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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine neue para-Terphenylverbindung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung,
einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor
und ein Antiallergiemittel.
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Stand der Technik
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Ein ernstes Problem einer Transplantation
eines Gewebes oder Organs, welches in den letzten Jahren häufig aufgetreten
ist, ist ein Abstoßungssymptom
zum Ausschließen
eines transplantierten Teils nach einer Operation. Eine Vorbeugung
des Abstoßungssymptoms
ist für
einen Erfolg der Transplantation sehr wichtig.
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Verschiedene Immunsuppressoren, wie
Azathioprin, Corticoid, Cyclosporin A, Tacrolimus und dergleichen,
sind entwickelt und kommen zur praktischen Anwendung zur Vorbeugung
und Behandlung eines Abstoßungssymptoms
gegenüber
einer Transplantation eines Organs oder Gewebes oder einer Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion,
welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird. Aber
sie sind im Hinblick auf ihre Wirkungen und Nebenwirkungen nicht
so zufriedenstellend.
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Allergieerkrankungen, wie atopische
Dermatitis, allergische Rhinitis, Bronchialasthma, allergische Bindehautentzündung und
dergleichen, neigen global dazu, in den letzten Jahren zuzunehmen
und ernsthaft problematisch zu werden. Die herkömmlichen entzündungshemmenden
Mittel sind Suppressoren der Freisetzung, chemischer Mediatoren
aus Mastzellen, Rezeptorinhibitoren der freigesetzten chemischen
Mediatoren, Suppressoren einer allergischen Entzündungsreaktion oder dergleichen.
Alle sind Mittel zur symptomatischen Therapie und keine grundlegenden
therapeutischen Mittel für
Allergieerkrankungen.
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Als grundlegendes therapeutisches
Mittel für
Allergieerkrankungen wurde ein Suppressor der IgE-Antikörperproduktion
erwartet.
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Eine der Verbindungen, welche auf
die IgE-Produktion eine unterdrückende
Wirkung aufweisen, ist Suplatast-Tosilat (IPD-1151-T). Von dieser
wird berichtet, auf T-Zellen vom Typ 2 (Th2-Zelle) einzuwirken, um die IL-4-Produktion
und eine Differenzierung von B-Zellen in IgE-Antikörper-produzierenden Zellen
zu unterdrücken
(Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31–39).
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Als Verbindungen, welche direkt auf
B-Zellen einwirken, um die IgE-Antikörperproduktion zu unterdrücken, sind
zum Beispiel DSCG (Intal) oder Nedcromilnatrium, welche Degranulationsinhibitoren
von Mastzellen sind, beispielhaft angegeben. Von diesen wird berichtet,
dass sie einen Klassen-Switch von B-Zellen hemmen (J. Exp. Med.
(1994) 180: 663– 671,
J. Allergy Clin. Immunol. (1996) 97: 1141–1150). In J. Med. Chem. (1997)
40: 395–407
ist eine Verbindung beschrieben, welche direkt auf B-Zellen einwirkt,
um die IgE-Produktion zu unterdrücken.
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Da Immunglobuline zur Prophylaxe
notwendig sind und eine Suppression von anderen Immunglobulinen
als IgE-Antikörper
nicht bevorzugt ist, wurde ein Inhibitor gewünscht, welcher eine hohe Selektivität zu IgE
und eine starke Wirkung aufweist.
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Die Verbindungen, welche eine entzündungshemmende
Wirkung und eine ortho-Terphenylstruktur aufweisen,
sind in JP-A 60-13730, J. Med. Chem. (1996) 39: 1846–1856 und
WO96/10012 beschrieben, und die Verbindungen, welche die gleiche
Wirkung und eine Biphenylstruktur aufweisen, sind in JP-B 43-19935, JP-A
62-294650 und WO96/18606 beschrieben.
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Die Verbindungen, welche eine para-Terphenylstruktur
aufweisen, sind in Chemical & Pharmaceutical Bulletin,
24 (4), 613–620
(1976), The Journal of Antibiotics, 32 (6), 559–564 (1979) und Agricultural
Biological Chemistry, 49 (3), 867–868 (1985) beschrieben, aber
eine immunsuppressive oder entzündungshemmende Wirkung
dieser Verbindungen ist überhaupt
nicht beschrieben.
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Offenbarung der Erfindung
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Der vorliegenden Erfindung liegt
die Aufgabe zugrunde, einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen
Immunsuppressor und/oder ein Antiallergiemittel bereitzustellen,
welcher eine starke hemmende Wirkung auf die IgE-Produktion, eine
immunsuppresive Wirkung und/oder antiallergische Wirkung aufweist.
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Die vorliegende Erfindung stellt
einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor
und/oder ein Antiallergiemittel bereit, umfassend eine Verbindung,
welche die IgE-Produktion während eines
Verfahrens von einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine
Antikörper-produzierende
Zelle zur Produktion eines Antikörpers
unterdrückt
und welche die Produktion von IgG, IgM und/oder IgA, welche zur
gleichen Zeit gebildet werden, nicht oder schwach unterdrückt. In
einer anderen Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung für die Herstellung
eines Medikaments zur selektiven Suppression der IgE-Produktion,
Suppression der Immunreaktion oder Behandlung und/oder Vorbeugung
von Allergieerkrankungen bereit.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Verbindung der Formel (I) als Beispiel der Verbindungen bereit, welche
die vorstehenden Wirkungen aufweist:
wobei R
1 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe,
eine substituierte Methylgruppe, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
2-10-Alkenyloxyrest, ein
gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylthiorest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkoxycarbonylrest, eine
substituierte Acetyloxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfinylrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest ist,
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
10, R
11 und R
12 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom,
eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenyloxyrest, ein
gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylthiorest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkoxycarbonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfinylrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest sind,
R
6,
R
7, R
8 und R
9 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10- Alkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfinylrest,
eine Nitrogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest sind,
R
13 eine
Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls
substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfinylrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe
oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest ist,
X
ein Rest -O-, -CH
2-, -NR
14-,
wobei R
14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenylrest oder eine
Acetylgruppe ist, oder -S(O)
p- ist, wobei
p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
Y ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
2-10-Alkinylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich
-CH
2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonylrest oder
ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls
X gleich -O- oder -NR
14- ist,
R
1 und R
4, R
1 und R
2, R
2 und R
3, R
4 und R
5, R
6 und R
7, R
8 und R
9, R
10 und R
11, R
12 und R
13, R
11 und -X-Y oder R
13 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O, S oder NR
15 enthalten
kann, wobei R
15 ein Wasserstoffatom, ein
gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
2-10-Alkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist und welcher
gegebenenfalls substituiert sein kann, ausschließlich Verbindungen, in denen
ein oder mehrere Reste R
6, R
7,
R
8 und R
9 Halogenatome
und die anderen Wasserstoffatome sind, Verbindungen, in denen alle
Reste R
6, R
7, R
8 und R
9 Halogenatome
sind, und Verbindungen, in denen alle Reste R
2 bis
R
13 Wasserstoffatome, Halogenatome oder
Cyanogruppen sind,
mit der Maßgabe, dass R
1 nicht
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest
ist, alle Reste R
2, R
3,
R
4, R
5 und R
12 Wasserstoffatome sind, oder R
13 nicht
ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, falls R
6,
R
7, R
8 und R
9 alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
und
ferner R
13 nicht ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxycarbonylrest oder eine gegebenenfalls substituierte
Carbamoylgruppe ist, mit der Maßgabe,
dass mindestens ein Rest R
6, R
7,
R
8 und R
9 ein anderer
Substituent als ein Wasserstoffatom ist und mit der Maßgabe, dass
-X-Y nicht eine Methoxygruppe ist, und ausschließlich einer Verbindung der
Formel (I'):
wobei R
1' ein Wasserstoffatom
oder ein Hydroxygruppe ist und R
13' eine Hydroxygruppe
oder eine Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein Arzneimittel bereit, insbesondere einen selektiven Suppressor
der IgE-Produktion, einen Immunsuppressor oder ein Antiallergiemittel,
das die Verbindung (I), ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Prodrug
davon umfasst.
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Die vorliegende Erfindung stellt
einen selektiven Suppressor der IgE-Produktion bereit, einen Immunsuppressor
und/oder ein Antiallergiemittel, der eine Verbindung der Formel
(I'') umfasst:
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, R
10, R
11, R
12 und R
13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkoxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10- Alkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylthiorest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkoxycarbonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfonyloxyrest, ein
gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylsulfinylrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest sind,
X ein Rest -O-, -CH
2-, -NR
14- ist, wobei
R
14 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
2-10-Alkenylrest oder eine
Acetylgruppe ist, oder -S(O)
p- ist, wobei
p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
Y ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
C
2-10-Alkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
2-10-Alkinylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest ist, und Y ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkoxyrest sein kann, falls X gleich
-CH
2- ist, und ein gegebenenfalls substituierter
C
1-10-Alkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter C
1-10-Alkylsulfonyl- oder
gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, falls
X gleich -O- oder -NR
14- ist,
R
1 und R
4, R
1 und R
2, R
2 und R
3, R
4 und R
5, R
6 und R
7, R
8 und R
9, R
10 und R
11, R
12 und R
13, R
11 und -X-Y oder R
13 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O, S oder NR
15 enthalten
kann, wobei R
15 ein Wasserstoffatom, ein
gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter C
2-10-Alkenylrest
oder ein gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest ist und
welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
ausschließlich einer
Verbindung der Formel (I'):
wobei R
1' ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxygruppe ist und R
13' eine Hydroxygruppe
oder eine Methoxygruppe ist, ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Hydrat oder Prodrug davon.
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Die vorliegende Erfindung stellt
die Verwendung der Verbindung (I) oder (I'')
für die
Herstellung eines Medikaments zur selektiven Suppression der IgE-Produktion,
Suppression der Immunreaktion oder Behandlung oder Vorbeugung von
Allergieerkrankungen bereit.
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In einer der anderen Ausführungsformen
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I'''):
der Verbindung der vorstehenden
Formel (I) oder (I'),
eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes oder Hydrats davon bereit,
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, R
8, R
9, R
10, R
11, R
12, R
13, X und Y die gleiche Bedeutung wie für die Verbindung der
Formel (I'') haben,
ausschließlich einer
Verbindung, in der ein oder mehrere Reste R
6,
R
7, R
8 und R
9 Halogenatome und die anderen Wasserstoffatome
sind, alle Reste R
6, R
7,
R
8 und R
9 Halogenatome
sind und alle Reste R
2 bis R
13 Wasserstoffatome,
Halogenatome oder Cyanogruppen sind,
mit der Maßgabe, dass
R
1 nicht ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom,
ein gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkylrest
oder gegebenenfalls substituierter C
1-10-Alkoxyrest
ist, alle Reste R
2, R
3,
R
4, R
5 und R
12 Wasserstoffatome sind oder R
13 nicht
ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, falls die Reste R
6, R
7, R
8 und
R
9 alle gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
und mit der weiteren Maßgabe,
dass R
1 nicht eine Methylgruppe oder eine Acetyloxygruppe
ist, R
13 nicht ein Wasserstoffatom, ein
gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest oder eine
gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe ist oder -X-Y nicht
eine Methoxygruppe ist, falls mindestens ein Rest aus R
6,
R
7, R
8 und R
9 ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom
ist, ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Hydrat davon, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel
(II):
mit einer Verbindung der
Formel (III):
umfasst, wobei in den Formeln
(II) und (III) die Reste R
1 bis R
13, X und Y die gleiche Bedeutung wie in
der vorstehenden Formel (I) haben, einer von den Resten A und Z
ein Dihydroxyboranrest, ein Di(nieder)alkoxyboranrest, ein Di(nieder)alkylboranrest
ist, und der andere Rest
ein Halogenatom oder ein Rest -OSO
2(C
qF
2q+1)- ist, wobei
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder Umsetzen einer Verbindung
der Formel (II'):
mit einer Verbindung der
Formel (III'):
wobei in den Formeln (II') und (III') die Reste R
1 bis R
13, X und
Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben
und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln
(II) und (III) haben.
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Als anderes Verfahren stellt die
vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
vorstehenden Formel (I'''), (I) oder (I'), ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Hydrat davon bereit, das die Umsetzung einer Verbindung
der Formel (IV):
mit einer Verbindung der
Formel (V):
umfasst, wobei in den Formeln
(IV) und (V) die Reste R
1 bis R
9 die
gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben, Z
1 die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden
Formel (II) hat, A
1 und A
2 jeweils
unabhängig
voneinander die gleiche Bedeutung wie A in der vorstehenden Formel
(III) haben und die Reaktivität von
A
1 höher
oder gleich der von A
2 ist, nachfolgend
die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VI):
wobei die Reste R
10 bis R
13, X und
Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I) haben
und Z
2 die gleiche Bedeutung wie Z in der
vorstehenden Formel (II) hat und ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der vorstehenden Formel (I'''), (I) oder (I'), ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz oder Hydrat davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel
(IV'):
wobei die Reste R
6 bis R
9 die gleiche
Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I), A
1 und
A
2 jeweils unabhängig voneinander die gleiche
Bedeutung wie A in der vorstehenden Formel (III) haben und die Reaktivität von A
2 höher
oder gleich der von A
1 ist, mit einer Verbindung
der Formel (VI) umfasst, nachfolgend die Umsetzung mit einer Verbindung
der vorstehenden Formel (V).
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1 zeigt
eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung
auf menschliche periphere Lymphocyten der erfindungsgemäßen Verbindung
(I-839). Die Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu
der Menge an Antikörper
dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die
Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
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2 zeigt
eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung
auf menschliche periphere Lymphocyten der Verbindung Nr. 36. Die
Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu
der Menge an Antikörper
dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die
Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
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3 zeigt
eine Antikörperproduktionsunterdrückende Wirkung
auf Mausmilz-Lymphocyten der erfindungsgemäßen Verbindung (I-967). Die
Ordinate stellt einen Prozentsatz der Menge an Antikörper zu
der Menge an Antikörper
dar, welche in Abwesenheit der Verbindung produziert werden. Die
Abszisse stellt eine Konzentration der Verbindung dar.
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4 zeigt
eine suppressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (I-963) auf
eine Infiltration von entzündlichen
Zellen in Spülungswasser
von Lungenbläschen
durch eine Antigenstimulation an Mäusen. Die Ordinate stellt die
Anzahl der entzündlichen
Zellen und die Abszisse die Anzahl der gesamten entzündlichen
Zellen, die Anzahl von Makrophagen, die Anzahl von eosinophilen
Granulozyten und die Anzahl von neutrophilen Granulozyten, dar.
Die weiße
Säule bedeutet
eine Gruppe, die Kochsalzlösung
statt Ovalbumin inhaliert, die schwarze Säule bedeutet eine Gruppe, die
ohne Verabreichung jeglicher erfindungsgemäßer Verbindung ein Antigen
inhaliert, um eine Entzündung
zu verursachen, und die graue Säule
bedeutet eine Gruppe, die mit Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung
ein Antigen inhaliert, um eine Entzündung zu verursachen.
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Beste An zur Ausführung der
Erfindung
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In der vorliegenden Beschreibung
schließt
der Begriff „Halogenatom" ein Fluoratom, ein
Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein. Ein Fluoratom oder
ein Chloratom ist bevorzugt.
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Das Halogenatom hat in dem Begriff „Halogen(nieder)alkylrest", „Halogen(nieder)alkenylrest" und „Halogenarylrest" die gleiche Bedeutung
wie vorstehend.
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Der Begriff „Niederalkylrest" bedeutet einen geradkettigen
oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel
sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine
Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe,
eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe,
eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe,
eine Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine
Isoheptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine Isooctylgruppe, eine n-Nonylgruppe, eine
n-Decylgruppe und dergleichen eingeschlossen.
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Als Substituenten des „gegebenenfalls
substituierten Niederalkylrests" in
den Resten R1 bis R13,
R14 und R15 sind
beispielhaft ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein gegebenenfalls
mit einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, eine
Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Acyloxyrest und dergleichen
angegeben, und der Niederalkylrest kann mit einem oder mehreren
dieser Substituenten an jeder der möglichen Positionen substituiert
sein.
