DE69014798T2 - Thionaphthalen-derivate, verfahren zur herstellung und antiallergisches mittel daraus. - Google Patents

Thionaphthalen-derivate, verfahren zur herstellung und antiallergisches mittel daraus.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Thionaphthalin-Derivat, welches eine unterdrückende Wirkung auf die Produktion von Immunglobulin-E (nachstehend IgE)-Antikörpern, eine unterdrückende Wirkung auf die Lipoxygenase und eine hemmende Wirkung auf die Freisetzung chemischer Mediatoren hat, und als Arzneizubereitung zur Behandlung allergischer Symptome, wie Bronchialasthma, Rhinitis allergica, Urticaria, anaphylaktischen Schock, atopischer Dermatitis und Hypersensibilität, brauchbar ist.
    • Technischer Hintergrund
  • Derzeit für allgemeine Zwecke eingesetzte antiallergische Arzneimittel zielen wegen der nach klinischen Studien erkannten hohen Häufigkeit in erster Linie auf allergische Erkrankungen des Typs I ab. An Typ-I-Allergien sind eine große Zahl chemischer Mediatoren beteiligt, so zum Beispiel Histamin, Serotonin, SRS-A, LTB&sub4;, Prostaglandin und PAF (plättchenaktivierender Faktor).
  • In ihrer Mehrzahl werden diese chemischen Mediatoren durch die IgE-Antikörper-vermittelte Antigen-Antikörper-Reaktion freigesetzt.
  • Im einzelnen bewirkt das eingedrungene Antigen unter Mitwirkung eines Makrophagen eine Stimulierung von T-Zellen oder B- Zellen, und infolge einer derartigen Stimulation kommt es durch mitotische Teilung zur Proliferation von T-Zellen und B-Zellen, wobei die durch Differenzierung aus T-Zellen hervorgegangenen T-Helfer-Zellen eine Ausdifferenzierung von B-Zellen zu Antikörper-bildenden Zellen induzieren, wobei ein IgE-Antikörper erzeugt wird. Dieses IgE bindet an die Membranoberfläche einer Mastzelle oder eines Basophilen und sensibilisiert diese. Tritt dann das Antigen in Erscheinung, so wird es an in einer Mehrzahl auf der Membran angelagerte IgE-Antikörper gebunden, wobei eine Vernetzung der IgE-Antikörper stattfindet. Dadurch wird der Einstrom von Ca²&spplus; in das Zellinnere ausgelöst, und innerhalb kurzer Zeit werden verschiedene Enzyme etc. zur Ausschüttung der chemischen Mediatoren angeregt, wobei durch die Wirkung dieser Substanzen die allergische Reaktion in Gang gesetzt wird. Zu den bekannten chemischen Mediatoren der in Granula gespeicherten und durch Degranulation ausgeschütteten Art, die als "vorgefertigte Mediatoren bezeichnet werden, zählen Histamin, ECF (eosinophiler chemotaktischer Faktor), NCF (neutrophiler chemotaktischer Faktor), natürliche Protease (z.B. Tryptase und Carboxypeptidase β), Exoglykosidase (z.B. Arylsulfatase β, β-Hexosaminidase und β-Glucuronidase) oder Proteoglycan. Daneben gibt es Mediatoren der in der Zellmembran sitzenden und über diverse Stoffwechselprozesse infolge Antigen-Antikörper-Reaktionen gebildeten Art, die als "neu aufgebaute Mediatoren" bezeichnet werden, und zu denen Prostaglandine und PAF oder Metaboliten der Arachidonsäure, wie die als SRS-A bezeichneten Leukotriene C&sub4;, D&sub4; und E&sub4;, sowie LTB&sub4; und verschiedene HETE (Hydroxyeicosatetraensäuren), gehören. Man geht davon aus, daß sich die Symptome von allergischen Krankeiten durch eine komplexe Verflechtung dieser verschiedenen chemischen Mediatoren äußern.
  • Die meisten antiallergischen Mittel herkömmlicher Art können grob unterteilt werden in Medikamente, die im Falle der aus Mastzellen oder Basophilen austretenden und freigesetzten chemischen Mediatoren deren Entleerung und Freigabe unterdrücken (z.B. Tranilast und DNCG [Dinatriumcromoglicinat]), und in Medikamente, die eine antagonistische Wirkung gegen chemische Mediatoren, insbesondere Histamin, haben.
  • Da die allergischen Symptome jedoch auf die komplexe Verflechtung der chemischen Mediatoren zurückzuführen zu sein scheinen, sind die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten mit lediglich den vorerwähnten Medikamenten begrenzt, und dementsprechend wurden diverse Arzneimittel mit verschiedenen neuen pharmazeutischen Wirkungen entwickelt. Solche Arzneimittel können, als Verbindungen geringer Molekülmasse, zum Beispiel Suppressiva der IgE-Antikörper-Produktion, SRS-A-Antagonisten, Lipoxygenase-Suppressiva und PAF-Antagonisten umfassen. Die Inhibitoren der IgE-Antikörper-Erzeugung sind beispielsweise in den Offenlegungsschriften der japanischen Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 62-53966, 59-167564, 59-170062, 60-152459, 64-83080, 1-149782, 1-135785, 1-290676 offenbart, wobei jedoch keines dieser Arzneimittel im praktischen klinischen Einsatz ist und es sich um Gruppen von Verbindungen handelt, deren Struktur sich völlig von der der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheidet.
  • Als Lipoxygenase-Inhibitoren dagegen sind Verbindungen im praktischen klinischen Einsatz, die als primären pharmazeutischen Effekt eine supprimierende Wirkung auf die Freisetzung chemischer Mediatoren und als sekundären pharmazeutischen Effekt eine hemmende Wirkung auf die Lipoxygenase besitzen (z.B. Amlexanox und Azelastin); es ist jedoch keine Verbindung in klinischer Verwendung, deren primärer pharmazeutischer Effekt in der Hemmung der Lipoxygenase liegt, und von vielen Arzneimittelherstellern wird derzeit auf diesem Gebiet Forschungs- und Entwicklungsarbeit betrieben. Ferner ist keine Verbindung bekannt, die gleichzeitig supprimierend auf die IgE-Antikörper-Produktion, hemmend auf die Lipoxygenase und supprimierend auf die Freisetzung chemischer Mediatoren wirkt.
  • Somit stellt das erfindungsgemäße Thionaphthalin-Derivat eine vollkommen neuartige Verbindung dar. Insbesondere wird, obgleich dem erfindungsgemäßen Thionaphthalin-Derivat ähnliche Verbindungen unter anderem von V.N. Lisitsyn et al. (Zh. Org. Khim., 23 (9), 1942 (1987), A.M. Zeinalov et al. (Zh. Org. Khim., 15(4), 816 (1979) und A. Hamada et al. (J. Med. Chem., 1984, 27(5) 675) offenbart worden sind, von den in diesen Schriften beschriebenen Verbindungen nichts über Wirkungen wie eine Unterdrückung der IgE-Antikörper-Produktion, Lipoxygenase-Hemmung und Unterdrückung der Freisetzung chemischer Mediatoren berichtet, die eine Eignung als antiallergisches Mittel aufzeigen könnten, und es ist nichts offenbart worden, woraus ohne weiteres auf die von der erfindungsgemäßen Verbindung gezeigten antiallergischen Wirkung geschlossen werden könnte.
  • EP-A-0273678 offenbart Naphthalin-Derivate, die als Substituent eine über eine langkettige Methylen-Gruppe an eine Thio- Komponente gebundene Thioester-Gruppe aufweisen können. Die Derivate sollen die Biosynthese chemischer Mediatoren hemmen, deren Bildung durch Lipoxygenase und Cyclooxygenase eingeleitet wird.
  • Die betreffenden Erfinder haben intensive Anstrengungen unternommen, eine Verbindung zu finden, die sich vom antiallergischen Mittel der herkömmlichen Art unterscheidet und die IgE- Antikörper-Erzeugung bei Einsetzen einer Allergie unterdrückt, ferner hemmend auf die Lipoxygenase und supprimierend auf die Freisetzung chemischer Mediatoren wirkt.
  • Insbesondere wird mit der vorliegenden Erfindung ein Thionaphthalin-Derivat der folgenden Formel [I] oder ein nichttoxisches Salz hiervon sowie ein dieses als den wirksamen Inhaltsstoff enthaltendes antiallergisches Mittel geschaffen.
  • worin R ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup4;
  • (worin R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt),
  • eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup5;
  • (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe darstellt),
  • eine Gruppe der Formel
  • - -NH-R&sup6;
  • (worin R&sup6; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt)
  • oder eine Cyano-Gruppe repräsentiert,
  • worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe repräsentieren,
  • worin R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup7;
  • repräsentiert (worin R&sup7; -OR&sup8;¹, -R&sup8;² oder -N(R&sup8;³)&sub2; repräsentiert und R&sup8;¹, R&sup8;² und R&sup8;³ jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellen) und
  • worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert, unter der Voraussetzung, daß R, R¹ und R² nicht alle ein Wasserstoffatom repräsentieren, wenn n gleich 0 ist.
  • Beispielhafte unsubstituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppen für R umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl und t-Pentyl-Gruppen.
  • Unsubstituierte Aryl-Gruppen für R umfassen beispielsweise die Phenyl-, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl-Gruppen.
  • Als heterocyclische Gruppe für R lassen sich beispielsweise nennen monocyclische oder bicyclische Gruppen mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, wie die Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyranyl-, Pyridyl, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzoimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl-, Purinyl-, Puteridinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- und Piperazinyl- Gruppen.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup4;
  • darstellt, so umfassen Beispiele für die unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, für die unsubstituierte Aryl-Gruppe und für die unsubstituierte heterocyclische Gruppe von R&sup4; alle oben beispielhaft für R genannten Gruppen.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -O-R&sup5;
  • repräsentiert, sind Beispiele für die unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl-Gruppe von R&sup5; Alkyl-Gruppen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, t-Butyl, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, Nonyl-, Decyl- und ähnliche Gruppen; Beispiele für die unsubstituierten C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl- Gruppen sind die 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, Methallyl-, Citronellyl- und Geranyl-Gruppen. Beispiele für die unsubstituierte C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe von R&sup5; sind die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-Gruppen. Ist R&sup5; ein Wasserstoffatom, kann das Carbonsäure-Derivat mit einer kationischen Verbindung ein Salz bilden. Im besonderen kann hiervon, durch Weiterreagierenlassen der sauren Verbindung mit einem geeigneten anorganischen oder organischen Salz, ein nichttoxisches Salz rein gewonnen werden. Geeignete Basen hierfür sind die im folgenden beispielhaft aufgeführten Verbindungen. Als anorganische Basen sind dies beispielsweise im besonderen Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und ähnliche. Beispiele für organische Basen sind primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin und dergleichen; ferner primäre, sekundäre oder tertiäre Alkanolamine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol und ähnliche; Diamine, wie Ethylendiamin, Hexamethylendiamin und dergleichen; cyclische, gesättigte oder ungesättigte Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, N-Methylmorpholin, Pyridin u.a.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -NH-R&sup6;
  • darstellt, umfassen Beispiele für die unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-Gruppe, die unsubstituierte Aryl-Gruppe und die heterocyclische Gruppe von R&sup6;die oben beispielhaft für R genannten Gruppen.
