DE69108564T2

DE69108564T2 - Entzündungshemmende verbindungen.

Info

Publication number: DE69108564T2
Application number: DE69108564T
Authority: DE
Inventors: David Davies; Derek Demaine; Simon Hodgson; Steven Smith; Peter Wates
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1990-11-23
Filing date: 1991-11-22
Publication date: 1995-09-14
Anticipated expiration: 2011-11-23
Also published as: EP0558563B1; ATE120452T1; JPH06503081A; ES2070522T3; GR3015565T3; GB9025514D0; WO1992009567A1; EP0558563A1; DK0558563T3; DE69108564D1

Description

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer Gattung neuartiger Hydroxamsäurederivate mit entzündungshemmender Wirksamkeit, mit Verfahren für deren Herstellung, mit besagte Derivate enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungsformen und mit deren Verwendung in der Medizin.
Die Europäische Patentschrift (EPS) 0196184 beschreibt eine Gattung von Hydroxamsäurederivaten mit entzündungshemmender Wirksamkeit aufgrund ihrer Fähigkeit, das Enzym 5-Üpoxygenase in der Arachidonsäurekaskade von Säugern zu inhibieren. Die EPS 0299761, die auf eine Untergattuug von Hydroxamaten mit einer verlängerten Wirkungsdauer abziek und die EPS 0384594, die mit einer weiteren Untergattung von Hydroxyharnstoffen mit ähnlichen Eigenschaften befaßt ist, betreffen beide von der EPS 0196184 abgeleitete Auswahlerfindungen. Leider enthalten die Verbindungen der EPS 0299761 und der EPS 0384594 beide chirale Zentren, die zu Koniplikaüonen führen im Zusammenhang mit den verschiedenen Möglichkeiten, mit denen Enantiomere in vivo metabolisiert werden können, den Schwierigkeiten der Synthese enantiomerenreiner Verbindungen und der zunehmend ablehnenden Haltung von Arzneimittelzulassungsbehörden, racemische Mischungen zuzulassen.
Die US-5 037 853 beschreibt bestimmte Aryl-substituierte Cyclopropyl-N-hydroxyharnstoffe, welche eine 5-Lipoxygenase-Inhibitionswirkung besitzen, jedoch ein chirales Zentrum aufweisen.
Wir haben nun eine Gattung von Hydroxamsäurederivaten nachgewiesen, bei denen das Vorhandensein eines Cycloalkylteils dazu dienen kann, das chirale Zentrum, welches mit den Verbindungen der EPS 0299761, EPS 0384594 und der US 5 037 853 assoziiert ist, zu eliminieren, während gleichzeitig die wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften der früheren Verbindungen beibehalten werden. Selbst jene Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein chirales Zentrum haben, besitzen höchst wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften.
Deshalb wird gemäß der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt
worin bedeuten:
m 0 oder 1;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 und p eine ganze Zahl von 0 bis 3, mit der Maßgabe, daß n + p 6 nicht überschreitet;
Ar ein mono-, bi- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome wahlweise durch Heteroatom(e), welche unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt sind, substituiert sind, welches Ringsystem wahlweise durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert ist, welche unabhängig voneinander aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl und Alkylsulfonyl, und (ii) Phenoxy, Benzyloxy und Naphthyloxy, welche Aryloxygruppen wahlweise durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus den in (i) genannten Substituenten gewählte, substituiert sind, gewählt sind:
R Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Vinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) oder Carbamoyl;
R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl), Phenyl oder Benzyl, welche Phenyl- oder Benzylgruppe wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten, welche unabhängig voneinander aus den in (i) beschriebenen gewählt sind, substituiert ist, oder -NR²R³, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl), Phenyl und Benzyl gewählt sind, welche Phenyl- und Benzylgruppen wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander aus den in (i) beschriebenen gewählt sind; W -N oder -C(R&sup4;) worin R&sup4; Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl ist;
Z Sauerstoff oder Schwefel;
mit der Maßgabe, daß
(i) n + p ≠ 1, wenn W die Bedeutung -C(R&sup4;) hat; oder
(ii) n + p ≠ 4, wenn Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe ist;
und Basensalze, sowie physiologisch funktionelle Derivate davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen jene ein, worin bedeuten m 0;
n = p = 1 oder 2;
Ar eine substituierte Phenyl- oder eine wahlweise substituierte Benzothienylgruppe, wobei 4-Fluorphenoxy ein besonders bevorzugter Substituent ist;
R Wasserstoff;
R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder -NR²R³, worin R² und R³ beide Wasserstoff sind;
W-CH ;und
Z Sauerstoff;
und Basensalze sowie physiologisch funktionelle Derivate davon.
Es wird anerkannt werden, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre Basensalze entweder als cis- oder trans-geometrisches Isomer gemäß den relativen Positionen der Cycloalkyl-Substituenten ober- und unterhalb der Ringebene vorkommen können. Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs jedes dieser Isomere sowie Mischungen hiervon mit beliebigen Mengenanteilen ein.
Insbesondere sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I) mit außergewöhnlichen 5- Lipoxygenase-Inhibitionseigenschaften cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1- hydroxyharnstoff, trans-1-Hydroxy-1-[3-(2-benzo[b]thienyl)cyclobutyl]harnstoff und ihre Basensalze und physiologisch funktionellen Derivate.
Basensalze von Verbindungen der Formel (I), welche sich zur Verwendung in der Medizin eignen, sind jene, bei denen das Kation physiologisch annehmbar ist. Allerdings liegen Basensalze mit physiologisch nicht annehmbaren Kationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, entweder zur Verwendung bei nichtmedizinischen Anwendungen oder als Zwischenprodukte bzw. 1ntermediate bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Basensalzen und physiologisch funktionellen Derivaten.
Salze gemäß der Erfindung schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie jene aus Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze wie jene aus Calcium und Magnesium, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, ein.
Die obenstehenden Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbare Basensalze und physiologisch funktionelle Derivate werden im folgenden als "Verbindungen der Erfindung" in bezug auf die therapeutischen und pharmazeutischen Aspekte der weiter unten erläuterten Erfindung bezeichnet.
Gemäß weiteren Aspekten der Erfindung werden vorgesehen:
(a) Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in der Therapie;
(b) pharmazeutische Zubereitungsformen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, zumindest einen pharmazeutischen Träger oder ein Corrigens und, wahlweise, einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile;
(c) die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für welchen ein 5-Lipoxygenaseinhibitor angezeigt ist;
(d) die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung eines(r)
(i) spasmogenen Zustands,
(il) allergischen Zustands,
(iii) Tumorbildung,
(iv) Zustands mit Blutplättchenaggregation,
(v) Entzündungszustands;
