dioxan, Acetonitril oder dergleichen) gelöst, gefolgt von der Zugabe einer Base, wie Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen) oder tertiäre Amine, wie Triethylamin und dergleichen. Zu dem Reaktanden wird eine Verbindung Y-V, wobei V ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist (zum Beispiel Prenylbromid, Cyclohexenylbromid, Cinnamylbromid, 1-Brom-2-penten, Geranylbromid, 5-Brom-2-methyl-2-penten, 1,3-Dichlor-2-buten, 3-Chlorpropin, Prenyltriflat, Cyclohexenyltriflat, 1,3-Trichlorpropen oder dergleichen) bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden gegeben, um eine Zielverbindung zu erhalten, wobei -W in -O-Y umgewandelt wurde.
  • Um eine Verbindung, in der X -CH2, -NR14- oder -S- ist, zu erhalten, wird eine Verbindung, in der -W eine Hydroxygruppe ist, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid etc. in einem Lösungsmittel, wie wasserfreies Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt, um ein Triflat zu erhalten. Dann wird die erhaltene Verbindung mit Y-V', wobei V' -CH2ZnI, -SH, -NHR14 ist, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Nickel oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Dimethoxyethan oder dergleichen, umgesetzt, um eine Zielverbindung zu ergeben.
  • Im Falle, dass X NR14 ist, kann eine Verbindung, in der W NH2 ist, mit einem Keton oder einem Aldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder dergleichen, umgesetzt werden, gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkhydrochlorid oder dergleichen, oder von katalytischer Reduktion, um eine Zielverbindung zu erhalten.
  • Eine übliche Reaktion einer Verbindung, in der W NH2 ist, mit Y-V'', in dem Y ein Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest und V'' eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, ist, ergibt eine Verbindung, in der -X-Y -NH-Y ist.
  • Um eine Verbindung, in der X -SO- oder -SO2- ist, zu erhalten, kann eine Verbindung, in der X -S- ist und welche durch vorstehend erwähntes Verfahren synthetisiert wird, mit üblichen Oxidationsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung, in der -X-Y ein Niederalkenyloxyrest ist, wird in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Ethylacetat oder dergleichen, gelöst und mit einem Katalysator, wie Palladiumkohle-Pulver, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel oder dergleichen, hydriert, um eine Verbindung, in der -X-Y ein Niederalkoxyrest ist, zu ergeben.
  • Eine Umsetzung einer Verbindung, in der -X-Y ein Niederalkenyloxyrest ist, mit m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Hexan, tert-Butanol oder dergleichen, ergibt eine Verbindung, in der -X-Y ein epoxidierter Niederalkoxyrest ist.
  • Im Falle, dass eine Verbindung einen Substituenten aufweist, der eine Umsetzung stört, kann der Substituent vorher mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden und die Schutzgruppe durch ein übliches Verfahren in einem geeigneten Schritt abgespalten werden. Wenn zum Beispiel eine Hydroxygruppe die Umsetzung stört, kann die Hydroxygruppe mit einer Methoxymethylgruppe, einer Methansulfonylgruppe, einer Benzylguppe, einer Trifluormethansulfonylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe oder dergleichen, geschützt werden, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung in einem geeigneten Schritt.
  • Zum Beispiel kann zum Schutz einer Hydroxygruppe mit einer Methansulfonylgruppe eine Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen, unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur für mehrere Stunden umgesetzt werden. Die Schutzgruppe der geschützten Verbindung kann mit 1–4 N Natronlauge, Kaliumhydroxid, einer wässrigen Lösung davon, Natriummethoxid, Ethylmagnesiumbromid oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder dergleichen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis mehrere Stunden abgespalten werden.
  • Falls als Schutzgruppe der Hydroxygruppe eine Methoxymethylgruppe verwendet wird, kann eine Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit Chlormethylmethylether in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder dergleichen, in Gegenwart von Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder dergleichen, umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, welche eine geschützte Hydroxygruppe aufweist. Die Verbindung kann einer üblichen Schutzgruppenabspaltungsreaktion mit Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder dergleichen, zur Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden.
  • Falls als Schutzgruppe eine tert-Butyldimethylsilylgruppe verwendet wird, kann eine Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilyltriflat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder dergleichen, in Gegenwart von Imidazol, Triethylamin, 2,6-Lutidin oder dergleichen, umgesetzt werden. Zur Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann die geschützte Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder dergleichen, umgesetzt werden.
  • Beide der bekannten Verbindungen und der Verbindungen, welche durch folgendes Verfahren hergestellt werden, können als Verbindungen (III) und (III') in dem vorstehenden Schema verwendet werden.
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Bekannte Verbindungen (VIII) und (IX) oder (VIII') und (IX'), wobei A und Z Reste sind, welche einer Kupplungsreaktion durch eine gegenseitige Suzuki-Reaktion unterworfen werden; zum Beispiel ist einer ein Boranrest, wie ein Dihydroxyboranrest, ein Di(nieder)alkoxyboranrest oder dergleichen, und der andere ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1), wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; D ist ein anderer Rest als ein Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, werden durch das gleiche Verfahren wie vorstehend umgesetzt, um eine Verbindung (VII) oder (VII') zu erhalten.
  • Wie vorstehend beschrieben, kann anstelle einer Verbindung, welche einen Boranrest aufweist, für eine Umsetzung eine Verbindung, welche einen Rest -SiR17 3-r(Hal)r, wobei R17 jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkylrest, Hal ein Halogenatom und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, einen Rest -SnR18 3, wobei R18 jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkylrest ist, oder einen Rest -Zn(Hal) aufweist, wobei Hal ein Halogenatom ist, verwendet werden, um eine Zielverbindung zu erhalten.
  • Dann wird ein Substituent D in einen Substituenten A, welcher in der Suzuki-Reaktion anwendbar ist, umgewandelt.
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung, wobei D ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Chlor, Iod, Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff Wasser, Essigsäure-Natriumacetat oder dergleichen, bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt werden, um eine Zielverbindung, in der A ein Halogenatom ist, zu ergeben.
  • Eine Verbindung, in der D eine geschützte Hydroxygruppe ist, kann mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonylchlorid oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Benzol, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt werden, um eine Zielverbindung, in der A OTf ist, zu ergeben.
  • Eine somit erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung kann in ein Prodrug davon umgewandelt werden. Irgendwelche übliche Verfahren zur Umwandlung in ein Prodrug können verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Hydroxygruppe oder Aminogruppe, welche an einer erfindungsgemäßen Verbindung an irgendeiner Position gebunden ist, durch eine übliche Gruppe für ein Prodrug substituiert werden. Ein Beispiel einer Umwandlung in ein Prodrug ist eine Substitution einer Hydroxygruppe durch einen mit einer Carboxygruppe, einer Sulfogruppe, einer Aminogruppe, einem Niederalkylaminorest oder dergleichen substituierten Acyloxyrest, eine Phosphonoxygruppe etc. Eine Substitution einer Hydroxygruppe für R1 durch -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H, -OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr, wobei Pyr Pyridin ist, oder dergleichen ist bevorzugt.
  • Ein erfindungsgemäßer selektiver Suppressor der IgE-Produktion umfasst eine Verbindung, welche die IgE-Produktion während eines Verfahrens einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine Antikörper-produzierende Zelle zur Produktion eines Antikörpers unterdrückt und welche die Produktion der Immunglobuline IgG, IgM und/oder IgA, welche zur gleichen Zeit produziert werden, nicht oder schwach unterdrückt.
  • Der Begriff „unterdrückt die IgE-Produktion während eines Verfahrens einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine Antikörper-produzierende Zelle zur Produktion eines Antikörpers" bedeutet, die IgE-Produktion durch Inhibierung eines der folgenden Verfahren zu unterdrücken.
    • 1) Ein Verfahren, in dem reife B-Zellen durch verschiedene Faktoren, wie Cytokine, z. B. IL-4, IL-5 etc., Anti-CD40-Antikörper oder dergleichen, aktiviert werden,
    • 2) ein Verfahren, in dem die aktivierten B-Zellen in Antikörper-produzierende Zellen, wie Plasmazellen etc. differenzieren (konkret, ein Switching-Verfahren der aktivierten B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Zellen der IgE-Klasse) und/oder
    • 3) ein Verfahren, in dem die Antikörper-produzierenden Zellen Immunglobuline produzieren (im Speziellen ein Verfahren der IgE-Produktion).
  • Eine Hemmung „eines Verfahrens, in dem eine reife B-Zelle durch verschiedene Faktoren aktiviert wird," schließt in dem Verfahren 1) nicht eine Hemmung eines Verfahrens, in dem die Faktoren aus anderen Zellen und dergleichen produziert werden, ein.