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Als Substituenten für einen „gegebenenfalls
substituierten Niederalkylrest" in
Y sind beispielhaft ein Halogenatom angegeben, eine Hydroxygruppe,
eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls
mit einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, ein
Acylrest, ein Acyloxyrest, eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe
oder einem Niederalkylrest substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls
mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, einem Carboxy(nieder)alkoxyrest,
einem Aryl(nieder)alkoxyrest oder einem Heterocyclylrest substituierte
Iminogruppe, eine gegebenenfalls mit einer Carbamoylgruppe oder
einem Niederalkoxycarbonylrest substituierte Hydrazongruppe, ein
gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Cycloalkylrest,
ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Cycloalkenylrest,
eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest
oder einer Aminogruppe substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls
mit einem Niederalkylrest substituierte Thiocarbamoylgruppe,
![Figure 00110001](https://patentimages.storage.googleapis.com/9e/96/a0/709349a2c700f6/00110001.png)
wobei
Ring A einen Cycloalkylrest oder einen Heterocyclylrest bedeutet,
ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Halogen(nieder)alkylrest,
einem Carboxy(nieder)alkylrest, einem Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrest,
einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest,
einer Carboxygruppe, einem Niederallcoxycarbonylrest, einem Niederalkenyloxycarbonylrest,
einem Acyloxyrest, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe,
einem Niederalkoxycarbonylaminorest, einem Acylaminorest, einem
Niederalkylsulfonylaminorest, einem Niederalkylaminorest oder einer
Guanidingruppe substituierter Arylrest, oder
ein gegebenenfalls
mit einem Niederalkylrest (der gegebenenfalls mit einem Heterocyclylrest
substituiert ist), einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer
Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Niederalkylsulfonylrest,
einem Niederalkylarylsulfonylrest, einer Mercaptogruppe, einem Niederalkylthiorest oder
einem Heterocyclylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert
ist, substituierter Heterocyclylrest.
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Der Alkylteil eines „Halogen(nieder)alkylrests", „Hydroxy(nieder)alkylrests", „Carboxy(nieder)alkylrests", „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrests", „Niederalkylthiorests", „Niederalkylaminorests", „Niederalkylsulfonylrests", „Niederalkylsulfonyloxyrests", „Niederalkylsulfonylaminorests", Niederalkylsulfinylrests", „Niederalkylarylrests", „Niederalkylarylsulfonylrests", „Di(nieder)alkylcarbamoylrests", „Di(nieder)alkylboranrests", „Niederalkoxyrests", „Carboxy(nieder)alkoxyrests", „Aryl(nieder)alkoxyrests", „Niederalkoxy(nieder)alkoxyrests", „Niederalkoxyarylrests" oder „Di(nieder)alkoxyboranrests" hat die gleiche
Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkylrest". Als Substituenten
sind beispielhaft im Falle, dass sie „gegebenenfalls substituiert" sind, ein Halogenatom,
eine Hydroxygruppe, ein Niederalkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein
Niederalkoxycarbonylrest, ein Acyloxyrest, ein Cycloalkylrest, ein
gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierter Arylrest,
ein Heterocyclylrest und dergleichen angegeben. Diese Substituenten
können
eine oder mehrere jeder der möglichen
Positionen substituieren.
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Der Niederalkylrest in einem „Niederalkoxycarbonylrest" hat die gleiche
Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkylrest", und Substituenten
für einen „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxycarbonylrest" haben die gleiche Bedeutung wie jene
für den
vorstehenden „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxyrest".
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Der „Niederalkoxycarbonylrest" in einem „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylrest", „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest" oder „Niederalkoxycarbonylaminorest" hat die gleiche
Bedeutung wie der vorstehend angegebene „Niederalkoxycarbonylrest".
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Der Begriff „Niederalkenylrest" bedeutet einen geradkettigen
oder verzweigtkettigen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Zum Beispiel sind eine Vinylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe,
eine Butenylgruppe, eine Isobutenylgruppe, eine Butadienylgruppe,
eine Pentenylgruppe, eine Isopentenylgruppe, eine Pentadienylgruppe,
eine Hexenylgruppe, eine Isohexenylgruppe, eine Hexadienylgruppe,
eine Heptenylgruppe, eine Octenylgruppe, eine Nonenylgruppe, eine
Decenylgruppe und dergleichen eingeschlossen, und diese weisen eine
oder mehrere Doppelbindungen an jeder der möglichen Positionen auf. Substituenten
für einen „gegebenenfalls
substituierten Niederalkenylrest" haben
die gleiche Bedeutung wie diese für den vorstehenden „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxyrest".
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Der Niederalkenylrest hat in einem „Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest", „Halogen(nieder)alkenylrest", „Niederalkenyloxyrest", „Niederalkenyloxycarbonylrest" oder „Niederalkenylaminorest" die gleiche Bedeutung
wie der vorstehend angegebene „Niederalkenylrest".
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Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten
Niederalkenyloxyrest" haben
die gleiche Bedeutung wie jene für
den vorstehenden „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxyrest".
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Der Begriff „Niederalkinylrest" bedeutet einen geradkettigen
oder verzweigtkettigen Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Im Speziellen sind eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine
Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe, eine Hexinylgruppe, eine Heptinylgruppe,
eine Octinylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decinylgruppe und dergleichen
eingeschlossen. Diese weisen eine oder mehrere Dreifachbindungen
an jeder der möglichen
Positionen auf und können
ferner eine Doppelbindung aufweisen. Substituenten für einen „gegebenenfalls
substituierten Niederalkinylrest" haben
die gleiche Bedeutung wie jene für
den vorstehenden „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxyrest".
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Der Begriff „Acylrest" bedeutet einen aliphatischen Acylrest,
welcher einen offenkettigen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen cyclischen
Acylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
und einen Aroylrest einschließt.
Im Speziellen sind eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe,
eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine
Pivaloylgruppe, eine Hexanoylgruppe, eine Acryloylgruppe, eine Propioloylgruppe,
eine Methacryloylgruppe, eine Crotonoylgruppe, eine Cyclohexancarbonylgruppe,
eine Benzoylgruppe und dergleichen eingeschlossen. Substituenten
für einen „gegebenenfalls
substituierten Acylrest" haben
die gleiche Bedeutung wie jene für
den „gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxyrest",
und der Aroylrest kann ferner mit einem Niederalkylrest substituiert
sein.
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Der Acylrest in einem „Acyloxyrest" oder „Acylaminorest" hat die gleiche
Bedeutung wie der vorstehend identifizierte „Acylrest", und Substituenten für einen „gegebenenfalls
substituierten Acyloxyrest" haben die
gleiche Bedeutung wie jene für
den vorstehenden „gegebenenfalls
substituierten Acylrest".
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Der Begriff „Cycloalkylrest" bedeutet einen cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel
eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine
Cyclohexylgruppe und dergleichen ein. Als Substituenten für einen „gegebenenfalls
substituierten Cycloalkylrest" sind
beispielhaft ein Niederalkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkoxyrest,
ein Arylrest, ein Heterocyclylrest und dergleichen angegeben, und
der Cycloalkylrest kann an jeder der möglichen Positionen substituiert
sein.
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Der Begriff „Cycloalkenylrest" bedeutet einen Rest
mit einer oder mehreren Doppelbindungen an jeder der möglichen
Positionen in dem vorstehenden Cycloalkylrest, und zum Beispiel
sind eine Cyclopropenylgruppe, eine Cyclobutenylgruppe, eine Cyclopentenylgruppe,
eine Cyclohexenylgruppe, eine Cyclohexadienylgruppe und dergleichen
eingeschlossen. Substituenten für
einen „gegebenenfalls
substituierten Cycloalkenylrest" haben
die gleiche Bedeutung wie jene für
den vorstehend identifizierten „Cycloalkylrest".
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Der Begriff „gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe" schließt eine
substituierte und eine unsubstituierte Aminogruppe ein, und beispielhaft
angegebene Substituenten sind ein gegebenenfalls mit einem Niederalkylarylrest
etc. substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem
Halogenatom substituierter Niederalkenylrest, ein Niederalkylsulfonylrest,
ein Niederalkylarylsulfonylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine
Sulfamoylgruppe, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter
Acylrest, eine Carbamoylgruppe und dergleichen.
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Der Begriff „gegebenenfalls substituierte
Carbamoylgruppe" schließt eine
substituierte und eine unsubstituierte Carbamoylgruppe ein, und
beispielhaft angegebene Substituenten sind ein Niederalkylrest,
ein Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfamoylgruppe, ein gegebenenfalls
mit einem Halogenatom substituierter Acylrest, eine Aminogruppe
und dergleichen.
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Der Begriff „gegebenenfalls substituierte
Sulfamoylgruppe" schließt eine
substituierte und eine unsubstituierte Sulfamoylgruppe ein, und
beispielhaft angegebene Substituenten sind ein gegebenenfalls mit
einem Arylrest substituierter Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest
und dergleichen.
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Der Begriff „Arylrest" schließt eine Phenylgruppe, eine
Naphthylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Phenanthrylgruppe
und dergleichen ein. Substituenten für einen beispielhaft angegebenen „gegebenenfalls
substituierten Arylrest" sind
ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Carboxygruppe
substituierter Niederalkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom,
ein Niederalkoxyrest, ein Niederacyloxyrest, eine Carboxygruppe,
ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkenyloxycarbonylrest,
eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Niederalkylsulfonylrest,
einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Acylrest substituierte
Aminogruppe, eine Guanidingruppe, eine Nitrogruppe, ein Arylrest,
ein Heterocyclylrest und dergleichen, und ein „gegebenenfalls substituierter
Arylrest" kann mit
einem oder mehreren dieser Substituenten an jeder der möglichen
Positionen substituiert sein.
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Der Arylrest hat in einem „Niederalkylarylrest", „Halogenarylrest", „Niederalkoxyarylrest", „Arylsulfonylrest", „Aryl(nieder)alkoxyrest", „Niederalkylarylsulfonyl-rest", „mit einem
Arylrest substituierten Heterocyclylrest", „Aroylrest" oder „Aroyloxyrest" die gleiche Bedeutung
wie der vorstehende „Arylrest", und die Substituenten
für „gegebenenfalls
substituiert" haben
ebenso die gleiche Bedeutung wie jene in dem vorstehend „gegebenenfalls
substituierten Arylrest".
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Der Begriff „Heterocyclylrest" bedeutet einen Heterocyclylrest,
welcher ein oder mehrere Heteroatome, die willkürlich aus den Atomen O, S und
N ausgewählt
sind, enthält,
und beispielhaft angegeben sind ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer
Heterocyclylrest, wie eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe,
eine Pyrazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe,
eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Triazolylgruppe,
eine Triazinylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe,
eine Oxadiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe,
eine Thiadiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe etc.,
ein kondensierter aromatischer Heterocyclylrest, wie eine Indolylgruppe,
eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe,
eine Indazolylgruppe, eine Indolizinylgruppe, eine Chinolylgruppe,
eine Isochinolylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Phthalazinylgruppe,
eine Chinazolinylgruppe, eine Naphthyridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe,
eine Purinylgruppe, eine Pteridinylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe,
eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzoxadiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe,
eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzothiadiazolylgruppe, eine Benzofurylgruppe,
eine Benzothienylgruppe, eine Benzotriazolylgruppe etc., und ein
alicyclischer Heterocyclylrest, wie eine Dioxanylgruppe, eine Thiiranylgruppe,
eine Oxiranylgruppe, eine Oxathioranylgruppe, eine Azetidinylgruppe,
eine Thianylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Pyrrolinylgruppe,
eine Imidazolidinylgruppe, eine Imidazolinylgruppe, eine Pyrazolidinylgruppe,
eine Pyrazolinylgruppe, eine Piperidylgruppe, eine Piperazinylgruppe,
eine Morpholinylgruppe etc. Als Substituenten für einen „gegebenenfalls substituierten
Heterocyclylrest" sind
beispielhaft ein Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest, eine Hydroxygruppe,
ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest,
ein Niederalkoxyrest, eine Mercaptogruppe, ein Niederalkylthiorest,
ein Niederalkylsulfonylrest, ein Arylrest, ein Heterocyclylrest
und dergleichen angegeben, und der Heterocyclylrest kann mit einem
oder mehreren dieser Substituenten an jeder der möglichen
Positionen substituiert sein. Der Heterocyclus in einem „mit einem
Arylrest substituierten Heterocyclylrest" hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehende „Heterocyclylrest".
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Der Begriff „5- oder 6-gliedriger Ring,
welcher einen oder mehrere Reste O, S oder NR15 enthalten kann
und gegebenenfalls substituiert sein kann", bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring, welcher gebildet wird durch R1 und
R4, R1 und R2, R2 und R3, R4 und R5, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11, R12 und R13, R11 und -X-Y
oder R13 und -X-Y mit den zwei Kohlenstoffatomen
aus dem Phenylrest, an dem die vorstehenden Substituenten gebunden
sind. Zum Beispiel erzeugen die zusammengenommenen Substituenten
-(CH2)3-, -(CH2)4-, -O(CH2)mO-, -O(CH2)n-, -(CH2)nO-, -S(CH2)mS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nS-, -NR15(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)n-, -(CH2)nNR15-,
-O(CH2)mS-, -S(CH2)mO-, -S(CH2)mNR15-,
NR15(CH2)mS-, -O(CH2)mNR15-, -NR15(CH2)mO-, -O-CH=CH-,
-CH=CH-O-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -NR15-CH=CH-,
-CH=CH-NR15-, -S-CH=N-, -N=CH-S-, -S-N=CH-,
-CH=N-S-, -O-CH=N-,
-N=CH-O-, -O-N=CH-, -CH=N-O-, -NR15-CH=N-,
-N=CH-NR15-, -NR15-N=CH-, -CH=N-NR15-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=N-CH=CH-,
-CH=CH-N=N-, -N=CH-N=CH-,
-CH=N-CH=N-, -N=CH-CH=N- (m ist 1 oder 2 und n ist 2 oder 3) oder
dergleichen, und ferner bilden diese und die zwei Kohlenstoffatome
aus dem Phenylrest zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring.
Diese Ringe können
mit einem oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenatomen, gegebenenfalls mit
einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Heterocyclylrest substituierten
Niederalkylresten, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten
Niederalkenylresten, gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten
Niederalkylidenresten, oder dergleichen substituiert sein. Die Substituenten
des „5- oder 6-gliedrigen
Rings, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten
kann und gegebenenfalls substituiert sein kann", des „5- oder 6-gliedrigen Rings,
welcher ein oder mehrere Reste O oder NR15 enthält und gegebenenfalls
substituiert sein kann" und
des „5-
oder 6-gliedrigen Rings, welcher einen oder mehrere Reste O enthält und gegebenenfalls
substituiert sein kann" haben
die gleiche Bedeutung wie vorstehend, außer sie sind anderweitig angegeben.
-
Der Begriff „Niederalkylidenrest" bedeutet einen geraden
oder verzweigten Alkylidenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker
bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel eine Methylengruppe,
eine Ethylidengruppe, eine Isopropylidengruppe, eine Vinylidengruppe,
eine Methylidingruppe und dergleichen ein.
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Der Begriff „alle Reste R2 bis
R13 sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder eine Cyanogruppe" bedeutet
zum Beispiel den Fall, dass die Reste R2 bis
R13 gleich oder verschieden und ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom oder eine Cyanogruppe sind. Zum Beispiel sind der Fall,
dass alle Reste R2 bis R13 ein
Wasserstoffatom sind, der Fall, dass all diese ein Halogenatom sind,
der Fall, dass einige ein Halogenatom und die anderen ein Wasserstoffatom
sind, der Fall, dass einige eine Cyanogruppe und die anderen ein
Wasserstoffatom sind, der Fall, dass einige ein Halogenatom, einige
eine Cyanogruppe und die anderen ein Wasserstoffatom sind, und dergleichen
eingeschlossen.
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Der Begriff „Verbindung (I)", „Verbindung
(I'')" oder „Verbindung (I''')" schließt ebenso
erzeugbare und pharmazeutisch verträgliche Salze jeglicher Verbindungen
ein. Als „pharmazeutisch
verträgliches
Salz" werden beispielhaft
Salze mit Mineralsäuren,
wie Salzsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure,
Fluorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure
und dergleichen angegeben; Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und
dergleichen; Salze mit organischen Basen, wie Ammoniumion, Trimethylammoniumion,
Triethylammoniumion und dergleichen; Salze mit Alkalimetallen, wie
Natrium, Kalium und dergleichen und Salze mit Erdalkalimetallen,
wie Calcium, Magnesium und dergleichen.
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Die erfindungsgemäße Verbindung schließt Hydrate
und alle Stereoisomere, zum Beispiel Atropisomere etc., davon ein.
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Die erfindungsgemäße Verbindung schließt Prodrugs
davon ein. Der Begriff „Prodrug" bedeutet eine Gruppe
von Verbindungen, welche leicht in die Verbindungen (I) oder (I''), welche in Lebewesen Wirksamkeiten aufweisen,
umwandelbar sind. Das Prodrug kann in üblichen Reaktionen hergestellt
werden. Als übliche
Verfahren zur Herstellung von Prodrugs ist beispielhaft die Substitution
einer Hydroxygruppe durch einen mit einer Carboxygruppe, einer Sulfogruppe,
einer Aminogruppe, einem Niederalkylaminorest oder dergleichen substituierten
Acyloxyrest, eine Phosphonoxygruppe oder dergleichen angegeben.
Die Substitution einer Hydroxygruppe, die an R1 gebunden
ist, durch -OCOCH2CH2COOH,
-OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H,
-OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr (Pyr
ist Pyridin) oder dergleichen ist bevorzugt.