(e) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Aufgrund ihrer 5-Lipoxygenase-Inhibitionseigenschaften finden die Verbindungen der Erfindung bei der Prophylaxe oder Behandlung der klinischen Zustände, bei welchen ein Inhibitor des Lipoxygenase-vermittelten Arachidonsäure-Stoffwechselweges angezeigt ist, Anwendung, inbesondere bei
(i) spasmogenen Zuständen,
(ii) allergischen Zuständen,
(iii) Tumorbildung,
(iv) Zustände mit Blutplättchenaggregation und
(v) Entzündungszuständen.
Diese werden an entsprechender Stelle erläutert.
(i) Beispiele für spasmogene Zustände sind jene, die das Zusammenziehen von glattem Muskelgewebe, insbesondere der glatten Muskulatur der Luftwege wie endogenes Asthma (einschließlich idiopathisches Bronchialasthma und Herz asthma), Bronchitis und das Zusammenziehen der glatten arteriellen Muskulatur wie Koronarspasmus (einschließlich den mit myocardialem Infarkt in Zusammenhang stehenden, welche ein zu Herzasthma führendes ventrikuläres Versagen verursachen können oder nicht) und zerebraler Spasmus oder "Schlaganfall" beinhalten. Andere Beispiele schließen Krankheiten des Darms, die durch abnormale Muskelkontraktion des Grimmdarms bzw. Kolons verursacht werden, wie die als "Reizdarmsyndrom", "spastischer Kolon" und "muköse Colitis" bekannten Zustände, ein.
(ii) Beispiele für allergische Zustände sind endogenes Asthma, allergische Hautkrahkheiten mit völligem oder teilweisem allergischem Ursprung, wie Ekzeme, allergische Darmkrankheiten (einschließlich Krankheiten der Bauchhöhle), allergische Zustände des Auges, wie Heuschnupfen (welcher zusätzlich oder alternativ den oberen Atmungstrakt befallen kann) und allergische Bindehautentzündung.
(iii) Beispiele für Tumore sind Hautneoplasma, Mastozytom und andere Formen zellulären Wachstums, sowohl gutartig als auch bösartig. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen bei der Prophylaxe und der Behandlung von Tumoren zusätzlich zu der 5- Lipoxygenaseinhibition von Eigenschaften herrühren kann, welche ebenfalls das Zellwachstum inhibieren.
(iv) Beispiele für Zustände, bei denen eine Blutplättchenaggregation involviert ist, sind jene, welche aus einer Thrombose resultieren, einschließlich der "Schlaganfälle" mit völligem oder teilweisem thrombotischen Ursprung, die Koronarthrombose, Venenentzündung und Venenthrombose (letztere zwei Zustände stehen auch möglicherweise mit einer Entzündung in Zusammenhang).
(v) Beispiele für Entzündungszustände sind solche von (a) Lungen, (b) Gelenken, (c) Augen, (d) Darm, (e) Haut und (f) Herz, insbesondere jene, die mit der Infiltrierung von Leucozyten in entzündetes Gewebe in Zusammensetzung stehen. Beispiele für solche Entzündungszustände sind:
(a) Entzündungszustände der Lunge schließen Asthma, Bronchitis und zystische Fibrose (welche zusätzlich oder alternativ das Darm- oder andere(s) Gewebe involvieren), ein.
(b) Entzündungszustände der Gelenke schließen rheumatische Arthritis, rheumatische Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände ein.
(c) Entzündungszustände der Augen schließen Uveitis (einschließlich Iritis) und die Bindehautentzündung ein.
(d) Entzündungszustände des Darms schließen die Crohn-Krakkheit, die ulzerative Colitis und die distale Proktitis ein.
(e) Entzündungszustände der Haut schließen jene ein, die mit dem Zellwachstum, wie Psoriasis, Ekzemen und Dermatitis (ob mit allergischem oder nichtallergischem Ursprung) in Zusammenhang stehen.
(f) Entzündungszustände des Herzens schließen durch Koronarinfarkt hervorgerufene Schäden ein.
Andere Entzündungszustände schließen die Gewebenekrose bei chronischer Entzündung und die Gewebeabstoßung nach einer Transplantation ein.
Angesichts ihrer einzigartigen Eigenschaften können die Verbindungen der Erfindung auch bei der Prophylaxe oder der Behandlung von Störungen im Wachstum der glatten Muskulatur, zum Beispiel die Restenose nach einer Gefäßplastik, Bakterien- und Pilzinfektionen, Dysmenorrhoe, Multiple Sklerose und klinische Zustände, für welche eine immunosupprimierende Substanz, ein Antikonvulsium oder ein schmerzlinderndes Mittel angezeigt ist, verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung weisen auch hypocholesterinämische Wirksamkeit auf.
Die von der Verbindung der Erfindung erforderlichen Mengen (im folgenden als der aktive Bestandteil bezeichnet), um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, variieren mit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Störung oder Krankheit, welche behandelt wird. Eine geeignete Dosis für einen Säuger, welcher an mindestens einem der zuvor beschriebenen Zustände leidet, oder wahrscheinlich darunter leidet, liegt in einem Bereich von 0,1 ug bis 500 mg der Verbindung/Kilogramm Körpergewicht. Im Falle einer systemischen Verabreichung liegt die Dosis typischerweise in einem Bereich von 0,5 bis 500 mg der Verbindung/Kilogramm Körpergewicht, wobei die am meisten bevorzugte Dosis bei 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht liegt, beispielsweise bei 5 bis 25 mg/kg, die zwei- oder dreimal pro Tag verabreicht wird. Im Falle einer lokalen bzw. topischen Verabreichung, z. B. bei der Haut oder dem Auge, liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 ng - 100 ug Base pro Kilogramm, typischerweise bei etwa 0,1 ug/kg.
Im Falle der oralen Dosierung tur die Prophylaxe oder die Behandlung von Einengungen bzw. Konstriktionen der glatten Muskulatur der Atemwege, beispielsweise bei Asthma oder Bronchitis, kann eine geeignete Dosis der Verbindung der Erfindung wie in dem vorhergehenden Abschnitt angegeben sein, aber am geeignetsten liegt sie bei 1 mg bis 10 mg Base pro Kilogramm Körpergewicht, wobei die am meisten bevorzugte Dosis bei 1 mg bis 5 mg/kg Körpergewicht liegt, zum Beispiel bei 1 bis 2 mg/kg. Im Falle der pulmonalen Verabreichung liegt die Dosis typischerweise in einem Bereich von 2 ug bis 100 mg/kg, zum Beispiel bei 20 mg bis 0,5 mg/kg, insbesondere bei 0,1 bis 0,5 mg/kg.
Während es möglich ist, daß der aktive Bestandteil allein verabreicht wird, ist es vorzuziehen, ihn als pharmazeutische Zubereitungsform zu verabreichen, welche eine Verbindung der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Corrigens und, wahlweise, einen oder mehrere therapeutische Bestandteile enthält. Der Träger oder das Corrigens muß selbstverständlich mit den anderen Bestandteilen in der Zubereitungsform verträglich sein und darf fär den Empfänger keine nachteiligen Wirkungen haben. Der aktive Bestandteil kann 0,1 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% der Zubereitungsform umfassen. Typische Dosierungseinheiten einer Zubereitungsform gemäß der Erfindung enthalten 0,1 mg bis 1 g von dem aktiven Bestandteil. Für die lokale Verabreichung macht der aktive Bestandteil vorzugsweise 1 Gew.-% bis 2 Gew.- % der Zubereitungsform aus, doch kann der aktive Bestandteil auch 10 % (w/w) ausmachen. Geeignete Zubereitungsformen lür die nasale oder bukkale Verabreichung enthalten typischerweise 0,1 bis 20 % (w/w), beispielsweise 2 % (w/w) des aktiven Bestandteils.
Zubereitungsformen gemäß der Erfindung schließen jene Formen ein, welche sich für die orale, pulmonale, ophthalmische, rektale, parenterale (eingeschlossen die subkutane, intramuskuläre und intravenöse), intraartikuläre, topische oder nasale/bukkale Verarbreichung eignen.
