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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyril- und Oxindolderivaten der allgemeinen Formel
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welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe, die
Methylen- oder Äthylengruppe,
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder eine Phenylendimethylengruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei
Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder
Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wobei die oben- aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohe- xyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom monosubstituiert und zusätzlich die oben erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein
EMI1.2
2, 4-Triazolyl-,.methylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn
D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder eine Phenylendimethylengruppe darstellt, R3 und R t, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome,
Alkyl- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogrup- pen.
Unter dem bei der Definition der Reste R 2'R 3 und R4 erwähnten Ausdruck "ein Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom zu verstehen ; für die bei der Definition der Reste D, R,R,RundR eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für
D die Bedeutung der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-,
1-Methyl-äthylen-, 2-Methyl-äthylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-propy- len-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 2-Methyl-n-butylen-, 3-Methyl-
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len-, 1-Butyl-äthylen-, 1-Propyl-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen-, 3-Hydroxy-n-butylen-, 2-Hydroxy-n-pentylen-, 3-Hydroxy-n-
EMI2.2
gruppe, für Rl die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R2 die der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Ben-
EMI2.3
;, Triphenylmethyl-,-2-yl-, Pyridyl-oxyd-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, tert. Butylphenyl-, Methyl-tert. Butylphenyl-, Methyl-pyridyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-,
Methoxypyridyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Fluorphenyl-, Difluorphe- nyl-, Trifluorphenyl-, 1, 2, 4-Triazolyl-, Fluor-pyridyl-, Chlorphenyl-, Dichlor- phenyl-, Trichlorphenyl-, Chlorpyridyl-, Bromphenyl-, Dibromphenyl-, Amino- phenyl-, Acetylaminophenyl-, Aminopyridyl-, Acetylaminopyridyl-, Nitrophe- nyl-, Carboxyphenyl-, Hydroxy-dichlorphenyl-, Hydroxy-dibromphenyl-, Amino- - dichlorphenyl-, Amino-dibromphenyl-, Hydroxy-di-tert.
butylphenyl-, Methoxy- - fluorphenyl-, Methoxy-chlorphenyl-, Methoxy-bromphenyl-, Fluor-methylphe- nyl-, Chlor-methyl phenyl-oder Brom-methylphenylgruppe, für
R3 und R, die gleich oder verschieden sein können, die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-,
Brom-'oder Jodatoms, die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Nitro-, Amino- oder Acetylaminogruppe in Betracht.
Gegenstand der Erfindung sind somit insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
W und D wie eingangs definiert sind,
R2 eine Cyclohexyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, 1, 2, 4-Triazolyl-,
Pyridyl-oxyd-, Furfuryl-, Triphenylmethyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazo-
EMI2.4
durch eine Carboxyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Cyclohe- xyl-oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch Halogenatome und/ oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phe- nylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxyphenyl-, Halogenphenyl- oder Amino- phenylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Amino-, Acetylamino- oder
Nitrogruppe und R,
ein Wasserstoffatom bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylengruppe, D eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Rl ein Wasserstoffatom, R2 eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Cyclohexylphenyl-,
Pyridyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Pentafluorphenyl-,
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Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Trichlorphenyl-, Bromphenyl-, Dibromphenyl-,
Brom-methylphenyl-, Amino-dibromphenyl- oder Bydroxy-di-tert.butylphenylgrup- pe,
R, und R,, je ein Wasserstoffatom bedeuten.
Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind jedoch diejenigen, in der
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phenyl-, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butylphenyl- oder Pyridyl- (2)-gruppe und
D die Äthylen-, n-Propylen-" n-Butylen- oder 2-Hydroxy-n-propylengruppe bedeuten.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
in der
R1, R3, R, D und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-R :, (III) in der
R2 wie eingangs definiert ist und einer der Reste
X oder Y in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) die Mercaptogrup- pe und der andere der Reste X oder Y eine nukleophil austauschbare Gruppe
EMI3.3
X zusammen mit der benachbarten Hydroxygruppe des Restes D eine Epoxygrup- pe und Y eine Mercaptogruppe darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch inteinem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd bei Temperaturen zwischen 0 C
EMI3.4
kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält. man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Alkylierung eines entsprechenden Hydroxyderivats. Ein hiefür benötigtes 6-, 7-oder 8-Hydroxy-3, 4-dihydro-. carbostyril erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Anilinderivats mit einem entsprechenden ss-Halo- gen-carbonsäurederivat. und anschliessende Cyclisierung nach Friedel-Crafts (s. J. Chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull. 1961,970-975, und Ber. dtsch. Chem.