  • Der Begriff „unterdrückt die IgE-Produktion und unterdrückt nicht oder schwach die Produktion der Immunglobuline IgG, IgM und/oder IgA, welche zur gleichen Zeit produziert werden," bedeutet, dass die IgE-Produktion genügend unterdrückt wird, um allergische Reaktionen zu unterdrücken, und dass die IgG-, IgM- und/oder IgA-Produktion nicht so stark unterdrückt wird, um ein Immunsystem bezüglich eines Körperschutzes unter der Bedingung, dass IgE und ein oder mehrere von IgG, IgM und IgA zur gleichen Zeit produziert werden können, schlecht zu beeinflussen. In anderen Worten,
    • die Hemmung der IgE-Produktion ist 5000 ×, vorzugsweise 10000 ×, stärker bevorzugt 15000 × , am meisten bevorzugt 20000 × oder mehr so stark wie jene der IgG-, IgM- und/oder IgA-Produktion und/oder
    • die IgG-, IgM- und/oder IgA-Produktion wird nicht weniger als 50% unterdrückt, selbst bei 5000 ×, vorzugsweise bei 10000 ×, stärker bevorzugt bei 15000 ×, am meisten bevorzugt bei 20000 × der Konzentration, bei welcher 50% der IgE-Produktion unterdrückt wird, im Vergleich zu der bei Abwesenheit des Suppressors.
  • Der Begriff „die Konzentration, bei welcher im Vergleich zu der bei Abwesenheit des Suppressors 50% der IgE-Produktion unterdrückt wird," bedeutet eine Konzentration, bei welcher die IgE-Produktion auf 50% der Produktion in Abwesenheit oder ohne Verabreichung des erfindungsgemäßen selektiven Suppressors der IgE-Produktion unter der Bedingung, dass das IgE produziert werden kann, begrenzt wird. Der Suppressors ist als Medikament nützlich, falls er eine Selektivität für das IgE aufweist, die mit mindestens einer von IgG, IgM oder IgA, vorzugsweise mit all diesen, vergleichbar ist.
  • Der erfindungsgemäße selektive Suppressor der IgE-Produktion unterdrückt im Vergleich zu der ohne Verabreichung des Suppressors 90% oder mehr der IgE-Produktion bei einer Dosierung, dass der Supressor die IgM-, IgG- und/oder IgA-Produktion nicht oder schwach unterdrückt, wenn der Suppressor einem Säuger einschließlich des Menschen verabreicht wird, der durch ein Allergen sensibilisiert ist. Der Begriff „Allergen" bedeutet irgendeine Substanz, die die IgE-Produktion und eine allergische Reaktion induzieren kann. Klinische Beispiele sind Pollen, eine Milbe, Hausstaub, Albumin, Milch, eine Sojabohne etc., und experimentelle Beispiele sind Ovalbumin, Rinder-γ-Globulin, Rinderserumalbumin, ein Antigenprotein von Zederpollen (Cryj I und Cryi II), ein Antigenprotein für Milben (Derf I und Derf II) etc. Der Begriff „eine Dosierung, dass der Suppressor die IgM-, IgG- und/oder IgA-Produktion nicht oder schwach unterdrückt," bedeutet die Dosierung, bei welcher die Unterdrückungsrate des IgG, IgM und/oder IgA im Vergleich zu jenen, die ohne Verabreichung des erfindungsgemäßen selektiven Suppressors der IgE-Produktion produziert werden, 10% oder weniger ist, vorzugsweise 5% oder weniger, stärker bevorzugt 3% oder weniger.
  • Der erfindungsgemäße selektive Suppressor der IgE-Produktion unterdrückt die Infiltration einer entzündlichen Zelle in ein Gewebe. Der Begriff „entzündliche Zelle" schließt alle Lymphocyten, eosinophile Granulocyten, neutrophile Granulocyten und Makrophagen ein, und eosinophile und/oder neutrophile Granulocyten sind bevorzugt.
  • Die Wirkung des erfindungsgemäßen selektiven Suppressors der IgE-Produktion ist wegen ihrer direkten Einwirkung auf B-Zellen stark. Da der Suppressor bezüglich einer biologischen Schutzreaktion die Humoralimmunität nicht beeinflußt, hat er viele Vorteile, zum Beispiel wenig Nebenwirkungen, wie Infektionen etc.
  • Alle Verbindungen, die die vorstehende Wirkung aufweisen, sind ungeachtet der Struktur als Immunsuppressoren nützlich, und eines der Beispiele ist die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder (I'').
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ebenso diejenigen ein, welche die unterdrückende Wirkung auf eine Mitogenreaktion und/oder eine Cytokinreaktion aufweisen.
  • Im Speziellen weisen die Verbindungen auf T- und/oder B-Zellen eine starke antiproliferative Wirkung und/oder auf die IL-5- und/oder IL-4-Produktion eine unterdrückende Wirkung auf. Sie unterdrücken selektiv die IL-4- und/oder IL-5-Produktion und nicht die IL-2-Produktion.
  • Der Immunsuppressor oder das Antiallergiemittel der vorliegenden Erfindung ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Allergiekrankheiten nützlich, wie ein Abstoßungssymptom gegenüber einer Transplantation eines Organs oder Gewebes, eine Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion, welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird, atopische Allergiekrankheiten (zum Beispiel ein Bronchialasthma, eine allergische Rhinitis, eine allergische Dermatitis und dergleichen), ein gesteigertes Hypereosinophiliesyndrom, eine allergische Bindehautentzündung, eine systemischer Lupus erythematodes, eine Polymyositis, eine Dermatomyositis, eine Sklerodermie, MCTD, eine chronische rheumatische Arthritis, eine entzündliche Darmerkrankung, eine Verletzung, die durch eine Ischämie-Reperfusion verusacht wird, ein Heuschnupfen, eine allergische Rhinitis, eine Urtikaria, eine Psoriasis und dergleichen. Wenn die erfidungsgemäße Verbindung als Immunosuppressor und/oder Antiallergiemittel verabreicht wird, kann sie sowohl oral als auch parenteral sicher verabreicht werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann die Verabreichung in irgendwelchen üblichen Formen, wie Tabletten, Granulatkörner, Pulver, Kapseln, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Bukkaltabletten, Sublingualtabletten und dergleichen erfolgen. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht wird, sind irgendwelche übliche Formen bevorzugt, zum Beispiel Injektionen, wie intravenöse und intramuskuläre Injektionen, Zäpfchen, endermale Mittel, Dämpfe und dergleichen. Eine orale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
  • Ein Arzneimittel kann durch Mischen einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Zusatzstoffen, die zur Verabreichungsform geeignet sind, wie Exzipienten, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Disintegratoren, Gleitmittel, Verdünnungsmittel und dergleichen, hergestellt werden. Wenn die Zubereitung in Form einer Injektion ist, kann ein aktiver Zusatzstoff mit einem geeigneten Träger sterilisiert werden, um ein Arzneimittel zu ergeben.
  • Im Speziellen schließen Beispiele der Exzipienten Lactose, Saccharose, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, kristalline Cellulose und dergleichen ein, Beispiele der Bindemittel schließen Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein, Beispiele der Disintegratoren schließen Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke, Natriumalginat, Agar, Natriumlaurylsulfat und dergleichen ein, und Beispiele der Gleitmittel schließen Talk, Magnesiumstearat, Makrogol und dergleichen ein. Kakaoöl, Makrogol, Methylcellulose und dergleichen können als Ausgangsmaterialien für Zäpfchen verwendet werden. Falls die Zubereitung als Lösungen, emulgierte Injektionen oder suspendierte Injektionen hergestellt werden, können Lösebeschleuniger, Suspensionsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, isotonische Mittel und dergleichen zugegeben werden. Zur oralen Verabreichung können Süßstoffe, Geschmackstoffe und dergleichen zugegeben werden.
  • Obwohl eine Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als Immunsuppressor und/oder Antiallergiemittel in Bezug auf das Alter und Körpergewicht des Patienten, der An und des Grades der Krankheiten, des Verabreichungsweges oder dergleichen bestimmt werden sollte, ist eine übliche orale Dosierung für Erwachsene 0.05 bis 100 mg/kg/Tag, und die bevorzugte Dosierung ist 0.1 bis 10 mg/kg/Tag. Im Falle, dass sie parenteral verabreicht wird, ist die übliche Dosierung 0.005 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg/Tag, obwohl die Dosierung mit den Verabreichungswegen stark schwankt. Die Dosierung kann in einer oder einigen getrennten Verabreichungen verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele und Experimente, welche nicht dazu dienen, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu beschränken, erklärt.,
  • BEISPIEL
  • Die Abkürzungen, welche in dem BEISPIEL verwendet werden, bedeuten folgendes.

  • Bn Benzyl
    DME 1,2-Dimethoxyethan
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    MCPBA m-Chlorperbenzoesäure
    MOM Methoxymethyl
    Ms Methansulfonyl
    Py Pyridyl
    TBS tert-Butyldimethylsilyl
    Tf Trifluormethansulfonyl
    Ts p-Toluolsulfonyl
  • Beispiel 1 Synthese der Verbindungen (I-1), (I-2) und (I-3)
    Figure 00450001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 1
  • Zu 300 ml einer Lösung von 10.63 g (22.08 mmol) einer Verbindung (III-1) in 1,2-Dimethoxyethan wurden bei Raumtemperatur 3.60 g (3.12 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) gegeben. Zu dem Gemisch wurden 80 ml einer Lösung einer Verbindung 2 (9.50 g; 26.5 mmol) in 99%igem Ethanol und 125 ml (250 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumcarbonatlösung gegeben, und die umgesetzte Suspension wurde in einer Argonatmosphäre für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um ein unlösliches Material zu entfernen, das Filtrat mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Nachdem der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 1 : 1) gereinigt wurde, wurde das erhaltene Produkt aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung 1 (11.57 g; 87% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung (I-2)
  • Zu 60 ml einer Suspension der Verbindung 1 (9.30 g; 15.48 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan wurden 3.24 ml (23.22 mmol) Triethylamin gegeben, anschließend unter Eiskühlung 1.80 ml (23.22 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und für 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde der Rückstand mit 80 ml 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und das erhaltene Produkt wurde getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um 9.93 g der Verbindung (I-2) als farblose Kristalle zu ergeben (95% Ausbeute).