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In der vorliegenden Beschreibung
bedeutet der Begriff „Verbindung
(I)" eine Gruppe,
die neue Verbindungen umfasst, ausschließlich der Verbindung (I'), der Begriff „Verbindung
(I'')" eine Gruppe, die die Verbindung (I)
und bekannte Verbindungen umfasst, und der Begriff „Verbindung
(I''')" eine
Gruppe, die die Verbindung (I) und die Verbindung (I') umfasst.
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Alle Verbindungen (I) und (I'') weisen eine suppressive Wirkung auf
die IgE-Produktion, eine immunsuppressive Wirkung und/oder eine
antiallergische Wirkung auf, und die folgenden Verbindungen sind
im Speziellen bevorzugt.
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In den Formeln (I) und (I''),
- 1) eine Verbindung
in der R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, R9, R10,
R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Carbamoylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Sulfamoylgruppe
sind,
X ein Rest -O-, -CH2-, -NR14-, wobei R14 ein
Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest
ist oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze
Zahl von 0 bis 2 ist,
Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest
ist und
R1 und R4,
R1 und R2, R8 und R9, R11 und -X-Y oder R13 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten
kann,
- 2) eine Verbindung, in der R1 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
ein Niederalkylsulfonylrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Acyloxyrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Sulfamoylgruppe oder ein Heterocyclylrest ist,
R2 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylsulfonyloxyrest ist,
R3 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxyrest ist,
R4 ein
Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
ist,
R5 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest oder
eine Carboxygruppe ist,
R6 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine Nitrogruppe,
eine Formylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Niederalkylsulfonyloxyrest
ist,
R7 und R8 jeweils
unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe oder eine gegebenffalls substituierte
Aminogruppe ist,
R9 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist,
R10 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkoxyrest
ist,
R11 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, eine Carboxygruppe,
ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe
oder eine Aminogruppe ist,
R12 ein
Wasserstoffatom ist,
R13 eine Hydroxygruppe,
ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter Acyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
eine Formylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe ist und ferner R13 in der Formel
(I'') ein Wasserstoffatom
sein kann,
Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest
ist und Y ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein
gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein kann, wenn X
ein Rest -O- oder NR14 ist und
R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9, R11 und -X-Y oder R13 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthalten
kann, wobei R15 die gleiche Bedeutung hat,
wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert
sein kann,
- 3) eine Verbindung, in der R1 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylthiorest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
ein Niederalkylsulfonylrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Acyloxyrest,
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Sulfamoylgruppe oder ein Heterocyclylrest ist (nachstehend als „R1 ist R1-1" bezeichnet) oder R1 und
R2 oder R4 zusammengenommen
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere
Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die
gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls
substituiert sein kann,
vorzugsweise R1 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Sulfamoylgruppe ist (nachstehend als „R1 ist
R1-2" bezeichnet)
oder R1 und R2 oder
R4 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden, welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
stärker bevorzugt
R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe,
ein Halogenatom, ein Niederalkoxy(nieder)alkoxyrest, ein Aryl(nieder)alkoxyrest,
ein Niederalkenyloxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Aminogruppe,
ein Niederalkylaminorest oder ein Niederalkenylaminorest ist (nachstehend
als „R1 ist R1-3" bezeichnet) oder R1 und
R2 oder R4 zusammengenommen
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher einen oder mehrere
Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die
gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls
substituiert sein kann,
am meisten bevorzugt R1 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, ein Floratom,
eine Methoxymethyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine 3-Methyl-2-butenyloxygruppe,
eine Methansulfonyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Dimethylamino gruppe
oder eine 3-Methyl-2-butenylaminogruppe ist (nachstehend als „R1 ist R1-4" bezeichnet) oder R1 und
R2 oder R4 zusammengenommen
-OCH2O- oder -CH=CH-NH- bilden,
- 4) eine Verbindung, in der R2 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein Niederalkylrest oder ein
gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest ist (nachstehend
als „R2 ist R2-1" bezeichnet) oder R1 und
R2 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden,
welcher einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
vorzugsweise
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist (nachstehend
als „R2 ist R2-2" bezeichnet),
- 5) eine Verbindung, in der R3 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R3 ist
R3-1" bezeichnet),
vorzugsweise R3 ein Wasserstoffatom oder
ein Halogenatom ist (nachstehend als „R3 ist
R3-2" bezeichnet),
stärker
bevorzugt R3 ein Wasserstoffatom oder ein
Fluoratom ist (nachstehend als „R3 ist
R3-3" bezeichnet),
- 6) eine Verbindung, in der R4 ein Wasserstoffatom,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein Halogenatom,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Nitrogruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend
als „R4 ist R4-1" bezeichnet) oder
R4 und R1 zusammengenommen
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere
Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die
gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls
substituiert sein kann, vorzugsweise R4 ein
Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest oder
ein Halogenatom ist (nachstehend als „R4 ist
R4-2" bezeichnet)
oder R4 und R1 zusammengenommen
-OCH2O- bilden können,
- 7) eine Verbindung, in der R5 ein Wasserstoffatom,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein Niederalkoxycarbonylrest
oder eine Carboxygruppe ist (nachstehend als „R5 ist
R5-1" bezeichnet),
vorzugsweise R5 ein Wasserstoffatom, ein
Niederalkoxycarbonylrest oder eine Carboxygruppe ist (nachstehend
als „R5 ist R5-2" bezeichnet), stärker bevorzugt R5 ein
Wasserstoffatom ist (nachstehend als „R5 ist
R5-3" bezeichnet),
- 8) eine Verbindung, in der R6 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, eine Nitrogruppe,
eine Formylgruppe, eine Aminogruppe oder ein Niederalkylsulfonyloxyrest
ist (nachstehend als „R6 ist R6-1" bezeichnet),
vorzugsweise R6 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest
oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R6 ist
R6-2" bezeichnet),
stärker bevorzugt
R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist (nachstehend
als „R6 ist R6-3" bezeichnet),
- 9) eine Verbindung, in der R7 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend
als „R7 ist R7-1" bezeichnet),
vorzugsweise R7 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest
oder ein Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R7 ist
R7-2" bezeichnet),
- 10) eine Verbindung, in der R8 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, eine Formylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend
als „R8 ist R8-1" bezeichnet) oder R8 und
R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält und welcher gegebenenfalls
substituiert sein kann,
vorzugsweise R8 ein
Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Niederalkoxyrest ist
(nachstehend als „R8 ist R8-2" bezeichnet),
- 11) eine Verbindung, in der R9 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Carbamoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte
Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist R9-1" bezeichnet) oder
R9 und R8 zusammengenommen
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere
Reste O enthält
und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
vorzugsweise
R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe,
eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest,
eine Formylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist (nachstehend
als „R9 ist R9-2" bezeichnet),
stärker bevorzugt
R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe,
ein Niederalkylrest, ein Hydroxy(nieder)alkylrest, ein Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkenylrest,
ein Niederalkoxy (nieder)alkoxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest,
ein Di(nieder)alkylcarbamoylrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest
oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R9 ist
R9-3" bezeichnet),
am
meisten bevorzugt R9 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe,
eine Ethoxycarbonylvinylgruppe, eine Methoxymethyloxygruppe, eine
Methansulfonylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine Carboxygruppe,
eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend
als „R9 ist R9-4" bezeichnet),
- 12) eine Verbindung, in der R10 ein
Wasserstoffatom oder ein Niederalkoxyrest ist (nachstehend als „R10 ist R10-1" bezeichnet), vorzugsweise R10 ein Wasserstoffatom ist (nachstehend als „R10 ist R10-2" bezeichnet),
- 13) eine Verbindung, in der R11 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest,
eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe, eine
Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R11 ist R11-1" bezeichnet) oder R11 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls mit einem Niederalkenylrest,
einem Halogen(nieder)alkenylrest oder dergleichen substituiert sein
kann,
vorzugsweise R11 ein Wasserstoff-
oder ein Halogenatom ist (nachstehend als „R11 ist
R11-2" bezeichnet),
- 14) eine Verbindung, in der R12 ein
Wasserstoffatom ist,
- 15) eine Verbindung, in der R13 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkenyloxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest, ein
gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe,
eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
ist (nachstehend als „R13 ist R13-1" bezeichnet) oder R13 und
-X-Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls mit einem Niederalkenylrest,
einem Halogen(nieder)alkenylrest oder dergleichen substituiert sein
kann,
vorzugsweise R13 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carboxygruppe, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkoxyrest, ein gegebenenfalls substituierter Acyloxyrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonyloxyrest, eine
Formylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe
ist (nachstehend als „R13 ist R13-2" bezeichnet),
stärker bevorzugt
R13 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom,
ein gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxycarbonylrest
oder einem Niederalkoxyrest substituierter Niederalkoxyrest, ein
gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Niederalkenylrest,
ein Aroyloxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, eine Formylgruppe oder
eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist
R13-3" bezeichnet),
am
meisten bevorzugt R13 eine Hydroxygruppe,
ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine
Iodmethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Isopropyloxygruppe,
eine Ethoxycarbonylmethyloxygruppe, eine Methoxymethyloxygruppe,
eine Chlorbutenyloxygruppe, eine Brompropenyloxygruppe, eine Chlorpropenyloxygruppe,
eine Brombutenyloxygruppe, eine Dichlorpropenyloxygruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe,
eine Benzoyloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Formylgruppe
oder eine Aminogruppe ist (nachstehend als „R13 ist
R13-4" bezeichnet),
- 16) eine Verbindung, in der X ein Rest -O-, -NR14-
oder -S(O)p- ist, wobei p eine ganze Zahl
von 0 bis 2 ist, (nachstehend als „X ist X1" bezeichnet) oder X, R13 und
Y zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
vorzugsweise
X eine Gruppe -O-, -NH-, -NMe- oder -SO2-
ist (nachstehend als „X
ist X2" bezeichnet),
stärker
bevorzugt X eine Gruppe -O-, -NH- oder -NMe- ist (nachstehend als „X ist
X3" bezeichnet),
am meisten bevorzugt X die Gruppe -O- ist,
- 17) eine Verbindung, in der Y ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Cycloalkenylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein
gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest
oder ein gegebenenfalls substituierter Acylrest ist (nachstehend
als „Y
ist Y1" bezeichnet)
oder Y, R13 und X zusammengenommen einen
5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere
Reste O oder NR15 enthält, wobei R15 die
gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben, und welcher gegebenenfalls
substituiert sein kann,
vorzugsweise Y ein gegebenenfalls mit
einem Halogenatom substituierter Niederalkylrest, eine Hydroxygruppe,
eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest substituierte Aminogruppe,
ein Niederalkoxyrest, eine Carboxygruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest,
ein Acylrest, ein Cycloalkylrest, ein Cycloalkenylrest, eine Cyanogruppe,
eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest,
einem Carboxy(nieder)alkoxyrest, einem Aryl(nieder)alkoxyrest oder
einem Heterocyclylrest substituierte Iminogruppe, eine gegebenenfalls
mit einer Carbamoylgruppe oder einem Niederalkoxycarbonylrest substituierte
Hydrazongruppe, eine gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest oder
einer Aminogruppe substituierte Carbamoylgruppe, eine gegebenenfalls
mit einem Niederalkylrest substituierte Thiocarbamoylgruppe, ein
gegebenenfalls mit einer Aminogruppe (die gegebenenfalls mit einem
Niederalkylrest, einem Acylrest, einem Niederalkoxycarbonylrest
oder einem Niederalkylsulfonylrest substituiert ist), einer Nitrogruppe,
einem Acyloxyrest, einem Niederalkylrest (der gegebenenfalls mit
einem Halogenatom oder einer Carboxygruppe substituiert ist), einem
Halogenatom, einem Niederalkoxyrest, einer Carboxygruppe, einem
Niederalkoxycarbonylrest, einem Niederalkenyloxycarbonylrest oder
einer Guanidingruppe substituierter Arylrest, oder ein gegebenenfalls
mit einem Halogenatom oder Niederalkylrest substituierter Heterocyclylrest;
ein
gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem
Cycloalkylrest, einem Niederalkoxycarbonylrest oder einem Aryl-substituierten
Heterocyclylrest substituierter Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls
mit einem Halogenatom substituierter Niederalkinylrest, oder ein
Cycloalkenylrest ist (nachstehend als „Y ist Y2" bezeichnet),
stärker bevorzugt
Y ein gegebenenfalls mit einem Niederalkoxycarbonylrest, einem Arylrest,
einem Niederalkylarylrest, einem Halogenarylrest, einem Niederalkoxyarylrest,
einem Heterocyclylrest oder einem Acylrest substituierter Niederalkylrest,
ein gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom oder
einem Arylrest substituierter Niederalkenylrest ist (nachstehend
als „Y
ist Y3"),
am
meisten bevorzugt Y eine Isopropylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe,
eine Benzylgruppe, eine Methylphenylmethylgruppe, eine Fluorphenylmethylgruppe,
eine Dichlorphenylmethylgruppe, eine Methoxyphenylmethylgruppe,
eine Pyridylmethylgruppe, eine Benzoylmethylgruppe, eine Propenylgruppe,
eine Methylpropenylgruppe, eine Methylbutenylgruppe, eine Hydroxymethylbutenylgruppe,
eine Pentenylgruppe, eine Methylpentenylgruppe, eine Dimethyloctadienylgruppe,
eine Chlorpropenylgruppe, eine Dichlorpropenylgruppe, eine Brompropenylgruppe,
eine Dibrompropenylgruppe, eine Fluorpropenylgruppe, eine Difluorpropenylgruppe,
eine Butenylgruppe, eine Brombutenylgruppe, eine Chlorbutenylgruppe
oder eine Phenylpropenylgruppe ist (nachstehend als „Y ist
Y4" bezeichnet),
- 18) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-1, R7 R7-1,
R8 R8-1, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
Rl2 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1
ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend angegeben,
und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 19) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-1, R7 R7-1,
R8 R8-1, R9 R9-1,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 20) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-1,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 21) eine Verbindung, in der R1 R1-1,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 22) eine Verbindung, in der R1 R1-1,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 23) eine Verbindung, in der R1 R1-1,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-1,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 24) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y1 ist und R1 und R2, R1 und R4, R5 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 25) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-1
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 26) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-1,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 27) eine Verbindung, in der R1 R1-1,
R2 R2-1, R3 R3-1,
R4 R4-1, R5 R5-1,
R6 R6-2, R7 R7-1,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-1, R11 R11-1,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X1 und Y Y2 ist und R1 und R2, R1 und R4, R8 und R9 oder R13 und -X-Y
zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher
einen oder mehrere Reste O oder NR15 enthält, wobei
R15 die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend
angegeben, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann,
- 28) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 29) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2
ist und R1 und R4 oder
R8 und R9 zusammengenommen
einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher einen oder mehrere
Reste O enthält,
- 30) eine Verbindung, in der R1 R1-4,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O
bilden können,
- 31) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 32) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-4,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 33) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 34) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-4
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 35) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 36) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 37) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 38) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 39) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 40) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-3, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 41) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 42) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y2 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O-
bilden können,
- 43) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-2,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-2
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O-
bilden können,
- 44) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-3,
R4 R4-2, R5 R5-2,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-2,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O-
bilden können,
- 45) eine Verbindung, in der R1 R1-2,
R2 R2-2, R3 R3-3,
R4 R4-2, R5 R5-3,
R6 R6-2, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X2 und Y Y3 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring bilden können,
welcher einen oder mehrere Reste O enthält,
- 46) eine Verbindung, in der R1 R1-3,
R2 R2-2, R3 R3-3,
R4 R4-2, R5 R5-3,
R6 R6-3, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-3,
R10 R10-2, R11 R11-2,
R12 ein Wasserstoffatom, R13 R13-3
ist, X X3 und Y Y4 ist und R1 und R4 oder R8 und R9 zusammengenommen -OCH2O-
bilden können,
- 47) eine Verbindung, in der R1 R1-4,
R2 R2-2, R3 R3-3,
R4 R4-2, R5 R5-3,
R6 R6-3, R7 R7-2,
R8 R8-2, R9 R9-4, R10 R10-2,
R11 R11-2, R12 ein
Wasserstoffatom, R13 R13-4 ist, X X3 und
Y Y4 ist und R1 und R4 zusammengenommen
-OCH2O- und R8 und
R9 zusammengenommen -OCH2CH2O- bilden können,
- 48) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den
Resten R1 bis R5 substituiert
ist,
- 49) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den
Resten R6 bis R9 substituiert
ist,
- 50) eine Verbindung, in der der Benzolring, welcher mit den
Resten R10 bis R13 substituiert
ist,
- 51) eine Verbindung, in der Y -CH2CH=CMe2, -(CH2)2CH=CMe2, -CH2CH=CCl2, -CH2CH=CBr2, -CH2CH=CF2, -CH2CH=CHMe, -CH2CH=C(Me)CH2OH, -CH2C≡CMe, -CH2C6H4-4-Me,
-CH2C6H5, -CH2CH2CHMe2 oder
-Me ist,
- 52) eine Verbindung, in der -X-Y -OCH2CH=CMe2, -O(CH2)2CH=CMe2, -OCH2CH=CCl2, -OCH2CH=CBr2, -OCH2CH=CF2, -OCH2C≡CMe,
-OCH2C6H4-4-Me, -OCH2C6H5, -NHCH2CH=CMe2, -N(Me)CH2CH=CMe2, -NHCH2CH2CHMe2,
-NHCH2C≡CH
oder -NMe2 ist, oder
- 53) eine Verbindung, in der mindestens sieben der Substituenten
der Reste R1 bis R13 ein
Wasserstoffatom sind, vorzugsweise mindestens acht ein Wasserstoffatom
sind, stärker
bevorzugt mindestens neun ein Wasserstoffatom sind, und ihre pharmazeutisch
verträglichen
Salze, ihre Hydrate und ihre Prodrugs.
