DE3143327A1

DE3143327A1 - "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Info

Publication number: DE3143327A1
Application number: DE19813143327
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Haarmann; Erich Dipl.-Chem. Dr. Müller; Berthold Dipl.-Chem. Dr. Narr; Josef Dipl.-Chem. Dr. Nickl; Josef Dipl.-Chem. Dr. Roch; Johannes Maximilian Dipl.-Chem.Dr. 7950 Biberach Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1980-11-12
Filing date: 1981-10-31
Publication date: 1982-06-09

Description

Neue Indolinone, ihre Herstellung und ihre Ver-
wendung als Arzneimittel Gegenatand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolinone der allgemeinen Formel die sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 weisen wertvolle pharmakologische Elgenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine gemmwirkung aut die Phosphodiesterase und auf die Tumormetastasierung.
In der obigen allgemeinen Formel 1 bedeutet R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatmomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und gleichzeitig die oben erwähnten Phenylkerne zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Malogenphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Pentamethylphenyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4,' 5 oder 6.
Unter dem bei der Definition des Restes R erwähnten Ausdruck "ein Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom zu verstehen; für die bei der Definition des Restes R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit die der Phenyl-, Methyl-phenyl-, Äthylphenyl-, Isopropylphenyl-, tert.Butylphenyl-, tert.Pentylphenyl-, Cyclopentylphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Cycloheptylphenyl-, Biphenylyl-, Fluor-biphenylyl-, Chlor-biphenylyl-, Brom-biphenylyl-, Aminophenyl-, Formylaminophenyl-, Acetylaminophenyl-, Propionylaminophenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, thoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Fluorphenyl- Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Dimethylphenyl-, Trimethylphenyl-, Tetramethylphenyl-, pentamethylphenyl-, , Methyl-äthylphenyl-, Methyl-isopropylphenyl-, Methyl-tert.butylphenyl-Diisopropylphenyl- Triisopropylphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Methylchlorphenyl-, Methyl-bromphenyl-, Chlor-bromphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophe- nyl-, Chlor-brom-aminophenyl-, Dimethyl-hydroxyphenyl-, Diisopropyl-hydroxyphenyl-, Di-tert butyl-hydroxyphenyl-, Naphthyl-, Methoxy-naphthyl-, Propoxy-naphthyl-, Dimethoxy-naphthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, Pyridyl-oder Chinolylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetylamino--, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe substituiert sein kann, eine durch Halogenatome, Methoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disub-.
stituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine durch 3, 4 oder 5 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminophenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, eine. gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Naphthylgruppe, eine Benzyl-, Pyridyl-oder Chinolylgruppe, m die Zähl 0,. 1 oder 2 und n die. Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, insbesondere jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel in der a, m und n dle vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jedoch diejenigen, in der R eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.Butylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(2'-Fluorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-aminophenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-, Naphthyl-(21- oder 6,7-Dimethoxy-naphthyl-(2)-gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 4 bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-(CH2)n-SOm-R (III) in der Ra in und n wie eingangs definiert 5ind und Z Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einem Sulfonsöureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Käliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 5,00 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 oder 2 darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R und n wie eingangs definiert sind und 1 die Zahl 0 oder 1 darstellt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
in Wasser, Wasser/Pyridin, Äthanol, Methanol, Aceton, Eisessig, Ameisensäure, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 1000C durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei O bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis O°C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25°C, mit N-Brom-succinimid in Äthanol, mit tert.Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei O bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei O bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methyrenchlorid bei -700C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Äthanol hydrolysiert.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 2 darstellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem baw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder in Ameisensäure bei 20, bislOo0C oder in Aceton bei O bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen O und 500C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis,200C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/ Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. Bedeutet somit in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV 1 die Zahl 0, so wird die Umsetzung vorugsweise mjt, zwei oder mehr Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz entsprechend mit mindestens einem Aqulvalent durchgeführt, falls 1 die Zahl 1 bedeutet.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel T, in der m die Zahl 0 oder 2 darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist, und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y - R ,(VI) in der fl wie eingangs definiert ist und Y eine MeSO2-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom wie das Natrium-, Kalium- oder Calcium/2-Atom darstellt, oder die Mercaptogruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydroftran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmtttel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen.zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeflihrt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und fUr sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man das 5-Hydroxy-indolinon-2 der allgemeinen Formel II durch eine Schmelze von α-Brom-isobuttersäure-p-phenetidid mit einem Gemisch von Aluminiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw V durch Umsetzung eines entsprechenden Bydroxy-lndol1non-2 mit einer entsprechenden Monohalogen- bzw. Dihalogenverbindung Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel n bei einer guten oralen Resorption wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine Hennwirkung auf die Phosphodiesterase und auB die Tumormetastasierung.
Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 3,3-Dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2, B = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, C = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2, D = 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-24 = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2, G = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, H = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2, I = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, K = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, L = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, M = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl-mercapto)-butoxy?-indolinon-2, N -.3,3-Dimethyl-5-/4-(3,$-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, O = 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, P = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, Q = 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2, i R = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfonyl)-butoxy] indol inon- 2 und S = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indol inon- 2 1. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Vorbemerkung: Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn von Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen coll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), gelche mittels ihrer Kleibeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch "verstopfen" sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen. Das System der System der primären Hämostase, welches im Wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.
Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystemes durch Cumarnic oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombin-zeit, etc.).
Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min., setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutunguzeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z.B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der anderen Seite die.Neigung zu spontanen husammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Wir erwarten also bei einer thrombozytenwirksamen Substanz eine .Verlängerung der Blutungazest und - da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berthrt wird - eine normale Blutgerinnungszeit.
Literatur: W. D. Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thleme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.
Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.