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung 3
  • 300 ml einer Lösung von 9.76 g (14.38 mmol) der Verbindung (I-2) und 765 mg (4.31 mmol) Palladium(II)-chlorid wurden in 1,4-Dioxan in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Ein unlösliches Material wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das erhaltene Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung 3 (8.43 g; 100% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 4) Synthese der Verbindung (I-3)
  • Zu 40 ml einer Lösung der Verbindung 3 (4.01 g; 6.81 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden nacheinander 1.45 g (10.5 mmol) Kaliumcarbonat und 1.21 ml (10.5 mmol) Prenylbromid gegeben. Nachdem das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch in 230 ml 6% wässrige Citronensäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5%iger Citronensäure, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um 4.01 g der Verbindung (I-3) als farblose Kristalle zu ergeben (90% Ausbeute).
  • (Schritt 5) Synthese der Verbindung (I-1)
  • Zu 38 ml einer Lösung von 3.80 g (5.79 mmol) der Verbindung (I-3) in Dimethylsulfoxid wurden 15 ml (60.0 mmol) 4 N Natronlauge gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurden 100 ml 1 N Salzsäure dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1.72 g der Verbindung (I-1) als farblose Kristalle zu ergeben (70% Ausbeute).
  • Vergleichsbeispiel 1: Synthese der Verbindung 2
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung der Verbindung 4 (80.0 g; 0.287 mol) in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurden tert-Butyldimethylsilylchlorid (45.87 g; 0.296 mol) und Imidazol (21.46 g; 0.315 mol) gegeben und bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 l Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 50 : 1) gereinigt, um die Verbindung 5 (97.20 g; 86% Ausbeute) als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu 850 ml einer Lösung der Verbindung 5 (97.20 g; 0.247 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C 152 ml (0.252 mol) 1.66 N n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben und bei gleicher Temperatur für 1.5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurden bei –70°C 171 ml (0.741 mol) Triisopropylborat gegeben und für 3 Stunden unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 500 ml Wasser und 320 ml 5%ige Citronensäure zu dem Gemisch gegeben und bei gleicher Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2 : 1) gereinigt, um die Verbindung 2 (51.10 g; 58% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Vergleichsbeispiel 2: Synthese der Verbindung (III-1)
    Figure 00480001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 8
  • Zu einer Lösung von 15.30 g (62.4 mmol) einer Verbindung 7 (Journal of Chemical Society, 1925, 1998) in 300 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden bei Raumtemperatur 3.60 g (3.12 mmol) Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0) gegeben. Zu dem Gemisch wurden eine Lösung von 18.89 g (74.9 mmol) einer Verbindung 6 (GB-A Nr. 2276162) in 80 ml 99%igem Ethanol und 125 ml (250 mmol) einer 2 M wässrigen Natriumcarbonatlösung gegeben, und die Reaktionssuspension wurde in einer Argonatmosphäre für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um eine unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 1 : 1) gereinigt und aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung 8 (15.68 g; 97% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung 9
  • Zu einer Suspension der Verbindung 8 (15.34 g; 59.39 mmol) in 240 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Eiskühlung 16.6 ml (118.8 mmol) Triethylamin und 6.93 ml (89.09 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben und bei gleicher Temperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde der Rückstand mit 1 N Salzsäure (100 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung 9 (17.24 g; 86% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung (III-24)
  • Zu 210 ml einer Suspension der Verbindung 9 (17.03 g; 50.63 mmol) in Essigsäure wurden bei Raumtemperatur 6.23 g (75.95 mmol) Natriumacetat und 3.91 ml (75.95 mmol) Brom gegeben und bei gleicher Temperatur für 16 Stunden gerührt. Nachdem 3.91 ml (75.95 mmol) Brom zu der umgesetzten Suspension gegeben und bei 50°C für 4 Stunden gerührt wurde, wurden 3.91 ml (75.95 mmol) Brom zugegeben und bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 111 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen und für 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 800 ml Chloroform gelöst, nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung (III-24) (18.12 g; 86% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 4) Synthese der Verbindung 10
  • Zu einer Suspension der Verbindung (III-24) (15.80 g; 38.05 mmol) in 400 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei Raumtemperatur 12.30 g (57.05 mmol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben und bei gleicher Temperatur für 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 360 ml 0.2 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 300 ml 0.2 M Natriumthiosulfat und 200 ml 5%igem Natriumbicarbonat (× 2) gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (15.80 g) wurde in 330 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst, und 30 ml (120 mmol) 4 N Salzsäure wurden zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei 50°C für 12 Stunden gerührt und abgekühlt wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 10 (14.35 g; 97% Ausbeute) als blaßbraune Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 5) Synthese der Verbindung (III-1)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung (I-4) wurden aus der Verbindung 10 (12.0 g; 29.76 mmol) 12.63 g der Verbindung (III-1) als farblose Kristalle erhalten (88% Ausbeute).
  • Beispiel 2: Synthese der Verbindung (I-4)
    Figure 00500001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 11
  • Zu einer Lösung von 816 mg (2 mmol) einer Verbindung (III-2) in 40 ml 1,4-Dioxan wurden bei Raumtemperatur 114 mg (0.1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 748 mg (2.09 mmol) der Verbindung 2 und 589 mg (2.77 mmol) wasserfreies Kaliumphosphatpulver gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C für 23 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 2 N Salzsäure, 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 4 : 1) gereinigt und aus Pentan kristallisiert, um die Verbindung 11 (745 mg; 67% Ausbeute) als blaßgelbe Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung (I-4)
  • Zu einer Lösung der Verbindung 11 (557 mg; 1 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 259 mg (1.2 mmol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben und für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 0.1 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 0.1 M wässrigem Natriumthiosulfat, 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung von 650 mg des erhaltenen Rückstands in 5 ml Methanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 1 M Natriummethanolat in 2 ml Methanol gegeben und für 30 Minuten gerührt. Nachdem die umgesetzte Lösung mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde der Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung von 647 mg des erhaltenen Rückstands in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2 ml von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben und für 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Ansäuern unter Eiskühlung in 2 N wässrige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde nacheinander mit Wasser, 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2 : 1) gereinigt, um 275 mg der Verbindung (I-4) als Pulver zu ergeben (62% Ausbeute).
  • Vergleichsbeispiel 3: Synthese der Verbindung (III-2)
    Figure 00510001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 13
  • Zu 26 ml einer Lösung von 2.61 g (10 mmol) einer Verbindung 12 (Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4485) in Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 400 mg (10 mmol) 60%ige Natriumhydriddispersion in Öl und 836 mg (11 mmol) Chlormethylmethylether gegeben und für 30 Minuten gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde für 1 Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan-Pentan umkristallisiert, um die Verbindung 13 (2.8 g; 92% Ausbeute) zu ergeben.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung 14
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 8 wurde aus der Verbindung 13 und der Verbindung 15 (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) die Verbindung 14 als blaßgelbes Öl erhalten (96% Ausbeute).
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung 16
  • Zu 16 ml einer Suspension von 1.38 g (4.3 mmol) der Verbindung 14 in Methanol wurden 4 ml 2 N wässrige Salzsäure gegeben und für 1 Stunde unter Erwärmung auf 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 16 (1.12 g; 94% Ausbeute) als gelben kristallinen Rückstand zu ergeben.
  • (Schritt 4) Synthese der Verbindung (III-2)
  • Zu 12 ml einer Lösung der Verbindung 16 (1.12 g; 4.05 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Eiskühlung 1.02 ml (6.08 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann 980 ml (12.2 mmol) Pyridin gegeben und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde für zusätzliche 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 5% wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 1.23 g der Verbindung (III-2) als weißen kristallinen Rückstand zu ergeben (74% Ausbeute).
  • Beispiel 3: Synthese der Verbindungen (I-5), (I-6) und (I-7)
    Figure 00520001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung (I-5)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 1 in Beispiel 1 wurden 634 mg (0.972 mmol) der Verbindung (I-5) aus 881 mg (1.50 mmol) der Verbindung (III-11) und 370 mg (1.95 mmol) 3-Trifluormethylphenylboronsäure synthetisiert. 65% Ausbeute.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung 18
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 3 in Beispiel 1 wurde die Verbindung 18 (360 mg; 0.640 mmol) aus 433 mg (0.664 mmol) der Verbindung (I-5) synthetisiert. 96% Ausbeute.
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung (I-6)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung (I-3) in Beispiel 1 wurden 185 mg (0.293 mmol) der Verbindung (I-6) aus der Verbindung 18 (170 mg; 0.302 mmol) synthetisiert. 97% Ausbeute.
  • (Schritt 4) Synthese der Verbindung (I-7)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung (I-1) in Beispiel 1 wurden 85 mg (0.179 mmol) der Verbindung (I-7) aus 150 mg (0.238 mmol) der Verbindung (I-6) synthetisiert. 75% Ausbeute.