-
Ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung (I''') ist wie folgt:
-
Verfahren zur Herstellung
der Verbindung (I''') [Verfahren a]
-
Die Verbindung (I''') kann durch die
Umsetzung einer Boranverbindung der Formel (II) bzw. (II'), die mit einem
Biphenylderivat der Formel (III) bzw. (III') gekuppelt wird, hergestellt werden,
wie nachstehend gezeigt.
wobei
die Reste R
1 bis R
13,
X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I''')
und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln
(II) und (III) haben, oder
wobei
die Reste R
1 bis R
13,
X und Y die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden Formel (I''')
und A und Z die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln
(II) und (III) haben. Die Verbindungen (II) bzw. (II') werden mit den
Verbindungen (III) bzw. (III')
in einem gemischten Systems eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol,
Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol,
Methanol oder dergleichen, und Wasser oder in einem wasserfreien
System in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh
3)
4, PdCl
2(PPh
3)
2,
PdCl
2(OAc)
2, PdCl
2(CH
3CN)
2 oder
dergleichen, vorzugsweise Pd(PPh
3)
4, unter basischen Bedingungen (zum Beispiel
durch K
3PO
4, NaHCO
3, NaOEt, Na
2CO
3, Et
4NCl, Ba(OH)
2, Cs
2CO
3,
CsF, NaOH, Ag
2CO
3 oder
dergleichen) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis
mehrere zehn Stunden umgesetzt, um die Verbindung (I''')
zu erhalten.
-
Einer der Substituenten A und Z der
Verbindungen, die umgesetzt werden sollen, kann irgendeiner der Boranreste
sein, welche in der Suzuki-Reaktion anwendbar sind (Chemical Communication
1979, 866, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1993,
Bd. 51, Nr. 11, 91–100),
und Dihydroxyboran ist bevorzugt. Der andere kann irgendeine der
Abgangsgruppen sein, welche in der Suzuki-Reaktion anwendbar sind,
zum Beispiel ein Halogenatom, -OSO2(CqF2q+1), wobei q
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder dergleichen. Im Speziellen ist
ein Halogenatom, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe (nachstehend
als OTf bezeichnet) oder dergleichen bevorzugt, und ein Bromatom,
ein Iodatom oder OTf ist stärker
bevorzugt.
-
Die Substituenten R1 bis
R13 und -X-Y der Verbindungen (II), (III),
(II') und (III') können irgendwelche Reste
sein, die die Suzuki-Reaktion nicht beeinflussen, zum Beispiel irgendwelche
anderen Reste als ein Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist. Zum Beispiel kann Y ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Niederalkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter Niederalkinylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Acylrest, ein gegebenenfalls substituierter
Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls
substituierter Heterocyclylrest sein, Y kann ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkoxyrest sein, falls X -CH2-
ist, und Y kann ein gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest,
ein gegebenenfalls substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein
gegebenenfalls substituierter Arylsulfonylrest sein, falls X -O-
oder -NR14- ist. Selbst wenn die Reste R1 bis R13 oder Y
ein Halogenatom ist, können
diese Umsetzungen ohne Schwierigkeit durchgeführt werden, falls die Reaktivität des Substituenten
A mit dem Substituenten Z höher
als die des Halogenatoms mit einem der Substituenten A und Z ist.
-
Selbst wenn einer der Reste R1 bis R13 und -X-Y
eine Hydroxygruppe ist können
die vorstehenden Umsetzungen vorzugsweise nach dem Schutz der Hydroxygruppe
mit einer üblichen
Hydroxy-Schutzgruppe (zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe, eine
Benzylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Methansulfonylgruppe,
eine p-Toluolsulfonylgruppe oder dergleichen) durchgeführt werden,
gefolgt von der Entfernung dieser durch übliche Verfahren.
-
Als Verfahren zur Herstellung der
Verbindung (I''') ist im Hinblick auf die Effektivität und Leichtigkeit
die vorstehend erwähnte
Suzuki-Reaktion am meisten bevorzugt, allerdings kann im vorstehenden
Schema anstelle des Boranrests ein Siliciumrest, ein Zinkrest, ein
Zinnrest oder dergleichen verwendet werden.
-
Zum Beispiel kann im Falle, dass
einer der Reste A und Z -SiR17
3-r(Hal)r ist, wobei R17 unabhängig ein Niederalkylrest,
Hal ein Halogenatom und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 und der andere
ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei q eine ganze Zahl von 0
bis 4 ist, unter Verwendung eines üblichen Palladiumkatalysators
die Kupplungsreaktion durchgeführt
werden (Synlett (1991) 845–853,
J. Org. Chem. 1996, 61, 7232–7233).
Beispiele von bevorzugten Palladiumkatalysatoren sind (i-Pr3P)2PdCl2,
[(dcpe)PdCl2] (dcpe = Cy2PCH2CH2PCy2),
(η3-C3H5PdCl)2 und
dergleichen.
-
Selbst im Falle, dass einer der Reste
A und Z -SnR183 ist, wobei R18 jeweils
unabhängig
voneinander ein Niederalkylrest und der andere ein Halogenatom,
eine Acetyloxygruppe oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, kann unter Verwendung eines üblichen
Palladiumkatalysators (vorzugsweise Pd(PPh3)4 oder dergleichen) eine Zielverbindung erhalten
werden (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508–524).
-
Im Falle, dass einer der Reste A
und Z -Zn(Hal) ist, wobei Hal ein Halogenatom und der andere ein Halogenatom
ist, kann die Zielverbindung erhalten werden (Acc. Chem. Res. 1982,
15, 340– 348).
Jeder übliche
Palladiumkatalysator ist anwendbar, und Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2,
PdCl2(P(o-Tolyl)3)2, Pd(OAc)2 und dergleichen
sind beispielhaft als bevorzugte Beispiele angegeben.
-
All diese Umsetzungen können in
einem geeigneten Lösungsmittel
(zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder dergleichen)
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis mehrere
zehn Stunden durchgeführt
werden.
-
Verfahren zur Herstellung
der Verbindung (I''') [Verfahren b]
-
Als anderes leichteres Verfahren
zur Herstellung der Verbindung (I''') ist ebenso das
folgende Verfahren, in dem die Verbindungen der Formeln (IV), (V)
und (VI) gekuppelt werden, anwendbar,
wobei
die Reste R
1 bis R
13,
X und Y die gleiche Bedeutung wie in den vorstehenden Formeln (I),
(II) und (III) haben und A
1, A
2,
Z
1 und Z
2 die gleiche
Bedeutung wie in dem vorstehenden Rest A bzw. Z haben. Die Reaktivität von A
1 ist in der Verbindung (IV) höher oder
gleich der von A
2 und die Reaktivität von A
2 ist in der Verbindung (IV') höher oder
gleich der von A
1.
-
Zur Herstellung der Verbindung (I''')
durch das vorstehende Verfahren kann die Verbindung (IV) mit der Verbindung
(V) umgesetzt werden, gefolgt von der Umsetzung mit der Verbindung
(VI) ohne Isolierung. Die Zielverbindung kann ebenso durch ein Verfahren
erhalten werden, in dem die Verbindung (IV') mit der Verbindung (VI) umgesetzt
wird, gefolgt von einer Umsetzung mit der Verbindung (V).
-
Da die Umsetzungen der Substituenten
A1 und Z1 und die
Substituenten A2 und Z2 notwendig
sind, um die Zielverbindung zu erhalten, sollten die Reaktivität des Substituenten
A1 und die von A2 verschieden
sein. Ein bevorzugtes Beispiel ist die Kombination, dass in der
Verbindung (IV) A1 ein Iodatom und A2 ein Bromatom oder -OTf ist. Umgekehrt sind
in der Verbindung (IV')
für A2 ein Iodatom und für A1 ein
Bromatom oder -OTf bevorzugt. Im Falle, dass die Verbindung (IV)
oder (IV') eine
symmetrische Verbindung ist, wird die Zielverbindung erhalten, selbst
wenn A1 und A2 der
gleiche Rest sind.
-
Die Substituenten Z1 und
Z2 können
gleich oder verschiedene Reste sein.
-
Verschiedene andere Bedingungen in
diesem Verfahren sind die gleichen wie jene in dem „Verfahren a".
-
In den vorstehenden Verbindungen
können
die Substituenten R1 bis R13 irgendwelche
Reste sein, die die Umsetzung nicht beeinflussen (zum Beispiel ein
anderer Rest als ein Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist), oder irgendwelche Reste, die die
Umsetzung nicht beeinflussen und durch eine übliche Umsetzung in die Reste
R1 bis R13 umwandelbar
sind. In letzterem Fall können
die Substituenten in geeigneten Schritten gemäß der Umsetzung jeder Verbindung
in die Reste R1 bis R13 umgewandelt werden.
-
Zum Beispiel kann im Falle, dass
ein Substituent eine Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Hydroxygruppe
ist, eine übliche
Hydrolysereaktion, nachdem der Substituent durch eine Baeyer-Villinger-Reaktion
etc. in eine Formyloxygruppe umgewandelt ist, unter sauren oder
alkalischen Bedingungen durchgeführt werden.
Im Speziellen wird eine Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist,
mit einer Persäure,
wie Peressigsäure,
Perbenzoesäure,
m-Chlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Wasserstoffperoxid
oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan,
Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder dergleichen,
bei –20°C oder unter
Erwärmen
für mehrere
Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt, gefolgt von der Hydrolyse
der erhaltenen Verbindung, welche eine Formyloxygruppe aufweist, unter
sauren Bedingungen (zum Beispiel unter Erwärmen mit Salzsäure) oder
unter basischen Bedingungen (zum Beispiel unter Erwärmen mit
Natriumhydroxid).
-
Im Falle, dass ein Substituent eine
Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Hydroxymethylgruppe ist,
kann die Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist, mit einem
Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid,
Triethyllithiumborhydrid, Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder
dergleichen, in einem Lösungsmittel
(zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid,
Diethylenglycoldimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol,
Cyclohexan oder dergleichen), welches für das Reduktionsmittel geeignet
ist, bei –20°C bis 80°C, vorzugsweise
unter Eiskühlung
oder bei Raumtemperatur, für
mehrere zehn Minuten bis mehrere Stunden umgesetzt werden.
-
Im Falle, dass ein Substituent eine
Formylgruppe und ein Zielsubstituent ein Alkenylrest mit zusätzlichen
Kohlenstoffatomen ist, kann eine Zielverbindung durch eine Wittig-Reaktion
erhalten werden (Organic Reaction, 1965, Bd. 14, S. 270).
-
Im Falle, dass ein Substituent eine
Formylgruppe und ein Zielsubstituent eine Carboxygruppe ist, kann die
Verbindung, welche eine Formylgruppe aufweist, mit einem Oxidationsmittel,
wie Natriumchlorit, dem Jones-Reagens, Chromsäureanhydrid oder dergleichen,
in einem Lösungsmittel,
wie tert-Butanol, Aceton oder dergleichen, welches für das Oxidationsmittel geeignet
ist, bei 0°C
oder unter Erwärmen
für mehrere
Stunden umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch
Zugabe von 2-Methyl-2-buten, Natriumdihydrogenphosphat oder dergleichen,
falls nötig,
durchgeführt.
-
Im Falle, dass ein Substituent eine
Hydroxygruppe und ein Zielsubstituent ein substituierter Niederalkoxyrest
ist, kann die Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit
einem passenden Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie
Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid,
Bariumhydroxid, Calciumcarbonat oder dergleichen, in einem geeigneten
Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder
dergleichen, umgesetzt werden. Im Speziellen kann die Umsetzung
einer Verbindung, welche eine Hydroxygruppe aufweist, mit einer
passenden halogenierten Verbindung, wie Methyliodacetat, Ethylchloracetat,
Propylchloracetat oder dergleichen, eine Verbindung ergeben, deren Substituent
ein Alkoxycarbonyl(nieder)alkoxyrest ist.
-
Im Falle, dass ein Substituent eine
Carboxygruppe und ein Zielsubstituent eine Carbamoylgruppe ist, kann
die Verbindung, welche eine Carboxygruppe aufweist, mit einem Amin,
wie Ammoniak, Dimethylamin oder dergleichen, bei 0°C oder unter
Erwärmen
für mehrere
Minuten bis mehrere Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Dichlormethan
oder dergleichen, falls notwendig nach Aktivierung durch ein Aktivierungsmittel,
wie Thionylchlorid, ein Säurehalogenid,
ein Säureanhydrid,
ein aktivierter Ester oder dergleichen, carbamoyliert werden.
-
Im Falle, dass ein Substituent ein
Wasserstoffatom und ein Zielsubstituent ein Halogenatom ist, kann die
Verbindung, welche ein Wasserstoffatom aufweist, durch ein Halogenierungsmittel,
welches allgemein verwendet wird (zum Beispiel Brom, Chlor, Iod,
Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid,
N-Iodsuccinimid oder dergleichen), in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff Acetonitril, Nitromethan,
Essigsäure,
Essigsäureanhydrid
oder dergleichen, falls notwendig in Gegenwart eines Katalysators,
wie die Lewis-Säure,
Salzsäure,
Phosphorsäure
oder dergleichen, bei –20°C oder unter
Erwärmen
für mehrere
Minuten bis mehrere zehn Stunden halogeniert werden.
-
Die Verbindung (I) kann durch eine
Umsetzung der Verbindung (II), welche einen Substituenten -X-Y aufweist,
mit der Verbindung (III) oder durch eine Umsetzung der Verbindung
(III'), welche einen
Substituenten -X-Y aufweist, mit der Verbindung (II') erhalten werden.
Ferner kann die Verbindung (I) ebenso durch eine Umsetzung der Verbindung
(II) oder (III'),
welche einen Substituenten -W, welcher in einen Substituenten -X-Y
umwandelbar ist, aufweist, mit der Verbindung (III) oder (II'), gefolgt von einer
Umwandlung eines Substituenten -W in einen Substituenten -X-Y, erhalten
werden.
-
Zum Beispiel kann im Falle einer
Verbindung, wobei -W eine Hydroxygruppe oder eine geschütze Hydroxygruppe
ist, ein Zielsubstituent, wie ein Niederalkylrest, ein Niederalkenylrest,
ein Niederalkinylrest, ein Acylrest, ein Cycloalkylrest, ein Cycloalkenylrest,
ein Arylrest, ein Heterocyclylrest, ein Niederalkoxyrest oder dergleichen,
durch eine übliche
Umsetzung eingeführt
werden.
-
Um eine Verbindung, in der X -O-
ist, konkret zu erhalten, wird eine Verbindung, wobei -W eine Hydroxygruppe
ist, synthetisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Aceton, Benzol, Dioxan, Acetonitril oder dergleichen)
gelöst,
gefolgt von der Zugabe einer Base, wie Hydroxide oder Carbonate
von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (zum Beispiel Natriumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid,
Calciumcarbonat und dergleichen) oder tertiäre Amine, wie Triethylamin
und dergleichen. Zu dem Reaktanden wird eine Verbindung Y-V, wobei
V ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1) ist, wobei q eine ganze Zahl von 0
bis 4 ist (zum Beispiel Prenylbromid, Cyclohexenylbromid, Cinnamylbromid,
1-Brom-2-penten, Geranylbromid, 5-Brom-2-methyl-2-penten, 1,3-Dichlor-2-buten,
3-Chlorpropin, Prenyltriflat, Cyclohexenyltriflat, 1,3-Trichlorpropen
oder dergleichen) bei –20°C oder unter
Erwärmen
für mehrere
Minuten bis mehrere zehn Stunden gegeben, um eine Zielverbindung
zu erhalten, wobei -W in -O-Y umgewandelt wurde.
-
Um eine Verbindung, in der X -CH2, -NR14- oder -S-
ist, zu erhalten, wird eine Verbindung, in der -W eine Hydroxygruppe
ist, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
etc. in einem Lösungsmittel,
wie wasserfreies Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triethylamin
oder dergleichen, umgesetzt, um ein Triflat zu erhalten. Dann wird
die erhaltene Verbindung mit Y-V',
wobei V' -CH2ZnI, -SH, -NHR14 ist,
in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Nickel oder dergleichen,
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Dimethoxyethan
oder dergleichen, umgesetzt, um eine Zielverbindung zu ergeben.