Ges, 60, 858 (1927)) bzw. ein
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4-dihydrocarbostyrilindol in J. Chem. 1961,2723, beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung besitzen sie antithrombotische Eigenschaften.
Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht :
EMI4.2
(4-Phenylmercapto-butoxy)-3, 4-dihydrocarbastyril- diphosphat (ADP) oder Collagen photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O. D.). Die EC50-Angaben in den Tabellen beziehen sich auf die optical density.
Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, dass sich eine irreversible
EMI4.3
plättchenreichem Plasma gegeben (handelsübliches Collagen der Fa. Hormonchemie, München). Die ADP-Dosen wurden so gewählt, dass sich nur die erste Phase der BORN-Kurve ergab. Die notwendige ADP-Menge lag bei zirka 1. 10" Mol/l. Verwendet wurde handelsübliches ADP der Fa. BoehringerMannheim.
Es wurde die Substanz-Dosis graphisch bestimmt, die eine 50%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation (EC 50) bewirkte :
EMI4.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> EDs. <SEP> 10-1 <SEP> Mol/1 <SEP>
<tb> Collagen <SEP> ADP
<tb> A <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 100
<tb> B <SEP> 45 <SEP> > <SEP> 100
<tb>
2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit :
Vorbemerkung :
Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeigenschaften einen Gefässdefekt rasch "verstop- fen" sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem.
Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweisskörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schliesslich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen. Das System der primären Hämostase, welches im wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.
Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefässsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystems durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecaloif.-Zeit, Quick-Bestimmung, Thrombin-Zeit usw.).
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Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, lässt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min, setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus.
Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z. B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der andern Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefässverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muss folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluss verlängert werden. Wir erwarten also bei einer thrombozytenwirksamen Substanz eine Verlängerung der Blutungszeit und-da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird eine normale Blutgerinnungszeit.
Literatur : W. D. Keidel : Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart
1967, Seite 31 : Der Blutstillungsvorgang.
Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p. o. appliziert. Nach 1 h wurden von der Schwanzspitze jedes Tieres zirka 0, 5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 s vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergab ein Mass für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kon- trolles :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Verlängerung <SEP> der <SEP> Blutungszeit
<tb> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h
<tb> A <SEP> 145
<tb> B <SEP> 76 <SEP>
<tb>
3.
Akute Toxizität :
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Dosis von 1000 mg/kg bestimmt (Beobachtungszeit : 14 Tage) :
EMI5.2
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> per <SEP> os
<tb> A <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 10 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb>
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogenannte transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax sowie zur Prophylaxe der Arteriosklerose,
und lassen sich hiezu gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 50 bis 100 mg 2- bis 3mal täglich und die Tagesdosis somit 100 bis 300 mg.
EMI5.3
Beispiel 1 : 6- [4- (2-Pyridylmercapto)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril
14, 4 g (0, 13 Mol) 2-Mercaptopyridin und 17, 9 g (0, 13 Mol) Kaliumcarbonat werden in 360 ml über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxyd gerührt und mit 36 g (0, 12 Mol) 6- (4- - Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt : 142 bis 147 C, hergestellt aus 6-Hydroxy-carbo-
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siert.
Man erhält hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 123 bis 124, 5 C.
Ausbeute : 32 g (81, 2% der Theorie).
Beispiel 2 :
6- [4- (4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 142 bis 147 C) und 4-Fluorthiophenol.
Schmelzpunkt : 139 bis 140oC,
Ausbeute : 93, 1% der Theorie.
Beispiel 3 :
EMI6.1
147 bis 148 C) und 4-Methylthiophenol.
Schmelzpunkt : 120 bis 121 C,
Ausbeute : 91% der Theorie.
Beispiel 4 :
6- [4- (3-Methylphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel l aus 6- (4-Chlorbutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt : 147 bis 148 C) und 3-Methylthiophenol.
Schmelzpunkt : 95 bis 96OC,
Ausbeute : 91% der Theorie.