  • Vergleichsbeispiel 4: Synthese der Verbindung (III-11)
    Figure 00530001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 19
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 10 in Vergleichsbeispiel 2 wurde die Verbindung 19 (24.04 g; 103 mmol) aus der Verbindung 7 (40.03 g; 163 mmol) synthetisiert. 63% Ausbeute.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung 20
  • Zu einer Lösung von tert-Butylamin (5.0 ml; 47.8 mmol) in 10 ml Toluol wurde in einer Stickstoffatmosphäre Iod (5.94 g; 23.39 mmol) gegeben und für 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung 19 (5.46 g; 23.43 mmol) wurde unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 6 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 M wässrigem Natriumthiosulfat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 20 (8.30 g; 23.16 mmol) zu ergeben. 99% Ausbeute.
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung 21
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 1 in Beispiel 1 wurde die Verbindung 21 (2.10 g; 4.87 mmol) aus der Verbindung 20 (8.70 g; 24.20 mmol) synthetisiert. 20% Ausbeute.
  • (Schritt 4) Synthese der Verbindung (III-11)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung (I-2) in Beispiel 1 wurden 2.61 g (4.44 mmol) der Verbindung (III-11) aus der Verbindung 21 (3.20 g; 7.42 mmol) synthetisiert. 60% Ausbeute.
  • Beispiel 4: Synthese der Verbindung (I-9)
    Figure 00540001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 22
  • Unter Verwendung einer analogen Methode, die in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben ist, wurden 1.53 g (3.63 mmol) der Verbindung (I-1) silyliert, und das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert, um die Verbindung 22 (2.62 g; 95% Ausbeute) als farblose Kristalle zu erhalten.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung 23
  • Zu einer Lösung der Verbindung 22 (2.38 g; 3.1 mmol) in 90 ml Aceton wurden 415 mg (3.74 mmol) Trimethylamin-N-oxid-dihydrat und 1.60 ml 5% wässrige Osmiumtetroxidlösung (0.3 mmol) gegeben und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 20 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, wurden 4.0 g Natriumbicarbonat und 4.0 g Natriumbisulfit zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt.
  • Eine Lösung von 1.96 g (9.16 mmol) Natriumperiodat in 33 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2.46 g des Rückstands, der durch vorstehendes Verfahren erhalten wurde, in 90 ml Ethanol unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Verbindung 23 (1.98 g; 87% Ausbeute) als Pulver zu ergeben.
  • (Schritt 3) Synthese der Verbindung (I-9)
  • Zu einer Suspension von 146 mg (0.38 mmol) n-Propyltriphenylphosphoniumbromid in 2.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 32 mg (0.29 mmol) Kalium-tert-butanolat gegeben und bei gleicher Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt, eine Lösung der Verbindung 23 (70 mg; 0.095 mmol) in 1.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und für 30 Minuten bei gleicher Temperatur und für 1 zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt.
  • Unter Verwendung einer analogen Methode, die in Beispiel 2, Schritt 2 beschrieben ist, wurden 70 mg des Rückstands, der durch vorstehendes Verfahren erhalten wurde, desilyliert, und das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Toluol-Ethylacetat 4 : 1) gereinigt, um 37 mg der Verbindung (I-9) als blaßgelbe Kristalle zu ergeben.
  • Beispiel 5: Synthese der Verbindung (I-565)
    Figure 00550001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung (I-563)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 2 in Beispiel 1 wurden aus einer Verbindung (III-27) (800 mg; 1.59 mmol) und der Verbindung 2 (1.25 g; 3.50 mmol) 850 mg der Verbindung (I-563) als farblose Kristalle erhalten (86% Ausbeute).
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung (I-565)
  • Zu einer Lösung von 120 mg (0.193 mmol) der Verbindung (I-563) in 3 ml Dimethoxyethan und 1 ml Ethylacetat wurden bei 40°C 2.4 ml 4 N Salzsäure gegeben und bei gleicher Temperatur für 2 Stunden und 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert, um 93 mg der Verbindung (I-565) als blaßgelbe Kristalle zu ergeben (92% Ausbeute).
  • Vergleichsbeispiel 5: Synthese der Verbindung (III-27)
    Figure 00560001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 24
  • In einem Gemisch aus 17.5 ml tert-Butanol und 5.3 ml 2-Methyl-2-buten wurden 415 mg (1.00 mmol) der Verbindung (III-24) suspendiert, 6.7 ml einer wässrigen Lösung von 724 mg (8.00 mmol) Natriumchlorit und 968 mg (6.20 mmol) Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat zugegeben und bei gleicher Temperatur für 4 Stunden und 30 Minuten gerührt. Die 1 M Natriumthiosulfatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Dann wurde die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung, gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 24 (384 mg; 89% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung (III-27)
  • Zu 10 ml einer Suspension der Verbindung 24 (1.50 g; 3.48 mmol) in tert-Butanol wurden 0.533 ml (3.83 mmol) Triethylamin gegeben, gefolgt von 0.825 ml (3.83 ml) Diphenylphosphatazid, und das Gemisch wurde bei 100°C für 23 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde Wasser dazugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2.5 : 1) gereinigt, um 1.43 g der Verbindung (III-27) als farbloses Formprodukt zu ergeben (82% Ausbeute).
  • Beispiel 6: Synthese der Verbindung (I-628)
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung von 120 mg einer Verbindung, welche durch Abspaltung der Boc-Gruppe der Verbindung (I-479) erhalten wurde, in 2 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml Methanol wurden bei 0°C 33 ml (0.34 mmol) 3-Methyl-2-butenal und 90 ml (0.26 mmol) 3 M wässrige Schwefelsäurelösung gegeben und für 10 Minuten gerührt. Ferner wurden 19.6 mg Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu dem Gemisch gegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 3 : 1) gereinigt, um 98 mg der Verbindung (I-480) als farblose Kristalle zu ergeben (78% Ausbeute).
  • Beispiel 7: Synthese der Verbindung (I-628)
    Figure 00570002
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 1 in Beispiel 1 wurden 1.2 g (2 mmol) der Verbindung (III-44) mit 551 mg (2.2 mmol) 4-Brommethansulfonylanilid umgesetzt, gefolgt von einer Desilylierung durch eine analoge Methode, die in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben ist. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 760 mg der Verbindung (I-628) als blaßgelbe Kristalle zu erhalten (73% Ausbeute).
  • Vergleichsbeispiel 6: Synthese der Verbindung (III-44)
    Figure 00580001
  • (Schritt 1) Synthese der Verbindung 25
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 5 in Vergleichsbeispiel 1 wurde ein Rohprodukt durch die Reaktion von 22.2 g (52.7 mmol) der Verbindung 21, 8.95 g (132 mmol) Imidazol und 17.5 g (1.16 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid synthetisiert. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat-Hexan 1 : 20) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 29.7 g der Verbindung 25 als farblose Kristalle zu ergeben (85% Ausbeute).
  • (Schritt 2) Synthese der Verbindung (III-44)
  • Unter Verwendung einer analogen Methode für die Verbindung 2 in Vergleichsbeispiel 1 wurden 402.7 g (610 mmol) der Verbindung 25 mit 678 ml (814 mmol) 1.08 N s-Butyllithium in Cyclohexan umgesetzt, gefolgt von der Zugabe von 282 ml (1.22 mol) Triisopropylborat, um 246 g der Verbindung (III-44) als farbloses Pulver zu ergeben (65% Ausbeute).
  • Beispiel 8: Synthese der Verbindung (I-233)
    Figure 00580002
  • In einer Argonatmosphäre wurden 2.87 g (8.0 mmol) der Verbindung 20 in 32 ml Dimethoxyethan und 8 ml Ethanol gelöst, 3.01 g der Verbindung 2 und 16 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde entgast. Zu dem Gemisch wurden 462 mg (0.4 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin gegeben, und das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 2.02 g (12.0 mmol) 4-Methylthiophenylboronsäure, 462 mg (0.4 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 16 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung, 32 ml Dimethoxyethan und 8 ml Ethanol dazugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch wieder entgast und für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 100 ml 5% wässrige Citronensäure zugegeben und bei gleicher Temperatur für 1 Stunde gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase nacheinander mit 5% wässriger Citronensäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 3 : 1) gereinigt, um 2.13 g Rohkristalle zu erhalten. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um 1.66 g der Verbindung (I-233) als farblose Kristalle zu ergeben (44% Ausbeute).
  • Beispiel 9: Synthese der anderen Verbindungen
  • Folgende Beispiele (I) wurden durch analoge, vorstehend beschriebene Methoden synthetisiert. Die Strukturen und physikalischen Kenngrößen der Verbindungen (III) und (I) sind wie folgt.