  • Ist R eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, so ist die unsubstituierte Aryl-Gruppe bevorzugt eine Phenyl- Gruppe. Geeignete Substituenten umfassen eine oder mehrere Halogen-Gruppen, beispielsweise eine Chlor-, Brom- und Fluor- Gruppe, ferner eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Methoxy- Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Tetrazolyl-Gruppe und eine -COOR&sup9;¹-Gruppe (Carboxyl-Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe). In diesem Fall sind Beispiele für R&sup9;¹ die beispielhaft für R&sup5; genannten, und bevorzugte Beispiele davon sind die gleichen wie die im folgenden als bevorzugte Beispiele für R&sup5; genannten. Bevorzugte Substituenten aus den hier genannten sind die Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Tetrazolyl- und Methoxycarbonyl-Gruppen.
  • Wenn R eine heterocyclische Gruppe repräsentiert, umfassen die besonders bevorzugten heterocyclischen Gruppen die Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl- und die Piperadinyl-Gruppe.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup4;
  • repräsentiert und R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, umfassen bevorzugte Beispiele für R&sup4; lineare Gruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl- Gruppen als die unsubstituierte Alkyl-Gruppe, wobei bevorzugte Substituenten davon die Hydroxy-Gruppe, -COOR&sup9;² (Carboxyl- Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe), substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppen sowie substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppen umfassen, im besonderen jedoch die Hydroxy-Gruppe und -COOR&sup9;² (Carboxyl-Gruppe, Alkoxycarbonyl- Gruppe). R&sup9;² verkörpert hier ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe. Beispiele für R&sup9;² umfassen in diesem Fall die für R&sup5; genannten, und bevorzugte Beispiele davon sind die gleichen wie im folgenden als bevorzugte Beispiele für R&sup5; genannten. Das gleiche gilt für die nichttoxischen Salze davon.
  • Wenn R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe ist, ist die bevorzugte unsubstituierte Aryl-Gruppe die Phenyl-Gruppe. Substituenten hiervon umfassen eine oder mehrere Halogen-Gruppen, beispielsweise die Chlor-, Brom- und Fluor-Gruppe, ferner die Trifluormethyl-Gruppe, Methoxy- Gruppe, Cyano-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe und -COOR&sup9;³ (Carboxyl- Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe). In diesem Fall umfassen Beispiele für R&sup9;³ die für R&sup5; genannten, und bevorzugte Beispiele davon sind die gleichen wie die im folgenden als bevorzugte Beispiele für R&sup5; genannten. Bevorzugte Substituenten aus den hier genannten umfassen die Chlor-, Fluor-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Tetrazolyl- und Methoxycarbonyl-Gruppen.
  • Wenn R&sup4; eine heterocyclische Gruppe darstellt, sind die bevorzugten unsubstituierten heterocyclischen Gruppen die Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazinyl- und Piperadinyl-Gruppe.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -O-R&sup5;
  • repräsentiert und R&sup5; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppe ist, umfassen bevorzugte Beispiele für R&sup5; lineare Alkyl-Gruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentyl-Gruppen oder die Isopropyl- und t-Butyl- Gruppe, wobei bevorzugte Substituenten hiervon substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppen, im besonderen die Phenyl- Gruppe, eine 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe oder eine Dialkylcarbamoyl-Gruppe umfassen. In diesem Fall kann die vorerwähnte Phenyl-Gruppe ebenfalls ersetzt werden, wobei als geeignete Substituenten bevorzugt eine oder mehrere Halogen-Gruppen, beispielsweise die Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, sowie die Trifluormethyl-und Methoxy-Gruppe verwendet werden. Bei Verwendung einer 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe ist die Alkyl- Gruppe vorzugsweise eine Methyl-Gruppe, wobei anstelle der Methyl-Gruppe ebenfalls eine oder zwei Phenyl-Gruppen eingeführt werden können. In diesem Fall kann auch die Phenyl- Gruppe ersetzt werden; Beispiele hierfür sind die gleichen wie bereits für die Phenyl-Gruppe beschrieben.
  • Wenn R&sup5; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl-Gruppe ist, umfaßt dies die 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, Methallyl-, Citronellyl- und Geranyl-Gruppen; Substituenten der Alkenyl-Gruppe umfassen in diesem Fall Halogen-Gruppen, wie die Fluor-, Chlor- und Bromgruppen, die Hydroxy-Gruppe, Acyloxy-Gruppe und Alkoxy-Gruppe, mit der Chlor-Gruppe, Acetoxy-Gruppe und Methoxy-Gruppe als die bevorzugten.
  • Wenn R&sup5; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe ist, umfaßt dies die Cyclopentyl- und Cyclohexyl- Gruppen; Substituenten der Cycloalkyl-Gruppe umfassen die Halogen-Gruppen, wie die Fluor-, Chlor- und Bromgruppen, die Hydroxy-Gruppe, Acyloxy-Gruppe und Alkoxy-Gruppe, mit der Chlor-Gruppe, Acetoxy-Gruppe und Methoxy-Gruppe als die bevorzugten.
  • Wenn R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, umfassen bevorzugte Beispiele für die nichttoxische kationische Verbindung zur Bildung eines Salzes mit der Carbonsäure Natrium, Kalium, Ethanolamin, Triethanolamin und 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol.
  • Wenn R eine Gruppe der Formel
  • - -NH-R&sup6;
  • repräsentiert und R&sup6; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, umfassen bevorzugte Beispiele für R&sup6; die linearen Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl-Gruppen als die unsubstituierte Alkyl-Gruppe, wobei die bevorzugten Substituenten hiervon substituierte oder unsubstituierte Aryl- Gruppen, insbesondere die Phenyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinyl- Gruppe umfassen. In diesem Fall kann auch für die vorerwähnte Phenyl-Gruppe ein Substituent eingeführt werden; bevorzugte Substituenten sind eine oder mehrere Halogen-Gruppen, beispielsweise die Chlor-, Brom- und Fluorgruppe, sowie die Trifluormethyl-Gruppe und Methoxy-Gruppe. Bei Verwendung einer 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe ist die Alkyl-Gruppe vorzugsweise eine Methyl-Gruppe, wobei die Methyl-Gruppe ebenfalls gegen eine oder zwei Phenyl-Gruppen ausgetauscht werden kann. In diesem Fall kann auch die Phenyl-Gruppe ersetzt werden; Beispiele hierfür sind die gleichen wie für die obengenannte Phenyl-Gruppe.
  • Wenn R&sup6; eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe ist, ist die unsubstituierte Aryl-Gruppe bevorzugterweise eine Phenyl-Gruppe, und Substituenten hierfür umfassen eine oder mehrere Halogen-Gruppen, wie die Chlor-, Brom- und Fluorgruppen, ferner die Trifluormethyl-Gruppe, Methoxy-Gruppe, Cyano-Gruppe, Tetrazolyl-Gruppe und -COOR&sup9;³ (Carboxyl-Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe). In diesem Fall umfassen Beispiele für R&sup9;³ die beispielhaft für R&sup5; genannten, und bevorzugte Beispiele davon sind die gleichen wie die oben als bevorzugte Beispiele für R&sup5; genannten.
  • Wenn R&sup6; eine heterocyclische Gruppe repräsentiert, umfaßt die heterocyclische Gruppe vorzugsweise die Thiazolyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- und Pyrazinyl-Gruppe.
  • In dem durch die obige Formel [I] dargestellten Thionaphthalin-Derivat können R¹ und R² gleich oder verschieden sein und stellen ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe dar. Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und ähnliche Gruppen, wobei hieraus die bevorzugte die Methyl-Gruppe ist. Insbesondere wenn R etwas anderes repräsentiert als
  • - -R&sup4;, - OR&sup5;, - -NH-R&sup6;
  • sind R¹ und R² bevorzugt beides Wasserstoffatome. Repräsentiert R jedoch
  • - -R&sup4;, - OR&sup5;, - -NH-R&sup6;
  • können R¹ und R² gleich oder verschieden sein und sind dann bevorzugt aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-Gruppe und einer Phenylgruppe ausgewählte Gruppen, wobei R¹ und R² bevorzugterweise beides Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine Methyl-Gruppe, beides Methyl-Gruppen oder ein Wasserstoffatom und eine Phenyl-Gruppe sind.
  • In dem durch die obige Formel [I] dargestellten Thionaphthalin-Derivat repräsentiert R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
  • - -R&sup7;
  • (worin R&sup7; -OR&sup8;¹, -R&sup8;² oder -N(R&sup8;³)&sub2; repräsentiert und R&sup8;¹, R&sup8;² und R&sup8;³ jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe repräsentieren). Die C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe in R³, R&sup8;¹, R&sup8;² und R&sup8;³ umfaßt die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und s-Butyl- Gruppen, mit der Methyl-Gruppe als die bevorzugte. Bevorzugte Beispiele für R³ sind ein Wasserstoffatom, eine Methyl-Gruppe, eine Acetyl-Gruppe, eine Methoxycarbonyl-Gruppe und eine Dimethylcarbamoyl-Gruppe.