Beispiel 5 :
6- [4- (4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel l aus 6-(4-Chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 147 bis 148 C) und 4-Chlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 144 bis 146 C,
Ausbeute : 88% der Theorie.
Beispiel 6 :
EMI6.2
147 bis 148 C) und 3, 4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt :'116, 5 bis 118 C,
Ausbeute : 87% der Theorie.
Beispiel 7 :
6- [4-[2-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 142 bis 147 C) und 2-Methoxythiophenol.
Schmelzpunkt : 130, 5 bis 133 C,
Ausbeute : 74% der Theorie.
Beispiel 8 :
6- [4-(3-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 142 bis 147 C) und 3-Methoxythiophenol.
Schmelzpunkt : 93, 5 bis 97 C,
Ausbeute : 61% der Theorie.
Beispiel 9 :
6- [4-(4-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 142 bis 147 C) und 4-Methoxythiophenol.
Schmelzpunkt : 130, 5 bis 133 C,
Ausbeute : 82% der Theorie.
Beispiel 10 :
6- [4-(3,4-Dimethoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3, 4-Dimethoxythiophenol und 6- (4-Chlorbutoxy)-3, 4-dihydro-
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carbostyril (hergestellt aus 6-Hydroxy-carbostyril (s. F. Mayer et al. in Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)) und 4-Chlorbutanol-benzolsulfonsäureester).
Schmelzpunkt : 117 bis 119 C,
Ausbeute : 73% der Theorie.
Beispiel 11 :
6- [4- (4-Biphenylylmercapto)-butoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Phenylthiophenol und 6- (4-Brombutoxy) -3, 4-dihydrocarbo- styril.
Schmelzpunkt : 179, 5 bis 181 C,
Ausbeute : 74% der Theorie.
Beispiel 12 :
6- [4-(2-Naphthylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Naphthylmercaptan und 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbo- styril.
Schmelzpunkt : 108, 5 bis 109, 5 C,
Ausbeute : 48% der Theorie.
Beispiel 13 :
6- (4-Cyolohexylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus Cyclohexylmercaptan und 6- (4-Chlorbutoxy)-3, 4-dihydrocarbo- styril (Schmelzpunkt : 147 bis 148 C).
Schmelzpunkt : 114 bis 115 C,
Ausbeute : 80% der Theorie.
Beispiel 14 :
6- (4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus Benzylmercaptan und 6- (4-Chlorbutoxy)-3, 4-dihydrocarbo- styril.
Schmelzpunkt : 77, 5 bis 78, 5OC,
Ausbeute : 90% der Theorie.
Beispiel 15 :
6- [4-(2-Furylmethylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Furfurylmercaptan und 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbo- styril (Schmelzpunkt : 142 bis 147 C).
Schmelzpunkt : 79 bis 80 C,
Ausbeute : 64% der Theorie.
Beispiel 16 :
6- [4-(N-Oxido-2-pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und 2-Mercaptopyridin-N-oxyd.
Schmelzpunkt : 179 bis 181 C,
Ausbeute : 65% der Theorie.
Beispiel 17 :
6- [4- (2-Pyrimidyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
EMI7.1
147 bis 148 C) und 2-Mercaptopyrimidin.
Schmelzpunkt : 154 bis 156 C,
Ausbeute : 79% der Theorie.-
Beispiel 18 :
EMI7.2
peratur 14 h gerührt. Dann verdünnt man mit 20 ml Wasser und kristallisiert den ausgefallenen Niederschlag aus Äthanol um.
Schmelzpunkt : 128 bis 129 C,
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Beispiel 27 :
6- (4-Triphenylmethylmercapto-butoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt : 142. bis 147OC) und Triphenylmethylmercaptan.
Schmelzpunkt : 169 bis 170 C,
Ausbeute : 89% der Theorie.
Beispiel 28 :
6- [2- (2-Naphthylmercapto)-äthoxy j -3, 4-dihydrocarbostyril
EMI9.1
147 bis 148 C) und 2-Naphthylmercaptan.
Schmelzpunkt : 147, 5 bis 147, 8 C,
Ausbeute : 77% der Theorie.
Beispiel 29 :
6- [2- (4-Biphenylylmercapto)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(2-Chloräthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelxpunkt: 152, 5 bis 153, 5 C) und 4-Mercaptobiphenyl.