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
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  • Tabelle 222 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03390001
  • Tabelle 223 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03400001
  • Tabelle 224 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03410001
  • Tabelle 225 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03420001
  • Tabelle 226 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03430001
  • Tabelle 227 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03440001
  • Tabelle 228 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03450001
  • Tabelle 229 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03460001
  • Tabelle 230 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03470001
  • Tabelle 231 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03480001
  • Tabelle 232 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03490001
  • Tabelle 233 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03500001
  • Tabelle 234 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03510001
  • Tabelle 235 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03520001
  • Tabelle 236 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03530001
  • Tabelle 237 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03540001
  • Tabelle 238 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03550001
  • Tabelle 239 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03560001
  • Tabelle 240 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03570001
  • Tabelle 241 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03580001
  • Tabelle 242 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03590001
  • Tabelle 243 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03600001
  • Tabelle 244 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03610001
  • Tabelle 245 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03620001
  • Tabelle 246 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03630001
  • Tabelle 247 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03640001
  • Tabelle 248 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03650001
  • Tabelle 249 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03660001
  • Tabelle 250 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03670001
  • Tabelle 251 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03680001
  • Tabelle 252 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03690001
  • Tabelle 253 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03700001
  • Tabelle 254 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03710001
  • Tabelle 255 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03720001
  • Tabelle 256 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03730001
  • Tabelle 257 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03740001
  • Tabelle 258 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03750001
  • Tabelle 259 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03760001
  • Tabelle 260 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03770001
  • Tabelle 261 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03780001
  • Tabelle 262 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03790001
  • Tabelle 263 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03800001
  • Tabelle 264 (m. p. = Schmelzpunkt}
    Figure 03810001
  • Tabelle 265 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03820001
  • Tabelle 266 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03830001
  • Tabelle 267 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03840001
  • Tabelle 268 (m. p. = Schmelzpunkt)
    Figure 03850001
  • Tabelle 269
    Figure 03860001
  • Tabelle 270
    Figure 03870001
  • Tabelle 271
    Figure 03880001
  • Tabelle 272
    Figure 03890001
  • Tabelle 273
    Figure 03900001
  • Tabelle 274
    Figure 03910001
  • Tabelle 275
    Figure 03920001
  • Tabelle 276
    Figure 03930001
  • Tabelle 277
    Figure 03940001
  • Tabelle 278
    Figure 03950001
  • Tabelle 279
    Figure 03960001
  • Tabelle 280
    Figure 03970001
  • Tabelle 281
    Figure 03980001
  • Tabelle 282
    Figure 03990001
  • Tabelle 283
    Figure 04000001
  • Tabelle 284
    Figure 04010001
  • Tabelle 285
    Figure 04020001
  • Tabelle 286
    Figure 04030001
  • Tabelle 287
    Figure 04040001
  • Tabelle 288
    Figure 04050001
  • Tabelle 289
    Figure 04060001
  • Tabelle 290
    Figure 04070001
  • Tabelle 291
    Figure 04080001
  • Tabelle 292
    Figure 04090001
  • Tabelle 293
    Figure 04100001
  • Tabelle 294
    Figure 04110001
  • Tabelle 295
    Figure 04120001
  • Tabelle 296
    Figure 04130001
  • Tabelle 297
    Figure 04140001
  • Tabelle 298
    Figure 04150001
  • Tabelle 299
    Figure 04160001
  • Tabelle 300
    Figure 04170001
  • Tabelle 301
    Figure 04180001
  • Tabelle 302
    Figure 04190001
  • Tabelle 303
    Figure 04200001
  • Tabelle 304
    Figure 04210001
  • Tabelle 305
    Figure 04220001
  • Tabelle 306
    Figure 04230001
  • Tabelle 307
    Figure 04240001
  • Tabelle 308
    Figure 04250001
  • Tabelle 309
    Figure 04260001
  • Tabelle 310
    Figure 04270001
  • Tabelle 311
    Figure 04280001
  • Tabelle 312
    Figure 04290001
  • Tabelle 313
    Figure 04300001
  • Tabelle 314
    Figure 04310001
  • Tabelle 315
    Figure 04320001
  • Tabelle 316
    Figure 04330001
  • Tabelle 317
    Figure 04340001
  • Tabelle 318
    Figure 04350001
  • Tabelle 319
    Figure 04360001
  • Tabelle 320
    Figure 04370001
  • Tabelle 321
    Figure 04380001
  • Tabelle 322
    Figure 04390001
  • Tabelle 323
    Figure 04400001
  • Tabelle 324
    Figure 04410001
  • Tabelle 325
    Figure 04420001
  • Tabelle 326
    Figure 04430001
  • Tabelle 327
    Figure 04440001
  • In den vorstehenden Tabellen bedeuten „-OCH2O-*" und „*", dass sie zusammengenommen einen Ring bilden.
  • Experiment 1: Suppressive Wirkung auf eine Mitogenaktivität von Maus-Splenocyten in vitro
  • In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 5 × 105 C3H/HeN-Maus-Splenocyten, die in 0.1 ml 10% fetalem Rinderserum-verstärktem RPMI 1640-Medium suspendiert waren, das 2 mM Natriumbicarbonat, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 5 × 10–5 M 2-Mercaptoethanol enthielt, gegeben. Dann wurden zu jeder Vertiefung 5 μg/ml Concanavalin A (Con A) oder 10 μg/ml Lipopolysaccharid (LPS) als Mitogen und die erfindungsgemäße Verbindung in einer vorher bestimmten Konzentration gegeben, so dass in jeder Vertiefung ein Endvolumen von 0.2 ml erreicht wurde. Jede erfindungsgemäße Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit dem vorstehenden RPMI 1640-Medium verdünnt, um die Endkonzentration auf 100 ng/ml oder weniger einzustellen. Die Splenocyten wurden in der Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen bei 37°C für 3 Tage in einem Inkubator, der den Feuchtigkeitsgehalt bei 100%, den Kohlendioxidgehalt bei 5% und den Luftgehalt bei 95% hielt, gezüchtet. Dann wurden zu jeder Vertiefung 25 μl 6 mg/ml MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] (Sigma) gegeben und unter den gleichen Bedingungen bei 37°C für 4 Stunden gezüchtet. Nach der Züchtung wurden 50 μl 0.02 N Salzsäure in 20%igem Natriumdodecylsulfat (SDS) dem erzeugten Formazan zugegeben und bei 37°C für 24 Stunden zur Lösung des Formazans stehengelassen. Eine Absorptionsintensität (OD) des erzeugten Formazans wurde mit einem Immuno-Reader (InterMed), der mit einem 570 nm-Filter ausgerüstet war, im Verhältnis zu der Anzahl von lebenden Zellen gemessen (The Journal of Immunological Method, 65, 55–63, 1983). Die 50% Hemmkonzentration einer Zellvermehrung (IC50) wurde aus einer Korrelation zwischen der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung und der Absorptionsintensität berechnet.
  • Experiment 2: Antiproliferative Aktivität auf EL4-Zellen
  • Im einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 4 × 104/0.1 ml EL4-Zellen eines Maus-Thymomstammes zugegeben, und 0.1 ml der erfindungsgemäßen Verbindung wurden dem Gemisch zugegeben, so dass die Konzentration in dem Bereich von 0–5000 ng/ml war. Nach der Züchtung für 3 Tage wurde der IC50-Wert durch das MTT-Verfahren, wie in Experiment 1 beschrieben, berechnet.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 328–329 gezeigt.
  • Tabelle 328
    Figure 04460001
  • Tabelle 329
    Figure 04470001
  • Wie vorstehend gezeigt, weist die erfindungsgemäße Verbindung immunsuppressive und antiallergische Wirkungen auf.
  • Experiment 3: Suppressive Wirkung auf die Antikörperproduktion gegen Rinder-γ-Globulin (BGG)
  • An einem Immunisierungstag und 7 Tage später wurden zur Induzierung einer Immunreaktion in Rücken von BALB/c-Mäusen (männlich, 6–8 Wochen alt) 50 μg BGG subkutan geimpft. Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung in N,N-Dimethylacetamid gelöst oder suspendiert worden war, wurde das Gemisch mit dem neutralen Öl Miglyol 812 verdünnt. Ein passendes Volumen der Verbindung wurde täglich ab dem nächsten Tag der Immunisierung Mäusen oral verabreicht (p. o.). Zweihundertstel des Körpergewichts von Miglyol wurden Mäusen in einer Kontrollgruppe verabreicht. Nach 21 Tagen wurde jeder Maus Blut entnommen und ein Serum abgetrennt. BGG-spezifisches IgE wurde in einem Serum unter Verwendung einer Platte mit BGG-Überzug mit dem Sandwich-ELISA-Verfahren gemessen. Die Unterdrückungsrate der IgE-Produktion wurde zur Beurteilung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung aus der Verdünnungsrate des Serums, welches die gleiche Absorptionsintensität wie die der Kontrollgruppe aufweist, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 330 gezeigt.
  • Tabelle 330
    Figure 04480001
  • Experiment 4: Suppressive Wirkung auf die IgE-Produktion gegen Ovalbumin (OVA)
  • 1) Tiere
  • BALB/c-Mäuse (weiblich, 8–10 Wochen alt) und Wistar-Ratten (weiblich, 8–10 Wochen alt), welche von Japan SLC, Inc. (Shizuoka) gekauft wurden, wurden verwendet.
  • 2) Immunisierungsverfahren
  • BALB/c-Mäuse wurden durch eine intraperitonale Verabreichung von 0.2 ml einer Suspension von 2 μg Ovalbumin (OVA) und 2 mg Aluminiumhydroxid-Gel in physiologischer Kochsalzlösung immunisiert. Nach 10 Tagen wurde aus den Herzen Blut entnommen, Seren wurden abgetrennt und bis zur Messung eines IgE-Antikörpertiters bei –40°C eingelagert.