Die Zubereitungsformen der Erfindung können praktischerweise in Einheitsdosisform bereftgestellt werden und können mit einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist. Alle derartigen Verfähren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des aktiven Bestandteils mit einem Träger ein, welcher aus einem oder mehreren Zusatzbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Zubereitungsformen hergestellt, indem der aktive Bestandteil gleichmäßig und eng mit einem flüssigen Träger oder einem feinzerteilten festen Träger, oder beiden, in Verbindung gebracht wird und dann, sofern gewünscht, das Produkt in die gewünschte Form geformt wird.
Zubereitungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche sich für die orale Verabreichung eignen, können die Form kleiner Einheiten haben wie Kapseln, Kachets, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; die Form von Pulver oder Körnchen; die Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder die Form einer Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann auch die Form eines Bolus, einer Latwerge oder einer Paste haben.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen des aktiven Bestandteils hergestellt werden, optional mit einem oder mehreren Zusatzbestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Pressen - in einem geeigneten Gerät - des aktiven Bestandteils in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Körnchen, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder einem oberflächenaktiven oder dispergierendem Mittel hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen in einem geeigneten Gerät einer Mischung des pulverisierten aktiven Bestandteils und eines geeigneten Trägers, welcher mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, hergestellt werden
Zubereitungsformen für die rektale Verarbreichung können die Form eines Zäpfchens, welches den aktiven Bestandteil und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder die Form eines Klistiers haben.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungsformen umfassen typischerweise ein steriles wäßriges Präparat des aktiven Bestandteils, welches vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isoton ist.
Für die intraartikuläre Verabreichung geeignete Zubereitungsformen können die Form eines sterilen wäßrigen Präparats des aktiven Bestandteils haben, wobei letzteres eine mikrokristalline Form haben kann, zum Beispiel eine wäßrige mikrokristalline Suspension. Liposomal-Zubereitungsformen und biologisch abbaubare Polymersysteme können auch dazu verwendet werden, um den aktiven Bestandteil sowohl für die intraartikuläre als auch für die ophthalinische Verabreichung bereitzustellen.
Für die lokale Verabreichung geeignete Zubereitungsformen schließen flüssige und halbflüssige Präparate wie Linimenten, Lotionen und Auftragungsmittel; Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen wie Cremes, Salben und Pasten; und Lösungen und Suspensionen wie Tropfen ein. Beispielsweise kann für die ophthalmische Verarbreichung der aktive Bestandteil als wäßrige Augentropfen, zum Beispiel in der Form einer Lösung von 0,1 - 1,0 % (w/v), bereitgestellt werden.
Geeignete Zubereitungsforrnen für die Verabreichung durch Inhalieren schließen feine Partikelstäube oder -nebel ein, welche durch verschiedene Typen genau dosierender, unter Druck stehender Aerosole, Zerstäuber oder Insufflatoren bzw. Pulverzerstäubern erzeugt werden können.
Für die pulmonale Verabreichung über den Mund liegt die Partikelgröße des Pulvers oder der Tröpfchen typischerweise in einem Bereich von 0,5 - 10 um, vorzugsweise 1 - 5 m, um die Zuführung in den Bronchialbaum sicherzustellen. Für die nasale Verabreichung wird eine Partikelgröße im Bereich von 10 - 500 um bevorzugt, um ein Verbleiben in der Nasenhöhle sicherzustellen.
Inhalationsvorrichtungen mit genau bemessenen Dosen sind unter Druck stehende Aerosol-Spender, welche typischerweise eine Suspensions- oder Lösungs-Zubereitungsform des aktiven Bestandteils in einem verflüssigten Treibmittel enthalten. Während des Gebrauchs geben diese Vorrichtungen die Zubereitungsform über ein Ventil ab, das so eingestellt ist, daß man ein genau bemessenes Volumen erhält, typischerweise 10 bis 150 ul, um ein den aktiven Bestandteil enthaltendes Spray aus feinen Partikeln herzustellen. Geeignete Treibmittel schließen bestimmte Chlorfluorkohlenstoffverbindungen, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan und Mischungen hiervon ein. Die Zubereitungsform kann zusätzlich ein oder mehrereCo- Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Tenside, wie Oleinsäure oder Sorbitantrioleat, Antioxidantien und geeignete Geschmackstoffe, enthalten.
Zerstäuber sind im Handel erhältliche Geräte, die Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils in einen therapeutischen Aerosol-Nebel entweder mittels Beschleunigung eines komprimierten Gases durch eine enge Venturi-Öffnung, typischerweise Luft oder Sauerstoff, oder mittels Anregung durch Ultraschall umwandeln. Für die Verwendung in Zerstäubern geeignete Zubereitungsformen bestehen aus dem aktiven Bestandteil in einem flüssigen Träger und machen bis zu 40 % (w/w) der Zubereitungsform aus, vorzugsweise weniger als 20 % (w/w). Der Träger ist typischerweise Wasser oder eine verdünnte wäßrige Alkohollösung, die vorzugsweise isoton mit Körperflüssigkeiten gemacht wurde, durch Hinzufügen beispielsweise von Natriumchlorid. Optionale Additive schließen Konservierungsmittel ein, wenn die Zubereitungsform nicht steril hergestellt wird, beispielsweise Methylhydroxybenzoat, Antioxidantien, Geschmackstoffe, flüchtige Öle, Puffermittel und Tenside.
Für die Verabreichung durch Insufflation geeignete Zubereitungsformen schließen fein zerstäubte Pulver ein, welche mittels eines Insufflators verabreicht werden oder über die Nasenhöhle in der Art eines Schnupftabaks eingenommen werden. Bei dem 1nsuff[ator ist das Pulver in Kapseln oder Hülsen enthalten, typischerweise aus Gelatine oder Kunststoff hergestellt, welche entweder durchbohrt werden oder in situ geöffnet werden und wobei das Pulver durch Luft, die durch das Gerät eingezogen wird, nach Inhalation oder mittels einer manuell bedienten Pumpe verabreicht wird. Das bei dem Insufflator verwendete Pulver besteht entweder allein aus dem aktiven Bestandteil, einem geeigneten Pulververdünnungsmittel, wie Lactose, und einem optionalen Tensid. Der aktive Bestandteil umfaßt typischerweise 0,1 bis 100 % (w/w) der Zubereitungsform.
Zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen können Zubereitungsformen gemäß der Erfindung einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile wie Verdünnungsmittel, Puffermittel, Geschmackstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, zum Beispiel Methylhydroxybenzoat, Antioxidantien und Emulsionsbildner einschließen.