appliziert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergab ein MaB für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen:

Verlängerung der Blutungszeit

Verbindung in % nach 1 Stunde

B 59

D >249

E > 198

F > 232

G 154

H 149

I > 214

K > 285

L 102

M 140

N >254

O 127

P 114

Q > 174

R > 242

S 104

2. PDE-Hemmung: Prinzip: cAMP wird von Phosphodiesterasen (PDE) aus verschiedenen Quellen, so auch aus Blutplättchen, zu AMP hydrolysiert.

Diese hydrolyse wird konzentrationsabhängig von PDE-Hemmern inhibiert.
Methode: Als Phosphodiesterase wird der 10.000 x g-überstand von Humanplättchen verwendet, welche mit destilliertem Wasser eingefroren und wieder aufgetaut wurden.
0,3 ml einer Mischung, die 0,1 Mol/l Trishydroxy-aminomethan (pH 7.4), 3 mMol/l Magnesiumchlorid, 1 mMol/l AMP, 1 pMol/l H-cAMP (spez. Aktivität ca. 10 MBq/pMol), PDE sowie die zu untersuchende Substanz bzw. Wasser bei der Kontrolle enthält, werden 15 Minuten bei 37°C inkubiert.

Die Inkubation wird durch Zugabe von 0,5 ml Zinksulfat (0,266 Mol/l) und 0,5 ml Barumhydroxid (0,226 Mol/l) gestoppt, der Niederschlag abzentrifugiert und die im Uberstand verbleibende Aktivität des nicht umgesetzten 3H-cAMP Aus dem Vergleich der Substanz-Ansätze gegenüber Kontroll-Ansätze wurde die Konzentration für eine 50%ige Hemmwirkung (IC50) der jeweiligen Substanz berechnet:

Substanz IC50 (µMol/l)

A 2,50

B 0,30

C 2,50

D 0,027

E 0,54

F 0,24

G 0,07

H 0,059

I 0,50

K 0,27

L 0,24

N 0,11

0 0,11

P 0,36

Q 0,38

R 0,24

S 0,058

3. Akute Toxizität: Bei einer Applikation von jeweils 250 mg/kg bzw. 1 000 mq/kg per os der zu untersuchenden Substanzen an Gruppen von je 5 Mäusen konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden (Beobachtungszeit: 14 Tage):

Substanz Toxizität

A 250 wg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

B 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

C 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

D 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

E 1000 mg/kg p.oj (0 von 6 Tieren gestorben)

F 1 000 mg/kg p.o. tO von 6 Tieren gestorben)

G. 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

H 1 000 mg/kg poo. (0 von 6 Tieren gestorben)

I 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

K 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

L 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

M 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

N 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben-)

0 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

P 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

Q 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

R 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

S 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

Auf Grund ihrer pharmakoiogischen Eigenschaften eignen sich die neuen-Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sog. transient ischaomic attacks, Amaurosis fugax sowie zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe, und lassen sich hierzu gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wir-ksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Sus-.

pensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 50 bis 100 mg 2 - 3 x täglich und die Tagesdosis somit 100 - 300 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 a) 3,3-Dimethyl-5-(4-acetoxy-butoxy)-indolinon-2 Zu einer gut gerührten Suspension von 117,5 g (0,85 Mol) wasserfreiem Kaliumkarbonat in 680 ml Sulfolan werden 150,6 g (0,85 Mol) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 eingetragen, danach läßt man 199,0 g (1,2 x 0,85 Mol) 4-Acetoxy-butylbromid hinzulaufen und erwärmt 2,5 Stunden auf 85-90°C. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur verrührt man mit einem Eis/ Wasser-Gemisch, säuert mit Eisessig an und verdünnt auf. 10 Liter, Nach 2 Stunden saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei Zimmertemperatur im Umlufttrockenschrank, Eine Probe wird aus einem Gemisch von Cyclohexan/Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 81-840C.
b) 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxy-butoxy)-indolinon-2 Das unter a) erhaltene Kristallisat wird in 1275 ml Methanol verrührt und unter äußerer Kühlung mit 425 ml (2,5 x 0,85 Mol) 5n Natronlauge versetzt, wobei die Temperatur 180C nicht der stieg 40 Minuten später wird die rote Lösung mit 5n Salzsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer weitgehend abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig Cyclohexanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 112-1130C, Ausbeute: 159,8 g (75,4 8 der Theorie).
c) 3, 3-Dimethyl-5- (4-chlorbutoxy) -indolinon-2 74,8 g 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indolinon-2 werden in 1 Liter Toluol suspendiert, 0,9 Liter Thionylchlorid hinzugefügt und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden sodann im Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um.
Schmelzpunkt: 83,5 - 850C, Ausbeute: 64,2 g (80 % der Theorie).
-Beispiel B 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2-In 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden 19,3 g (4 x 0,07 Mol) wasserfreies Saliumkarbonat und 12,4 g (0,07 Mol) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 10 Minuten lang verrührt, sodann mit 64,4 g (4 x 0,07 Mol) 1,5-Dibrompentan versetzt.
Nach l8stündigem Rühren wird mit 350 ml Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Cyclohexan und Essigester chromatographiert. Die Hauptfraktion ergab eine kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 80,5 - 85,00C.
Ausbeute: 14,9 g (65,2 % der Theorie Beispiel C 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2-Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 und l-Chlor-3-brompropan.
Schmelzpunkt: 68-70°C, Ausbeute: 71 % der Theorie.
Beispiel D 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 und Benzolsulfonsäure-2-chloräthylester.
Schmelzpunkt: 151-1520C, Ausbeute: 60 %- der Theorie Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 3,3-Dimethyl-5-Z-(3,4-dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxs -indolinon-2 1,06 g 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 250-2530C) werden mit 1,66 g Kaliumcarbonat in 15 ml Dimethylsulfoxid 5 Minuten lang verrührt. Danach werden 1,98 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-sulfinyl-butylbromid zugesetzt und bei Raumtemperatur 25 Stunden lang gerührt. Man säuert dann mit 2n Sa-lzsäure an, schüttelt mit 250 ml Essigsäureäthylester aus, wäscht die organische Phase zweimal mit je etwa 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses, viskoses l, welches mit Chloroform/Äthanol (9:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert wird. Das eingedampfte Eluat kristallisiert nach mehrtägigem Stehen, Schmelzpunkt: 124-125°C, Ausbeute: 1,85 g (93,9 % der Theorie).
Beispiel 2 3,3-Dimethyl-5-(4-Phenylsulflnvl-butoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 250-2530C) und 4-Phenyl-sulfinylbutylhromid. Viskoses Ö1.
Rf-Wert: 0,35. (Kieselgel, Laufmittel: Chloroform/Äthanol = 9:1).
Ausbeute: 91,4 % der Theorie.
Beispiel 3 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 91 g 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2- werden zu einer Mischung von 5,46 g 4-Cyclohexylthiophenol, 7,13 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 mi Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft und bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang weiter gerührt. Danach nimmt man in 500 ml Essigsäureäthylester auf und wäscht 4 mal mit je 50 ml Wasser zur Entfernung des Dimethylsulfoxids und der anorganischen Salze. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man das Lösemittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan.
Schmelzpunkt: 113-116°C, Ausbeute: 8,0 g (73,2 % der Theorie).
Beispiel 4 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 5,46 g (0,0129 Mol) 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-mercapeo)-butoxx7-indolinon-2 werden in 40 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren mit 1,16 ml (1,05 x 0,0129 Mol) Wasserstoffperoxid (397,4 mg/ml),, gelöst in 12 ml Eisessig, versetzt. Nach 5 Minuten erfolgt Klarlösung, nach 83 Minuten ist die Reaktion bei zimmertemperatur beendet Man gießt in Essigsäureäthylester ein und schüttelt mit soviel 20%iger Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Man trennt die wässrige Phase ab, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösemittel ab. Der Rückstand wird aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 125-126°C, Ausbeute. 4,67 g.(82,4 t der Theorie) Beispiel 5 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 0,439 g (0,001 Mol) 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2-werden in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit. 0,086 ml (2,5 x 0,01 Mol) Wasserstoffperoxid (397,4 mg/ml) versetzt. Nach 2,5 Stunden nimmt man mit Essigsäureäthylester auf, neutralisiert mit 20%iger Sodalösung und trocknet die Essigesterphase huber Magnesiumsulfat. Den Abdampfrückstand kristallisiert man aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um.