  • 3) Verbindungen
  • Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung in N,N-Dimethylacetamid gelöst oder suspendiert worden war, wurde das Gemisch mit dem neutralen Öl Miglyol 812 20fach verdünnt. 0.1 ml der erhaltenen Lösung wurden jeder Maus oral verabreicht. Die Verabreichung wurde für 10 Tage ab dem Immunisierungstag bis zu dem Tag vor der Blutentnahme fortgesetzt. IPD-1151-T (eine in Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31–39 beschriebene Verbindung) und eine Verbindung Nr. 36 (eine in J. Med. Chem. (1997) 40: 395–407 beschriebene Verbindung) wurden mit dem gleichen Verfahren als Kontrollen untersucht.
  • 4) Messung des Anti-OVA-IgE-Antikörpertiters (PCA-Titer)
  • Die mit physiologischer Kochsalzlösung zweifach verdünnten Proben wurden aus dem erhaltenen Mausserum hergestellt und 50 μl der Lösung jeweils in Rücken von Wistar-Ratten, welche vorher rasiert wurden, intradermal injiziert. Nach 24 Stunden wurde durch eine intravenöse Injektion von 0.5 ml physiologischer Kochsalzlösung, die 1 mg OVA und 5 mg des Farbstoffs Evans-Blau enthielt, eine passive kutane anaphylaktische Reaktion (PCA) induziert. Nach 30 Minuten wurden die Ratten getötet, und die höchste Verdünnungsrate des Serums, die eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm ergab, wurde als PCA-Titer aufgezeichnet. Falls zum Beispiel ein Serum bei der PCA-Reaktion bis zur 27fachen Verdünnung positiv ist, wird der Anti-OVA-IgE-Antikörpertiter der Maus als 7 angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 331 gezeigt.
  • Tabelle 331
    Figure 04500001
  • Die PCA-Titer von Mäusen waren 9–10 in einer Gruppe, welcher keine Verbindung verabreicht wurde.
  • IPD-1151-T •••
    Figure 04500002
  • Nr. 36
    Figure 04500003
  • Wie vorstehend gezeigt, weist die erfindungsgemäße Verbindung eine suppressive Wirkung auf die Antikörperproduktion auf.
  • Experiment 5: Suppressive Wirkung auf die Antikörperproduktion von menschlichen Lymphocyten
  • 1. Experimentelles Verfahren
  • 1) Menschliches peripheres Blut
  • Menschliches peripheres Blut wurde mit Plastikspritzen, die mit Heparin gefüllt waren (Endkonzentration 1.5%), gesunden männlichen Erwachsenen entnommen. Die Lymphozyten wurden unmittelbar, nachdem das Blut entnommen wurde, gesammelt.
  • 2) Medium
  • RPMI-Medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), das bei 56°C für 30 Minuten inaktiviertes 10% fetales Rinderserum (HyClone Lab.), Penicillin (100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) (GIBCO) enthielt, wurde verwendet.
  • 3) Verbindungen
  • Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung (I-839) in Dimethylsulfoxid (Nakaraitesk) zu 2 μg/ml gelöst worden war, wurde die Lösung mit dem Medium verdünnt, um eine Endkonzentration, die 0.01 pg/ml–10 μg/ml sein sollte, einzustellen. Die Verbindung Nr. 36 wurde als Kontrolle mit dem gleichen Verfahren untersucht.
  • 4) Menschliche Lymphocyten
  • Mit dem gleichen Volumen von menschlichem peripherem Blut wurde in einem Röhrchen, das mit Ficoll-Hypaque-Gemischlösung (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka), Mono-poly auflösendes Medium) gefüllt war, überschichtet und bei 300 × g und 15°C für 30 Minuten zentrifugiert, um eine Lymphocytenschicht zu erhalten. Nachdem die gesammelte Zellsuspension durch Zentrifugation mit steriler Hanks-Lösung (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) gewaschen worden war, wurde zu der Suspension steriles destilliertes Wasser zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde zur Entfernung von kontaminierenden Erythrocyten zweifachkonzentrierte Hanks-Lösung, deren Menge mit der des Wassers gleich war, zugegeben. Die Lymphocyten, welche durch ein Nylonnetz filtriert und durch Zentrifugation gewaschen wurden, wurden für Experimente als menschliche Lymphocyten verwendet.
  • 5) Induzierung der IgE-Antikörperproduktion durch Stimulation von B-Zellen
  • In eine Züchtungsplatte mit 96 Vertiefungen (Sumitomo Bakelite) wurden 2 × 105 Lymphocyten pro Vertiefung gegeben und die Verbindung, Antihuman CD 40-Antigen (Pharmingen, 2 μg/ml), menschliches rekombinantes Interleukin 4 (IL-4) (Genzyme, 0.1 μg/ml) und menschliches rekombinantes Interleukin 10 (IL-10) (Genzyme, 0.2 μg/ml) zugegeben und bei 37°C und einem CO2-Gehalt von 5% (0.2 ml/Vertiefung) gezüchtet. Nach der Züchtung für 10 Tage wurde die Menge des Antikörpers in dem Überstand durch ein ELISA-Verfahren quantifiziert.
  • 6) Quantifizierung des IgE-Antikörpers
  • Ein kommerzieller Kit MESACUP-IgE-Test (Medical & Biological Laboratories Co., Ltd.) wurde zur Quantifizierung des IgE verwendet. Das Experiment folgte einer Bedienungsanleitung und wurde in dreifacher Ausfertigung durchgeführt, um den Mittelwert zu berechnen.
  • 7) Quantifizierung der IgG- und IgM-Antikörper
  • Das ELISA-Verfahren wurde zur Quantifizierung verwendet. In einer Platte mit 96 Vertiefungen (Nunc) wurden 50 μl einer 1 μg/ml F(ab')2 Ziegen-Antihuman-IgG + A + M (H + L) (ZYMED Laboratories) zugegeben, und die Platte wurde bei 4°C über Nacht zugedeckt. Die Platte wurde zweimal mit 0.05% Tween/PBS-(PBST)-Lösung gewaschen, und 100 μl 0.5% Gelatine/PBST wurden zur Blockierung bei Raumtemperatur für 2 Stunden zugegeben. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl einer mit PBS verdünnten Probe oder 100 μl einer menschlichen Plasma-IgG- oder IgM-Standardlösung (BioPur AG, Schweiz) einer vorher bestimmten Konzentration zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl eines Peroxidase-markierten Antihuman-IgG-Antikörpers oder Antihuman-IgM-Antikörpers (Southern Biotechnology, Birmingham), welche zweitausendstel mit PBS verdünnt wurden, zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Nach viermaligem Waschen mit PBST wurden zur Farbentwicklung 100 μl eines Substrats, o-Phenylendiamin-dihydrochlorid, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 μl 2 N HCl beendet, die Absorption bei 492 nm mit einem Mikroplatten-Reader gemessen und die Menge des IgG und IgM aus einer Standardkurve einer Standardlösung berechnet.
  • 2. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 gezeigt. Die erfindungsgemäße Verbindung (I-839) weist eine selektive suppressive Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion auf und die Intensität war 2000 × oder mehr als die der IgG-Produktion und 30000 × oder mehr als die des IgM. Die suppressiven Wirkungen der typischen Verbindungen auf die Antikörperproduktion sind in Tabelle 332 gezeigt.
  • Tabelle 332
    Figure 04530001
  • Experiment 6: Suppressive Wirkung auf die Antikörperproduktion von Mausmilz-Lymphocyten
  • 1. Experimentelles Verfahren
  • 1) Tiere
  • BALB/c-Mäuse (nu/nu) wurden von Japan SLC, Inc. (Shizuoka) gekauft und 7-Wochen alte männliche Mäuse verwendet.
  • 2) Medium
  • RPMI-Medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), das bei 56°C für 30 Minuten inaktiviertes 10% fetales Rinderserum (HyClone Lab.), Penicillin (100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) (GIBCO) enthielt, wurde für Experimente verwendet.
  • 3) Verbindungen
  • Jeweils 2 μg/ml der Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (Nakaraitesk) gelöst und mit dem Medium verdünnt, um eine Endkonzentration von 0.1 pg/ml – 10 μg/ml einzustellen.
  • 4) Mausmilz-Lymphocyten
  • Eine Mausmilz wurde entnommen und in ein Züchtungsschale gelegt, welche mit Hanks-Lösung gefüllt war. Die Milz wurde zerkleinert, die Zellen wurden aus dem Organ herausgedrückt und durch ein Metallnetz (200 mesh) filtriert. Nachdem die gesammelte Zellsuspension durch Zentrifugation mit steriler Hanks-Lösung (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) gewaschen worden war, wurde steriles destilliertes Wasser zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde zur Entfernung von kontaminierenden Erythrocyten eine gleiche Menge an zweifach-konzentrierter Hanks-Lösung zugegeben. Die Zellsuspension, die durch ein Nylonnetz filtriert und durch Zentrifugation gewaschen wurde, wurde für Experimente als Mausmilz-Lymphocyten verwendet.
  • 5) Induzierung der IgE-Antikörperproduktion durch die B-Zellen-Stimulation
  • In eine Züchtungsplatte mit 96 Vertiefungen (Sumitomo Bakelite Company Limited) wurden pro Vertiefung 2 × 105 Mausmilz-Lymphocyten eingebracht. Die erfindungsgemäße Verbindung, Lipopolysaccharid (DIFCO Lab., 2 μg/ml) und Maus-rekombinantes Interleukin-4 (IL-4) (Genzyme, 50 ng/ml) wurden zu der Vertiefung gegeben und bei 37°C und einem CO2-Gehalt von 5% gezüchtet (0.2 ml/Vertiefung). Nach der Züchtung für 10 Tage wurde in dem Überstand die Menge des Antikörpers durch ein ELISA-Verfahren quantifiziert.