-
Im Falle, dass X NR14 ist,
kann eine Verbindung, in der W NH2 ist,
mit einem Keton oder einem Aldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Methanol oder dergleichen, umgesetzt werden,
gefolgt von einer Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkhydrochlorid oder
dergleichen, oder von katalytischer Reduktion, um eine Zielverbindung
zu erhalten.
-
Eine übliche Reaktion einer Verbindung,
in der W NH2 ist, mit Y-V'', in dem Y ein Acylrest, ein gegebenenfalls
substituierter Niederalkylsulfonylrest oder ein gegebenenfalls substituierter
Arylsulfonylrest und V'' eine Abgangsgruppe,
wie ein Halogenatom, ist, ergibt eine Verbindung, in der -X-Y -NH-Y
ist.
-
Um eine Verbindung, in der X -SO-
oder -SO2- ist, zu erhalten, kann eine Verbindung,
in der X -S- ist und welche durch vorstehend erwähntes Verfahren synthetisiert
wird, mit üblichen
Oxidationsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert werden.
-
Eine erfindungsgemäße Verbindung,
in der -X-Y ein Niederalkenyloxyrest ist, wird in einem Lösungsmittel,
wie Ethanol, Ethylacetat oder dergleichen, gelöst und mit einem Katalysator,
wie Palladiumkohle-Pulver, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel oder
dergleichen, hydriert, um eine Verbindung, in der -X-Y ein Niederalkoxyrest
ist, zu ergeben.
-
Eine Umsetzung einer Verbindung,
in der -X-Y ein Niederalkenyloxyrest ist, mit m-Chlorperbenzoesäure oder dergleichen in einem
Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Hexan, tert-Butanol oder dergleichen,
ergibt eine Verbindung, in der -X-Y ein epoxidierter Niederalkoxyrest
ist.
-
Im Falle, dass eine Verbindung einen
Substituenten aufweist, der eine Umsetzung stört, kann der Substituent vorher
mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden und die Schutzgruppe
durch ein übliches Verfahren
in einem geeigneten Schritt abgespalten werden. Wenn zum Beispiel
eine Hydroxygruppe die Umsetzung stört, kann die Hydroxygruppe
mit einer Methoxymethylgruppe, einer Methansulfonylgruppe, einer Benzylguppe,
einer Trifluormethansulfonylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe
oder dergleichen, geschützt
werden, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung in einem geeigneten
Schritt.
-
Zum Beispiel kann zum Schutz einer
Hydroxygruppe mit einer Methansulfonylgruppe eine Verbindung, welche
eine Hydroxygruppe aufweist, mit Methansulfonylchlorid in einem
Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder dergleichen,
unter Eiskühlung
oder bei Raumtemperatur für
mehrere Stunden umgesetzt werden. Die Schutzgruppe der geschützten Verbindung
kann mit 1–4
N Natronlauge, Kaliumhydroxid, einer wässrigen Lösung davon, Natriummethoxid,
Ethylmagnesiumbromid oder dergleichen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder dergleichen,
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen für mehrere zehn Minuten bis
mehrere Stunden abgespalten werden.
-
Falls als Schutzgruppe der Hydroxygruppe
eine Methoxymethylgruppe verwendet wird, kann eine Verbindung, welche
eine Hydroxygruppe aufweist, mit Chlormethylmethylether in einem Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder dergleichen, in
Gegenwart von Natriumhydrid, Diisopropylethylamin oder dergleichen,
umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, welche eine geschützte Hydroxygruppe aufweist.
Die Verbindung kann einer üblichen
Schutzgruppenabspaltungsreaktion mit Salzsäure, Schwefelsäure oder
dergleichen in einem Lösungsmittel,
wie Methanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder dergleichen, zur Schutzgruppenabspaltung
unterworfen werden.
-
Falls als Schutzgruppe eine tert-Butyldimethylsilylgruppe
verwendet wird, kann eine Verbindung, welche eine Hydroxygruppe
aufweist, mit tert-Butyldimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilyltriflat
oder dergleichen in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan
oder dergleichen, in Gegenwart von Imidazol, Triethylamin, 2,6-Lutidin
oder dergleichen, umgesetzt werden. Zur Schutzgruppenabspaltungsreaktion
kann die geschützte
Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid oder dergleichen in einem
Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran oder dergleichen, umgesetzt werden.
-
Beide der bekannten Verbindungen
und der Verbindungen, welche durch folgendes Verfahren hergestellt
werden, können
als Verbindungen (III) und (III')
in dem vorstehenden Schema verwendet werden.
-
-
-
Bekannte Verbindungen (VIII) und
(IX) oder (VIII')
und (IX'), wobei
A und Z Reste sind, welche einer Kupplungsreaktion durch eine gegenseitige
Suzuki-Reaktion unterworfen werden; zum Beispiel ist einer ein Boranrest,
wie ein Dihydroxyboranrest, ein Di(nieder)alkoxyboranrest oder dergleichen,
und der andere ein Halogenatom oder -OSO2(CqF2q+1), wobei q
eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; D ist ein anderer Rest als ein
Halogenatom und -OSO2(CqF2q+1), wobei q die gleiche Bedeutung wie
vorstehend angegeben hat, werden durch das gleiche Verfahren wie
vorstehend umgesetzt, um eine Verbindung (VII) oder (VII') zu erhalten.
-
Wie vorstehend beschrieben, kann
anstelle einer Verbindung, welche einen Boranrest aufweist, für eine Umsetzung
eine Verbindung, welche einen Rest -SiR17
3-r(Hal)r, wobei
R17 jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkylrest,
Hal ein Halogenatom und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, einen
Rest -SnR18
3, wobei
R18 jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkylrest
ist, oder einen Rest -Zn(Hal) aufweist, wobei Hal ein Halogenatom
ist, verwendet werden, um eine Zielverbindung zu erhalten.
-
Dann wird ein Substituent D in einen
Substituenten A, welcher in der Suzuki-Reaktion anwendbar ist, umgewandelt.
-
Zum Beispiel kann eine Verbindung,
wobei D ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenierungsmittel, wie
Brom, Chlor, Iod, Sulfurylchlorid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen,
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Essigsäure,
Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff Wasser, Essigsäure-Natriumacetat
oder dergleichen, bei –20°C oder unter
Erwärmen
für mehrere
Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt werden, um eine Zielverbindung,
in der A ein Halogenatom ist, zu ergeben.
-
Eine Verbindung, in der D eine geschützte Hydroxygruppe
ist, kann mit einem Trifluormethansulfonierungsmittel, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid,
Trifluormethansulfonylchlorid oder dergleichen, in einem geeigneten
Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Benzol, in Gegenwart
einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, bei –20°C oder unter Erwärmen für mehrere
Minuten bis mehrere zehn Stunden umgesetzt werden, um eine Zielverbindung,
in der A OTf ist, zu ergeben.
-
Eine somit erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung
kann in ein Prodrug davon umgewandelt werden. Irgendwelche übliche Verfahren
zur Umwandlung in ein Prodrug können
verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Hydroxygruppe oder Aminogruppe,
welche an einer erfindungsgemäßen Verbindung
an irgendeiner Position gebunden ist, durch eine übliche Gruppe
für ein
Prodrug substituiert werden. Ein Beispiel einer Umwandlung in ein
Prodrug ist eine Substitution einer Hydroxygruppe durch einen mit
einer Carboxygruppe, einer Sulfogruppe, einer Aminogruppe, einem
Niederalkylaminorest oder dergleichen substituierten Acyloxyrest,
eine Phosphonoxygruppe etc. Eine Substitution einer Hydroxygruppe
für R1 durch -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH=CHCOOH, -OCOCH2SO3H, -OPO3H2, -OCOCH2NMe2, -OCO-Pyr, wobei Pyr Pyridin ist, oder
dergleichen ist bevorzugt.
-
Ein erfindungsgemäßer selektiver Suppressor der
IgE-Produktion umfasst eine Verbindung, welche die IgE-Produktion
während
eines Verfahrens einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine
Antikörper-produzierende
Zelle zur Produktion eines Antikörpers
unterdrückt
und welche die Produktion der Immunglobuline IgG, IgM und/oder IgA,
welche zur gleichen Zeit produziert werden, nicht oder schwach unterdrückt.
-
Der Begriff „unterdrückt die IgE-Produktion während eines
Verfahrens einer Differenzierung einer reifen B-Zelle in eine Antikörper-produzierende
Zelle zur Produktion eines Antikörpers" bedeutet, die IgE-Produktion
durch Inhibierung eines der folgenden Verfahren zu unterdrücken.
- 1) Ein Verfahren, in dem reife B-Zellen durch
verschiedene Faktoren, wie Cytokine, z. B. IL-4, IL-5 etc., Anti-CD40-Antikörper oder
dergleichen, aktiviert werden,
- 2) ein Verfahren, in dem die aktivierten B-Zellen in Antikörper-produzierende
Zellen, wie Plasmazellen etc. differenzieren (konkret, ein Switching-Verfahren
der aktivierten B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Zellen
der IgE-Klasse) und/oder
- 3) ein Verfahren, in dem die Antikörper-produzierenden Zellen
Immunglobuline produzieren (im Speziellen ein Verfahren der IgE-Produktion).
-
Eine Hemmung „eines Verfahrens, in dem
eine reife B-Zelle durch verschiedene Faktoren aktiviert wird," schließt in dem
Verfahren 1) nicht eine Hemmung eines Verfahrens, in dem die Faktoren
aus anderen Zellen und dergleichen produziert werden, ein.
-
Der Begriff „unterdrückt die IgE-Produktion und
unterdrückt
nicht oder schwach die Produktion der Immunglobuline IgG, IgM und/oder
IgA, welche zur gleichen Zeit produziert werden," bedeutet, dass die IgE-Produktion genügend unterdrückt wird,
um allergische Reaktionen zu unterdrücken, und dass die IgG-, IgM- und/oder
IgA-Produktion nicht so stark unterdrückt wird, um ein Immunsystem
bezüglich
eines Körperschutzes unter
der Bedingung, dass IgE und ein oder mehrere von IgG, IgM und IgA
zur gleichen Zeit produziert werden können, schlecht zu beeinflussen.
In anderen Worten,
- die Hemmung der IgE-Produktion
ist 5000 ×,
vorzugsweise 10000 ×,
stärker
bevorzugt 15000 × ,
am meisten bevorzugt 20000 × oder
mehr so stark wie jene der IgG-, IgM- und/oder IgA-Produktion und/oder
- die IgG-, IgM- und/oder IgA-Produktion wird nicht weniger als
50% unterdrückt,
selbst bei 5000 ×,
vorzugsweise bei 10000 ×,
stärker
bevorzugt bei 15000 ×,
am meisten bevorzugt bei 20000 × der
Konzentration, bei welcher 50% der IgE-Produktion unterdrückt wird,
im Vergleich zu der bei Abwesenheit des Suppressors.
-
Der Begriff „die Konzentration, bei welcher
im Vergleich zu der bei Abwesenheit des Suppressors 50% der IgE-Produktion
unterdrückt
wird," bedeutet
eine Konzentration, bei welcher die IgE-Produktion auf 50% der Produktion
in Abwesenheit oder ohne Verabreichung des erfindungsgemäßen selektiven
Suppressors der IgE-Produktion unter der Bedingung, dass das IgE
produziert werden kann, begrenzt wird. Der Suppressors ist als Medikament
nützlich,
falls er eine Selektivität
für das
IgE aufweist, die mit mindestens einer von IgG, IgM oder IgA, vorzugsweise
mit all diesen, vergleichbar ist.
-
Der erfindungsgemäße selektive Suppressor der
IgE-Produktion unterdrückt
im Vergleich zu der ohne Verabreichung des Suppressors 90% oder
mehr der IgE-Produktion bei einer Dosierung, dass der Supressor die
IgM-, IgG- und/oder IgA-Produktion nicht oder schwach unterdrückt, wenn
der Suppressor einem Säuger einschließlich des
Menschen verabreicht wird, der durch ein Allergen sensibilisiert
ist. Der Begriff „Allergen" bedeutet irgendeine
Substanz, die die IgE-Produktion
und eine allergische Reaktion induzieren kann. Klinische Beispiele
sind Pollen, eine Milbe, Hausstaub, Albumin, Milch, eine Sojabohne
etc., und experimentelle Beispiele sind Ovalbumin, Rinder-γ-Globulin,
Rinderserumalbumin, ein Antigenprotein von Zederpollen (Cryj I und Cryi
II), ein Antigenprotein für
Milben (Derf I und Derf II) etc. Der Begriff „eine Dosierung, dass der
Suppressor die IgM-, IgG- und/oder IgA-Produktion nicht oder schwach
unterdrückt," bedeutet die Dosierung,
bei welcher die Unterdrückungsrate
des IgG, IgM und/oder IgA im Vergleich zu jenen, die ohne Verabreichung
des erfindungsgemäßen selektiven
Suppressors der IgE-Produktion produziert werden, 10% oder weniger
ist, vorzugsweise 5% oder weniger, stärker bevorzugt 3% oder weniger.
-
Der erfindungsgemäße selektive Suppressor der
IgE-Produktion unterdrückt
die Infiltration einer entzündlichen
Zelle in ein Gewebe. Der Begriff „entzündliche Zelle" schließt alle
Lymphocyten, eosinophile Granulocyten, neutrophile Granulocyten
und Makrophagen ein, und eosinophile und/oder neutrophile Granulocyten
sind bevorzugt.
-
Die Wirkung des erfindungsgemäßen selektiven
Suppressors der IgE-Produktion ist wegen ihrer direkten Einwirkung
auf B-Zellen stark. Da der Suppressor bezüglich einer biologischen Schutzreaktion
die Humoralimmunität
nicht beeinflußt,
hat er viele Vorteile, zum Beispiel wenig Nebenwirkungen, wie Infektionen
etc.
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Alle Verbindungen, die die vorstehende
Wirkung aufweisen, sind ungeachtet der Struktur als Immunsuppressoren
nützlich,
und eines der Beispiele ist die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder (I'').
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ebenso
diejenigen ein, welche die unterdrückende Wirkung auf eine Mitogenreaktion
und/oder eine Cytokinreaktion aufweisen.
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Im Speziellen weisen die Verbindungen
auf T- und/oder B-Zellen eine starke antiproliferative Wirkung und/oder
auf die IL-5- und/oder IL-4-Produktion eine unterdrückende Wirkung
auf. Sie unterdrücken
selektiv die IL-4- und/oder IL-5-Produktion und nicht die IL-2-Produktion.
-
Der Immunsuppressor oder das Antiallergiemittel
der vorliegenden Erfindung ist zur Vorbeugung oder Behandlung von
Allergiekrankheiten nützlich,
wie ein Abstoßungssymptom
gegenüber
einer Transplantation eines Organs oder Gewebes, eine Transplantat/Wirt-Abstoßungsreaktion,
welche durch eine Knochenmarkstransplantation verursacht wird, atopische
Allergiekrankheiten (zum Beispiel ein Bronchialasthma, eine allergische
Rhinitis, eine allergische Dermatitis und dergleichen), ein gesteigertes
Hypereosinophiliesyndrom, eine allergische Bindehautentzündung, eine
systemischer Lupus erythematodes, eine Polymyositis, eine Dermatomyositis,
eine Sklerodermie, MCTD, eine chronische rheumatische Arthritis,
eine entzündliche
Darmerkrankung, eine Verletzung, die durch eine Ischämie-Reperfusion
verusacht wird, ein Heuschnupfen, eine allergische Rhinitis, eine
Urtikaria, eine Psoriasis und dergleichen. Wenn die erfidungsgemäße Verbindung
als Immunosuppressor und/oder Antiallergiemittel verabreicht wird,
kann sie sowohl oral als auch parenteral sicher verabreicht werden.
Im Falle einer oralen Verabreichung kann die Verabreichung in irgendwelchen üblichen Formen,
wie Tabletten, Granulatkörner,
Pulver, Kapseln, Pillen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe, Bukkaltabletten, Sublingualtabletten und dergleichen
erfolgen. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht wird, sind
irgendwelche übliche
Formen bevorzugt, zum Beispiel Injektionen, wie intravenöse und intramuskuläre Injektionen,
Zäpfchen,
endermale Mittel, Dämpfe
und dergleichen. Eine orale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
-
Ein Arzneimittel kann durch Mischen
einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung mit verschiedenen
pharmazeutischen Zusatzstoffen, die zur Verabreichungsform geeignet
sind, wie Exzipienten, Bindemittel, Feuchtigkeitsmittel, Disintegratoren,
Gleitmittel, Verdünnungsmittel
und dergleichen, hergestellt werden. Wenn die Zubereitung in Form
einer Injektion ist, kann ein aktiver Zusatzstoff mit einem geeigneten Träger sterilisiert
werden, um ein Arzneimittel zu ergeben.