  • Spezifische Beispiele derartiger Thionaphthalin-Derivate umfassen folgende Verbindungen:
  • I-(1) 2-(Methylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(2) 2-(Ethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(3) 2-(Propylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(4) 2-(Butylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(5) 2-(Pentylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(6) 2-(Isopropylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • I-(7) Methyl-3-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat
  • I-(8) 3-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-ethylalkohol
  • II-(1) 2-(Benzylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • II-(2) 2-(2-Pyridylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • II-(3) 2-(Pirazinylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • II-(4) 2-(Thienylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • II-(5) 2-(Thiazolinylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • II-(6) 2-(Tetrazolylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • III-(1) 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-2-butanon
  • III-(2) 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-5-methoxycarbonyl-2-pentanon
  • III-(3) 2-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-benzophenon
  • III-(4) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-pyridylketon
  • III-(5) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methylpyrazinylketon
  • III-(6) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-pyrrolylketon
  • III-(7) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-thiazolylketon
  • III-(8) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-thienylketon
  • IV-(1) Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(2) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-essigsäure
  • IV-(3) Natriumsalz von (2)
  • IV-(4) Kaliumsalz von (2)
  • IV-(5) Triethanolaminsalz von (2)
  • IV-(6) Ethyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(7) Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(8) Isopropyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(9) Benzyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(10) Methallyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(11) Cyclohexyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(12) Geranyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • IV-(13) (3,7-Dimethyl)-6-octenyl-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetat
  • IV-(14) (5-Phenyl)-pentyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetat
  • IV-(15) 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolsalz von (2)
  • IV-(16) Dimethylcarbamoylmethyl-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetat
  • IV-(17) t-Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • V-(1) N-Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetamid
  • V-(2) N-5-Tetrazolyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetamid
  • V-(3) N-(2-Carboxyphenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • V-(4) N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • V-(5) N-[2-(5-Tetrazolyl)-phenyl]-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • V-(6) 1-[4-[(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-acetylamino)- butyl]-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin
  • VI-(1) Methyl-(6,7-dimethoxy-2-naphthylthio)-acetat
  • VI-(2) Methyl-(6,7-diacetoxy-2-naphthylthio)-acetat
  • VI-(3) Methyl-(6,7-dimethoxycarbonyloxy-2-naphthylthio)- acetat
  • VI-(4) Methyl-(6,7-diisopropoxycarbonyloxy-2- naphthylthio)-acetat
  • VI-(5) Methyl-[6,7-bis-(dimethylcarbamoyloxy)-2- naphthylthio]-acetat
  • VII-(1) Methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat
  • VII-(2) Methyl-2-methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- propionat
  • VII-(3) Methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-phenylacetat
  • VIII-(1) 2-(Benzylsulfonyl)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • VIII-(2) 2-(Benzylsulfinyl)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • VIII-(3) Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylsulfinyl)-acetat
  • IX-(1) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-acetonitril
  • Ferner wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren geschaffen zur Herstellung eines Thionaphthalin-Derivats der Formel [I']:
  • worin R, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
  • und wobei das Verfahren das Reagierenlassen eines Thiols der Formel [II]:
  • in der R³ wie oben definiert ist,
  • mit einer Halogenid-Verbindung der Formel [III]:
  • worin X ein Halogenatom darstellt und R, R¹ und R² wie oben definiert sind,
  • in Gegenwart einer basischen Verbindung umfaßt.
  • Ferner wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren geschaffen zur Herstellung eines Thionaphthalin-Derivats der Formel [I"]:
  • worin R, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und m 1 oder 2 repräsentiert,
  • und wobei das Verfahren das Reagierenlassen eines Thionaphthalin-Derivats der Formel [I']:
  • worin R, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
  • mit einem Oxidationsmittel umfaßt.
  • Das erfindungsgemäße Thionaphthalin-Derivat der obigen Formel [I] läßt sich gewinnen, indem eine Verbindung der obigen Formel [II] mit einer Verbindung der obigen Formel [III] in Gegenwart einer basischen Verbindung zur Reaktion gebracht wird.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der obengenannten Formel [II] und der Verbindung der obengenannten Formel [III] läßt sich durch Anionenbildung aus der Verbindung [II] mit einer basischen Verbindung, wie NaH oder CH&sub3;ONa, oder durch Reagierenlassen eines Gemischs aus der Verbindung der obigen Formel [II] und der Verbindung der obigen Formel [III] in einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin und DBU durchführen. In diesem Fall können als Lösungsmittel für die Reaktion beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid, Diethylether und Dioxan oder auch nur die vorerwähnte organische Base verwendet werden.
  • Die Base, wie NaH und CH&sub3;ONa, wird vorzugsweise in einer Menge des 0,5- bis 10fachen Äquivalents eingesetzt, noch bevorzugter 1 moläquivalent stöchiometrisch, bezogen auf die Thiol-Verbindung [II]. Die Verbindung der obigen Formel [III] wird vorzugsweise in einer Menge des 0,1- bis 5fachen Äquivalents eingesetzt, noch bevorzugter des 0,7- bis 1,5fachen Äquivalents, bezogen auf die Thiol-Verbindung. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise von -30 ºC bis 200 ºC, noch bevorzugter von 0 bis 100 ºC, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise von 10 Minuten bis 100 Stunden, noch bevorzugter von 1 Stunde bis 24 Stunden. Nach beendeter Reaktion läßt sich das Thionaphthalin-Derivat der obigen Formel [I'] durch eine herkömmliche Nachbehandlung, wie z.B. Extraktion oder Säulenchromatographie gewinnen.
  • Im Anschluß daran kann das Thionaphthalin-Derivat [I'] zu seiner Umsetzung in das entsprechende Sulfon- oder Sulfoxid- Derivat [I"] einer Oxidationsreaktion unterworfen werden.
  • Als Oxidationsmittel zur Herstellung eines Sulfoxids werden zum Beispiel vorzugsweise Persäuren, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen eingesetzt; ferner Natriumtetroxoiodat, Hydroperoxid, Selendioxid, Chromsäure, Iodosylbenzol, Hypochlorsäure und t-Butylhydroperoxid. Zur Sulfon-Herstellung kommen vorzugsweise zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Wasserstoffperoxid und Wolfram- oder Vanadiumkatalysatoren, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Rutheniumoxid und Osmium(VIII)oxid zum Einsatz.
  • Stellt R³ in [I'] Wasserstoff dar, kann auch die phenolische Hydroxyl-Gruppe oxidiert werden; aus diesem Grund wird vorzugsweise eine Persäure, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure, verwendet.
  • Als Lösungsmittel für die Reaktion kommen beispielsweise bevorzugt Wasser, Essigsäure, Methanol, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Benzol und Ethylacetat oder Lösungsmittelgemische hiervon zum Einsatz.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise von -78 ºC bis 50 ºC, im besonderen von -20 bis 30 ºC.
  • Die Reaktionszeit ist abhängig von den Ausgangsverbindungen, der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Oxidationsmittel, beträgt vorzugsweise jedoch 30 Minuten bis 48 Stunden.
  • Wenn zum Beispiel ein Sulfoxid unter Zuhilfenahme eines Oxidationsmittels hergestellt werden soll, welches sowohl zur Sulfoxid- als auch zur Sulfonbildung befähigt ist, ist die Einsatzmenge des Oxidationsmittels vorzugsweise so zu wählen, daß sie nicht ausreicht, um Sulfon auszubilden, also zum Beispiel ca. 1 bis ca. 1,5 Äquivalente, bezogen auf die eingesetzte Verbindung, und die Reaktion wird durch DSC kontrolliert.
  • Nach Beendigung der Reaktion läßt sich das gewünschte Produkt mittels herkömmlicher Methoden abtrennen und reinigen, beispielsweise durch eine Kombination von Verfahren, wie Filtrieren, Einengen und die Chromatographie.
  • Das in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren einzusetzende Thiol-Derivat [II] wird in der Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 63-270634 offenbart und läßt sich auf folgendem Weg synthetisieren:
  • Überraschend wurde nun festgestellt, daß das so erhaltene Thionaphthalin-Derivat der vorerwähnten Formel [I] eine spezifische unterdrückende Wirkung auf die IgE-Erzeugung besitzt; so haben die betreffenden Erfinder beispielsweise abgeklärt, daß es die Anti-TNP-IgE-Produktion von mit TNP/KLH (Trinitrophenyl/Lochschnecken-Hämocyanin) immunisierten Mäuse-Milzzellen inhibieren kann. Beachtenswert ist, daß dabei die Anti- TNP-IgG-Produktion nicht wesentlich unterdrückt wurde.
  • Demzufolge kann die erfindungsgemäße Verbindung die nach der antigenen Stimulation induzierte Bildung eines antigenspezifischen IgE supprimieren, um so letztlich die durch die IgE-vermittelte Antigen-Antikörper-Reaktion induzierte Freisetzung der chemischen Mediatoren aus den Mastzellen oder Basophilen zu unterdrücken.
  • Es ist abgeklärt worden, daß das Thionaphthalin-Derivat der vorerwähnten Formel [I] eine direkte Wirkung auf Mastzellen ausübt, und dabei die Ausschüttung chemischer Mediatoren aus den Mastzellen, insbesondere Histamin, unterdrückt. Ferner konnte abgeklärt werden, daß das durch die vorgenannte Formel [I] dargestellte erfindungsgemäße Thionaphthalin-Derivat eine hemmende Wirkung auf die Lipoxygenase hat, und dabei eine von Leukozyten ausgehende Produktion von beispielsweise Leukotriene C&sub4;, D&sub4; und E&sub4;, bekannt als SRS-A, Leukotrien B&sub4; und 5- HETE inhibiert.
  • Also besitzt das erfindungsgemäße Thionaphthalin-Derivat die Wirkungen einer Suppression der IgE-Antikörper-Produktion, einer Lipoxygenase-Inhibition und einer Suppression der Freisetzung chemischer Mediatoren aus Mastzellen, und ist somit geeignet zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, beispielsweise allergischen Erkrankungen, einschließlich Bronchialasthma, Rhinallergosis, allergisch bedingter Ophtalmie und atopischer Dermatitis.
  • Zu dem obenerwähnten Zweck kann das erfindungsgemäße Thionaphthalin-Derivat auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden, beispielsweise durch rektale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder perkutane Applikation oder in Form von Inhalation.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine Zubereitung hiervon in fester oder flüssiger Form verwendet werden, wobei als feste Arzneizubereitung beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate in Frage kommen. Bei derartigen festen Zubereitungen werden ein oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem pharmazeutisch geeigneten Träger, wie Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Saccharose, Manitol oder Carboxymethylcellulose gemischt. Die Herstellung kann in konventioneller Weise erfolgen, wobei jedoch zusätzlich zu den obengenannten auch Verarbeitungshilfsstoffe, beispielsweise Gleitmittel, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat und Glycerin, enthalten sein können.
  • Die flüssige Zubereitung zur oralen Verabreichung umfaßt beispielsweise eine Emulsion, eine Lösung, eine Suspension, ein Sirup oder ein Elixir, wobei diese Zubereitungen pharmazeutisch geeignete Träger wie allgemein gebräuchlich enthalten können, beispielsweise Wasser oder flüssiges Paraffin.
  • Als Träger lassen sich auch ölige Grundlagen, wie Kokosöl, gelöstes Kokosöl, Sojaöl und Maiskeimöl anwenden.