Schmelzpunkt: 153-1560C, Ausbeute. 0,419 g (92 % der Theorie).
Beispiel 6 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy] indolinon- 2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Amino-3,5-dibrom-thiophenol.
Schmelzpunkt: 143,5 - 145,50C, Ausbeute: 66 % der Theorie.
Beispiel 7 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy] indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-aminophenyl-mercapt6) -butox-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 118,5-119,50C, Ausbeute: 64,9 % der Theorie.
Beispiel 8 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy7-indolinon-2 -Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom- 4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 188-191 0C, Ausbeute: 68,2 % der Theorie.
Beispiel 9 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 3-Methyl-4-brom-thiophenol.
Schmelzpunkt: 122-124°C, Ausbeute: 82 t der Theorie.
Beispiel 10 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indo 1 inon- 2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylmercapto) -butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 121-123°C, Ausbeute: 64 % der Theorie.
Beispiel 11 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 142-1440C, Ausbeute: 78 t der Theorie.
Beispiel 12 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2'-Fluor-4-biphenylmercaptan.
Schmelzpunkt: 112-113°C, Ausbeute: 50,3 % der Theorie.
Beispiel 13 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-,/,,4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 143-145°C, Ausbeute: 85 % der Theorie.
Beispiel 14 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 163-1640C, Ausbeute: 77 % der Theorie.
Beispiel 15 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolin-2 und 4-tert.-Butylthiophenol.
Schmelzpunkt: 115-116°C, Ausbeute. 86 % der Theorie.
Beispiel 16 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.-butyl-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 156-1580C, Ausbeute: 87 % der Theorie.
Beispiel 17 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 189-191°C, Ausbeute: 77 % der Theorie.
Beispiel 18 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolin on-2 ~~~~~~~~ flergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut- oxy)-indolinon-2 und 3,4-Dimethoxy-thiophenol.
Schmelzpunkt: 102-105°C, Ausbeute: 70 z der Theorie.
Beispiel 19 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxyphenylmercapto) butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 146-148°C, Ausbeute: 85 % der Theorie.
Beispiel 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 ileryestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 155-1560C, Ausbeute: 81 % der Theorie.
Beispiel 21 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 6,7-Dimethoxy-thionaphthol-(2).
Schmelzpunkt: 167-169°C, Ausbeute: 74 z der Theorie.
Beispiel 22 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indo 1 inon- 2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasser stoffperoxid.
Schmelzpunkt: 181-182°C, Ausbeute: 84 % der Theorie.
Beispiel 23 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 203-205°C, Ausbeute: 68 % der Theorie.
Beispiel 24 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2,2-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Acetaminothiophenol-.
Schmelzpunkt: 166-1690C Ausbeute: 74 t der Theorie.
beispiel 25 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt nalog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetaminophenylmercpto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Harzige farblose Substanz. Zur Reinigung wird sie mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methylenchlorid/Äthanol (4,5:4,5:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert.
Rf-Wert: 0,2. (Kieselgelplatte mit Leuchtstoff, Laufmittel: Essigsäureäthylester/Methylenchlorid/Äthanol = 4,5 : 4,5 : 1).
Ausbeute: 76 % der Theorie.
Beispiel 26 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino--phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 183-184°C, Ausbeute: 84 % der Theorie.
Beispiel 27 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Pyridylmercaptan.
Scìhmelzpunkt: 101-1030C, Ausbeute: 82 z der Theorie.
Beispiel 28 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3/3-Dimethyl-5-i4-(2-pyridylX mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Das rohe Reaktionsprodukt, ein orangefarbenes Harz, wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (1:1) chromatographiert.
Schmelzpunkt: 137-1380C, Ausbeute: 8Q % der Theorie.
Beispiel 29 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt; 89-900C, Ausbeute: 78 % der Theorie.
Beispiel 30 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-chniolylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Mercaptochinolin.
Schmelzpunkt: 129-130°C, Ausbeute 65 t der Theorie.
Beispiel 31 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut- oxy)-indolinon-2 und 3,5-Dichlor-4-hydroxy-thiophenol.