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Im Speziellen schließen Beispiele
der Exzipienten Lactose, Saccharose, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, kristalline
Cellulose und dergleichen ein, Beispiele der Bindemittel schließen Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon
und dergleichen ein, Beispiele der Disintegratoren schließen Carboxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke, Natriumalginat, Agar, Natriumlaurylsulfat
und dergleichen ein, und Beispiele der Gleitmittel schließen Talk,
Magnesiumstearat, Makrogol und dergleichen ein. Kakaoöl, Makrogol,
Methylcellulose und dergleichen können als Ausgangsmaterialien
für Zäpfchen verwendet
werden. Falls die Zubereitung als Lösungen, emulgierte Injektionen
oder suspendierte Injektionen hergestellt werden, können Lösebeschleuniger,
Suspensionsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmittel,
isotonische Mittel und dergleichen zugegeben werden. Zur oralen
Verabreichung können
Süßstoffe,
Geschmackstoffe und dergleichen zugegeben werden.
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Obwohl eine Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung
als Immunsuppressor und/oder Antiallergiemittel in Bezug auf das
Alter und Körpergewicht
des Patienten, der An und des Grades der Krankheiten, des Verabreichungsweges
oder dergleichen bestimmt werden sollte, ist eine übliche orale
Dosierung für
Erwachsene 0.05 bis 100 mg/kg/Tag, und die bevorzugte Dosierung
ist 0.1 bis 10 mg/kg/Tag. Im Falle, dass sie parenteral verabreicht
wird, ist die übliche
Dosierung 0.005 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg/Tag,
obwohl die Dosierung mit den Verabreichungswegen stark schwankt.
Die Dosierung kann in einer oder einigen getrennten Verabreichungen
verabreicht werden.
-
Die vorliegende Erfindung wird ferner
durch die folgenden Beispiele und Experimente, welche nicht dazu
dienen, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu beschränken, erklärt.,
-
BEISPIEL
-
Die Abkürzungen, welche in dem BEISPIEL
verwendet werden, bedeuten folgendes.
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Bn |
Benzyl |
DME |
1,2-Dimethoxyethan |
DMF |
N,N-Dimethylformamid |
DMSO |
Dimethylsulfoxid |
MCPBA |
m-Chlorperbenzoesäure |
MOM |
Methoxymethyl |
Ms |
Methansulfonyl |
Py |
Pyridyl |
TBS |
tert-Butyldimethylsilyl |
Tf |
Trifluormethansulfonyl |
Ts |
p-Toluolsulfonyl |
-
Beispiel
1 Synthese der Verbindungen (I-1), (I-2) und (I-3)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 1
-
Zu 300 ml einer Lösung von 10.63 g (22.08 mmol)
einer Verbindung (III-1) in 1,2-Dimethoxyethan
wurden bei Raumtemperatur 3.60 g (3.12 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
gegeben. Zu dem Gemisch wurden 80 ml einer Lösung einer Verbindung 2 (9.50
g; 26.5 mmol) in 99%igem Ethanol und 125 ml (250 mmol) einer 2 M
wässrigen
Natriumcarbonatlösung
gegeben, und die umgesetzte Suspension wurde in einer Argonatmosphäre für 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um ein unlösliches
Material zu entfernen, das Filtrat mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Nachdem der Rückstand
durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 1 : 1) gereinigt wurde,
wurde das erhaltene Produkt aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert,
um die Verbindung 1 (11.57 g; 87% Ausbeute) als farblose Kristalle
zu ergeben.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung (I-2)
-
Zu 60 ml einer Suspension der Verbindung
1 (9.30 g; 15.48 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan wurden 3.24
ml (23.22 mmol) Triethylamin gegeben, anschließend unter Eiskühlung 1.80
ml (23.22 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und für 2 Stunden
bei gleicher Temperatur gerührt.
Nachdem das Lösungsmittel entfernt
wurde, wurde der Rückstand
mit 80 ml 1 N Salzsäure
angesäuert
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
1 N Salzsäure,
5% wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, und das erhaltene Produkt wurde getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde
aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um 9.93 g der Verbindung
(I-2) als farblose
Kristalle zu ergeben (95% Ausbeute).
-
(Schritt 3) Synthese der
Verbindung 3
-
300 ml einer Lösung von 9.76 g (14.38 mmol)
der Verbindung (I-2) und 765 mg (4.31 mmol) Palladium(II)-chlorid
wurden in 1,4-Dioxan in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 15 Stunden
gerührt.
Ein unlösliches
Material wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das erhaltene
Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um die Verbindung
3 (8.43 g; 100% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
-
(Schritt 4) Synthese der
Verbindung (I-3)
-
Zu 40 ml einer Lösung der Verbindung 3 (4.01
g; 6.81 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden nacheinander
1.45 g (10.5 mmol) Kaliumcarbonat und 1.21 ml (10.5 mmol) Prenylbromid
gegeben. Nachdem das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre für 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
wurde, wurde das Reaktionsgemisch in 230 ml 6% wässrige Citronensäure gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
5%iger Citronensäure,
5% wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
anschließend
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, um 4.01 g der Verbindung
(I-3) als farblose Kristalle zu ergeben (90% Ausbeute).
-
(Schritt 5) Synthese der
Verbindung (I-1)
-
Zu 38 ml einer Lösung von 3.80 g (5.79 mmol)
der Verbindung (I-3) in Dimethylsulfoxid wurden 15 ml (60.0 mmol)
4 N Natronlauge gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden
auf 60°C
erwärmt. Nachdem
das Gemisch abgekühlt
war, wurden 100 ml 1 N Salzsäure
dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol
umkristallisiert, um 1.72 g der Verbindung (I-1) als farblose Kristalle
zu ergeben (70% Ausbeute).
-
Vergleichsbeispiel
1: Synthese der Verbindung 2
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Zu einer Lösung der Verbindung 4 (80.0
g; 0.287 mol) in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurden tert-Butyldimethylsilylchlorid
(45.87 g; 0.296 mol) und Imidazol (21.46 g; 0.315 mol) gegeben und
bei Raumtemperatur für
19 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 1 l Wasser gegossen und mit Ether
extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 50 : 1) gereinigt, um die Verbindung
5 (97.20 g; 86% Ausbeute) als farbloses Öl zu ergeben.
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Zu 850 ml einer Lösung der Verbindung 5 (97.20
g; 0.247 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei –70°C 152 ml
(0.252 mol) 1.66 N n-Butyllithiumlösung in
Hexan gegeben und bei gleicher Temperatur für 1.5 Stunden gerührt. Zu
dem Gemisch wurden bei –70°C 171 ml
(0.741 mol) Triisopropylborat gegeben und für 3 Stunden unter allmählichem
Erwärmen
auf Raumtemperatur gerührt.
Unter Eiskühlung
wurden 500 ml Wasser und 320 ml 5%ige Citronensäure zu dem Gemisch gegeben
und bei gleicher Temperatur für
30 Minuten gerührt.
Die Lösung
wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit
Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2 : 1) gereinigt, um die Verbindung
2 (51.10 g; 58% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
-
Vergleichsbeispiel
2: Synthese der Verbindung (III-1)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 8
-
Zu einer Lösung von 15.30 g (62.4 mmol)
einer Verbindung 7 (Journal of Chemical Society, 1925, 1998) in
300 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden bei Raumtemperatur 3.60 g (3.12
mmol) Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0) gegeben. Zu dem Gemisch
wurden eine Lösung
von 18.89 g (74.9 mmol) einer Verbindung 6 (GB-A Nr. 2276162) in
80 ml 99%igem Ethanol und 125 ml (250 mmol) einer 2 M wässrigen
Natriumcarbonatlösung
gegeben, und die Reaktionssuspension wurde in einer Argonatmosphäre für 6 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um eine unlösliche Substanz
zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 1 : 1) gereinigt und aus Hexan-Ethylacetat
umkristallisiert, um die Verbindung 8 (15.68 g; 97% Ausbeute) als
farblose Kristalle zu ergeben.
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(Schritt 2) Synthese der
Verbindung 9
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Zu einer Suspension der Verbindung
8 (15.34 g; 59.39 mmol) in 240 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden
unter Eiskühlung
16.6 ml (118.8 mmol) Triethylamin und 6.93 ml (89.09 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben
und bei gleicher Temperatur für
2 Stunden gerührt.
Nachdem das Lösungsmittel
entfernt wurde, wurde der Rückstand
mit 1 N Salzsäure
(100 ml) angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
1 N Salzsäure,
5% wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat
umkristallisiert, um die Verbindung 9 (17.24 g; 86% Ausbeute) als
farblose Kristalle zu ergeben.
-
(Schritt 3) Synthese der
Verbindung (III-24)
-
Zu 210 ml einer Suspension der Verbindung
9 (17.03 g; 50.63 mmol) in Essigsäure wurden bei Raumtemperatur
6.23 g (75.95 mmol) Natriumacetat und 3.91 ml (75.95 mmol) Brom
gegeben und bei gleicher Temperatur für 16 Stunden gerührt. Nachdem
3.91 ml (75.95 mmol) Brom zu der umgesetzten Suspension gegeben
und bei 50°C
für 4 Stunden
gerührt
wurde, wurden 3.91 ml (75.95 mmol) Brom zugegeben und bei 50°C für 3 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 111 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen
und für 30
Minuten gerührt.
Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser
gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in 800 ml Chloroform
gelöst,
nacheinander mit 5% wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat
umkristallisiert, um die Verbindung (III-24) (18.12 g; 86% Ausbeute) als farblose
Kristalle zu ergeben.
-
(Schritt 4) Synthese der
Verbindung 10
-
Zu einer Suspension der Verbindung
(III-24) (15.80 g; 38.05 mmol) in 400 ml 1,2-Dichlorethan wurden bei
Raumtemperatur 12.30 g (57.05 mmol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben
und bei gleicher Temperatur für
17 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 360 ml 0.2 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
300 ml 0.2 M Natriumthiosulfat und 200 ml 5%igem Natriumbicarbonat
(× 2)
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (15.80 g) wurde in
330 ml 1,2-Dimethoxyethan
gelöst,
und 30 ml (120 mmol) 4 N Salzsäure
wurden zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei 50°C für 12 Stunden
gerührt
und abgekühlt
wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt
und der Rückstand
mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5%
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 10 (14.35
g; 97% Ausbeute) als blaßbraune
Kristalle zu ergeben.
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(Schritt 5) Synthese der
Verbindung (III-1)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung (I-4) wurden aus der Verbindung 10 (12.0 g; 29.76 mmol)
12.63 g der Verbindung (III-1) als farblose Kristalle erhalten (88%
Ausbeute).
-
Beispiel
2: Synthese der Verbindung (I-4)
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(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 11
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Zu einer Lösung von 816 mg (2 mmol) einer
Verbindung (III-2) in 40 ml 1,4-Dioxan wurden bei Raumtemperatur
114 mg (0.1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 748 mg
(2.09 mmol) der Verbindung 2 und 589 mg (2.77 mmol) wasserfreies
Kaliumphosphatpulver gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C für 23 Stunden
erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
2 N Salzsäure,
5% wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat
4 : 1) gereinigt und aus Pentan kristallisiert, um die Verbindung
11 (745 mg; 67% Ausbeute) als blaßgelbe Kristalle zu ergeben.
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(Schritt 2) Synthese der
Verbindung (I-4)
-
Zu einer Lösung der Verbindung 11 (557
mg; 1 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 259
mg (1.2 mmol) 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben und für 15 Stunden
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 0.1 M wässriges Natriumthiosulfat gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
0.1 M wässrigem
Natriumthiosulfat, 5% wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
dann getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung von 650 mg des erhaltenen Rückstands
in 5 ml Methanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von
1 M Natriummethanolat in 2 ml Methanol gegeben und für 30 Minuten
gerührt.
Nachdem die umgesetzte Lösung
mit 2 N Salzsäure
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurde der Extrakt mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung von
647 mg des erhaltenen Rückstands
in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2 ml von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran gegeben und für
30 Minuten gerührt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zum Ansäuern unter Eiskühlung in
2 N wässrige
Salzsäure
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde
nacheinander mit Wasser, 5% wässrigem Natriumbicarbonat
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2 : 1) gereinigt, um 275 mg der
Verbindung (I-4) als Pulver zu ergeben (62% Ausbeute).
-
Vergleichsbeispiel
3: Synthese der Verbindung (III-2)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 13
-
Zu 26 ml einer Lösung von 2.61 g (10 mmol) einer
Verbindung 12 (Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4485) in
Dimethylformamid wurden unter Eiskühlung 400 mg (10 mmol) 60%ige
Natriumhydriddispersion in Öl
und 836 mg (11 mmol) Chlormethylmethylether gegeben und für 30 Minuten
gerührt.
Nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wurde für
1 Stunde weitergerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und
mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5%
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan-Pentan
umkristallisiert, um die Verbindung 13 (2.8 g; 92% Ausbeute) zu
ergeben.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung 14
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 8 wurde aus der Verbindung 13 und der Verbindung 15 (Tokyo
Kasei Kogyo Co., Ltd.) die Verbindung 14 als blaßgelbes Öl erhalten (96% Ausbeute).
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(Schritt 3) Synthese der
Verbindung 16
-
Zu 16 ml einer Suspension von 1.38
g (4.3 mmol) der Verbindung 14 in Methanol wurden 4 ml 2 N wässrige Salzsäure gegeben
und für
1 Stunde unter Erwärmung
auf 60°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und
mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5% wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 16 (1.12
g; 94% Ausbeute) als gelben kristallinen Rückstand zu ergeben.
-
(Schritt 4) Synthese der
Verbindung (III-2)
-
Zu 12 ml einer Lösung der Verbindung 16 (1.12
g; 4.05 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Eiskühlung 1.02
ml (6.08 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann 980 ml
(12.2 mmol) Pyridin gegeben und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf
Raumtemperatur erwärmen,
es wurde für
zusätzliche
2 Stunden gerührt
und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit 5% wässrigem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt
wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, um 1.23 g der
Verbindung (III-2) als weißen
kristallinen Rückstand
zu ergeben (74% Ausbeute).
-
Beispiel
3: Synthese der Verbindungen (I-5), (I-6) und (I-7)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung (I-5)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 1 in Beispiel 1 wurden 634 mg (0.972 mmol) der Verbindung
(I-5) aus 881 mg (1.50 mmol) der Verbindung (III-11) und 370 mg
(1.95 mmol) 3-Trifluormethylphenylboronsäure synthetisiert. 65% Ausbeute.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung 18
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Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 3 in Beispiel 1 wurde die Verbindung 18 (360 mg; 0.640
mmol) aus 433 mg (0.664 mmol) der Verbindung (I-5) synthetisiert.
96% Ausbeute.
-
(Schritt 3) Synthese der
Verbindung (I-6)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung (I-3) in Beispiel 1 wurden 185 mg (0.293 mmol) der Verbindung
(I-6) aus der Verbindung 18 (170 mg; 0.302 mmol) synthetisiert.
97% Ausbeute.
-
(Schritt 4) Synthese der
Verbindung (I-7)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung (I-1) in Beispiel 1 wurden 85 mg (0.179 mmol) der Verbindung
(I-7) aus 150 mg (0.238 mmol) der Verbindung (I-6) synthetisiert.
75% Ausbeute.
-
Vergleichsbeispiel
4: Synthese der Verbindung (III-11)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 19
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 10 in Vergleichsbeispiel 2 wurde die Verbindung 19 (24.04
g; 103 mmol) aus der Verbindung 7 (40.03 g; 163 mmol) synthetisiert.
63% Ausbeute.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung 20
-
Zu einer Lösung von tert-Butylamin (5.0
ml; 47.8 mmol) in 10 ml Toluol wurde in einer Stickstoffatmosphäre Iod (5.94
g; 23.39 mmol) gegeben und für
50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung 19 (5.46
g; 23.43 mmol) wurde unter Eiskühlung
zu der Lösung
gegeben, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 6 Tage gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in 1 M wässriges
Natriumthiosulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde nacheinander mit 1 M wässrigem
Natriumthiosulfat und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 20 (8.30
g; 23.16 mmol) zu ergeben. 99% Ausbeute.
-
(Schritt 3) Synthese der
Verbindung 21
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 1 in Beispiel 1 wurde die Verbindung 21 (2.10 g; 4.87
mmol) aus der Verbindung 20 (8.70 g; 24.20 mmol) synthetisiert.
20% Ausbeute.
-
(Schritt 4) Synthese der
Verbindung (III-11)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung (I-2) in Beispiel 1 wurden 2.61 g (4.44 mmol) der Verbindung
(III-11) aus der Verbindung 21 (3.20 g; 7.42 mmol) synthetisiert.
60% Ausbeute.