Die Verbindungen der Erfindung können vorteilhafterweise in Kombination mit einem oder mehreren therapeutischen Bestandteilen verwendet werden, die aus einem antibiotischen (zum Beispiel antibakteriellen), pilzabtötenden oder virenabtötenden Mittel, einem Anti-Histamin (insbesondere ein peripher wirksames Anti-Histamin), oder einem nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID) ausgewählt sind. Die therapeutischen Komponenten der Kombination können gleichzeitig verabreicht werden, entweder in derselben Zubereitungsform oder in eigenen Zubereitungsformen, oder aufeinanderfolgend innerhalb einer ausreichend kurzen Zeftdauer, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erzielen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, worin m, n, p, Ar, R, R¹, W und Z wie vorstehend definiert sind, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) worin m, n, Ar, R und W wie vorstehend definiert sind, mit einem geeigneten Mittel oder Mitteln und unter derartigen Reaktionsbedingungen umfaßt, daß eine Umwandlung des N-Wasserstoffs in eine N-C(Z)R¹-Gruppe bewirkt wird. Wenn R¹ das Amino sein soll, wird die Reaktion typischerweise durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit, in dem Fall, wo Z der Sauerstoff sein soll, einem Gruppe-(I)-Cyanat, beispielsweise Kaliumcyanat, in Gegenwart von Säure oder, in dem Fall, wo Z Schwefel sein soll, von Trimethylsilylisothiocyanat in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), durchgeführt.
Hydroxylamine der Formel (H) können durch Säurehydrolyse der entsprechenden -N(BOC)OBOC-Verbindung, worin BOC ein t:Butoxycarbonyl ist, hergestellt werden. Die bis-BOC-Verbindung kann durch Behandeln des entsprechenden cyclischen Alkohols mit HN(BOC)OBOC in Gegenwart von Triphenylphosphine/Diethylazodicarboxylat (DEAD) bei niedriger Temperatur in einem unpolaren Lösungsmittel wie THF hergestellt werden. Der cyclische Alkohol kann aus dem entsprechenden cyclischen Keton durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem unpolaren Lösungsmittel, wie THF, oder, im Falle, wo R nicht der Wasserstoff sein soll, durch eine Grignard-Reaktion hergestellt werden.
In dem Fall, wo n = p = 1 und W gleich -C(R&sup4;) ist, wie vorstehend definiert, kann das geeignete Cyclobutanon durch Dehalogenierung des entsprechenden α,α-Dihalogencyclobutanons unter Verwendung beispielsweise von aktiviertem Zinkpulver in Eisessig hergestellt werden. Das Dihalogencyclobutanon kann durch 2π + 2π-Addition des entspechenden Alkens zu dem in situ hergestellten "2,2-Dihalogenketen", typischerweise unter Verwendung von Trihaloacetylchlorid und Phosphorylchlorid in Gegenwart des aktiverten Zinks in einem unpolaren Lösungsmittel wie Ether hergestellt werden. Das Alken kann aus dem entsprechenden Aldehyd mittels einer Wittig-Reaktion unter Verwendung beispielsweise von Methyltriphenylphosphoniumbromid und Kalium-t- butoxid in einem unpolaren Lösunsgsmittel, wie THF, hergestellt werden. Das Aldehyd kann im Handel erhalten werden oder durch bei Fachleuten bekannte synthetische Verfähren hergestellt werden.
In dem Fall, wo n = p = 2 und W gleich -C(R&sup4;) , wie vorstehend definiert, kann das geeignete Cyclohexanon durch Säurehydrolyse des entsprechenden Acetals, typischerweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Das Acetal kann durch eine katalytische Reduktion des entsprechenden Cyclohexens hergestellt werden, typischerweise durch Hydrierung über Pd/C. Das Cyclohexen kann durch Dehydratation des entsprechenden Cyclohexanols, typischerweise unter Verwendung von Thionylchlorid in Pyridin, hergestellt werden. Das Cyclohexanol kann durch reduktive Arylierung des entsprechenden Cyclohexanons, typischerweise unter Verwendung von Ar-(CH&sub2;)m-Li, worin m und Ar wie vorstehend deftniert sind, in einem unpolaren Lösungsmittel, wie THF, hergestellt werden. Das Cyclohexanon kann durch Monoacetalisierung des entsprechenden Cyclohexadions und des Lithium-Reagens mit den Fachleuten allgemein bekannten synthetischen Verfahren hergestellt werden. Das Cyclohexadion ist im Handel erhältlich.
Das vorhergehende Verfahren stellt in typischer Weise eine Verbindung der Formel (I) mit einer trans-Geometrie an der 1,3-, 1,4- oder 1,5-Position des Cycloalkanringes her. Somit produziert die Reduktion des Ketons den cis-Alkohol, welcher wiederum in die trans-bis-BOC-Verbindung, das trans-Hydroxylamin (H) und die trans-Verbindung von Formel (I) umgewandelt wird.
Um die cis-Verbindung von Formel (1) zu erhalten, wird der cis-Alkohol unter Verwendung der geeigneten Carbonsäure, typischerweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat bei niedriger Temperatur in einem unpolaren Lösungsmittel wie THF, verestert, um den trans-Ester zu erhalten, welcher dann, beispielsweise unter Verwendung von von Natriumbicarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol, hydrolysiert wird, um den trans-Alkohol zu erhalten. Dieser wird wiederum in die cis-bis-BOC-Verbindung, das cis-Hydroxylamin (H) und die cis- Verbindung der Formel (1) umgewandelt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine unsubstituierte Aminogruppe, d.h. R² = R³ = Wasserstoff ist, können in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, worin R¹ eine monosubstituierte Aminogruppe, d.h. R² Wasserstoff und R³ wie vorstehend definiert ist, durch Behandlung mit dem geeigneten Isocyanat, d.h. R³NCO, in einem unpolaren Lösungsmittel, wie THF, und in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine disubstituierte Aminogruppe, d.h. R² und R³, ist, welche diesselbe oder eine andere, als vorstehend definiert, sein kann, durch Behandlung mit Phosgen oder einem Äquivalent davon, beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol, gefolgt von einer In-situ-Reaktion mit dem geeigneten sekundären Arin, d.h. HNR²R³, in einem unpolaren Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan.
In dem Fall, wo n = p = 1 oder 2 und W gleich - N sind, kann das heterocyclische Keton durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
Ar-(CH&sub2;)m-NH&sub2; (III)
worin Ar und m wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin n und p wie vorstehend definiert sind, L und L', welche gleich oder unterschielich sein können, geeignete Abgangsgruppen sind, zum Beispiel Alkansulphonyloxy, und die Carbonylgruppe vorzugsweise geschützt ist, zum Beispiel als Dioxolan, typischerweise durch Erwärmen in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) in Gegenwart von Natriumbicarbonat hergestellt werden. Die Carbonylgruppe wird dann entschützt, beispielsweise in dem Fall, wo die schützende Gruppe Dioxolan ist, durch Behandlung mit verdünnter Säure.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin m, Ar, R, W und Z wie vorstehend definiert sind, n = p = 1 oder 2 und R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit einem geeigneten Mittel(n) unter solchen Reaktionsbedingungen, um eine Umwandlung des N-Wasserstoffs in eine N-C(Z)R¹-Gruppe zu bewirken, worin R¹ ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, umfaßt. Je nachdem, ob Z Sauerstoff oder Schwefel sein soll, wird die Reaktion typischerweise durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit mindestens zwei Äquivalenten eines geeigneten (thio)alkanoylierden Mittels, typischerweise das sym. (Thio)anhydrid oder (Thio)säurehalogenid, um die N,O-bis-(Thio)alkanoylierte Verbindung zu erhalten, durchgeführt, welche Verbindung dann teilweise hydrolysiert wird, typischerweise unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie Methanol.
Die optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein entsprechendes Basensalz kann leicht durch Umsetzen mit der geeigneten Base bewirkt werden.
Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Erläuterung angeführt.