  • 6) Quantifizierung des IgE-Antikörpers
  • Ein kommerzieller Maus-IgE-EIA-Kit (Yamasa Shoyu Co., Ltd.) wurde zur Quantifizierung des IgE verwendet. Das Experiment folgte einer Bedienungsanleitung und wurde in dreifacher Ausfertigung durchgeführt, um den Mittelwert zu berechnen.
  • 7) Quantifizierung der IgG1-, IgG2a- und IgM-Antikörper
  • In eine Platte mit 96 Vertiefungen wurden 50 μl eines 10 μg/ml Ziegen-Antimaus-Ig (IgM + G + A, H + L) (Southern Biotechnology, Birmingham) gegeben, und die Platte wurde bei 4°C über Nacht zugedeckt. Nachdem die Platte zweimal mit einer PBST-Lösung gewaschen worden war, wurden 100 μl 0.5% Gelatine/PBST zugegeben und die Platte bei Raumtemperatur für 2 Stunden blockiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl des Kulturüberstands, welcher mit PBS verdünnt worden war, oder 100 μl einer Antikörper-Standardlösung (Maus-IgG1-Standard, Maus-IgG2a-Standard, Maus-IgM-Standard, BETHYL Laboratories) einer vorher bestimmten Konzentration zugegeben und für 1 Stunde inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl einer verdünnten Lösung von alkalischer Phosphatasemarkiertem Antimaus-IgG1-, IgG2a- oder IgM-Antikörper (Southern Biotechnology, Birmingham) zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Nach viermaligem Waschen mit PBST wurde ein Substrat, p-Nitrophenylphosphat-dinatrium, und nach einer 30 Minuten-Inkubationsperide 5 N NaOH zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die Absorption bei 405 nm wurde mit einem Mikroplatten-Reader gemessen und die Menge des Antikörpers aus der Standardkurve berechnet. Zur Verdünnung der Mausprobe und der Standardlösung wurde 10% FCS/PBS verwendet.
  • 2. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Die Figur zeigt, dass die Verbindung (I-967) eine suppressive Wirkung auf die IgG1-, IgG2a- und IgM-Antikörperproduktion nur bei 1000 ng/ml oder mehr, aber eine Dosis-abhängige suppressive Wirkung auf die IgE-Produktion bei 0.01 ng/ml oder mehr aufweist. In Tabelle 333 sind die suppressiven Wirkungen der repräsentativen Verbindungen auf die IgE-, IgM-, IgG1- und IgG2a-Produktion gezeigt.
  • Tabelle 333
    Figure 04550001
  • Experiment 7: Suppressive Wirkung auf eine bronchiale entzündliche Zellinfiltration durch Inhalation eines Antigens
  • 1. Experimentelles Verfahren
  • 1) Tiere
  • BALB/c-Mäuse, die von Japan SLC, Inc. (Shizuoka) (weiblich, 8–11 Wochen alt) gekauft wurden, wurden für Experimente verwendet.
  • 2) Sensibilisierung und Antigenexposition
  • Zur Immunisierung wurden 0.2 ml einer Suspension von 2 μg Ovalbumin (OVA; Grad V, SIGMA) und 2 mg Aluminiumhydroxid-Gel in physiologischer Kochsalzlösung intraperitonal injiziert. Nach 2 Wochen wurden 0.2 ml einer Lösung von 2 μg OVA in physiologischer Kochsalzlösung als Booster intraperitonal injiziert. Nach 1 Woche wurde jede Maus in einen Vernebelungsbehälter (ein luftdichter Polycarbonatbehälter, 24.5 cm Innendurchmesser und 20 cm effektive Innenhöhe, mit 12 zylindrischen Röhrchen von 4.8 cm Innendurchmesser und 12 cm Höhe ausgerüstet) gelegt und sie eine Lösung von 5% Ovalbumin (Grad III, SIGMA) in physiologischer Kochsalzlösung für 20 Minuten mit einem Ultraschallvernebelungsapparat (Omron Tateisi Elec-Tronics Co., NE-U12) zur Antigenexposition inhalieren lassen.
  • 3) Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I-963) wurde in N,N-Dimethylacetamid (Nakaraitesk) gelöst, mit dem neutralen Öl Miglyol 812 (Mitsuba Trading Co., Ltd.) 20fach verdünnt, und 40 mg/kg der Lösung wurden Mäusen oral verabreicht. Die Verabreichung wurde für 9 Tage ab dem Booster-Tag bis zum Tag vor der Bronchoalveolar-Spülung fortgesetzt.
  • 4) Bronchoalveolar-Spülung (BAL)
  • Nach 48 Stunden der Antigenexposition wurde aus den Herzen der Mäuse unter Etheranästhesie Blut entzogen und eine Kanüle in die Trachea gelegt. 0.3 ml PBS wurden in die Lungen injiziert und gesammelt und vier weitere Male reinjiziert (zusammen 1.5 ml).
  • 5) Messung der Gesamtzellzahl in der BAL-Lösung und Klassifizierung der entzündlichen Zellen
  • Nach Berechnung der Gesamtzellzahl durch Färbung eines Teils der BAL-Lösung mit Türk-Lösung wurden zur May-Grünwald-Giemsa-Färbung (MERCK) Zellen in der BAL-Lösung auf einen Glasobjektträger mit Cytospin (SHANDON) gelegt. Unter einem Mikroskop wurden 500 Zellen in Makrophagen, eosinophile und neutrophile Granulocyten und Lymphocyten klassifiziert, und der Anteil des jeweiligen Zelltyps wurde berechnet. Die Anzahl des jeweiligen Zelltyps wurde durch Multiplikation seines Anteils und der gesamten Zellzahl berechnet.
  • 2. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, hemmt die erfindungsgemäße Verbindung (I-963) durch die Antigenexposition die Zunahme der Anzahl an eosinophilen und neutrophilen Granulocyten wesentlich.
  • Experiment 8: Suppressive Wirkung auf die Cytokin-Produktion von EL-4 eines Maus-T-Zellstammes
  • In eine Platte mit 48 Vertiefungen wurden 2 × 105 EL-4 eines Maus-T-Zellstammes, welche in 0.2 ml einer 1% fetalem Rinderserum-zugegebenen RPMI 1640 Medium (2 mM Natriumbicarbonat, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomyzin und 5 × 10–5 M 2-Mercaptoethanol wurden zugegeben) suspendiert wurden, und die erfindungsgemäße Verbindung einer vorher bestimmten Konzentration zugegeben. TPA wurde mit einer Konzentration von 10 ng/ml als Zellstimulator zugegeben, um ein Endvolumen in jeder Vertiefung auf 0.4 ml einzustellen. Jede erfindungsgemäße Verbindung wurde in DMSO gelöst, mit dem vorstehenden RPMI 1640-Medium verdünnt und dann bei einer Enkonzentration von 100 ng/ml oder weniger zugegeben. Die Zellen in der Platte mit 48 Vertiefungen wurden in einem Inkubator, der den Feuchtigkeitsgehalt bei 100%, den Kohlendioxidgehalt bei 5% und den Luftgehalt bei 95% hielt, bei 37°C für 24 Stunden gezüchtet, um einen Überstand in jeder Vertiefung zu sammeln. Die Menge an IL-2, IL-4 und IL-5, die in dem Medium in jeder Vertiefung freigesetzt wurde, wurde mit dem ELISA-Kit (Amersham K. K.) gemessen, um als Index der Cytokin-Produktion der Zellen genommen zu werden. Eine TPA-freie Gruppe (-TPA) wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 334 gezeigt.