  • Zur oralen Verabfolgung kann die Arzneizubereitung, zum Beispiel die vorerwähnte feste Zubereitung, durch einen Blasvorgang mit einem Überzug aus einer Lösung einer erst im Darm löslichen Substanz, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylalkoholphthalat, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Methacrylsäure, Methylmethacrylat-Copolymer in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser, versehen werden, um ein darmlösliches Präparat herzustellen. Eine darmlösliche Arzneizubereitung kann, zum Beispiel als Pulver oder Granulat, auch in Kapseln untergebracht werden.
  • Nach Bedarf umfaßt der pharmazeutisch geeignete Träger auch die üblicherweise verwendeten Hilfsstoffe, Aromen, Stabilisatoren oder Konservierungsmittel.
  • Ferner läßt sich die flüssige Arzneizubereitung in einer aus einer resorbierbaren Substanz, beispielsweise Gelatine, bestehenden Kapsel darreichen.
  • Als feste Zubereitung zur rektalen Applikation können einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltende und nach dem an sich bekannten Verfahren hergestellte Suppositorien eingesetzt werden.
  • Die Arzneimittelzubereitung zur parenteralen Anwendung wird als sterile/s wäßrige/s oder nichtwäßrige/s Agens, Suspension oder Emulsion gegeben. In der nichtwäßrigen Lösung oder Suspension finden als pharmazeutisch geeignete Träger beispielsweise Propylenglycole, Polyethylenglycole oder pflanzliche Öle, wie Olivenöl, sowie injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, Verwendung. Diese Zubereitung kann auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Diese Lösungen, Suspensionen und Emulsionen lassen sich sterilisieren, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Formulation mit einem Sterilisationsmittel oder durch eine Behandlung z.B. mit Strahlen. Ebenso kann man eine sterile feste Zubereitung herstellen, die erst unmittelbar vor Anwendung als Injektion in sterilem Wasser oder in einem sterilen Lösungsmittel gelöst wird.
  • Ferner läßt sich eine Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem herkömmlichen Arzneimittelträger zur Aufnahme durch Inhalation verwenden, beispielsweise als Aerosolspray zur Inhalation. Die Verbindung kann auch durch einen Inhalator oder andere Mittel, die einen direkten Kontakt des in Trockenpulverform vorliegenden Wirkstoffs mit den Lungen erlauben, verabfolgt werden.
  • Als Arzneiform zur perkutanen Applikation können beispielsweise Salben verwendet werden.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen aromatischen Derivats richtet sich nach Zustand, Alter, Geschlecht und Körpergewicht des Empfängers der Verabreichung, nach der Applikationsart usw; es kann jedoch in einer Tagesdosis von circa 0,1 mg bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Diese Menge kann als einmalige Gabe oder aufgeteilt in beispielsweise 2 bis 6 Einzeldosen/Tag verabfolgt werden.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert, ohne jedoch in ihrem Geltungsbereich auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
    • Beispiel 1 Synthese von 2-(Methylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • Zu 6 ml einer methanolischen Lösung von 202 mg (1,05 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine methanolische Lösung von 220 mg (1,05 mmol) MeONa (28 % in MeOH) gegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, sodann mit 66 ul (1,05 mmol) Methyliodid versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser vervollständigt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Ethylacetat bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 147 mg (68 %) des Rohprodukts anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 2,53 (s, 3H); 7,0-7,7 (m, 5H)
    • Beispiel 2 Synthese von 2-Butylthio-6,7-dihydroxynaphthalin
  • Zu 6 ml einer methanolischen Lösung von 208 mg (1,08 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde unter Stickstoffatmosphäre eine methanolische Lösung von 220 mg (1,05 mmol) MeONa (28 % in MeOH) gegeben und das Gemisch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 2 ml einer methanolischen Lösung von 156 mg (1,05 mmol) n-Butylbromid zugegeben; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt, die Reaktion durch Zugabe von Wasser vervollständigt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Ethylacetat bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 259 mg (95 %) des Rohprodukts anfielen. Die Umkristallisierung erfolgte aus Benzol/Hexan.
  • Smp. 123-126 ºC
  • ¹H-NMR (δ ppm, (CD&sub3;)&sub2;CO)
  • 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,2-1,8 (m, 4H); 2,96 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,1-7,3 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 2H); 8,37 (s, 2H)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹):
  • 3400, 2960, 2930, 1520, 1420, 1260, 1150, 1110
    • Beispiel 3 Synthese von Methyl-3-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat
  • Zunächst wurden 2 ml einer methanolischen Lösung von 242 mg (1,26 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 ºC gekühlt, mit einem Tropfen (circa 7 mg, 0,04 mmol) MeONa (28 % in MeOH) und anschließend mit 125 ul (1,39 mmol, 1,1 Äquivalente) Methylacrylat versetzt, und sodann bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach der Reaktion wurden Ether und gesättigtes wäßriges Kaliumhydrogensulfat zugesetzt; das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde unter Bildung von 350 mg Rohprodukt bei reduziertem Druck abgedampft. Das Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 230 mg (64 %) Methyl-3-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-propionat erhalten wurden.
  • Smp. 125-127 ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 3,20 (t, 2H, J = 7,0 Hz) 3,60 (s, 3H); 7,1-7,35 (m, 3H) 7,45-7,75 (m, 3H); 8,42 (br. s, 2H)
    • Beispiel 4 Synthese von 2-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-ethanol
  • 224 mg Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung 35 mg Lithiumaluminiumhydrid bei 0 ºC zugesetzt; das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde 3N Salzsäure zugesetzt, um das Reduktionsmittel zu neutralisieren, und das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde säulenchromatographisch abgetrennt und ferner aus Ether und Chloroform kristallisiert, wobei 162 mg (81 %) 2-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-ethanol erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,71 (t, J = 6,8 Hz, 2H) 7,1-7,7 (m, 5H)
    • Beispiel 5 Synthese von 2-(Benzylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • 216 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurden in 1 ml Methanol gelöst und der Lösung 253 ul 28%ige Natriummethoxid- Lösung in Methanol sowie 147 ul Benzylbromid zugegeben; das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das gewünschte Produkt daraus mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde säulenchromatographisch abgetrennt und ferner unter Bildung von 162 mg (65 %) 2-(Benzylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin aus Ether, Chloroform und Hexan kristallisiert.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,21 (s, 2H); 7,1-7,3 (m, 10H)
    • Beispiel 6 Synthese von 2-(2-Pyridylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • Eine Menge von 268 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, und nach Zugabe von 627 ul 28%ige Natriummethoxid-Lösung in Methanol bei Raumtemperatur sowie 252 mg 2-Picolylchloridhydrochlorid zu der Lösung wurde das Gemisch 6 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das gewünschte Produkt daraus mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde säulenchromatographisch abgetrennt und aus Ether, Chloroform und Hexan kristallisiert, wobei 182 mg (46 %) 2-(2-Pyridylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,31 (s, 2H); 7,0-7,8 (m, 9H)
    • Beispiel 7 Synthese von 2-(Tetrazolylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • 289 mg (6,7-Dihydroxynaphthylthio)-acetonitril und 406 mg Natriumazid wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 120 ºC gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, danach mit 3N Salzsäure neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 342 mg (100 %) 2-(Tetrazolylmethylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 3,32 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 7,1-8,0 (m, 5H)
    • Beispiel 8 Synthese von 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-2-butanon
  • Eine Lösung von 100 mg (0,52 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 2 ml Pyridin wurde mit Eis gekühlt, und nach Zutropfen von 58 ul (0,57 mmol) 1-Brom-2-butanon wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Kaliumhydrogensulfat zugesetzt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Kaliumhydrogensulfat, Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene ölige Produkt einer Behandlung mit Florisil SEP-PAK (Ether) unterzogen, wobei 130 mg an Rohprodukt anfielen. Beim Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 85 mg (62 %) 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-2-butanon als farblose Kristalle.
  • Smp. 113-115 ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 2,65 (dd, 2H, J = 6,0 Hz) 3,85 (s, 2H); 7,6 (s, 1H); 8,44 (br. s, 2H)
    • Beispiel 9 Synthese von 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-5-methoxycarbonyl-2-pentanon
  • Eine Lösung von 203 mg (1,05 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 3 ml Pyridin wurde mit Eis gekühlt, und nach Zutropfen einer Lösung von 284 mg (1,27 mmol) 1-Brom-5- methoxycarbonyl-2-pentanon in 2 ml Pyridin und anschließender halbstündiger Eiskühlung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene ölige Produkt einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 9:1), wobei 173 mg (49 %) 1-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-5-methoxycarbonyl-2- pentanon anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, (CD&sub3;)&sub2;CO)
  • 1,84 (tt, J = 7,1 Hz, 6,8 Hz) 2,28 (t, 2H, J = 7,1 Hz) 2,72 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,60-3,30 (br. s, 2H) 3,58 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 7,11-7,61 (m, 5H)
    • Beispiel 10 Synthese von 2-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-benzophenon
  • Eine Lösung von 221 mg (1,15 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 3 ml Pyridin wurde unter Eiskühlung in eine Lösung von 229 mg (1,15 mmol) 2-Bromacetophenon in 3 ml Methylenchlorid eingetragen und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 2:1 - 1:1), wobei 271 mg (76 %) 2-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)- benzophenon anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,48 (s, 2H); 7,13-7,70 (m, 8H) 7,95-8,10 (m, 2H); 8,45 (br. s, 2H)
    • Beispiel 11 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-pyridylketon
  • Eine Menge von 2 ml 2-Acetylpyridin wurde in 15 ml Essigsäure gelöst, die Lösung in 1,01 ml Brom bei Raumtemperatur eingetragen und das Gemisch 5 Stunden lang bei 90 ºC gerührt.
  • Nach Entfernen der Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Lösung auf einen pH-Wert von ungefähr 9 eingestellt war, und das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Destillation (circa 150 ºC/20 mm Hg) unterworfen, wobei circa 2 g (ca. 28 %) 2-(α-Bromacetyl)-pyridin anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,85 (s, 2H) 7,51 (ddd, J = 1,5, 4,7 & 7,4 Hz, 1H) 7,86 (dt, J = 1,7 & 7,6 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
  • Eine Menge von 221 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst, dieser Lösung bei Raumtemperatur eine Lösung von 476 mg des nach obiger Beschreibung erhaltenen 2-(α-Bromacetyl)-pyridins in Methylenchlorid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Methylenchlorid zugesetzt und das im Methylenchlorid Ungelöste sodann abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck erneut eingeengt und das Konzentrat durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 228 mg (74 %) (6,7-Dihydroxy-2- naphthylthio)-methyl-2-pyridylketon gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,58 (s, 2H); 7,15 (d, J = 3,7 Hz, 2H) 7,2-7,7 (m, 4H); 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 2H) 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
    • Beispiel 12 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2- pyrazinylketon
  • 1,07 g Acetylpyrazin wurden in 10 ml Essigsäure gelöst, dieser Lösung bei Raumtemperatur 1,01 ml Brom hinzugefügt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 90 ºC gerührt.