Synthesebeispiele

Synthesebeispiel 1

Herstellung von cis-1-[3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff

(a) 1-Brom-3-(4-fluorphenoxy)benzol

Eine wäßrige Lösung aus KOH (49,0 g in 100 ml Wasser) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Fluorphenol (84,0 g, Aldrich) in Methanol (250 ml) hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung im Vakuum verdampft und der zurückgebliebene Feststoff pulverisiert und in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (300 ml) aufgenommen. 3-Fluorbrombenzol (Aldrich, 131,3 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend gekühlt, in Wasser (1500 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2M wäßriger NaOH, 2M wäßriger HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum verdampft. Das verbliebene Öl wurde destilliert, was beim Siedepunkt von 85 - 100ºC/0,25 mm Hg zum gewünschten Produkt (103,0 g) führte. Das ¹H NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(b) 3-(4-Fluorphenoxy)benzaldehyd

Eine Lösung aus Butyllithium in Hexan (Fluka, 1,6M, 175 ml) wurde tropfenweise zu einer gerüiirten Lösung aus dem Produkt von Stufe (a) bei -65ºC hinzügesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -70ºC 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus Dimethylformamid (DMF) (29,3 g) in THF (50 ml) wurde anschließend tropfenweise bei -65ºC hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -65ºC 30 Minuten lang gerührt und dann zur Erwärmung auf 0ºC stehengelassen. 2M wäßrige HCI (450 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gernhrt und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und im Vakuum verdampft, was zu einem orangen Öl führte, welches mittels einer Silica-Säule unter Verwendung von Hexan:Ether (5:1) als Elutionsmittel flash-chromatographiert wurde, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (49,5 g) zu erhalten, welches beim Stehenlassen kristallisierte, Schmelzpunkt 47 bis 48ºC. Die¹H-NMR- und IR-Spektren waren mit der angenommenen Struktur konsistent.

(c) 3-(4-Fluorphenoxy)phenylethen

Kalium-t-butoxid (Aldrich, 3,4 g) wurde einer gerährten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (Aldrich, 10,7 g) in THF (100 ml) hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten lang bis zum Auftreten einer Geibfärbung gerührt, und eine Lösung des Produktes aus Stufe (b) (5,4 g) in THF (25 ml) wurde tropfenweise hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt, mit Wasser (150 ml) gelöscht und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, um einen öligen Feststoff zu erhalten, der mittels einer Silica- Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel flashchromatographiert wurde, wodurch das gewünschte Produkt als ein blaßgelbes Öl (5,4 g) erhalten wurde. Das¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(d) 2,2-Dichlor-3-[3-(4-fluorphenoxy)phenyl]cyclobutanon

Eine Lösung aus Trichloracetylchlorid (Aldrich, 6,8 g) und Phosphorylchlorid (Aldrich, 5,8 g) in Ether (30 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Mischung aus dem Produkt der Stufe (c) (5,4 g) und mit Kupfer aktiviertem Zinkpulver (J. Org. Chem 43, 2881, (1978), 2,6 g) in Ether (60 ml) hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, gekühit und mit weiterem aktiviertem Zink (2,6 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung aus dem Säurechlorid (1,8 g) und Phosphorylchlorid (1,5 g) in Ether (10 ml) wurde dann tropfenweise hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, gek(ililt und durch Hyflo flltriert. Das Filtrat wurde mit Eis/Wasser (150 ml) gekählt und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Hyflo filtriert und im Vakuum verdampft, um das gewünschte Produkt als blaßgelbes Öl (7, 1 g) zu erhalten.

(e) 3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutanon

Eine Lösung des Produktes von Stufe (d) (7,1 g) in Eisessig (10 ml) wurde tropfenweise zu einer heftig gerührten Mischung aus Zinkpulver (BDH, 11,6 g) in Eisessig (18 ml) gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 100ºC 3 Stunden lang gerührt, gekuhlt und in Eis/Wasser (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 6 unter Verwendung von 10M wäßriger NaOH-Lösung eingestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Hyflo filtriert und im Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als ein blaßgelbes Öl (5,6 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(f) cis-3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutanol

Eine Lösung aus dem Produkt von Stufe (e) (4,7 g) in THF (25 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich, 0,52 g) in THF (75 ml) gegeben, wobei die Temperatur der Mischung 20ºC nicht überschritt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerhhrt, in Eis/Wasser gekühlt und unter Verwendung von Wasser (10 ml) vorsichtig aufgespalten. Weiteres Wasser (50 ml) wurde hinzugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1M wäßriger HCl- Lösung und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als ein blaßgelbes Öl (4,6 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(g) trans-3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutylacetat

Eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (Aldrich, 6,1 g) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung des Produktes von Stufe (f) (4,6 g), Triphenylphosphin (BDH, 9,2 g) und Eisessig (1,3 g) in THF (50 ml) bei -5ºC hlnzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -5 bis 0ºC 2 Stunden lang geführt. Weiteres Dicarboxylat (3,1 g), Triphenylphosphin (4,6 g) und Eisessig (0,7 g) wurden hlnzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang geführt und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zweimal durch eine Silica-Säule flash-chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan bzw. Ether: 40-60 Petroleumether (1:4) als Elutionsmittel, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (2,8 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(h) trans-3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutanol

Wasserfreies Kaliumcarbonat (2,6 g), gefolgt von Wasser (10 ml), wurde zu einer geführten Lösung aus dem Produkt von Stufe (g) (2,8 g) in Ethanol (40 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 50ºC 4 Stunden lang geführt, gekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ether (200 ml) verteilt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (2,4 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR- Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(i) cis-N,O-Bis(t-butoxycarbonyl)-N-(3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl) hydroxylamin

Eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (DEAD) (Aldrich, 2,4 g) in THF (10 ml) wurde tropfenweise einer geführten Lösung des Produktes von Stufe (h) (2,4 g), N,O-bis(t-butoxycarbonyl)hydroxylamin (BDH, 2,2 g) und Triphenylphosphin (Aldrich, 3,6 g) in THF (45 ml) bei -5ºC hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -5 bis 0ºC 5 Stunden lang geführt. Man gab weiteres DEAD (1,6 g in THF (10 ml)) und Triphenylphosphin (2,4 g) hinzu und führte die Mischung bei -5ºC 2 Stunden lang, dann über Nacht bei Raumtemperatur und verdampfte im Vakunni Der Rückstand wurde zweimal unter Verwendung von Dichlormethan bzw. Ether:40-60 Petroleumether (1:4) als Elutionsmittel über eine Silica-Säule flash-chromatographiert, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (3,6 g) zu erhalten.

(j) cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}hydroxylamin

Eine Lösung des Produktes von Stufe (i) (3,6 g) und konzentrierter HCl (3,7 ml) in Methanol (50 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, gekühlt und im Vakuum verdampft. Das restliche Öl wurde in Wasser (25 ml) aufgenommen, vorsichtig mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum verdampft, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl (2,2 g) zu erhalten.

(k) cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxyharnstoff

Kaliumcyanat (BDH, 1,9 g), gefolgt von 2M wäßriger HCl (7,7 ml), wurde einer geführten Lösung des Produktes von Stufe (j) (2,1 g) in THF (50 ml) bei 0 bis 4ºC hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 4ºC 1,5 Stunden lang geführt, dann mit Ether (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) verdunnt, mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl gewaschen und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc:Et&sub2;O:40-60 Petroleumether umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff (1,7 g), Schmelzpunkt: 150 bis 152ºC, erhalten wurde.
Analyse: C 64,43 % (64,54 %); H 5,42 % (5,42 %); N 8,74 % (8,86 %)
IR νmax (KBr): 3466, 3261, 1645, 1502 und 1200 cm&supmin;¹
¹H-NMR (200 MHz, δ, DMSO-d&sub6;): 9,16 (1H, s, OH); 7,25, 7,08 und 6,85 (8H, m, ArH), 6,27 (sH, s, NH&sub2;), 4,64 (1H, m, ArCH), 3,07 (1H, m, NCH), 2,35 (4H, m, Cyclomethylen) Synthesebeispiel 2 Herstellung von trans-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff

(a) (3-Phenoxyphenyl)ethen

Kalium-t-butoxid (Aldrich, 3,7 g) wurde einer geführten Suspension aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (Aldrich, 10,7 g) in THF (100 ml) hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten lang gerührt, bis sie gelb war. Ausreichend 3-Phenoxybenzaldehyd (Aldrich) wurde tropfenweise der Mischung hinzugesetzt, um die Farbe zu entfernen, dann wurden weiteres Phosphoniumsalz und/oder Kalium-t-butoxid hinzugesetzt, um die Farbe wiederherzustellen, gefolgt von weitere Zugabe von 3-Phenoxybenzaldehyd, um dieselbe zu entfernen. Der Vorgang wurde wiederholt bis das gesamte 3- Phenoxybenzaldehyd (5,9 g) verbraucht worden war. Nachdem die Zugabe beendigt war, wurde die Mischung 2,5 Stunden lang geführt, dann mit Ether verdünnt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde mit 2M wäßriger HCl, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und gesättigter wäßriger NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel über eine Silica-Säule flash-chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (5,5 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(b) 2,2-Dichlor-3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutanon

Eine Lösung aus Trichloracetylchlorid (Aldrich, 15,9 g) und Phosphorylchlorid (Aldrich, 13,4 g) in Ether (50 ml) wurde tropfenweise über 1 Stunde einer geführten Mischung aus dem Produkt von Stufe (a) (5,5 g) und mit Kupfer aktiviertem Zinkpulver (J. Org. Chem.43, 2881, (1978), 6,2 g) in Ether (80 ml) hinzugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann gekuhlt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise verdampft, mit Petroleumether verdünnt und vorsichtig mit Wasser behandelt, bis der exotherme Vorgang aufhörte. Die organische Phase wurde abgetrennt und vorsichtig mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösuug und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um das gewünschte Produkt als ein viskoses gelbes Öl (8,6 g) zu erhalten. Das ¹H-NMR- Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(c) 3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutanon

Eine Lösung des Produktes von Stufe (b) (8,6 g) in Eisessig (11 ml) wurde tropfenweise einer heftig geführten Mischung aus mit Kupfer aktiviertem Zinkpulver (J. Org. Chem. 43, 2881, (1978), 14,6 g) in Eisessig (23 ml) hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 70ºC 3 Stunden lang geführt, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit Eisessig und Ether verdünnt, durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und vorsichtig mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Ether/Petroleumether (1:1) als Elutionsmittel über eine Silica-Säule flash-chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloses Öl (5,6 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-und IR- Spektrum waren mit der angenommenen Struktur konsistent.

(d) cis-3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutanol

Eine Lösung des Produktes von Stufe (c) (2,3 g) in THF (20 ml) wurde tropfenweise einer geführten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich, 0,90 g) in THF (100 ml) hinzugesetzt, wobei die Temperatur der Mischung 35ºC nicht überstieg. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, in Eis/Wasser gekühlt und vorsichtig unter Verwendung von 5M wäßriger NaOH (25 ml) und Wasser (25 ml) aufgespalten. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2M wäßriger HCI, Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als blaßgrünliches Öl (5,4 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(e) trans-N,O-Bis(t-butoxycarbonyl)-N-[3-(3-phenoxyphenyl)cyclobutyl]hydroxylamin

Eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (Aldrich, 5,2 g) in THF (15 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer geführten Lösung des Produktes von Stufe (d) (3,6 g), N,O-Bis(t-butoxycarbonyl)hydroxylamin (BDH, 3,7 g) und Triphenylphosphin (Aldrich, 7,9 g) in THF (100 ml) bei -5ºC hlnzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei -5ºC weitere 2 Stunden lang geführt, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde über eine Silica-Säule unter Verwendung von Dichlormethan flash-chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (3,8 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR- Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(f) trans-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]hydroxylamin

Eine Lösung des Produktes von Stufe (e) (3,8 g) und konzentrierte HCl (3,9 ml) in Methanol (54 ml) wurde 1,5 Stunden lang und Rückfluß gekocht, dann im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Ether und gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (1,9 g) erhalten wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum war mit der angenommenen Struktur konsistent.