Schmelzpunkt : 192 bis 194 C,
Ausbeute : 92% der Theorie.
Beispiel 30 :
6- [3- (Z-Pyridylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (3-Brompropoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und 2-Mercaptopyridin.
Schmelzpunkt : 108 bis 108, 5 C,
Ausbeute : 42% der Theorie.
Beispiel 31 :
EMI9.2
250 ml Wasser so lange zum Sieden erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist (zirka 4 h). Nach dem Abkühlen extrahiert man die Verunreinigungen mit Chloroform und stellt mit Ammoniak alkalisch. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Schmelzpunkt : 140 bis 141, 8 C,
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 208 bis 211 C,
Ausbeute : 90% der Theorie.
Beispiel 32 :
6- (4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 2, 5 g 6-(4-Mercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxyd, werden unter Rühren mit 1, 4 g Kaliumcarbonat und anschliessend mit 1, 3 ml Benzylchlorid versetzt. -Nach 15 h Rühren bei Raumtemperatur, verdünnt man mit 200 ml Wasser, trennt die ausgeschiedene ölige Substanz ab und kristallisiert aus Essigester um.
Schmelzpunkt : 76 bis 78 C, Ausbeute : 2, 8 g (82% der Theorie).
Beispiel 33 :
6- (5-Phenylmercaptopentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (5-Brompentoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und Thiophenol.
Schmelzpunkt : 117 bis 119'C,
Ausbeute : 71% der Theorie.
Beispiel 34 :
EMI9.3
din.
Schmelzpunkt : 113 bis 114, 8 C,
Ausbeute : 76% der Theorie.
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EMI10.1
:nol.
Schmelzpunkt : 135 bis 137 C,
Ausbeute : 64% der Theorie.
Beispiel 36 :
6- [4- (4-Hydroxyphenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und 4-Hydroxythiophenol.
Schmelzpunkt : 191, 5 bis 193, 0 C,
Ausbeute : 83% der Theorie.
Beispiel 37 : 6- [4- (4-Acetaminophenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und 4-Acetaminothiophenol.
Schmelzpunkt : 162, 5 bis 163, 0 C,
Ausbeute : 65% der Theorie.
Beispiel 38 :
6- [4- (4, 5-Di-p-chlorphenyl-oxazol-2-yl-mercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6- (4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril und 2-Mercapto- - 4, 5-di-p-chlorphenyl-oxazol.
Schmelzpunkt : 110 bis 115 C,
Ausbeute : 70% der Theorie.
Beispiel 39 :
EMI10.2
bei zunächst Klarlösung erfolgt. Nach etwa 5 min scheidet sich so viel kristallines Reaktionsprodukt aus, dass das Reaktionsgemisch zu einem kaum mehr rührbaren Kristallbrei erstarrt. Nach 1 h kühlt man auf Raumtemperatur ab, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 133 bis 134 C.
Ausbeute : 10, 60 g (89, 1% der Theorie).
Beispiel 40 :
6- [4- (4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
EMI10.3
(4-Brombutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt :Schmelzpunkt : 146 bis 147 C, Ausbeute : 68, 8% der Theorie.
Beispiel 41 :
EMI10.4
(2-Carboxyphenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilsäure.
Schmelzpunkt : 176 bis 179 C,
Ausbeute : 57, 5% der Theorie.
Beispiel 42 :
EMI10.5
(4-Pyridylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilpyridin.
Schmelzpunkt : 128 bis 133 C,
Ausbeute : 60% der Theorie.
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Beispiel 43 :
5- [3- (3, 4-Dichlorphenyl mercapt 0) -2-hydroxy-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril
3, 51 g (0, 016 Mol) 6-(2,3-Epoxy-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 125 bis 128 C) werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 4, 29 g 3, 4-Dichlorthiophenol versetzt. Man erhitzt 5 h zum Sieden, kühlt dann ab und erhält Kristalle, welche abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert werden.
Schmelzpunkt : 175 bis 176 C,
Ausbeute : 2, 48 g (38, 9% der Theorie).
Beispiel 44 :
EMI11.1
142 bis 147 C) und Benzylmercaptan.
Schmelzpunkt : 97, 5 bis 99, 0"C.
Ausbeute : 58% der Theorie.
Beispiel 45 :
EMI11.2
171 bis 173 C) und tert. Butylmercaptan.