  • Tabelle 334
    Figure 04570001
  • Formulierungsbeispiel 1
    Erfindungsgemäße Verbindung 15 mg
    Stärke 15 mg
    Lactose 15 mg
    Kristalline Cellulose 19 mg
    Polyvinylalkohol 3 mg
    Destilliertes Wasser 30 ml
    Calciumstearat 3 mg
  • Nachdem außer Calciumstearat alle vorstehenden Zusatzstoffe gleichförmig gemischt worden waren, wurde das Gemisch zerkleinert, granuliert und getrocknet, um eine geeignete Größe der Granulatkörner zu erhalten. Nachdem Calciumstearat den Granulatkörnern zugegeben worden war, wurden durch Pressformen Tabletten geformt.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Wie in den vorstehenden Experimenten angegeben, weist die erfindungsgemäße Verbindung eine starke immunsuppressive und/oder antiallergische Aktivität auf. Die erfindungsgemäße Verbindung und eine Substanz, welche die gleiche Aktivität wie die erfindungsgemäße Verbindung aufweist, sind als selektive Suppressoren der IgE-Produktion, als Immunsuppressor und/oder Antiallergiemittel sehr nützlich.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 04590001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, eine substituierte Methylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, eine substituierte Acetyloxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitro-, Cyano-, Formyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, R2, R3, R4, R5 R10 R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls, substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitro-, Cyano-, Formyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest; ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitro-, Formyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind, R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitro-, Cyano-, Formyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14-, wobei R14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder eine Acetylgruppe ist, oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich -CH2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alylsulfonyl- oder gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls X gleich -O- oder -NR14- ist, R1 und R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13 R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring erzeugen können, welcher ein oder mehrere Elemente aus O, S oder NR15 enthalten kann, wobei R15 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, ausschließlich Verbindungen, in alle Reste R2 bis R13 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe sind, mit der Maßgabe, dass R1 nicht ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkyl- oder gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest ist, alle Reste R2, R3, R4, R5 und R12 ein Wasserstoffatom sind, oder R13 nicht ein Halogenatom ist, falls R6, R7, R8 und R9 alle gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, und mit der weiteren Maßgabe, dass -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist, wenn mindestens ein Rest R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, und ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 04610001
    wobei R1, ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxygruppe ist und R13 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein C1-10-Alkylsulfonylrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein C1-10-Alkylsulfinylrest, ein Acyloxyrest, eine Nitro-, Cyano-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein Heterocyclylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest ist, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter. C1-10-Alkoxyrest, ein C1-10-Alkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, eine Carboxygruppe, ein C1-10-Alkoxycarbonylrest, eine Nitro-, Formyl-, Aminogruppe oder ein C1-10-Alkylsulfonyloxyrest ist, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe sind, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituerter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R10 ein Wasserstoffatom oder ein C1-10-Alkoxyrest ist, R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, eine Carboxygruppe, ein C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine Formyl-, Nitro- oder Aminogruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom ist, R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatome, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine Formyl-, Nitro- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls X gleich -O- oder -NR14- ist, und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9, R11 und -X-Y oder R1 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring erzeugen können, welcher ein oder mehrere Elemente aus O oder NR15 enthält, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  3. Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 1 oder 2, welche eine immunhemmende Wirkung aufweist.
  4. Arzneimittel, umfassend die Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon gemäß Anspruch 1 oder 2.
  5. Immunhemmstoff umfassend die Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon gemäß Anspruch 1 oder 2.
  6. Antiallergiemittel, umfassend die Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon gemäß Anspruch 1 oder 2.
  7. Immunhemmstoff, umfassend eine Verbindung der Formel (I''):
    Figure 04630001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfinylrest, eine Nitro-, Cyano-, Formyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest sind, X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14-, wobei R14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls. substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder eine Acetylgruppe ist, oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich -CH2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierer C1-10-Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls X gleich -O- oder -NR14- ist, R1 und R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13, R11 und -X-Y oder R13 und -X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring erzeugen können, welcher ein oder mehrere Elemente aus O, S oder NR15 enthalten kann, wobei R15 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 04640001
    wobei R1' ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxygruppe ist und R13 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  8. Antiallergiemittel, umfassend die Verbindung der Formel (I''), ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon gemäß Anspruch 7.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'''):
    Figure 04650001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11, R12, R13 X und Y die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben, ausschließlich einer Verbindung, in der ein oder mehrere Reste R6, R7, R8 und R9 ein Halogenatom und die anderen ein Wasserstoffatom sind, Verbindungen, in denen alle Reste R6, R7, R8 und R9 ein Halogenatom sind, und Verbindungen, in denen alle Reste R2 bis R13 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Cyanogruppe sind, mit der Maßgabe, dass R1 nicht ein Wasserstoffatom, Fluoratom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest oder gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest ist, alle Reste R2, R3, R4, R5 und R12 ein Wasserstoffatom sind oder R13 nicht ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, falls alle Reste R6, R7, R8 und R9 gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, und mit der weiteren Maßgabe, dass R1 nicht eine Methyl- oder Acetyloxygruppe ist, R13 nicht ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist oder -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist, falls mindestens ein Rest aus R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 04660001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 04660002
    umfasst, wobei in den Formeln (II) und (III), R1 bis R13, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einer von den Resten A und Z ein Dihydroxyboran-, Di(nieder)alkoxyboran-, Di(nieder)alkylboranrest,
    Figure 04660003
    ist, und der andere Rest ein Halogenatom oder ein Rest -OSO2(CqF2q+1)- ist, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Umsetzen einer Verbindung der Formel (II'):
    Figure 04660004
    mit einer Verbindung der Formel (III'):
    Figure 04670001
    wobei in den Formeln (II') und (III'), R1 bis R13, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formel (II) und (III) haben.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I'''), ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 9, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 04670002
    mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 04670003
    wobei in den Formeln (IV) und (V), R1 bis R9 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) in Anspruch 1 haben, Z1 die gleiche Bedeutung wie Z in der Formel (II) in Anspruch 9 hat, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie A in der Formel (III) in Anspruch 9 haben und die Reaktivität von A1 höher oder gleich der von A2 ist, nachfolgend das Umsetzen mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 04680001
    wobei R10 bis R13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) in Anspruch 1 haben und Z2 die gleiche Bedeutung wie Z in der vorstehenden Formel (II) hat.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I'''), ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 9, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV'):
    Figure 04680002
    wobei R6 bis R9 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) in Anspruch 1 haben, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie A in der Formel (III) in Anspruch 9 haben und die Reaktivität von A2 höher oder gleich der von A1 ist, mit einer Verbindung der Formel (VI) gemäß Anspruch 10, nachfolgend das Umsetzen mit einer Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 10.
  12. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder ein Alkylrest ist, welchem 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkylrest, ein C1-10-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist, R5 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-10-Alkylrest ist, R7 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkylrest oder ein C1-10-Alkoxyrest ist, R8 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkylrest oder ein C1-10-Alkoxyrest ist, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R10 ein Wasserstoffatom ist, R11 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, R12 ein Wasserstoffatom ist, R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, X gleich -O-, -NH-, -NMe- oder -SO2- ist, Y ein C1-10-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-10-Alkoxycarbonylrest, ein Arylrest, ein C1-10-Alkylarylrest, ein Halogenarylrest, ein C1-10-Alkoxyarylrest, ein Heterocyclyl- oder Acylrest ist; oder ein C2-10-Alkenylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder einem Arylrest, und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring erzeugen können, welcher ein oder mehrere Sauerstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest aus R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist und ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 04690001
    wobei R1' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R13' eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  13. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatome, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C1-10-Alkylsulfonyloxyrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe ist, und wobei R2 bis R13 und X die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben, Y ein C1-10-Alkylrest ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest; oder C2-10-Alkenylrest ist, und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring erzeugen können, welcher ein oder mehrere Sauerstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Rest aus R6, R7, R8 und R9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, -X-Y nicht eine Methoxygruppe ist und ausschließlich einer Verbindung der Formel (I'):
    Figure 04700001
    wobei R1' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist und R13 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
  14. Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 13, wobei Y eine Methylbutenylgruppe ist.
  15. Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon gemäß Anspruch 13, wobei der Rest -X-Y ein Rest -OCH2CH=CMe2 oder -OCH2C6H5 ist.
  16. Arzneimittel, umfassend die Verbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug davon gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V), nachfolgend Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) gemäß Anspruch 10,
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung. der Formel (I), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, umfassend Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV') gemäß Anspruch 11 mit einer Verbindung der Formel (VI) gemäß Anspruch 10, nachfolgend Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) gemäß Anspruch 10.
  19. Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon gemäß Anspruch 1 oder 2 oder einer Zubereitung eines Arzneimittels zur Verwendung als ein Immunhemmstoff oder Antiallergiemittel.
  20. Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon gemäß Anspruch 1 oder 2 oder einer Zubereitung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Allergiekrankheiten, ausgewählt aus einem Abstoßungssymptom gegenüber einer Transplantation eines Organs oder Gewebes, einer Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion, welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird, von atopischen Allergiekrankheiten, ausgewählt aus einem Bronchialasthma, einer allergischen Rhinitis, einer allergischen Dermatitis und ähnlichen, einem gesteigerten Eosinophiliesyndrom, einer allergischen Bindehautentzündung, einer systemischen Lupus erythematodes, einer Polymyositis, einer Dermatomyositis, einer Sklerodermie, MCTD, einer chronischen rheumatischen Arthritis, einer entzündlichen Darmerkrankung, einer Verletzung, verursacht durch eine Ischämie-Reperfusion, einem Heuschnupfen, einer allergischen Rhinitis, einer Urtikaria, einer Psoriasis.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I''), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Prodrugs davon gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als ein Immunhemmstoff oder Antiallergiemittel.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I''), eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Prodrugs davon gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Allergiekrankheiten, ausgewählt aus einem Abstoßungssymptom gegenüber einer Transplantation eines Organs oder Gewebes, einer Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion, welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird, von atopischen Allergiekrankheiten, ausgewählt aus einem Bronchialasthma, einer allergischen Rhinitis, einer allergischen Dermatitis und ähnlichen, einem gesteigerten Eosinophiliesyndrom, einer allergischen Bindehautentzündung, einer systemischen Lupus erythematodes, einer Polymyositis, einer Dermatomyositis, einer Sklerodermie, MCTD, einer chronischen rheumatischen Arthritis, einer entzündlichen Darmerkrankung, einer Verletzung, verursacht durch eine Ischämie-Reperfusion, einem Heuschnupfen, einer allergischen Rhinitis, einer Urtikaria, einer Psoriasis.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 19 oder 21 zur Unterdrückung einer Infiltration einer entzündlichen Zelle ins Gewebe.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 19 oder 21, wobei die entzündliche Zelle ein eosinophiler Granulocyt und/oder neutrophiler Granulocyt ist.
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