  • Nach Entfernen der Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Lösung auf einen pH-Wert von circa 9 eingestellt war, und das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde säulenchromatographisch unter Bildung von circa 1,8 g (ca. 50 %) 2-(α-Bromacetyl)-pyrazin gereinigt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,89 (s, 2H); 8,77 (d, J = 7,0 Hz, 2H) 9,10 (s, 1H)
  • 207 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 482 mg des nach obiger Beschreibung erhaltenen 2-(α-Bromacetyl)-pyrazins in Methylenchlorid (3 ml) zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Methylenchlorid zu dem Konzentrat wurde das im Methylenchlorid Ungelöste abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck erneut eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 139 mg (46 %) (6,7-Dihydroxy-2- naphthylthio)-methyl-2-pyrazinylketon gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,53 (s, 2H); 7,15 (d, J = 3,7 Hz, 2H) 7,2-8,7 (m, 6H)
    • Beispiel 13 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-pyrrolylketon
  • Einer Lösung von 210 mg (1,09 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 3 ml Pyridin und 5 ml Methylenchlorid wurden 205 mg (1,09 mmol) von aus Brom und 2-Acetylpyrrol synthetisiertem α-Brom-2-acetylpyrrol gelöst in 2 ml Methylenchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 150 mg (46 %) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2- pyrrolylketon anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,55 (s, 2H); 6,26 (m, 1H); 6,85-7,60 (m, 7H)
    • Beispiel 14 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2- thiazolylketon
  • Einer Lösung von 151 mg (0,79 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 2 ml Pyridin wurden 163 mg (0,79 mmol) von aus Brom und 2-Acetylthiazol synthetisiertem α-Brom-2-acetylthiazol gelöst in 2 ml Methylenchlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterworfen, wobei 144 mg (58 %) (6,7- Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-thiazolylketon anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,48 (s, 2H); 7,13-8,00 (m, 7H)
    • Beispiel 15 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-thienylketon
  • Einer Lösung von 192 mg (1 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 3 ml Pyridin wurde eine Lösung von 206 mg (1 mmol) von aus Brom und 2-Acetylthiophen synthetisiertem α-Brom-2-acetyl-thiophen in 2 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 232 mg (73 %) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-methyl-2-thiazolylketon anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;) 4,50 (s, 2H); 7,05-7,90 (m, 8H)
    • Beispiel 16 Synthese von Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat (1)
  • In 2 ml einer trockenen Methylenchlorid-Lösung von 174 mg (0,6 mmol) des Dimethoxy-Derivats (Beispiel 32) wurden unter einer N&sub2;-Atmosphäre 56 ul BBr&sub3; bei -78 ºC eingetragen, und das Gemisch wurde über Nacht unter allmählicher Temperaturerhöhung auf Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionssystem wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das erhaltene ölige Produkt nachfolgend mit 5 ml CHCl&sub3; und 1 ml MeOH in Lösung gebracht; sodann wurden 2 Tropfen H&sub2;SO&sub4; hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt, Wasser zugefügt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt dreimal mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene ölige Produkt wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 2:1), wobei 74 mg (47 %) des demethoxylierten Derivats anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,67 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 7,0-7,7 (m, 5H)
    • Beispiel 17 Synthese von Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat (2)
  • Eine Lösung von 2,55 g (13,3 mmol) 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin in 50 ml Pyridin wurde auf 0 ºC gekühlt, mit 1,50 ml (2,44 g, 16,0 mmol) Methylbromacetat versetzt und nachfolgend bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ether und gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat zum Reaktionssystem vervollständigt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Chloroform unter Bildung von 2,1 g (60 %) farbloser Kristalle kristallisiert.
  • Smp 110-112 ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,67 (s, 2H); 3,70 (s, 3H), 7,0-7,7 (m, 5H)
    • Beispiel 18 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 331 mg (1,25 mmol) Methyl-(6,7-dihydroxy- 2-naphthylthio)-acetat in Methanol (2 ml) und THF (4 ml) wurden 3 ml 4N wäßrige LiOH-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit konz. Salzsäure angesäuert; anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Rückstand nach Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck auf eine Florisil-Säule gegeben (Hexan:Ethylacetat = 1:4), wobei 262 mg (84 %) (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-essigsäure gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,67 (s, 3H); 7,0-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 19 Synthese von 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolsalz der (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-essigsäure
  • Zu 2 ml einer methanolischen Lösung von 197 mg (6,7-Dihydroxy- 2-naphthylthio)-essigsäure wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung von 95,5 mg (0,79 mmol) 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol gegeben, und nach 1stündigem Rühren wurde das Methanol bei vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Es wurden Kristalle in einer Menge von 290 mg (quant.) erhalten.
  • ¹H-NMR (δ ppm, D&sub2;O, TSP)
  • 3,7 (s, 8H); 4,8 (s, 8H); 6,96-7,5 (m, 5H)
    • Beispiel 20 Synthese von Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • Eine Menge von 224 mg Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetat wurde in 50 ml Butylalkohol gelöst, die Lösung mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch bei 100 ºC 12 Stunden lang gerührt. Ferner wurde das Gemisch 3 Stunden unter allmählichem Herausdestillieren des Butylalkohols gerührt.
  • Der Butylalkohol wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat aus Ether und Chloroform unter Bildung von 193 mg (80 %) Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat kristallisiert.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 0,94 (t, J = 4,2 Hz, 3H); 1,1-1,4 (m, 4H) 3,67 (s, 2H); 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 5,99 (s, 2H); 7,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H) 7,3-7,7 (m, 3H)
    • Beispiel 21 Synthese von tert-Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • 229 mg Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat wurden in 50 ml tert-Butylalkohol gelöst und der Lösung 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt; das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 80 ºC gerührt. Ferner wurde das Gemisch 3 Stunden lang unter allmählicher Abdestillation des tert-Butylalkohols gerührt.
  • Der tert-Butylalkohol wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat aus Ether und Chloroform unter Bildung von 90 mg (34 %) tert-Butyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat kristallisiert.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,38 (s, 9H); 3,68 (s, 2H) 5,98 (s, 2H); 7,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H) 7,3-7,7 (m, 3H)
    • Beispiel 22 Synthese von Benzyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • In 30 ml Dichlormethan wurden Benzylalkohol (1,03 ml) und Triethylamin (1,67 ml) zur Lösung gebracht und der Lösung 0,82 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugegeben; das Gemisch wurde 4 Stunden bei 0 ºC gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Ungelöste eliminiert und die Lösung sodann mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,98 g eines Rohprodukts an Benzylbromacetat erhalten, und das Produkt wurde als solches für die folgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,86 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 7,36 (s, 5H)
  • Eine Menge von 312 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 20 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,24 g des nach obiger Beschreibung erhaltenen Benzylbromacetats bei 0 ºC versetzt und das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Reinigung des Konzentrats durch Säulenchromatographie wurden 405 mg (73 %) Benzyl-(6,7- dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,71 (s, 2H); 5,13 (s, 2H) 5,80 (s, 2H); 7,0-7,7 (m, 10H)
    • Beispiel 23 Synthese von Methallyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • In 30 ml Dichlormethan wurden Methallylalkohol (0,84 ml) und Triethylamin (1,67 ml) gelöst; der Lösung wurde eine Menge von 0,82 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugesetzt und das Gemisch bei 0 ºC 4 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Ungelöste entfernt und die Lösung sodann mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,03 g eines Rohprodukts an Methallylbromacetat anfielen. Das Produkt wurde als solches für die folgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,73 (s, 3H); 3,87 (s, 2H); 4,17 (s, 2H) 4,87 (m, 2H)
  • Eine Menge von 318 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 20 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,94 g des nach obiger Beschreibung erhaltenen Methallylbromacetats bei 0 ºC versetzt und das Gemisch 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 408 mg (81 %) Methallyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat ergaben.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,73 (s, 3H); 3,76 (s, 2H); 3,89 (s, 1H) 4,87 (m, 2H); 5,63 (s, 2H) 7,1-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 24 Synthese von Cyclohexyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat
  • In 30 ml Dichlormethan wurden Cyclohexanol (1,04 ml) und Triethylamin (1,67 ml) zur Lösung gebracht; die Lösung wurde mit 0,82 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC versetzt und das Gemisch bei 0 ºC 4 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Ungelöste eliminiert und die Lösung sodann mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,98 g eines Rohprodukts an Cyclohexylbromacetat anfielen. Das Produkt wurde als solches für die folgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,1-2,1 (m, 10H); 3,84 (s, 2H); 3,92 (m, 1H)
  • Eine Menge von 309 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 20 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 1,04 g des nach obiger Beschreibung erhaltenen Cyclohexylbromacetats bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Reinigung des Konzentrats durch Säulenchromatographie wurden 406 mg (76 %) Cyclohexyl- (6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat erhalten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,1-2,1 (m, 10H); 3,72 (s, 2H) 3,82 (m, 1H); 5,63 (s, 2H) 7,1-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 25 Synthese von (3,7-Dimethyl)-6-octenyl-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetat
  • In 30 ml Dichlormethan wurden Citronellol (1,82 ml) und Triethylamin (1,67 ml) gelöst und der Lösung 0,82 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC hinzugefügt; das Gemisch wurde bei 0 ºC 4 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Ungelöste entfernt und die Lösung sodann mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,47 g eines Rohprodukts an (3,7-Dimethyl)-6-octenylbromacetat anfielen. Das Produkt wurde als solches für die folgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 0,92 (d, J = 5,1 Hz, 3H); 1,1-2,1 (m, 7H) 1,60 (s, 3H); 1,69 (s, 3H) 3,81 (s, 2H); 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H)
  • Eine Menge von 306 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 20 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 1,47 g des nach obiger Beschreibung erhaltenen (3,7-Dimethyl)-6-octenylbromacetats bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei 431 mg (70 %) (3,7- Dimethyl)-6-octenyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 0,84 (d, J = 5,7 Hz, 3H); 1,2-2,1 (m, 7H) 1,54 (s, 3H); 1,59 (s, 3H) 3,67 (s, 2H); 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 5,64 (s, 2H) 7,11 (d, J = 3,3 Hz, 2H); 7,3-7,7 (m, 3H)
    • Beispiel 26 Synthese von (5-Phenyl)-pentyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetat
  • In 30 ml Dichlormethan wurden 5-Phenyl-1-pentanol (1,68 ml) und Triethylamin (1,67 ml) gelöst, der Lösung 0,82 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 0 ºC gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Celite filtriert, das Ungelöste entfernt und die Lösung sodann mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,53 g eines Rohprodukts an (5-Phenyl)-pentylbromacetat anfielen. Das Produkt wurde als solches für die folgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,1-2,1 (m, 6H); 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H) 3,82 (s, 2H); 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 7,1-7,3 (m, 5H)