Schmelzpunkt: 170-171 0C, Ausbeute: 55 % der Theorie.
Beispiel 32 3 r3-Dimethyl-5-t4 (2-chinolylsulfonyl) -butoxy/-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3, 3-Dimethyl-5-L4- (2-chinolylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid bei einer Reaktionszeit von 24 Stunden. Das harzige Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (1:1) chromatographiert.
Schulelzpunkt: 164-1650C (aus Essigsäureäthylester), Ausbeute: 67 % der Theorie.
Beispiel 33 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chl9rbutoxy)-indolinon-2 und 4-Methoxythiophenol.
Schmelzpunkt: 122-123°C, Ausbeute: 88 % der Theorie.
Beispiel 34 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 llergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-methoxyphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 91-92°C, Ausbeute: 82 % der Theorie.
Beispiel 35 3, 3-Dimethyl- 5- E4- (4-methoxy-phenylsul fonyl) -butoxy7- indolinon- 2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 149-1500C, Ausbeute: 96 t der Theorie.
Beispiel 36 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy] indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 6-Methoxy-thionaphthol-(2).
Schmelzpunkt: 157-1580,C, Ausbeute: 75 % der Theorie.
Beispiel 37 3, 3-Dimethyl-5-C4- (6-methoxy-naphthyl- (2) -sulfinyl) -butoxyj indo linon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxynaphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 201-202°C, Ausbeute: 93 % der Theorie.
Beispiel 38 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxynaphthyl -(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 169-1700C, Ausbeute: 90 % der Theorie.
Beispiel 39 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxyl-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethy]-5-(4-chlorbutoxy)-indolin-2 und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-thiophenol.
Schmelzpunkt: 144-146°C, Ausbeute: 83 % der Theorie.
Beispiel 40 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfinyl)-butox£j-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-L4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 118-1200C, Ausbeute: 87 % der Theorie.
Beispiel 41 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-ditert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 87-890C, Ausbeute: 93 % der Theorie, Beispiel 42 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorb-utoxy)-indolinon-2 und 2-Naphthylmercaptan.
Schmelzpunkt: 116-1170C, Ausbeute: 97 % der Theorie.
Beispiel 43 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 111-113°C, Ausbeute 72 % der Theorie.
Beispiel 44 3, 3-Dimethyl-5-[4- (naphthyl- (2)-sulfonyl) -butoxy2-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 126-127°C, Ausbeute: 86 % % der Theorie.
Beispiel 45 3,3-Dimethyl-5-[4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Chlor-thiophenol.
Schmelzpunkt: 124-126°C, Ausbeute: 69 % der Theorie.
f; 46 3,3-Dimethyl-5-[4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Heryestellt analog neispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-4-(4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 128-1300C, Ausbeute: 91 z der Theorie.
Beispiel 47 3,3-Dimethyl-5-[4-chlorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-L4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 128-1290C, Ausbeute: 88 % der Theorie.
Beispiel 48 3,3-Dimethyl-5-[4-bromphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Brom-thiophenol.
Schmelzpunkt: 125-127°C, Ausbeute: 67 % der Theorie.
Beispiel 49 3,3-Dimethyl-5-[4-bromphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-bromphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 144-146°C, Ausbeute: 89 % der Theorie.
Beispiel 50 3,3-Dimethyl-5-[4-bromphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-bromphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid Schmelzpunkt: 148'1490C, Ausbeute: 79 % der Theorie.
Beispiel 51 3,3-Dimethyl-5-[4-fluorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Fluor-thiophenol Schmelzpunkt: 127-1290C, Ausbeute: 81 % der-Theorie.
Beispiel 52 3,3-Dimethyl-5-[4-fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/-(4-fluorphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 79-81 0C, Ausbeute: 91 % der Theorie.
Beispiel 53 3,3-Dimethyl-5-[4-fluorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-fluorphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2- und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 124-1250C, Ausbeute: 81 t der Theorie.
Beispiel 54 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlophenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2,5-Dichlor-thiophenol.
Schmelzpunkt: 67-69°C, Ausbeute: 57 % der'Theorie.
Beispiel 55 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlophenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(2,5-dichlor-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 77-790C, Ausbeute: 88 % der Theorie.
Beispiel 56 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlophenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlophenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 122-123°C, Ausbeute: 81 % der Theorie.
Beispiel 57 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-- indolinon-2 und 4-Methylthiophenol.
Schmelzpunkt: 125-127°C, Ausbeute; 74 % der Theorie Beispiel 58 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-methylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 125-126°C, Ausbeute: 78 % der Theorie.