(g) trans-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff

2M wäßrige HCl (15 ml) wurde tropfenweise während 30 Minuten zur geführten Lösung aus dem Produkt von Stufe (f) (1,9 g) und Kaliumcyanat (Aldrich, 1,9 g) in THF (35 ml) bei 0ºC hinzugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 0ºC 1 Stunde lang geführt und anschließend mit Ether extrahlert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als ein flauschiger, farbloser Feststoff erhalten wurde (1,9 g), Schmp. 134 bis 136ºC.
Analyse: C 68,13 % (berechnet 68,44 %); H 6,06 % (6,08 %); N 9,31 % (9,39 %)
IR νmax (KBr): 3491, 3153 und 1637 cml
¹H-NMR (200 MHz, δ, DMSO-d&sub6;): 9,35 (1H, s, 0H), 7,38 & 7,00 (9H, m, ArH), 6,30 (2H, s, NH&sub2;), 4,80 (1H, m, ArCH), 3,40 (1H, m, NCH), 2,70 & 2,18 (4H, m, Cyclomethylen)

Synthesebeispiele 3 - 23

Die folgenden Verbindungen wurden mittels Verfahren hergestellt, die jenen der in den Synthesebeispielen 1 und 2 beschriebenen analog sind:
3) trans-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 124-5ºC;
4) cis-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)-1-cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 134,5 - 136,5ºC;
5) trans-1-[3-(2-Benzo[b]thienyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 165-6ºC;
6) trans-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)cyclohexyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 156-8ºC;
7) cis-1-[3-(3-Phenoxyphenyl)cyclohexyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 125ºC (zers.);
8) trans-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}acetohydroxamsäure, Schmp. 107-8ºC;
9) trans-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-methylcyclobutyl}-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 125 - 126ºC;
10) cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-methylcydobutyl}-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 140,5 - 141,5ºC;
11) trans-1-[3-(3-Methoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff-0,15-Hydrat, Schmp. 123 - 124ºC;
12) trans-1-[3-(4-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 165 - 167ºC;
13) cis-1-[3-(4-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 172 - 173ºC;
14) cis-1-[3-(3-Methoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff-0,17-Hydrat, Schmp. 145 - 147ºC;
15) trans-1-[3-(4-Fluorphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff; Schmp. 140,5 - 141,5ºC;
16) cis-1-[3-(4-Fluorphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 145 - 147ºC;
17) 1-[3-Butyl-3-(3-Phenoxyphenyl)cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff, grau-weißer Schaum;
18) cis-1-[3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxythioharnstoff, Schmp. 162 - 163ºC;
19) 1-{1-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-piperidinyl}-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 153 - 154ºC (zers.);
20) trans-1-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxyharnstoff, Schmp. 139 - 140ºC;
21) cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1-carbamoyl-1-cyclobutyl}-1- hydroxyharnstoff, Schmp. 129 - 131ºC;
22) 1-(3,3-Diphenylcyclobutyl)-1-hydroxyharnstoff-0,18-Hydrat, farbloser amorpher Feststoff;
23) cis-1-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxy-3-methylharnstoff, Schmp. 123 - 124ºC; und
24) cis-1-[2-(3-Phenoxyphenyl)-1-cyclobutyl]-1-hydroxyharnstoff.
Die ¹H-NMR-Spektren und die Elementaranalysen dieser Verbindungen waren mit den angenommenen Strukturen konsistent.

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

Der "aktive Bestandteil" in den folgenden Formulierungen ist jede beliebige Verbindung der Formel (I), wie sie vorstehend definiert wurde, zum Beispiel jede beliebige der Verbindungen der Synthesebeispiele 1 bis 24. Beispiel A: Tablette Pro Tablette AktiverBestandteil Lactose Stärke Povidon Magnesiumstearat
Mische den aktiven Bestandteil, Lactose und Stärke zusammen. Granuliere die Pulver unter Verwendung einer Lösung aus Povidon in gereinigtem Wasser. Trockne die Körnchen, setze Magnesiumstearat hinzu und presse unter Herstellung von Tabletten (100 mg pro Tablette).

Beispiel B: Salbe

Aktiver Bestandteil 1,0 mg
Weißes weiches Paraffin auf 100,0 g
Dispergiere den aktiven Bestandteil in einem kleinen Volumen des Vehikels. Trage dieses allmählich in den Hauptteil ein, um ein geschmeidiges, homogenes Produkt zu erzeugen. Fülle dieses in zusammendrückbare Metallröhren.

Beispiel C: Creme für die topische Anwendung

Aktiver Bestandteil 1,0g
Polawachs GP 200 20,0 g
Lanolin, wasserfrei 2,0 g
Weißes Bienenwachs 2,5 g
Methylhydroxybenzoat 0,1 g
Destilliertes Wasser auf 100,0 g
Erwärme Polawachs, Bienenwachs und Lanolin zusammen bei 60ºC. Gebe eine Lösung von Methylhydroxybenzoat hinzu. Homogenisiere unter Rühren bei hoher Geschwindigkeit. Laß die Temperatur auf 50ºC fallen. Gebe den aktiven Bestandteil hinzu und dispergiere. Laß bei geringer Rührgeschwlndigkeit abkühlen.

Beispiel D: Lotion für die topische Anwendung

Aktiver Bestandteil 1,0 g
Sorbitanmonolaurat 0,6 g
Polysorbat 20 0,6 g
Cetostearylalkohol 1,2 g
Glycerin 6,0g
Methylhydroxybenzoat 0,2 g
Gereinigtes Wasser B.P. auf 100 ml
Das Methylhydroxybenzoat und Glycerin wurden in 70 ml des Wassers bei 75ºC gelöst. Das Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20 und der Cetostearylalkohol wurden zusammen bei 75ºC geschmolzen und zu der wäßrigen Lösung hinzugesetzt. Die resultierende Emulsion wurde homogenisiert, unter kontinuierlichem Rühren zur Kühlung stehengelassen, und der aktive Bestandteil wurde als Suspension im verbliebenen Wasser hinzugesetzt. Das ganze wurde so lange geführt, bis es homogen war.

Beispiel E: Augentropfen

Aktiver Bestandteil 0,5 g
Methylhydroxybenzoat 0,01 g
Propylhydroxybenzoat 0,04 g
Gereinigtes Wasser B.P. auf 100ml
Das Methyl- und Propylhydroxybenzoat wurde in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75ºC gelöst, und die resultierende Lösung wurde zur Abkühlung stehengelassen. Der aktive Bestandteil wurde dann hinzugesetzt und die Lösung auf 100 ml mit gereinigtem Wasser aufgetullt. Die Lösung wurde mittels Filtration durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 um sterilisiert und aseptisch in geeigneten sterilen Containern abgepackt.

Beispiel F: Injizierbare Lösung

Aktiver Bestandteil 10,0 mg
Wasser zur Injektion B.P. auf 1,0 ml
Der aktive Bestandteil wurde in der Hälfte des Wassers zur Injektion gelöst und dann auf das Endvolumen aufgeftillt und mittels Filtration sterilisiert. Die resultierende Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in Ampullen verteilt.