  • Eine Menge von 313 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 20 ml Pyridin gelöst, der Lösung wurden 1,53 g des nach obiger Beschreibung erhaltenen (5-Phenyl)-pentylbromacetats bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 457 mg (71 %) (5-Phenyl)-pentyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,2-2,2 (m, 6H); 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H) 3,70 (s, 2H); 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 5,64 (s, 2H); 7,1-7,7 (m, 10H)
    • Beispiel 27 Synthese von N-5-Tetrazolyl(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetamid
  • In 30 ml Dichlormethan wurden 5-Aminotetrazolmonohydrat (1,03 g) und Triethylamin (2,1 ml) gelöst und der Lösung 1,25 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC hinzugegeben; das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von gesättigtem Kaliumhydrogensulfat zum Reaktionsgemisch wurde das Dichlormethan bei reduziertem Druck verdampft und das gewünschte Produkt aus der erhaltenen Flüssigkeit mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 767 mg (37 %) 5-(Bromacetylamino)-tetrazol erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, DMSO-d&sub6;)
  • 4,17 (s); 4,40 (s) ... gesamt 2H 12,43 (br. s, 1H)
  • Sodann wurden 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin (769 mg) und 5-(Bromacetylamino)-tetrazol (754 mg) in 12 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 6N Salzsäure neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Chloroform und Ethylacetat gewaschen, wobei 692 mg N-5- Tetrazolyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetamid (52 %, Smp. 227-229 ºC) anfielen.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,00 (s, 2H); 7,1-7,9 (m, 5H) 8,1-8,9 (m, 3H); 11,26 (br. s, 1H) 11,94 (br. s, 1H)
    • Beispiel 28 Synthese von N-(2-Carboxyphenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • In 30 ml Dichlormethan wurden Anthranilsäure (547 mg) und Triethylamin (0,7 ml) gelöst, der Lösung 0,4 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von gesättigtem Kaliumhydrogensulfat zum Reaktionsgemisch wurde das Dichlormethan bei reduziertem Druck verdampft und das gewünschte Produkt aus der erhaltenen Flüssigkeit mit Ether extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt wobei 1,02 g (99 %) 2-(Bromacetylamino)-benzoesäure erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,15 (s, 1H); 4,32 (s, 1H) 7,20 (dd, J = 7,5 & 7,5 Hz, 1H) 7,62 (ddd, J = 2,1, 7,5 & 7,5 Hz, 1H) 8,13 (dd, J = 2,1 & 7,5 Hz, 1H) 8,66 (d, J = 7,5 Hz) 8,70 (d, J = 7,5 Hz) ... gesamt 1H 11,95 (br. s, 1 H)
  • Eine Menge von 481 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin und 968 mg 2-(Bromacetylamino)-benzoesäure wurde in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung 6,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde aus Aceton kristallisiert, wobei 859 mg N-(2-Carboxyphenyl)-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetamid erhalten wurden (93 %).
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 3,96 (s, 2H); 6,9-8,1 (m, 8H) 8,3-8,7 (m, 3H); 9,50 (br. s, 1H) 11,94 (br. s, 1H)
    • Beispiel 29 Synthese von N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • In 3 ml Dichlormethan wurden Methylanthranilat (153 mg) und Triethylamin (0,17 ml) gelöst und der Lösung 185 mg Bromacetylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von gesättigtem Natriumhydrogensulfat zum Reaktionsgemisch wurde das Dichlormethan bei reduziertem Druck verdampft und das gewünschte Produkt aus der erhaltenen Flüssigkeit mit Ether extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei 244 mg (90 %) Methyl-2-(bromacetylamino)-benzoat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,95 (s, 3H); 4,02 (s, 1H) 4,20 (s, 1H); 7,13 (dd, J = 7,5 & 7,5 Hz, 1H) 7,56 (ddd, J = 1,8, 7,5 & 7,5 Hz, 1H) 8,05 (dd, J = 1,8 & 7,5 Hz, 1H) 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H)
  • Eine Menge von 203 mg 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin und 206 mg Methyl-2-(bromacetylamino)-benzoat wurde in 4 ml Pyridin gelöst und die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 195 mg (67 %) N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 2H) 7,0-7,6 (m, 7H) 7,99 (dd, J = 1,8 & 7,5 Hz, 1H) 8,45 (br, s, 2H); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
    • Beispiel 30 Synthese von N-[2-(5-Tetrazolyl)-phenyl]-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid
  • In 45 ml Dichlormethan wurden Anthranilnitril (1,79 g) und Triethylamin (2,5 ml) gelöst, der Lösung 1,5 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von gesättigtem Kaliumhydrogensulfat zum Reaktionsgemisch wurde das Dichlormethan bei reduziertem Druck verdampft und das gewünschte Produkt aus der erhaltenen Flüssigkeit mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 1,79 g (49 %) N-(2-Cyanophenyl)-bromacetamid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 4,07 (s); 4,24 (s) ... gesamt 2H 7,1-7,4 (m, 1H); 7,4-7,8 (m, 2H) 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,5-9,0 (br., 1H)
  • Eine Menge von 1,19 g 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin und 1,78 g N-(2-Cyanophenyl)-bromacetamid wurde in 25 ml Pyridin gelöst und die Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, sodann mit 6N Salzsäure neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde aus Chloroform kristallisiert, wobei sich 1,80 g (83 %) N-(2-Cyanophenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid bildeten.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 3,99 (s, 2H); 7,0-8,2 (m, 9H) 8,3-8,8 (br., 2H); 9,3-9,6 (br., 1H)
  • Eine Menge von 646 mg N-(2-Cyanophenyl)-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetamid, 649 mg Natriumazid und 646 mg Ammoniumchlorid wurde in 4 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung bei 120 ºC 16 Stunden lang gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann mit 2N Salzsäure neutralisiert; das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt.
  • Die erhaltene Flüssigkeit wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 139 mg (95 %) N-[2-(5-Tetrazolyl)-phenyl]- (6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetamid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,02 (s, 2H); 6,9-7,8 (m, 8H) 7,9-8,1 (m, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,60 (br. s, 1H)
    • Beispiel 31 Synthese von 1-[4-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-acetylamino)- butyl]-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin
  • Einer Lösung von 16,2 g 1,4-Brombutan in 40 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur eine Menge von 4,63 g Kaliumphthalimid zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt; das Rühren wurde weitere 30 Minuten bei 80 ºC fortgesetzt.
  • Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und das gewünschte Produkt daraus mit Ether extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei 6,13 g (87 %) N-4-(brombutyl)-phthalimid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,6-2,1 (m, 4H); 3,2-3,6 (m, 2H) 3,5-3,9 (m, 2H); 7,5-8,0 (m, 4H)
  • In 40 ml 2-Butanon wurden N-(4-brombutyl)-phthalimid (2,27 g), 1-[bis-(4-Fluorphenyl)-methyl]-piperazin (2,31 g), Kaliumcarbonat (1,66 g) und Natriumiodid (1,87 g) gelöst, und die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Ungelösten abfiltriert, das Ungelöste mit Chloroform gewaschen, das Filtrat und das Gewaschene vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat durch Säulenchromatographie unter Bildung von 3,79 g (96 %) 1-(4-Succinimidobutyl)-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin gereinigt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,2-2,0 (m, 4H); 2,0-2,7 (m, 2H) 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 4,19 (s, 1H) 6,7-7,1 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 4H) 7,6-8,0 (m, 4H)
  • Sodann wurden 1-(4-Succinimidobutyl)-4-[bis-(4-fluorphenyl)- methyl]-piperazin (3,76 g) und gesättigtes wäßriges Hydrazin (0,794 g) in 25 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Ungelösten abfiltriert; das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltenen Flüssigkeit Chloroform zugesetzt. Das Ungelöste im Chloroform wurde mit Celite abfiltriert, das erhaltene Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,44 g (93 %) 1-(4-Aminobutyl)-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,1-1,9 (m, 4H); 2,2-3,1 (m, 14H) 4,22 (s, 1H); 6,7-7,2 (m, 4H) 7,1-7,3 (m, 4H)
  • Sodann wurde 1-(4-Aminobutyl)-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]- piperazin (2,42 g) in 22 ml Dichlormethan gelöst, der Lösung wurden 0,88 ml Bromacetylchlorid bei 0 ºC zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wurde das Dichlormethan bei vermindertem Druck eliminiert und der erhaltenen Flüssigkeit gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, um den pH-Wert auf 9 einzustellen. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert, die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,41 g (74 %) 1-[4-(Bromacetylamino)-butyl]-4-[bis-(4- fluorphenyl)-methyl]-piperazin gewonnen wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,4-2,3 (m, 4H); 2,5-3,6 (m, 12H) 3,89 (s); 4,02 (s) ... gesamt 2H 4,37 (s, 1H); 6,6-7,7 (m, 8H)
  • Sodann wurden 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin (0,91 g) und 1-[4-(Bromacetylamino)-butyl]-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]- piperazin (2,40 g) in 20 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N Salzsäure neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde säulenchromatographisch gereinigt, wobei 0,40 g (14 %) 1-[4-(6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)- acetylamino)-butyl]-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,1-1,7 (m, 4H); 1,9-2,9 (m, 10H) 2,9-3,4 (m, 2H); 3,59 (s, 2H) 4,27 (s, 1H); 6,7-7,6 (m, 13H)
    • Beispiel 32 Synthese von Methyl-(6,7-dimethoxy-2-naphthylthio)-acetat
  • In 10 ml trockene DMF-Lösung von 1 g (4,5 mmol) 6,7-Dimethoxy- 2-mercaptonaphthalin wurden 200 mg (5 mmol) NaH (60 % in Öl) bei 0 ºC gegeben; das Gemisch wurde zu 4 ml einer trockenen DMF-Lösung von 474 ml (765 mg, 5 mmol) Methylbromacetat bei 0 ºC gegeben und bei 0 ºC 4 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionssystem wurde gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid hinzugefügt, das Gemisch mit Ether extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel sodann eingedampft. Das so gewonnene ölige Produkt wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Hexan:Ethylacetat = 4:1), wobei sich 1,04 g (78 %) Methyl-(6,7-dimethoxy-2-naphthylthio)-acetat ergaben.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,8 (s, 5H); 4,0 (s, 6H); 7,0 (s-like, 2H) 7,33 (dd, 1H, J = 10,0, 2,5 Hz) 7,60 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 7,73 (s-like, 1H)
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, C&sub6;D&sub6;) 3,3 (s, 3H); 3,46 (s, 8H); 6,8 (s, 2H) 7,45 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,84 (s, 1H)
    • Beispiel 33 Synthese von Methyl-(6,7-diacetoxy-2-naphthylthio)-acetat
  • Eine Lösung von 135 mg (0,51 mmol) Methyl-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetat in Pyridin (2 ml) wurde auf 0 ºC abgekühlt und mit Acetylchlorid (80 ul, 1,1 mmol) versetzt, sodann eine Stunde lang gerührt und ferner 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ether extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das so erhaltene ölige Produkt über Kieselgel chromatographiert (Hexan:Ethylacetat = 5:1 T 3:1), wobei sich 156 mg (87 %) Methyl-(6,7-diacetoxy-2- naphthylthio)-acetat ergaben.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 2,33 (s, 6H); 3,70 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 7,3-7,83 (m, 5H)
    • Beispiel 34 Synthese von Methyl-(6,7-dimethoxycarbonyloxy-2-naphthylthio)- acetat
  • Eine Lösung von 175 mg (0,66 mmol) Methyl-(6,7-dihydroxy-2- naphthylthio)-acetat in Pyridin (2 ml) wurde auf 0 ºC abgekühlt und mit Methylchlorformiat (123 ul, 1,46 mmol) versetzt, sodann eine Stunde lang gerührt und 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ether extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und das so erhaltene ölige Produkt über Kieselgel chromatographiert (Hexan:Ethylacetat = 5:1 T 3:1), wobei sich 203 mg (80 %) Methyl-(6,7-dimethoxycarbonyloxy-2-naphthylthio)-acetat ergaben.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,70 (s, 5H); 3,93 (s, 6H); 7,2-7,85 (m, 5H)
    • Beispiel 35 Synthese von Methyl-(6,7-diisopropoxycarbonyloxy-2- naphthylthio)-acetat
  • Eine Lösung von 216 mg (0,82 mmol) Methyl-6,7-dihydroxy-2- naphthylthioacetat in Pyridin (2 ml) wurde mit 204 ul (1,80 mmol) Isopropylchlorformiat versetzt und das Gemisch eine Stunde lang gerührt.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe von Ether und gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ether extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Kaliumchlorid und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wobei 349 mg (98 %) farblose Kristalle gewonnen wurden.