Schmelzpunkt : 105 bis 109 C.
Beispiel 46 :
EMI11.3
bis 219 C) und 2-Mercaptopyridin.
Schmelzpunkt : 149 bis 151 C,
Ausbeute : 85, 7% der Theorie.
Beispiel 47 :
EMI11.4
lin.
Schmelzpunkt : 162 bis 163 C,
Ausbeute : 81, 9% der Theorie.
Beispiel 48 :
6- [4- (4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-(4-Chlorbutoxy)-carbostyril (Schmezpunkt: 206 bis 208 C) und 4-Chlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 168 bis 170 C,
Ausbeute : 85% der Theorie.
Beispiel 49 :
EMI11.5
und 3, 4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 149 bis 152 C,
Ausbeute : 60% der Theorie.
Beispiel 50 :
6- [4- (2, 5-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6- (4-Brombutoxy)-carbostyril und 2, 5-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 175 bis 176 C,
Ausbeute : 85% der Theorie.
Beispiel 51 :
6- [4- (4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6- (4-Brombutoxy) -carbostyril uIid 4-Fluorthiophenol.
Schmelzpunkt : 149 bis 150 C,
Ausbeute : 85% der Theorie.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
:Schmelzpunkt : 172 bis 173 C, Ausbeute : 77% der Theorie.
Beispiel 53 :
EMI12.2
und 4-Biphenylmercaptan.
Schmelzpunkt : 191 bis 192 C,
Ausbeute : 82% der Theorie.
Beispiel 54 :
6- [4- (4-Nitro-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-(4-brombutoxy)-carbuostyril (Schmelzpunkt: 198 bis 199 C) und 4-Nitrothiophenol.
Schmelzpunkt : 184 bis 185 C,
Ausbeute : 96% der Theorie.
Beispiel 55 :
6- [4- (2-Chinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril
EMI12.3
und 2-Mercaptochinolin.
Schmelzpunkt : 132OC,
Ausbeute : 99% der Theorie.
Beispiel 56 : 6- (4-Cyclohexylmercapto-butoxy)-carbostyril
EMI12.4
und Cyclohexylmercaptan.
Schmelzpunkt : 153 bis 159 C,
Ausbeute : 89% der Theorie.
Beispiel 57 :
6- [4- (4-Bromphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-(4-Brombutoxy)-carbostyril (Schmelzpunkt: 198 bis 199 C) und 4-Bromthiophenol.
Schmelzpunkt : 156 bis 158 C,
Ausbeute : 53% der Theorie.
Beispiel 58 :
6- [4- (3-Methyll-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-(4-Brombutoxy)-carbostyril (Schmelzpunkt: 189 bis 199 C) und 3-Methyl-4-brom-thiophenol.
Schmelzpunkt : 167 bis 169 C,
Ausbeute : 76% der Theorie.
Beispiel 59 :
6- [4-(2,2,4-Triazol-3-yl-mercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6- (4-Brombutoxy)-carbostyril und 3-Mercapto-1, 2, 4-triazol.
Schmelzpunkt : 203 bis 206 C,
Ausbeute : 82% der Theorie.
Beispiel 60 :
EMI12.5
und 2, 4, 5-Trichlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 177 bis 178 C,
Ausbeute : 83% der Theorie.
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
142 bis 147 C) und 3, 5-Dibrom-4-aminothiophenol.
Schmelzpunkt : 90 bis 92 C,
Ausbeute : 89% der Theorie.
Beispiel 62 :
EMI13.2
und 3, 5-Dibrom-4-amino-thiophenol.
Schmelzpunkt : 153 bis 155 C,
Ausbeute : 86% der Theorie.
Beispiel 63 :
EMI13.3
142 bis 147 C) und 4-Brom-3-methyl-thiophenol.
Schmelzpunkt : 104 bis 109 C,
Ausbeute : 81% der Theorie.
Beispiel 64 :
EMI13.4
142 bis 147 C) und 2, 5-Dibromthiophenol.
Schmelzpunkt : 127 bis 1290C,
Ausbeute : 75% der Theorie.
Beispiel 65 :
EMI13.5
und 2, 5-Dibrom-thiophenol.
Schmelzpunkt : 178 bis 1850C,
Ausbeute : 67% der Theorie.