Beispiel G: Pulverkapseln zur Inhalierung

Aktiver Bestandteil (0,5 - 7,0-um-Pulver) 4 mg
Lactose (30 - 90-um-Pulver) 46,0 mg
Die Pulver wurden gemischt bis sie homogen waren und in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt (50 mg pro Kapsel).

Beispiel H: Aerosol zur Inhalierung

Aktiver Bestandteil (0,5 - 7,0-um-Pulver) 200 mg
Sorbitantrioleat 100mg
Saccharin-Natrium (0,5 - 7,0-um-Pulver) 5 mg
Menthol 2mg
Trichlorfluormethan 4,2 g
Dichlordifluormethan 10,0ml
Das Sorbitantrioleat und Menthol wurden im Trichlorfluormethan gelöst. Das Saccharin- Natrium und der aktive Bestandteil wurden in der Mischung dispergiert, welche dann in ein geeignetes Aerosol-Behältnis überilrrt wurde; und das Dichlorfluormethan wurde durch das Ventilsystem injiziert. Die Zusammensetzung stellt 2 mg aktiven Bestandteil in jeder 100-ul-Dosis bereit.

Biologische Daten

In-vitro-Inhibierung von 5-Lipoxygenase

Neutrophile wurden aus Gesamtblut, das von Aspirin-freien Freiwilligen abgenommen worden war, isoliert. Die Zellen wurden in HEPES/Hanks-Puffer (pH 7,4) suspendiert, um eine Arbeitskonzentration von 1 x 10&sup6; Zellen/ml zu erhalten. Eine Lösung der Testverbindung in DMSO (10 ul, Endkonzentration im Bereich von 0,001 bis 10 uM) wurde zu den gewaschenen Neutrophilen (470 ul) hinzugesetzt und zur Equilibrierung bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Röhrchen wurden auf Eis gestellt, und eine Lösung des Calciumionophors A23187 (20 ul von einer 50 uM-Vorratslösung, Endkonzentration 2 uM) wurde den Röhrchen hinzugesetzt, welche dann bei 37ºC 5 Minuten lang inkubiert wurden. Die Reaktion wurde durch Kochen abgebrochen. Ein Radioimmunoassay wurde für das Leukotrien B&sub4; durchgeführt.
Für die Verbindungen der Synthesebeispiele 1 und 2 waren die Ergebnisse wie folgt: Synthesebeispiel

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

worin bedeuten:

m 0 oder 1;

n eine ganze Zahl von 1 bis 6 und p eine ganze Zahl von 0 bis 3, mit der Maßgabe, daß n + p 6 nicht überschreitet;

Ar ein mono-, bi- oder tricyclisches aromatische Ringsystem, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome wahlweise durch Heteroatom(e), welche unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt sind, substituiert sind, welches Ringsystem wahlweise durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert ist, welche unabhängig voneinander aus (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl und Alkylsulfonyl, und (ii) Phenoxy, Benzyloxy und Naphthyloxy, welche Aryloxygruppen wahlweise durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander aus den in (i) genannten Substituenten gewählte, substituiert sind, gewählt sind;

R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Vinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) oder Carbamoyl;

R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl), Phenyl oder Benzyl, welche Phenyl- oder Benzylgruppe wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten, welche unabhängig voneinander aus den in (i) beschriebenen gewählt sind, substituiert ist, oder -NR²R³, worin R² und R³ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl), Phenyl und Benzyl gewählt sind, welche Phenyl- und Benzylgruppen wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander aus den in (i) beschriebenen gewählt sind;

W -N oder C(R&sup4;) worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl ist;

Z Sauerstoff oder Schwefel;

mit den Maßgaben, daß

(i) n + p ≠ 1, wenn W die Bedeutung -C(R&sup4;) hat; oder

(ii) n + p ≠ 4, wenn Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe ist;

und Basensalze, sowie physiologisch funktionelle Derivate davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin bedeuten

m 0;

n = p = 1 oder 2;

Ar eine substituierte Phenyl- oder eine wahlweise substituierte Benzothienylgruppe;

R Wasserstoff;

R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder -NR²R³, worin R² und R³ beide Wasserstoff sind;

W -CH ; und

Z Sauerstoff;

und Basensalze sowie physiologisch funktionelle Derivate davon.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich cis-1-{3-[3-(4- Fluorphenoxy)phenyl]cyclobutyl}-1-hydroxyharnstoff, trans-1-Hydroxy-1-[3-(2- benzo[blthienyl)cyclobutyl]harnstoff oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat jeweils hiervon.

4. Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

5. Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für welchen ein 5-Lipoxygenaseinhibitor angezeigt ist.

6. Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, gewählt aus spasmogenen Zuständen, allergischen Zuständen, Tumorbildung, Zuständen, bei denen eine Blutplättchenaggregation involviert ist, und Entzündungszuständen.

7. Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat davon zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von endogenem (spasmogenem) oder exogenem (allergischem) Asthma oder erregbarem (spasmogenem) Bowel-Syndrom.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Basensalzes oder physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, bei welchem ein 5-Lipoxygenaseinhibitor angezeigt ist.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Basensalzes oder physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, gewählt aus spasmogenen Zuständen, allergischen Zuständen, Tumorbildung, Zuständen, bei denen eine Blutplättchenaggregation involviert ist, und Entzündungszuständen.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Basensalzes oder physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung von endogenem (spasmogenem) oder exogenem (allergischem) Asthma oder erregbarem (spasmogenem) Bowel-Syndrom.

11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat davon, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und wahlweise ein oder mehrere andere physiologisch aktive Mittel zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, für welchen ein 5-Lipoxygenaseinhibitor angezeigt ist.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands, gewählt aus spasmogenen Zuständen, allergischen Zuständen, Tumorbildung, Zuständen, bei denen eine Blutplättchenaggregation involviert ist, und Entzündungszuständen.

13. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von endogenem (spasmogenem) oder exogenem (allergischem) Asthma oder erregbarem (spasmogenem) Bowel-Syndrom.

14. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13 in Form einer Tabelle oder Kapsel.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

worin m, n, p, Ar, R und W wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem geeigneten Mittel(n) unter solchen Reaktionsbedingungen um eine Umwandlung des N-Wasserstoffs in eine N-C(Z)R¹-Gruppe zu bewirken, worin R¹ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,

und wahlweise Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein Basensalz oder physiologisch funktionelles Derivat.

16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 13, umfassend

(a) Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Basensalzes oder physiologisch funktionellen Derivats davon durch ein Verfahren gemäß Anspruch 15; und

(b) Vermischen des Produkts aus Schritt (a) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und wahlweise einem oder mehreren anderen physiologisch aktiven Mitteln.

17. Verfahren nach Anspruch 16, umfassend einen zusätzlichen Schritt (c), worin die Mischung aus Schritt (b) zu einer Tablette oder Kapsel geformt wird.