-
Beispiel
4: Synthese der Verbindung (I-9)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 22
-
Unter Verwendung einer analogen Methode,
die in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben ist, wurden 1.53 g (3.63
mmol) der Verbindung (I-1) silyliert, und das erhaltene Rohprodukt
wurde aus Methanol kristallisiert, um die Verbindung 22 (2.62 g;
95% Ausbeute) als farblose Kristalle zu erhalten.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung 23
-
Zu einer Lösung der Verbindung 22 (2.38
g; 3.1 mmol) in 90 ml Aceton wurden 415 mg (3.74 mmol) Trimethylamin-N-oxid-dihydrat
und 1.60 ml 5% wässrige
Osmiumtetroxidlösung
(0.3 mmol) gegeben und für
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nachdem 20 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, wurden
4.0 g Natriumbicarbonat und 4.0 g Natriumbisulfit zugegeben und
für 30
Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und
der Rückstand
mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt.
-
Eine Lösung von 1.96 g (9.16 mmol)
Natriumperiodat in 33 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer Lösung von
2.46 g des Rückstands,
der durch vorstehendes Verfahren erhalten wurde, in 90 ml Ethanol
unter Rühren
bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurden 100 ml Wasser zu
dem Reaktionsgemisch gegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Verbindung 23
(1.98 g; 87% Ausbeute) als Pulver zu ergeben.
-
(Schritt 3) Synthese der
Verbindung (I-9)
-
Zu einer Suspension von 146 mg (0.38
mmol) n-Propyltriphenylphosphoniumbromid in 2.5 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 32 mg (0.29
mmol) Kalium-tert-butanolat gegeben und bei gleicher Temperatur
für 1 Stunde
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt, eine
Lösung
der Verbindung 23 (70 mg; 0.095 mmol) in 1.5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
zugegeben und für
30 Minuten bei gleicher Temperatur und für 1 zusätzliche Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in eine eisgekühlte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt.
-
Unter Verwendung einer analogen Methode,
die in Beispiel 2, Schritt 2 beschrieben ist, wurden 70 mg des Rückstands,
der durch vorstehendes Verfahren erhalten wurde, desilyliert, und
das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(Toluol-Ethylacetat 4 : 1) gereinigt, um 37 mg der Verbindung (I-9) als
blaßgelbe
Kristalle zu ergeben.
-
Beispiel
5: Synthese der Verbindung (I-565)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung (I-563)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 2 in Beispiel 1 wurden aus einer Verbindung (III-27)
(800 mg; 1.59 mmol) und der Verbindung 2 (1.25 g; 3.50 mmol) 850
mg der Verbindung (I-563) als farblose Kristalle erhalten (86% Ausbeute).
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung (I-565)
-
Zu einer Lösung von 120 mg (0.193 mmol)
der Verbindung (I-563) in 3 ml Dimethoxyethan und 1 ml Ethylacetat
wurden bei 40°C
2.4 ml 4 N Salzsäure
gegeben und bei gleicher Temperatur für 2 Stunden und 20 Minuten
gerührt.
Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt
wurde aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert, um 93 mg der Verbindung
(I-565) als blaßgelbe
Kristalle zu ergeben (92% Ausbeute).
-
Vergleichsbeispiel
5: Synthese der Verbindung (III-27)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 24
-
In einem Gemisch aus 17.5 ml tert-Butanol
und 5.3 ml 2-Methyl-2-buten wurden 415 mg (1.00 mmol) der Verbindung
(III-24) suspendiert, 6.7 ml einer wässrigen Lösung von 724 mg (8.00 mmol)
Natriumchlorit und 968 mg (6.20 mmol) Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat
zugegeben und bei gleicher Temperatur für 4 Stunden und 30 Minuten
gerührt.
Die 1 M Natriumthiosulfatlösung
wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch mit Ethylacetat
extrahiert. Dann wurde die organische Phase mit gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Dann wurde die wässrige
Phase mit konz. Salzsäure
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung,
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Verbindung 24 (384
mg; 89% Ausbeute) als farblose Kristalle zu ergeben.
-
(Schritt 2) Synthese der
Verbindung (III-27)
-
Zu 10 ml einer Suspension der Verbindung
24 (1.50 g; 3.48 mmol) in tert-Butanol wurden 0.533 ml (3.83 mmol)
Triethylamin gegeben, gefolgt von 0.825 ml (3.83 ml) Diphenylphosphatazid,
und das Gemisch wurde bei 100°C
für 23
Stunden gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war, wurde Wasser dazugegeben
und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 2.5 : 1) gereinigt, um 1.43 g der
Verbindung (III-27) als farbloses Formprodukt zu ergeben (82% Ausbeute).
-
Beispiel
6: Synthese der Verbindung (I-628)
-
Zu einer Lösung von 120 mg einer Verbindung,
welche durch Abspaltung der Boc-Gruppe der Verbindung (I-479) erhalten
wurde, in 2 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml Methanol wurden bei 0°C 33 ml (0.34
mmol) 3-Methyl-2-butenal und 90 ml (0.26 mmol) 3 M wässrige Schwefelsäurelösung gegeben
und für
10 Minuten gerührt.
Ferner wurden 19.6 mg Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu dem
Gemisch gegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die
gesättigte
wässrige
Natriumbicarbonatlösung
wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 3 : 1) gereinigt, um 98 mg der Verbindung
(I-480) als farblose
Kristalle zu ergeben (78% Ausbeute).
-
Beispiel
7: Synthese der Verbindung (I-628)
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 1 in Beispiel 1 wurden 1.2 g (2 mmol) der Verbindung
(III-44) mit 551 mg (2.2 mmol) 4-Brommethansulfonylanilid umgesetzt,
gefolgt von einer Desilylierung durch eine analoge Methode, die
in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben ist. Das erhaltene Rohprodukt wurde
aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 760 mg der Verbindung (I-628)
als blaßgelbe
Kristalle zu erhalten (73% Ausbeute).
-
Vergleichsbeispiel
6: Synthese der Verbindung (III-44)
-
(Schritt 1) Synthese der
Verbindung 25
-
Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 5 in Vergleichsbeispiel 1 wurde ein Rohprodukt durch
die Reaktion von 22.2 g (52.7 mmol) der Verbindung 21, 8.95 g (132
mmol) Imidazol und 17.5 g (1.16 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid
synthetisiert. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Ethylacetat-Hexan 1 : 20) gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan
kristallisiert, um 29.7 g der Verbindung 25 als farblose Kristalle
zu ergeben (85% Ausbeute).
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(Schritt 2) Synthese der
Verbindung (III-44)
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Unter Verwendung einer analogen Methode
für die
Verbindung 2 in Vergleichsbeispiel 1 wurden 402.7 g (610 mmol) der
Verbindung 25 mit 678 ml (814 mmol) 1.08 N s-Butyllithium in Cyclohexan
umgesetzt, gefolgt von der Zugabe von 282 ml (1.22 mol) Triisopropylborat,
um 246 g der Verbindung (III-44) als farbloses Pulver zu ergeben
(65% Ausbeute).
-
Beispiel
8: Synthese der Verbindung (I-233)
-
In einer Argonatmosphäre wurden
2.87 g (8.0 mmol) der Verbindung 20 in 32 ml Dimethoxyethan und 8
ml Ethanol gelöst,
3.01 g der Verbindung 2 und 16 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wurde entgast. Zu dem Gemisch wurden 462
mg (0.4 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin gegeben, und das
Gemisch wurde für
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war,
wurden 2.02 g (12.0 mmol) 4-Methylthiophenylboronsäure, 462 mg
(0.4 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 16 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung, 32
ml Dimethoxyethan und 8 ml Ethanol dazugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch
wieder entgast und für
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war,
wurden 100 ml 5% wässrige
Citronensäure
zugegeben und bei gleicher Temperatur für 1 Stunde gerührt. Ethylacetat wurde
zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase nacheinander
mit 5% wässriger
Citronensäure,
Wasser, gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter
Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
an Kieselgel (Hexan-Ethylacetat 3 : 1) gereinigt, um 2.13 g Rohkristalle
zu erhalten. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Hexan-Ethylacetat
umkristallisiert, um 1.66 g der Verbindung (I-233) als farblose
Kristalle zu ergeben (44% Ausbeute).
-
Beispiel 9: Synthese der
anderen Verbindungen
-
Folgende Beispiele (I) wurden durch
analoge, vorstehend beschriebene Methoden synthetisiert. Die Strukturen
und physikalischen Kenngrößen der
Verbindungen (III) und (I) sind wie folgt.
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189 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
190 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
191 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
192 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
193 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
194 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
195 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
196 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
197 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
198 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
199 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
200 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
201 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
202 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
203 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
204 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
205 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
206 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
207 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
208 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
209 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
210 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
211 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
212 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
213 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
214 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
215 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
216 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
217 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
218 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
219 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
220 (m. p. = Schmelzpunkt)
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221 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
222 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
223 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
224 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
225 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
226 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
227 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
228 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
229 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
230 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
231 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
232 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
233 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
234 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
235 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
236 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
237 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
238 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
239 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
240 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
241 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
242 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
243 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
244 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
245 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
246 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
247 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
248 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
249 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
250 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
251 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
252 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
253 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
254 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
255 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
256 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
257 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
258 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
259 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
260 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
261 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
262 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
263 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
264 (m. p. = Schmelzpunkt}
-
Tabelle
265 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
266 (m. p. = Schmelzpunkt)
-
Tabelle
267 (m. p. = Schmelzpunkt)
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Tabelle
268 (m. p. = Schmelzpunkt)
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In den vorstehenden Tabellen bedeuten „-OCH2O-*" und „*", dass sie zusammengenommen
einen Ring bilden.
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Experiment 1: Suppressive
Wirkung auf eine Mitogenaktivität
von Maus-Splenocyten in vitro
-
In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen
wurden 5 × 105 C3H/HeN-Maus-Splenocyten, die in 0.1 ml 10%
fetalem Rinderserum-verstärktem
RPMI 1640-Medium suspendiert waren, das 2 mM Natriumbicarbonat, 50
Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml
Streptomycin und 5 × 10–5 M
2-Mercaptoethanol
enthielt, gegeben. Dann wurden zu jeder Vertiefung 5 μg/ml Concanavalin
A (Con A) oder 10 μg/ml
Lipopolysaccharid (LPS) als Mitogen und die erfindungsgemäße Verbindung
in einer vorher bestimmten Konzentration gegeben, so dass in jeder
Vertiefung ein Endvolumen von 0.2 ml erreicht wurde. Jede erfindungsgemäße Verbindung
wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit dem vorstehenden
RPMI 1640-Medium verdünnt,
um die Endkonzentration auf 100 ng/ml oder weniger einzustellen.
Die Splenocyten wurden in der Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen bei
37°C für 3 Tage
in einem Inkubator, der den Feuchtigkeitsgehalt bei 100%, den Kohlendioxidgehalt
bei 5% und den Luftgehalt bei 95% hielt, gezüchtet. Dann wurden zu jeder
Vertiefung 25 μl
6 mg/ml MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid]
(Sigma) gegeben und unter den gleichen Bedingungen bei 37°C für 4 Stunden
gezüchtet.
Nach der Züchtung
wurden 50 μl
0.02 N Salzsäure
in 20%igem Natriumdodecylsulfat (SDS) dem erzeugten Formazan zugegeben
und bei 37°C
für 24
Stunden zur Lösung
des Formazans stehengelassen. Eine Absorptionsintensität (OD) des
erzeugten Formazans wurde mit einem Immuno-Reader (InterMed), der
mit einem 570 nm-Filter ausgerüstet
war, im Verhältnis
zu der Anzahl von lebenden Zellen gemessen (The Journal of Immunological
Method, 65, 55–63,
1983). Die 50% Hemmkonzentration einer Zellvermehrung (IC50) wurde aus einer Korrelation zwischen
der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung und der Absorptionsintensität berechnet.
-
Experiment 2: Antiproliferative
Aktivität
auf EL4-Zellen
-
Im einer Mikrotiterplatte mit 96
Vertiefungen wurden 4 × 104/0.1 ml EL4-Zellen eines Maus-Thymomstammes zugegeben,
und 0.1 ml der erfindungsgemäßen Verbindung
wurden dem Gemisch zugegeben, so dass die Konzentration in dem Bereich
von 0–5000
ng/ml war. Nach der Züchtung
für 3 Tage
wurde der IC50-Wert durch das MTT-Verfahren,
wie in Experiment 1 beschrieben, berechnet.
-
Die Ergebnisse sind in den Tabellen
328–329
gezeigt.
-
-
-
Wie vorstehend gezeigt, weist die
erfindungsgemäße Verbindung
immunsuppressive und antiallergische Wirkungen auf.
-
Experiment 3: Suppressive
Wirkung auf die Antikörperproduktion
gegen Rinder-γ-Globulin
(BGG)
-
An einem Immunisierungstag und 7
Tage später
wurden zur Induzierung einer Immunreaktion in Rücken von BALB/c-Mäusen (männlich,
6–8 Wochen
alt) 50 μg
BGG subkutan geimpft. Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung in N,N-Dimethylacetamid
gelöst
oder suspendiert worden war, wurde das Gemisch mit dem neutralen Öl Miglyol
812 verdünnt.
Ein passendes Volumen der Verbindung wurde täglich ab dem nächsten Tag
der Immunisierung Mäusen
oral verabreicht (p. o.). Zweihundertstel des Körpergewichts von Miglyol wurden
Mäusen
in einer Kontrollgruppe verabreicht. Nach 21 Tagen wurde jeder Maus
Blut entnommen und ein Serum abgetrennt. BGG-spezifisches IgE wurde
in einem Serum unter Verwendung einer Platte mit BGG-Überzug mit
dem Sandwich-ELISA-Verfahren gemessen. Die Unterdrückungsrate
der IgE-Produktion wurde zur Beurteilung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
aus der Verdünnungsrate
des Serums, welches die gleiche Absorptionsintensität wie die
der Kontrollgruppe aufweist, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle
330 gezeigt.
-
-
Experiment 4: Suppressive
Wirkung auf die IgE-Produktion gegen Ovalbumin (OVA)
-
1) Tiere
-
BALB/c-Mäuse (weiblich, 8–10 Wochen
alt) und Wistar-Ratten (weiblich, 8–10 Wochen alt), welche von
Japan SLC, Inc. (Shizuoka) gekauft wurden, wurden verwendet.
-
2) Immunisierungsverfahren
-
BALB/c-Mäuse wurden durch eine intraperitonale
Verabreichung von 0.2 ml einer Suspension von 2 μg Ovalbumin (OVA) und 2 mg Aluminiumhydroxid-Gel
in physiologischer Kochsalzlösung
immunisiert. Nach 10 Tagen wurde aus den Herzen Blut entnommen,
Seren wurden abgetrennt und bis zur Messung eines IgE-Antikörpertiters
bei –40°C eingelagert.
-
3) Verbindungen
-
Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung
in N,N-Dimethylacetamid gelöst
oder suspendiert worden war, wurde das Gemisch mit dem neutralen Öl Miglyol
812 20fach verdünnt.
0.1 ml der erhaltenen Lösung wurden
jeder Maus oral verabreicht. Die Verabreichung wurde für 10 Tage
ab dem Immunisierungstag bis zu dem Tag vor der Blutentnahme fortgesetzt.
IPD-1151-T (eine in Jpn. Pharmacol. (1993) 61, 31–39 beschriebene
Verbindung) und eine Verbindung Nr. 36 (eine in J. Med. Chem. (1997)
40: 395–407
beschriebene Verbindung) wurden mit dem gleichen Verfahren als Kontrollen
untersucht.
-
4) Messung des Anti-OVA-IgE-Antikörpertiters
(PCA-Titer)
-
Die mit physiologischer Kochsalzlösung zweifach
verdünnten
Proben wurden aus dem erhaltenen Mausserum hergestellt und 50 μl der Lösung jeweils
in Rücken
von Wistar-Ratten, welche vorher rasiert wurden, intradermal injiziert.
Nach 24 Stunden wurde durch eine intravenöse Injektion von 0.5 ml physiologischer Kochsalzlösung, die
1 mg OVA und 5 mg des Farbstoffs Evans-Blau enthielt, eine passive
kutane anaphylaktische Reaktion (PCA) induziert. Nach 30 Minuten
wurden die Ratten getötet,
und die höchste
Verdünnungsrate
des Serums, die eine Blaufärbung
mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm ergab, wurde als PCA-Titer aufgezeichnet.
Falls zum Beispiel ein Serum bei der PCA-Reaktion bis zur 27fachen Verdünnung positiv ist, wird der
Anti-OVA-IgE-Antikörpertiter
der Maus als 7 angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 331 gezeigt.
-
-
Die PCA-Titer von Mäusen waren
9–10 in
einer Gruppe, welcher keine Verbindung verabreicht wurde.
-
-
-
Wie vorstehend gezeigt, weist die
erfindungsgemäße Verbindung
eine suppressive Wirkung auf die Antikörperproduktion auf.