Beispiel 66 :
EMI13.6
111 bis 118 C) und 3, 4-Dichlor-thiophenol.
Schmelzpunkt : 106 bis 107 C,
Ausbeute : 76% der Theorie.
Beispiel 67 :
EMI13.7
bis 147 C) und 4-Cyclohexyl-thiophenol.
Schmelzpunkt : 118 bis 120 C,
Ausbeute : 68% der Theorie.
Beispiel 68 :
EMI13.8
und 4-Cyclohexylthiophenol.
Schmelzpunkt : 165 bis 167 C,
Ausbeute : 64% der Theorie.
Beispiel 69 :
EMI13.9
142 bis 147 C) und 4-tert. Butylthiophenol.
Schmelzpunkt : 126 bis 127 C,
<Desc/Clms Page number 14>
Ausbeute : 86% der Theorie.
Beispiel 70 :
6- [4- (4-tert. Butyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6- (4-Brombutoxy)-carbostyril (Schmelzpunkt : 198 bis 199 C) und 4-tert. Butylthiophenol.
Schmelzpunkt : 156 bis 158OC,
Ausbeute : 63% der Theorie.
Beispiel 71 :
6- [2- (N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-äthoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril
EMI14.1
(2-Chloräthoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt :Ausbeute : 63% der Theorie.
Beispiel 72 :
6- [2- (N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-äthoxy]-carbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-92-Chloräthoxy)-carbostyril [Rf -Wert: 0,30 (Kieselgel- leuchtstoffplatte ; Laufmittel : Äthylenchlorid/Methanol = 95 : 5)] und N-Methyl-N-cyclohexyl-thioglykolsäureamid.
Rf-Wert ; 0,41 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthlenchlorid/Methanol = 95 : 5).
Ausbeute : 62% der Theorie.
Beispiel 73 :
EMI14.2
97 bis 98 C) und 3, 4-Dichlorthiophenol.
Schmelzpunkt : 101 bis 104 C,
Ausbeute : 69% der Theorie.
Beispiel 74 :
EMI14.3
142 bis 147 C) und 2-Methyl-4-tert. butyl-thiophenol.
Schmelzpunkt : 81 bis 85 C,
Ausbeute : 91% der Theorie.
Beispiel 75 :
EMI14.4
(3, 5-Dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyrilSchmelzpunkt : 110 bis 114 C, Ausbeute : 94% der Theorie.
Beispiel 76 : 5-Brom-6- (4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril
EMI14.5
(4-brombutoxy)-carbostyril (hergestelltSchmelzpunkt : 209 bis 213 C, Ausbeute : 41% der Theorie.
Beispiel 77 : 5-Nitro-6- (4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril
EMI14.6
(4-brombutoxy)-carbostyril (Schmelzpunkt : 250 C,Schmelzpunkt : 228 bis 230oC, Ausbeute : 71% der Theorie.
Beispiel 78 :
EMI14.7
<Desc/Clms Page number 15>
-carbostyrilReduktion mit Zink in Essigsäure von 5-Nitro-6- (4-brombutoxy) -carbostyril unter Zusatz von Acetanhydrid) und Thiophenol.
Schmelzpunkt : 238 bis 240 C,
Ausbeute : 80% der Theorie.
Beispiel 79 :
6- [4- (3-Hydroxy-pyrid-2-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
EMI15.1
142 bis 147 C) und 3-Hydroxy-2-mercaptopyridin.
Schmelzpunkt : 211 bis 216 C,
Ausbeute : 58% der Theorie.
Beispiel 80 :
EMI15.2
142 bis 147 C) und 3-Mercapto-1, 2, 4-triazol.
Schmelzpunkt : 152 bis 154 C,
Ausbeute : 82% der Theorie.
Beispiel 81 :
6- [4- (2,4,5-Trichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (Schmelzpunkt: 142 bis 147 C) und 2,4,5-Trichlor-thiophenol.
Schmelzpunkt : 144 bis 145 C,
Ausbeute : 87% der Theorie.
EMI15.3
:Schmelzpunkt : 131 bis 132 C,
6- [4-(Phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril, Schmelzpunkt : 139 bis 141 C,
6- [2- (Phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril, Rf-Wert: 0,35 (Dünnschichtchromatogramm - Kieselgellaufmittel: Chloroform/Essigester = 1/1).