Beispiel 59 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-methylphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-t4- (4-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 141-142°C, Ausbeute 74 % der. Theorie.
Beispiel 60 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5 - 85,00C) und 4-Cyclohexylthiophenol.
Schmelzpunkt: 90-92°C, Ausbeute: 94 % der Theorie.
Beispiel 61 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2.
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-pentoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 131-133 C, Ausbeute: 95 % der Theorie.
Beispiel 62 3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-700C) und 4-Cyclohexylthiophenol.
Schmelzpunkt: 90-91 0C, Ausbeute: 56 % der Theorie.
Beispiel 63 3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/3-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-propoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid. Farbloses Harz.
R -Wert: 0,25 (Kieselgelleuchtstoffplatten; Laufmittel:Essigester/Methylenchlorid = 1:1) Ausbeute: 81 % der Theorie.
Beispiel 64 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5 - 85,00C) und 3,4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt: 85-88°C, Ausbeute: 87 % der Theorie.
Beispiel 65 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlor-phenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 125-1270C, Ausbeute: 64 96 der Theorie.
Beispiel 66 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-70°C) und 3,4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt: 90-91 0C' Ausbeute: 56 % der Theorie.
Beispiel 67 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-propoxy]-indolin on-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlor-phenyl-mercapto)-propoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 131-133°C, Ausbeute: 95 % der Theorie.
Beispiel 68 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 151-1520C) und 3,4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt: 140-141 C, Ausbeute: 98 % der Theorie.
Beispiel 69 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-äthoxy]-indolinon-2 Heryestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/2-(3,4-dichlorphenylmercapto)-äthoxy]-indolin-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 150-151 0C, Ausbeute: 80 % der Theorie.
Beispiel 70 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 151-1520C) und 4-Cyclohexylthiophenol.
Schmelzpunkt: 123-126°C, Ausbeute: 96 % der Theorie.
Beispiel 71 3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-äthoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog .Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[2-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 141-143°C, Ausbeute: 69 % der Theorie.
3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2,4,6-Trimethylthiophenol.
Schmelzpunkt: 113-114°C, Ausbeute: 68 a6 der Theorie.
Beispiel 73 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indol inon-2 Herge-stellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto ) -butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 96-970C, Ausbeute: 95 96 der Theorie Beispiel 74 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 80-82°C, Ausbeute: 83 96 der Theorie.
Beispiel 75 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2, , ~ ~ ~ Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Methoxythiophenol.
Schmelzpunkt: 98-100°C, Ausbeute: 94 % der Theorie.
Beispiel 76 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 109-110°C, Ausbeute: 84 % der Theorie Beispiel 77 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. harzige Substanz.
Rf-Wert: 0,4 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/Äthanol = 9:1).
Ausbeute: 79 % der Theorie.
Beispiel 78 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Methyl-4-tert.butyl-thiophenol.
Schmelzpunkt: 99-101°C, Ausbeute: 71 % der Theorie.
Beispiel 79 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 90-93°C, Ausbeute: 91 % der Theorie Beispiel 80 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxyj- indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und Pentamethylthiophenol.
Schmelzpunkt: 137-1400C, Ausbeute: 98 % der Theorie Beispiel 81 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-E4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 173-175°C, Ausbeute; 52 % der Theorie Beispiel 82 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und Benzylmercaptan.
Schmelzpunkt: 70-71 0C, Ausbeute: 89 % der Theorie 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylsulfinyl)-butoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-'5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 122-123°C, Ausbeute: 32 % der Theorie Beispiel 84 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylsulfonyl)-butoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylsulfinyl)-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.
Schmelzpunkt: 127-128°C, Ausbeute: 80 , der Theorie Beispiel 1 Tabletten mit 100 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl ) -butoxY7-indolinon-2 Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmEßig befeuchtet.
Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt.
Die'preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel II Dragees mit 50 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl) -butoxv/-indolinon-2 1 Drageekern enthält: Wirkstoff 50,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 17,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellung: Das Granulat wurde analog Beispiel I hergestellt.