-
Experiment 5: Suppressive
Wirkung auf die Antikörperproduktion
von menschlichen Lymphocyten
-
1. Experimentelles Verfahren
-
1) Menschliches peripheres
Blut
-
Menschliches peripheres Blut wurde
mit Plastikspritzen, die mit Heparin gefüllt waren (Endkonzentration
1.5%), gesunden männlichen
Erwachsenen entnommen. Die Lymphozyten wurden unmittelbar, nachdem das
Blut entnommen wurde, gesammelt.
-
2) Medium
-
RPMI-Medium (Nissui Pharmaceutical
Co., Ltd.), das bei 56°C
für 30
Minuten inaktiviertes 10% fetales Rinderserum (HyClone Lab.), Penicillin
(100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) (GIBCO) enthielt, wurde
verwendet.
-
3) Verbindungen
-
Nachdem die erfindungsgemäße Verbindung
(I-839) in Dimethylsulfoxid (Nakaraitesk) zu 2 μg/ml gelöst worden war, wurde die Lösung mit
dem Medium verdünnt,
um eine Endkonzentration, die 0.01 pg/ml–10 μg/ml sein sollte, einzustellen.
Die Verbindung Nr. 36 wurde als Kontrolle mit dem gleichen Verfahren
untersucht.
-
4) Menschliche Lymphocyten
-
Mit dem gleichen Volumen von menschlichem
peripherem Blut wurde in einem Röhrchen,
das mit Ficoll-Hypaque-Gemischlösung
(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (Osaka), Mono-poly auflösendes Medium) gefüllt war, überschichtet
und bei 300 × g
und 15°C
für 30
Minuten zentrifugiert, um eine Lymphocytenschicht zu erhalten. Nachdem
die gesammelte Zellsuspension durch Zentrifugation mit steriler
Hanks-Lösung
(Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) gewaschen worden war, wurde zu
der Suspension steriles destilliertes Wasser zugegeben. Nach 30
Sekunden wurde zur Entfernung von kontaminierenden Erythrocyten
zweifachkonzentrierte Hanks-Lösung,
deren Menge mit der des Wassers gleich war, zugegeben. Die Lymphocyten,
welche durch ein Nylonnetz filtriert und durch Zentrifugation gewaschen
wurden, wurden für
Experimente als menschliche Lymphocyten verwendet.
-
5) Induzierung der IgE-Antikörperproduktion
durch Stimulation von B-Zellen
-
In eine Züchtungsplatte mit 96 Vertiefungen
(Sumitomo Bakelite) wurden 2 × 105 Lymphocyten pro Vertiefung gegeben und
die Verbindung, Antihuman CD 40-Antigen (Pharmingen, 2 μg/ml), menschliches
rekombinantes Interleukin 4 (IL-4) (Genzyme, 0.1 μg/ml) und
menschliches rekombinantes Interleukin 10 (IL-10) (Genzyme, 0.2 μg/ml) zugegeben
und bei 37°C
und einem CO2-Gehalt von 5% (0.2 ml/Vertiefung)
gezüchtet. Nach
der Züchtung
für 10
Tage wurde die Menge des Antikörpers
in dem Überstand
durch ein ELISA-Verfahren quantifiziert.
-
6) Quantifizierung des
IgE-Antikörpers
-
Ein kommerzieller Kit MESACUP-IgE-Test
(Medical & Biological
Laboratories Co., Ltd.) wurde zur Quantifizierung des IgE verwendet.
Das Experiment folgte einer Bedienungsanleitung und wurde in dreifacher Ausfertigung
durchgeführt,
um den Mittelwert zu berechnen.
-
7) Quantifizierung der
IgG- und IgM-Antikörper
-
Das ELISA-Verfahren wurde zur Quantifizierung
verwendet. In einer Platte mit 96 Vertiefungen (Nunc) wurden 50 μl einer 1 μg/ml F(ab')2 Ziegen-Antihuman-IgG
+ A + M (H + L) (ZYMED Laboratories) zugegeben, und die Platte wurde
bei 4°C über Nacht
zugedeckt. Die Platte wurde zweimal mit 0.05% Tween/PBS-(PBST)-Lösung gewaschen,
und 100 μl
0.5% Gelatine/PBST wurden zur Blockierung bei Raumtemperatur für 2 Stunden
zugegeben. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl einer mit
PBS verdünnten
Probe oder 100 μl
einer menschlichen Plasma-IgG- oder IgM-Standardlösung (BioPur
AG, Schweiz) einer vorher bestimmten Konzentration zugegeben und
bei Raumtemperatur für
1 Stunde inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl eines Peroxidase-markierten
Antihuman-IgG-Antikörpers oder
Antihuman-IgM-Antikörpers
(Southern Biotechnology, Birmingham), welche zweitausendstel mit
PBS verdünnt wurden,
zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Nach
viermaligem Waschen mit PBST wurden zur Farbentwicklung 100 μl eines Substrats,
o-Phenylendiamin-dihydrochlorid, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde
die Reaktion durch Zugabe von 50 μl
2 N HCl beendet, die Absorption bei 492 nm mit einem Mikroplatten-Reader gemessen und
die Menge des IgG und IgM aus einer Standardkurve einer Standardlösung berechnet.
-
2. Ergebnisse
-
Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 gezeigt. Die erfindungsgemäße Verbindung
(I-839) weist eine selektive suppressive Wirkung auf die IgE-Antikörperproduktion
auf und die Intensität
war 2000 × oder
mehr als die der IgG-Produktion und 30000 × oder mehr als die des IgM.
Die suppressiven Wirkungen der typischen Verbindungen auf die Antikörperproduktion
sind in Tabelle 332 gezeigt.
-
-
Experiment 6: Suppressive
Wirkung auf die Antikörperproduktion
von Mausmilz-Lymphocyten
-
1. Experimentelles Verfahren
-
1) Tiere
-
BALB/c-Mäuse (nu/nu) wurden von Japan
SLC, Inc. (Shizuoka) gekauft und 7-Wochen alte männliche Mäuse verwendet.
-
2) Medium
-
RPMI-Medium (Nissui Pharmaceutical
Co., Ltd.), das bei 56°C
für 30
Minuten inaktiviertes 10% fetales Rinderserum (HyClone Lab.), Penicillin
(100 Einheiten/ml) und Streptomycin (100 μg/ml) (GIBCO) enthielt, wurde
für Experimente
verwendet.
-
3) Verbindungen
-
Jeweils 2 μg/ml der Verbindungen wurden
in Dimethylsulfoxid (Nakaraitesk) gelöst und mit dem Medium verdünnt, um
eine Endkonzentration von 0.1 pg/ml – 10 μg/ml einzustellen.
-
4) Mausmilz-Lymphocyten
-
Eine Mausmilz wurde entnommen und
in ein Züchtungsschale
gelegt, welche mit Hanks-Lösung
gefüllt
war. Die Milz wurde zerkleinert, die Zellen wurden aus dem Organ
herausgedrückt
und durch ein Metallnetz (200 mesh) filtriert. Nachdem die gesammelte
Zellsuspension durch Zentrifugation mit steriler Hanks-Lösung (Nissui
Pharmaceutical Co., Ltd.) gewaschen worden war, wurde steriles destilliertes
Wasser zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde zur Entfernung von kontaminierenden
Erythrocyten eine gleiche Menge an zweifach-konzentrierter Hanks-Lösung zugegeben. Die Zellsuspension,
die durch ein Nylonnetz filtriert und durch Zentrifugation gewaschen
wurde, wurde für
Experimente als Mausmilz-Lymphocyten verwendet.
-
5) Induzierung der IgE-Antikörperproduktion
durch die B-Zellen-Stimulation
-
In eine Züchtungsplatte mit 96 Vertiefungen
(Sumitomo Bakelite Company Limited) wurden pro Vertiefung 2 × 105 Mausmilz-Lymphocyten eingebracht. Die erfindungsgemäße Verbindung,
Lipopolysaccharid (DIFCO Lab., 2 μg/ml)
und Maus-rekombinantes Interleukin-4 (IL-4) (Genzyme, 50 ng/ml)
wurden zu der Vertiefung gegeben und bei 37°C und einem CO2-Gehalt von
5% gezüchtet
(0.2 ml/Vertiefung). Nach der Züchtung
für 10 Tage
wurde in dem Überstand
die Menge des Antikörpers
durch ein ELISA-Verfahren quantifiziert.
-
6) Quantifizierung des
IgE-Antikörpers
-
Ein kommerzieller Maus-IgE-EIA-Kit
(Yamasa Shoyu Co., Ltd.) wurde zur Quantifizierung des IgE verwendet.
Das Experiment folgte einer Bedienungsanleitung und wurde in dreifacher
Ausfertigung durchgeführt, um
den Mittelwert zu berechnen.
-
7) Quantifizierung der
IgG1-, IgG2a- und IgM-Antikörper
-
In eine Platte mit 96 Vertiefungen
wurden 50 μl
eines 10 μg/ml
Ziegen-Antimaus-Ig (IgM + G + A, H + L) (Southern Biotechnology,
Birmingham) gegeben, und die Platte wurde bei 4°C über Nacht zugedeckt. Nachdem
die Platte zweimal mit einer PBST-Lösung gewaschen worden war,
wurden 100 μl
0.5% Gelatine/PBST zugegeben und die Platte bei Raumtemperatur für 2 Stunden
blockiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl des Kulturüberstands,
welcher mit PBS verdünnt
worden war, oder 100 μl
einer Antikörper-Standardlösung (Maus-IgG1-Standard, Maus-IgG2a-Standard,
Maus-IgM-Standard, BETHYL Laboratories) einer vorher bestimmten
Konzentration zugegeben und für
1 Stunde inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit PBST wurden 100 μl einer verdünnten Lösung von
alkalischer Phosphatasemarkiertem Antimaus-IgG1-, IgG2a- oder IgM-Antikörper (Southern
Biotechnology, Birmingham) zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde
inkubiert. Nach viermaligem Waschen mit PBST wurde ein Substrat,
p-Nitrophenylphosphat-dinatrium, und nach einer 30 Minuten-Inkubationsperide
5 N NaOH zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die Absorption bei
405 nm wurde mit einem Mikroplatten-Reader gemessen und die Menge
des Antikörpers
aus der Standardkurve berechnet. Zur Verdünnung der Mausprobe und der
Standardlösung
wurde 10% FCS/PBS verwendet.
-
2. Ergebnisse
-
Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Die Figur zeigt,
dass die Verbindung (I-967) eine suppressive Wirkung auf die IgG1-,
IgG2a- und IgM-Antikörperproduktion
nur bei 1000 ng/ml oder mehr, aber eine Dosis-abhängige suppressive
Wirkung auf die IgE-Produktion bei 0.01 ng/ml oder mehr aufweist.
In Tabelle 333 sind die suppressiven Wirkungen der repräsentativen
Verbindungen auf die IgE-, IgM-, IgG1- und IgG2a-Produktion gezeigt.
-
-
Experiment 7: Suppressive
Wirkung auf eine bronchiale entzündliche
Zellinfiltration durch Inhalation eines Antigens
-
1. Experimentelles Verfahren
-
1) Tiere
-
BALB/c-Mäuse, die von Japan SLC, Inc.
(Shizuoka) (weiblich, 8–11
Wochen alt) gekauft wurden, wurden für Experimente verwendet.
-
2) Sensibilisierung und
Antigenexposition
-
Zur Immunisierung wurden 0.2 ml einer
Suspension von 2 μg
Ovalbumin (OVA; Grad V, SIGMA) und 2 mg Aluminiumhydroxid-Gel in
physiologischer Kochsalzlösung
intraperitonal injiziert. Nach 2 Wochen wurden 0.2 ml einer Lösung von
2 μg OVA
in physiologischer Kochsalzlösung
als Booster intraperitonal injiziert. Nach 1 Woche wurde jede Maus
in einen Vernebelungsbehälter
(ein luftdichter Polycarbonatbehälter,
24.5 cm Innendurchmesser und 20 cm effektive Innenhöhe, mit
12 zylindrischen Röhrchen
von 4.8 cm Innendurchmesser und 12 cm Höhe ausgerüstet) gelegt und sie eine Lösung von
5% Ovalbumin (Grad III, SIGMA) in physiologischer Kochsalzlösung für 20 Minuten
mit einem Ultraschallvernebelungsapparat (Omron Tateisi Elec-Tronics
Co., NE-U12) zur Antigenexposition inhalieren lassen.
-
3) Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung
-
Die erfindungsgemäße Verbindung (I-963) wurde
in N,N-Dimethylacetamid (Nakaraitesk) gelöst, mit dem neutralen Öl Miglyol
812 (Mitsuba Trading Co., Ltd.) 20fach verdünnt, und 40 mg/kg der Lösung wurden Mäusen oral
verabreicht. Die Verabreichung wurde für 9 Tage ab dem Booster-Tag
bis zum Tag vor der Bronchoalveolar-Spülung fortgesetzt.
-
4) Bronchoalveolar-Spülung (BAL)
-
Nach 48 Stunden der Antigenexposition
wurde aus den Herzen der Mäuse
unter Etheranästhesie
Blut entzogen und eine Kanüle
in die Trachea gelegt. 0.3 ml PBS wurden in die Lungen injiziert
und gesammelt und vier weitere Male reinjiziert (zusammen 1.5 ml).
-
5) Messung der Gesamtzellzahl
in der BAL-Lösung
und Klassifizierung der entzündlichen
Zellen
-
Nach Berechnung der Gesamtzellzahl
durch Färbung
eines Teils der BAL-Lösung
mit Türk-Lösung wurden zur May-Grünwald-Giemsa-Färbung (MERCK)
Zellen in der BAL-Lösung
auf einen Glasobjektträger mit
Cytospin (SHANDON) gelegt. Unter einem Mikroskop wurden 500 Zellen
in Makrophagen, eosinophile und neutrophile Granulocyten und Lymphocyten
klassifiziert, und der Anteil des jeweiligen Zelltyps wurde berechnet.
Die Anzahl des jeweiligen Zelltyps wurde durch Multiplikation seines
Anteils und der gesamten Zellzahl berechnet.
-
2. Ergebnisse
-
Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, hemmt
die erfindungsgemäße Verbindung
(I-963) durch die Antigenexposition die Zunahme der Anzahl an eosinophilen
und neutrophilen Granulocyten wesentlich.
-
Experiment 8: Suppressive
Wirkung auf die Cytokin-Produktion von EL-4 eines Maus-T-Zellstammes
-
In eine Platte mit 48 Vertiefungen
wurden 2 × 105 EL-4 eines Maus-T-Zellstammes, welche in
0.2 ml einer 1% fetalem Rinderserum-zugegebenen RPMI 1640 Medium
(2 mM Natriumbicarbonat, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomyzin
und 5 × 10–5 M
2-Mercaptoethanol
wurden zugegeben) suspendiert wurden, und die erfindungsgemäße Verbindung
einer vorher bestimmten Konzentration zugegeben. TPA wurde mit einer
Konzentration von 10 ng/ml als Zellstimulator zugegeben, um ein
Endvolumen in jeder Vertiefung auf 0.4 ml einzustellen. Jede erfindungsgemäße Verbindung
wurde in DMSO gelöst,
mit dem vorstehenden RPMI 1640-Medium verdünnt und dann bei einer Enkonzentration
von 100 ng/ml oder weniger zugegeben. Die Zellen in der Platte mit
48 Vertiefungen wurden in einem Inkubator, der den Feuchtigkeitsgehalt
bei 100%, den Kohlendioxidgehalt bei 5% und den Luftgehalt bei 95%
hielt, bei 37°C
für 24
Stunden gezüchtet,
um einen Überstand
in jeder Vertiefung zu sammeln. Die Menge an IL-2, IL-4 und IL-5,
die in dem Medium in jeder Vertiefung freigesetzt wurde, wurde mit
dem ELISA-Kit (Amersham K. K.) gemessen, um als Index der Cytokin-Produktion
der Zellen genommen zu werden. Eine TPA-freie Gruppe (-TPA) wurde
als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 334 gezeigt.
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Formulierungsbeispiel
1
Erfindungsgemäße Verbindung | 15
mg |
Stärke | 15
mg |
Lactose | 15
mg |
Kristalline
Cellulose | 19
mg |
Polyvinylalkohol | 3
mg |
Destilliertes
Wasser | 30
ml |
Calciumstearat | 3
mg |
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Nachdem außer Calciumstearat alle vorstehenden
Zusatzstoffe gleichförmig
gemischt worden waren, wurde das Gemisch zerkleinert, granuliert
und getrocknet, um eine geeignete Größe der Granulatkörner zu
erhalten. Nachdem Calciumstearat den Granulatkörnern zugegeben worden war,
wurden durch Pressformen Tabletten geformt.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Wie in den vorstehenden Experimenten
angegeben, weist die erfindungsgemäße Verbindung eine starke immunsuppressive
und/oder antiallergische Aktivität
auf. Die erfindungsgemäße Verbindung
und eine Substanz, welche die gleiche Aktivität wie die erfindungsgemäße Verbindung
aufweist, sind als selektive Suppressoren der IgE-Produktion, als
Immunsuppressor und/oder Antiallergiemittel sehr nützlich.