  • Smp. 75-77 ºC
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,38 (d, 12H, J = 7,0 Hz); 3,71 (s, 3H) 3,73 (s, 2H); 4,96 (q, 1H, J = 7,0 Hz) 5,03 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 7,4-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 36 Synthese von Methyl-[6,7-bis-(dimethylcarbamoyloxy)-2- naphthylthio]-acetat
  • Eine Lösung von 223 mg Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetat in 1 ml Pyridin wurde mit 0,32 ml Dimethylcarbamoylchlorid bei Raumtemperatur versetzt und anschließend 5,5 Stunden gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde zur Neutralisierung des Pyridins 3N Salzsäure zugegeben, das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend bei vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei 222 mg (64 %) Methyl-[6,7-bis- (dimethylcarbamoyloxy)-2-naphthylthio]-acetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;) 3,04 (s, 6H); 3,10 (s, 6H) 3,70 (s, 5H); 7,42 (dd, J = 1,8 & 8,6 Hz, 1H) 7,5-7,8 (m, 4H)
    • Beispiel 37 Synthese von Methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat
  • Eine Menge von 1,00 g 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 50 ml Pyridin gelöst; der Lösung wurde Methyl-2-brompropionat bei 0 ºC zugegeben und das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ether aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde säulenchromatographisch abgetrennt und aus Ether und Chloroform unter Bildung von 952 mg Methyl-2-(6,7- dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat (66 %, Smp. 112-114 ºC) auskristallisiert.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 3,66 (s, 3H); 3,83 (q, J = 7,0 Hz, 1H) 5,64 (s, 1H); 5,67 (s, 1H) 7,1-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 38 Synthese von Methyl-2-methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- propionat
  • In eine 10-ml-Pyridin-Lösung von 240 mg (1,25 mmol) 6,7- Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde eine 2-ml-Methylenchlorid-Lösung von 209 mg (1,25 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropionat gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Magnesiumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 222 mg (64 %) Methyl-2-methyl-2- (6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-propionat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 1,70 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 7,1-7,8 (m, 5H)
    • Beispiel 39 Synthese von Methyl-2-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- phenylacetat
  • Zu einer 10-ml-Pyridin-Lösung von 241 mg (1,25 mmol) 6,7- Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde eine 3-ml- Methylenchlorid-Lösung von 286 mg (1,25 mmol) Methyl-α-bromphenylacetat gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßrigem Kaliumhydrogensulfat vervollständigt, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei 208 mg (49 %) Methyl-2-(6,7- dihydroxy-2-naphthylthio)-phenylacetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, CDCl&sub3;)
  • 3,65 (s, 3H); 4,85 (s, 1H); 7,10-7,70 (m, 10H)
    • Beispiel 40 Synthese von 2-(Benzylsulfonyl)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • Eine Menge von 16 mg 2-(Benzylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst; der Lösung wurden 45 mg m-Chlorbenzoesäure bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ethylacetat aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat durch Säulenchromatographie unter Bildung von 10 mg (58 %) 2- (Benzylsulfonyl)-6,7-dihydroxynaphthalin gereinigt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,44 (s, 2H); 7,2-8,1 (m, 10H)
    • Beispiel 41 Synthese von 2-(Benzylsulfinyl)-6,7-dihydroxynaphthalin
  • Eine Menge von 13 mg 2-(Benzylthio)-6,7-dihydroxynaphthalin wurde in 1 ml Aceton gelöst; der Lösung wurden 95 ul 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumsulfit und Ethylacetat zugegeben, um das Gemisch in zwei Schichten zu trennen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat durch Säulenchromatographie unter Bildung von 11 mg (79 %) 2-(Benzylsulfinyl)-6,7-dihydroxynaphthalin gereinigt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ/ppm, Aceton-d&sub6;)
  • 4,11 (s); 4,14 (s) ... gesamt 2H; 7,1-7,9 (m, 10H)
    • Beispiel 42 Synthese von Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylsulfinyl)-acetat
  • 264 mg Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetat wurden in 1 ml Aceton gelöst; die Lösung wurde mit 0,12 ml 30%igem wäßrigen Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur versetzt und das Gemisch 12 Stunden gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wäßriges Natriumsulfit und Ethylacetat zugegeben, um das Gemisch in zwei Schichten zu trennen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die erhaltene organische Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat säulenchromatographisch unter Bildung von 176 mg (63 %) Methyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylsulfinyl)-acetat gereinigt.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, DMSO-d&sub6;)
  • 3,62 (s, 3H); 3,91 (d, J = 14,1 Hz, 1H) 4,11 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,43 (dd, J = 8,6 & 1,8 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
    • Beispiel 43 Synthese von (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-acetonitril
  • Eine Menge von 1,00 g 6,7-Dihydroxy-2-mercaptonaphthalin wurde in 50 ml Pyridin gelöst; der Lösung wurden 0,72 ml Bromacetonitril zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die Lösung mit gesättigtem wäßrigen Kaliumhydrogensulfat neutralisiert und das gewünschte Produkt mit Ether aus dem Gemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat unter Bildung von 794 mg (6,7-Dihydroxy-2-naphthylthio)-acetonitril (66 %, Smp. 143-146 ºC) aus Chloroform auskristallisiert.
  • ¹H-NMR (90 MHz, δ ppm, Aceton-d&sub6;) 2,75 (s, 2H); 3,94 (s, 2H); 7,3-8,0 (m, 4H); 8,54 (s, 1H)
    • Beispiel 44 Suppressionseffekt der synthetisierten Verbindung auf die IgE- Antikörper-Produktion
  • Einer 8 Wochen alten BALB/C-Maus ( ) wurden zu ihrer Immunisierung 10 ug TNP/KLH (Trinitrophenyl/Lochschnecken- Hämocyanin) und 2 mg Aluminiumhydroxidgel in die Bauchhöhle injiziert; die Auffrischung erfolgte 3 Wochen später mit 1 ug TNP/KLH und 2 mg Aluminiumhydroxidgel; 4 Wochen danach wurde die Milz entnommen.
  • Die Milzzellen (6 x 10&sup6;) wurden zusammen mit 10 ng/ml TNP/KLH mit und ohne Beteiligung der erfindungsgemäßen Verbindung (10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;&sup7; M) in 1 ml (10 % fetales Rinderserum enthaltendes) RPMI-1640-Medium 2 Tage lang kultiviert und danach antigen- und arzneimittelfrei gewaschen; die gewaschenen Zellen wurden in einem frischen, antigenfreien Medium resuspendiert und 5 Tage lang weiterkultiviert. Die Herstellung aller Kulturen erfolgte in 5 % CO&sub2; bei 37 ºC. Nach beendeter Kultivierung wurde der Überstand abgetrennt und der Gehalt an Anti-TNP-IgE- oder Anti-TNP-IgG-Antikörpern durch einen antigen- und isotypenspezifischen Immunassay bestimmt. Wie aus Tabelle 1 erkennbar, bewirkte Methyl-6,7-dihydroxy-2-naphthylthioacetat (Beispiel-Verbindung IV (1)) eine Dämpfung der Dosisabhängigkeit der Anti-TNP-IgE-Antikörper-Produktion, zeigte jedoch im wesentlichen keinen Suppressionseffekt auf die Bildung von Anti-TNP-IgG. Ein Vergleich der antigenabhängigen IgE-Produktion mit dem Wert der spontanen IgE- Bildung lieferte ein Suppressionsverhältnis von 70-90 % für die Verbindung IV-(1). Detaillierte Angaben sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Tabelle 1 Wirkung des Thionaphthalin-Derivats auf die Produktion von IgE- und IgG-Antikörpern Arzneimittelzugabe Anti-TMP-Antikörperproduktion Antigenes TNP/KLH (10 ng/ml) Verbindung Konzentration (M) IgE (ng/ml) IgG (ug/ml) Keine Zugabe Verbindung nach Beispiel IV-(1)
  • Die Werte in runden Klammern ( ) stehen für die Werte der spontanen IgE-Bildung, die ohne Zugabe von TNP/KLH festgestellt wurden, und repräsentieren die Antigenabhängigkeit der IgE- Bildung.