Die preßfertige Mischung wird zu'Drageekernen verarbeitet.
Kerngewicht: 110 mg Durchmesser; 8 mnn, bikonvex.
Die Kerne werden im Dragierkessel nach Isolierung mit einer Polyvinylpyrrolidonschicht und einer gebräuchlichen Zuckerdragiersuspension bis 200 mg überzogen und anschließend mit reinem Zuckersirup auf 210 mg dragiert.
I Hartgelatine-Kapseln mit 100 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 100,0 mg Maisstärke getr. ca. 130,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung. ca. 320 m Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel IV Suppositorien mit 150 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 1 Näpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2 000,0 mg Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel V Suspension mit 50 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 100 ,l Suspension enthalten; Wirkstoff 1,0 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz O,1 o p-Hydroxybenzoesäu.remethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70%ig 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100 ml Herstellung: Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-HydroxybenzoesAuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Indolinone der allgemeinen Formel in der R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und gleichzeitig die oben erwähnten Phenylkerne zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis ii Kohlenstoffatomen, eine Pentamethylphenyl-, , Pyridyl- oder Cldlnolylgruppe m die Zahl 0, 11 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten.
2. Neue Indoinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe substituiert sein.kann, eine durch Halogenatome, Methoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine durch 3, 4 oder 5 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatomen oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminophenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Naphthylgruppe, eine Benzyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten.
3. Neue Indotinone.der allgemeinen Formel in der R, m und n wie im Anspruch 2 definiert sind.
4. Neue Indolinone der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 3, in der R eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.Butylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, i-(2'-Fluorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-, 3, 5-Dichlor-4-hydroxy--phenyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-, Naphthyl- (2) - oder 6,7-Dimethoxynaphthyl-(2)-gruppe, m die Zahl O, 1 oder 2 und n die Zahl 4 bedeuten.
5. 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy] i,ndolinon-2.
6. 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-amino-3,5-dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
7. 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
8. Arzneimittel, enthaltend aine Verbindung gemäß den Ansprechen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten TrEgerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß den AnsprUchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von thromboembolischen Erkrankungen, der Arteriosklerose und zur Meta stasenprophylaxe auf nichtchemischem Wege.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolinonen der allgemeinen Formel in der R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenatoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und gleichzeitig die oben erwähnten Phenylkerne zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Rohlenstoffatomen substituiert sein können, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substitulerte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substjtuXerte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Pentamethylphenyl-, Pyridyl- oder Cbinolylgruppe, gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n.die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-(CH2)n-SOm-R (III) in der R, m und n wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest darstellt, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 oder 2 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen formel in der R und n wie eingangs definiert sind und 1 die Zahl 0 oder 1 darstellt, oxidiert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Io in der m die Zahl 0 oder 2 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der n wie eingangs definiert ist und X eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y - R ,tVI) in der R wie eingangs definiert ist und Y eine MeS02-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom darstellt, oder die Mercaptogruppe bedeutet, umgesetzt wird.
II. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10bR dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C, durchgeführt wird.
14 Verfahren gemäß den Ansprüchen lob und 13,, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der in die Zahl 1 darstellt, die Oxidation mit einem Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels und vorzugsweise bei Temperetaren zwichen -80 und 60°C durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der m die Zahl 2 darstellt, die Oxldation mit einem bzw. zwei oder mehr Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und vorzugsweise bei Temperaturen zwichen -80 und 100°C durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch lOc, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500c, durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.