  • Die gleichen Versuchsmethoden wurden auf die nachstehenden Verbindungen angewandt, und der Suppressionseffekt auf die IgE-Antikörper-Erzeugung wurde ausgewertet. Auch hier zeigte sich im wesentlichen keine supprimierende Wirkung auf die Bildung von IgG. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
  • (Verbindung nach Beispiel VI-(1)):
  • Methyl-(6,7-dimethoxy-2-naphthylthio)-acetat
  • (Verbindung nach Beispiel V-(4)):
  • N-(2-Methoxycarbonylphenyl)-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)- acetamid
  • (Verbindung nach Beispiel V-(2)):
  • N-Tetrazolyl-(6,7-dihydroxy-2-naphthylthio)-acetamid Tabelle 2 Wirkung des Thionaphthalin-Derivats auf die IgE-Antikörper- Produktion Verbindung Konzentration Suppressionsverhältnis
    • Beispiel 45 Histaminfreisetzung aus peritonealen Mastzellen einer Ratte
  • Einer männlichen Ratte (10 Wochen oder älter) des Stammes Sprague-Dawley wurde unter Ethernarkose ein verdünntes Ratten- Anti-DNP-As-IgE-Serum (2 ml/kg) intraperitoneal verarbreicht. Nach 16 Stunden wurden Zellen durch intraperitoneales Auswaschen mit einer 0,5 % Heparin (Ca++, Mg++, frei) enthaltenden Tyrode-Lösung entnommen. Durch ein Überschichten in der 30%igen Ficoll/Tyrode-Lösung und Zentrifugation isolierte Mastzellen (5 x 10&sup4;) wurden wieder in die Tyrode-Lösung (Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;) freigesetzt und unter Zugabe der Arzneimittellösung gemäß Tabelle 3-1 10 Minuten lang inkubiert; sodann wurden DNP-As und Phosphatidylserin bis zu einer Endkonzentration von 20 ug/ml bzw. 25 ug/ml zugesetzt und weitere 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Eiskühlung abgeschaltet und die Histaminfreisetzung im Überstand durch Fluoreszenzphotometrie bestimmt.
  • Bezüglich der nicht-allergischen Freisetzung wurden 5 x 10&sup4; Mastzellen untersucht, wobei nach Zugabe der Arzneimittellösung gemäß Tabelle 3-2 mit 0,5 ug/ml Compound 48/80 10 Minuten lang inkubiert wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3-1 und 3-2 gezeigt. Tabelle 3-1 Hemmende Wirkung auf die Histaminfreisetzung (Anti-DNP-IgE) Beispiel-Verbindung Konzentration (M) Inhibitionsverhältnis (%) Versuch Kontroll-Verbindung Tranilast Versuch Kontroll-Verbindung Tranilast Amlexanox Tabelle 3-2 Hemmende Wirkung auf die Histaminfreisetzung (Compound 48/80; nicht-allergisch) Beispiel-Verbindung Konzentration (M) Inhibitionsverhältnis (%) Versuch Tranilast
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie die beispielhaften Verbindungen IV-(1), IV-(2) und IV-(3), eine unterdrückende Wirkung in erster Linie auf allergische Histaminfreisetzung ausüben und eine schwache unterdrückende Wirkung auf nichtallergische Histaminfreisetzung und somit als Verbindungen betrachtet werden können, die eine Selektivität aufweisen.
    • Beispiel 46 Homologe passive kutane anaphylaktische Reaktion einer Ratte
  • Der Rücken einer Sprague-Dawley-stämmigen männlichen Ratte (6-8 Wochen) wurde von Haaren entblößt, und an einer Stelle in diesem Bereich wurden auf beiden Seiten 0,1 ml eines mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnten Ratten-Anti-Ovalbumin-IgE-Serums unter Ethernarkose intrakutan injiziert. Nach 48 Stunden wurden 25 mg/kg Ovalbumin und 25 mg/kg Evans-Blau intravenös verabreicht, um die passive kutane anaphylaktische Reaktion auszulösen, und nach 10 Minuten wurde die Haut abgeschält, in eine Mischung aus 0,3 % Na&sub2;SO&sub4; 10H&sub2;O/Acetat (3:7) getaucht und die Anfärbung durch Bestimmung der Absorption bei 620 nm bestimmt.
  • Das in Tabelle 4 aufgeführte Arzneimittel wurde in einer 5%igen Gummiarabikum-Lösung suspendiert und 1 Stunde vor der Antigen-Verarbreichung oral verabfolgt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 4 ersichtlich. Tabelle 4 Homologe passive kutane anaphylaktische Reaktion einer Ratte Suppressionsverhältnis (%) Beispiel-Verbindung Dosis (mg/kg, per os) Versuch Kontroll-Verbindung Tranilast NT* * NT = no test (nicht geprüft)
    • Beispiel 47 Auswertung der lipoxygenasehemmenden Wirkung
  • In 1 ml heparinbehandeltes Venenblut einer gesunden, nicht unter Arzneimitteleinfluß stehenden Person wurde 1 ul einer DMSO-Lösung der Arzneimittelprobe gemäß Tabelle 5 (Endkonzentration 10&supmin;&sup5; M) gegeben, und nach 5minütiger Behandlung bei 37 ºC wurden 5 ul einer DMSO-Lösung von A23187 zugesetzt (Endkonzentration 25 uM), und nach 15 Minuten Behandlung bei 37 ºC wurde mit Eis gekühlt. Nach Zugabe von 10 ul einer DMSO- Lösung von 100 ng 15-HETE als internen Standard für die Quantifizierung wurden 0,8 ml Acetonitril zugegeben und das ausgefallene Produkt durch Zentrifugieren entfernt. Sodann wurden LTB&sub4; und 5-HETE im Überstand durch HPLC abgetrennt und quantifiziert (s. F.J.Sweetney, et al., Prostaglandins Leukotrienes & Med., 28, 73 (1987)). Die Ergebnisse sind aus Tabelle 5 ersichtlich. Tabelle 5 Lipoxygenasehemmende Wirkung (10&supmin;&sup5; M) Beispiel-Verbindung Gebildeter LTB&sub4;-Anteil (ng/ml/Plasma) (Inhibitionsverhältnis %) Gebildeter 5-HETE-Anteil (ng/ml/Plasma) Inhibitionsverhältnis %) Keine Zugabe
    • Beispiel 48
  • Es wurden Tabletten hergestellt, die pro Stück folgende Zusammensetzung aufwiesen. Wirkstoff Lactose Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Wirkstoff, Lactose und Kartoffelstärke wurden vermischt und das Gemisch gleichmäßig mit einer 20%igen ethanoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon benetzt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 20 mm passiert, bei 45 ºC getrocknet und durch ein 15-mm-Sieb passiert. Das so erhaltene Granulat wurde mit Magnesiumstearat vermischt und in Tablettenform gepreßt.
  • Als Wirkstoff wurde stellvertretend die Beispielverbindung (IV-(1)) verwendet.
    • Beispiel 49
  • Es wurden Hartgelatinekapseln mit der folgenden Zusammensetzung pro Kapsel hergestellt. Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Amorphe Kieselsäure
  • Der Wirkstoff wurde fein vermahlen, gründlich mit der mikrokristallinen Cellulose und unverpreßten amorphen Kieselsäure vermischt und sodann in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Als Wirkstoff wurde stellvertretend die Beispiel- Verbindung (IV-(2)) verwendet.

Claims (10)

1. Thionaphthalinderivat der folgenden Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz hiervon:
worin R ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, - -R&sup4; (in der R&sup4; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe repräsentiert), eine - -O-R&sup5; -Gruppe (in der R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C&sub5; - C&sub7;-Cycloalkyl-Gruppe repräsentiert),
eine- -NH-R&sup6; -Gruppe (worin R&sup6; eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe repräsentiert) oder eine Cyano-Gruppe repräsentiert,
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe repräsentiert,
worin R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder - -R&sup7; repräsentiert (worin R&sup7; -OR&sup8;¹, -R&sup8;² oder NR&sup8;³&sub2; repräsentiert und R&sup8;¹, R&sup8;² und R&sup8;³ jeweils eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe repräsentieren)
und worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 repräsentiert, unter der Voraussetzung, daß R, R¹ und R² nicht alle ein Wasserstoffatom repräsentieren, wenn n gleich 0 ist.
2. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) R eine - -R&sup4;-Gruppe (worin R&sup4; eine C&sub1; - C&sub5;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub6; - C&sub1;&sub0;-Aryl-Gruppe repräsentiert) oder eine - -O-R&sup5;-Gruppe ist (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1; - C&sub6;-Alkyl-Gruppe, welche mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenyl-Gruppe oder eine C&sub5; - C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe repräsentiert).
3. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin in der Formel (I) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe sind.
4. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin in der Formel (I) R³ ein Wasserstoffatom oder eine - -R&sup7;-Gruppe ist (worin R&sup7; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe repräsentiert).
5. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 1, worin in der Formel (I) n gleich Null ist.
6. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 2, worin in der Formel (I) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe sind und R³ ein Wasserstoffatom oder - -R&sup7; ist (worin R&sup7; eine C&sub1; - C&sub4;-Alkyl-Gruppe repräsentiert).
7. Thionaphthalinderivat oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 6, worin in der Formel (I) R - -OR&sup5; ist (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; - C&sub5;-Alkyl-Gruppe, welche mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, repräsentiert).
8. Verfahren zur Herstellung eines Thionaphthalinderivats mit der Formel (I'):
worin R, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, welches das Reagierenlassen eines Thiols der Formel (II):
in der R³ wie in Anspruch 1 definiert ist,
mit einer Halogenid-Verbindung der Formel (III) umfaßt:
worin X ein Halogenatom repräsentiert, R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind,
in Gegenwart einer basischen Verbindung, mit der Bedingung, daß R, R¹ und R² nicht alle Wasserstoff repräsentieren können.
9. Verfahren zur Herstellung eines Thionaphthalinderivats der Formel (I"):
worin R, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und m 1 oder 2 repräsentiert,
welches das Reagierenlassen eines Thionaphthalinderivats der Formel (I'):
worin R, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Oxidationsmittel umfaßt.
10. Antiallergische Zubereitung, umfassend ein Thionaphthalinderivat mit der obigen Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz hiervon gemäß Anspruch 1 als der wirksame Inhaltsstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger.
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