WO2005009427A1 - アレルギー疾患の治療薬 - Google Patents

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intracellular
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Yoshihiro Suzuki
Tetsuo Yoshimaru
Takashi Matsui
Mitsuo Yamaki
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Cell Signals Inc.
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic or preventive drugs for allergic diseases.
  • Type I allergy an immediate allergic disease, is caused by the activation of effector cells such as mast cells (mast cells) and basophils, followed by the release of chemical mediators such as histamine and leukotriene.
  • effector cells such as mast cells (mast cells) and basophils
  • chemical mediators such as histamine and leukotriene.
  • Activation of the effector cells is based on the fact that the IgE antibody binds to the high-affinity IgE receptor expressed on the cells, and the specific antigen binds to the IgE antibody, causing the IgE receptors to bind to each other. She is opened by cross-linking.
  • the intracellular Ca 2+ concentration increases when the allergic effector cells are activated, the intracellular reactive oxygen species increase, and the allergic effector cells are stored in the cell granules. It is known that histamine is released from cells by degranulation, and the released histamine causes an allergic reaction.
  • diphenylsulfone is a compound that has been used for a long time as a therapeutic agent for leprosy, and is used for skin diseases such as persistent erythema fulminans, jubiling herpes dermatitis, pemphigus, pemphigoid, and prurigo pigmentosa It is also used as a remedy for (example For example, see Non-Patent Document 1. It is thought that diphenylsulfone is effective against leprosy due to its antibacterial activity, and anti-inflammatory by acting on neutrophils and eosinophils. Have been.
  • diphenylsulfone was not known to be effective in treating or preventing type I allergic disease.
  • Kettle AJ Winterbourn CC., Mechanism of inhibition of myeloperoxidase by anti-inflammatory drugs., Biochemical Pharmacology s 1991 years, the first 15 Certificates. 4th 1 (10) issue, pp. 1485-92.
  • An object of the present invention is to provide more effective therapeutic and prophylactic agents for allergic diseases. More specifically, the present invention is as follows.
  • a pharmaceutical preparation for treating or preventing an allergic disease or a disease associated with an allergic reaction which comprises diphenylsulfone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating or preventing an allergic disease or a disease associated with an allergic reaction which comprises administering diphenylsulfone or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of diphenylsulfone on the production of reactive oxygen species in RBL-2H3 cells.
  • the vertical axis shows the fluorescence intensity of DCF, and the horizontal axis shows the concentration of diphenylsulfone ( ⁇ ).
  • FIG. 2 is a diagram showing the effect of diphenylsulfone on intracellular Ca 2+ of RBL-2H3 cells.
  • the vertical axis shows the concentration (nM) of intracellular Ca 2+
  • the horizontal axis shows the elapsed time (second) from the time of antigen stimulation.
  • the marks indicate the concentrations of diphenylsulfone, respectively, OmM (open circle), 0.125 mM (solid circle), 0.25 mM (solid triangle), and 0.5 mM (solid square).
  • Fig. 3-A shows the effect of diphenylsulfone on degranulation of RBL-2H3 cells.
  • the vertical axis shows the degree of degranulation as a percentage (%) of degranulation when diphenyl sulfone was added, assuming that stimulus only (calo without diphenylsulfone) (control) was 100%. Indicated by The horizontal axis indicates the amount (mM) of diphenylsulfone added.
  • Fig. 3-B shows the effect of diphenylsulfone on leukotriene production of RBL-2H3 cells.
  • the vertical axis indicates the amount of leukotriene production, stimulation only (Ja
  • the percentage of leukotriene production when diphenyl sulfone is added to the control is shown as (%), where (control) is 100% in the case of (phenyl sulfone not added).
  • the horizontal axis indicates the amount of diphenyl sulfone added (mM). Best mode for implementing efforts
  • a pharmaceutical preparation for treating or preventing an allergic disease or a disease accompanied by an allergic-like reaction comprising diphenylsulfone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • diphenylsulfone is defined as 4,4, _szolephoninolebisbenzenamine (or 4,4'-diaminodiphenylenolesnorefone or 4, 4, _sulfonyldianiline) as the basic skeleton.
  • Diphenylsulfone (hereinafter referred to as “diphenylsulfone of the present invention”), which is an active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention, has an amino group, and thus can react with an acid to form a salt.
  • salts with acids include salts of inorganic acids such as hydrochloride, chloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, acetate, fumarate, maleate, oxalate, malonate, Salts of carboxylic acids such as succinate, citrate, malate, adipate, tartrate, sulfonic acid, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • diphenyl sulfone may absorb water if left in the air, and may absorb water or form hydrates. It is included in the diphenyl sulfone salt in the invention.
  • diphenylsulfone may absorb some other solvent and form a solvate, and such a diphenylsulfone salt is also included in the present invention.
  • the effects of the diphenyl sulfone include (a) activation of mast cells or effector cells, (b) increase in intracellular Ca 2+ concentration, (c) degranulation reaction, It has been found for the first time that it is possible to suppress reactions at the onset of allergy such as (d) production of leukotriene and (e) elevation of intracellular reactive oxygen species.
  • activation of mast cells or effector cells means activation of mast cells or effector cells which cause allergic symptoms at the onset of allergic symptoms.
  • ⁇ at the time of onset of allergy '' means that the allergic patient has developed allergic symptoms such as sneezing, runny nose, stuffy nose, conjunctivitis, asthma, urticaria, dermatitis, anaphylaxis and / or gastroenteritis. That is.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be used to activate mast cells or effetater cells during the onset of allergy described above, further increase intracellular Ca 2+ concentration, degranulation reaction, leukotriene production, and intracellular reactive oxygen species. Can be suppressed to the level of normal mast cells or effector cells that have not developed allergies, whereby the above-described various biological reactions associated with activation of mast cells and the like can be suppressed.
  • the allergic disease to which the pharmaceutical preparation of the present invention can be applied is an allergic disease accompanied by any of the above-mentioned in vivo reactions (a) to (d), and is a preferred example thereof.
  • type I allergic diseases examples include systemic anaphylaxis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, urticaria, allergic monogastroenteritis, and atopic dermatitis.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be used for the purpose of suppressing allergic reactions which are not limited to allergic diseases but are also observed in other diseases and allergic reactions secondary to drug administration.
  • the allergic reaction is defined as (a) activation of mast cells or effector cells, (b) increase in intracellular Ca 2+ concentration, (c) degranulation reaction, (d) leukotriene production, (e) ) Either increase of intracellular reactive oxygen species.
  • These reactions may be accompanied by allergic reactions other than at the onset of allergy, as a causative or secondary reaction to other diseases, or as a side effect during drug administration.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be used besides allergic patients.
  • the administration of the pharmaceutical preparation containing diphenyl sulfone of the present invention as an active ingredient effectively suppresses the release of a chemical mediator causing an allergic reaction, etc., and is accompanied by an allergic disease or allergic-like reaction. Treatment and prevention of disease.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is particularly effective for treating or preventing type I allergy caused by a chemical mediator causing an allergic reaction.
  • diphenylsulfone When producing the pharmaceutical preparation of the present invention, commercially available diphenylsulfone can be used. Commercial diphenyl sulfone can be obtained from, for example, Sigma (product number A7, 480-7).
  • the dosage form may be, for example, a tablet, capsule, granule, powder, pill, troche or It can be made into oral preparations such as syrups, injections or suppositories, but is preferably in a form suitable for topical administration, ie, patches, cataplasms, lotions, liniments, ointments And external preparations such as inhalants, aerosols and eye drops.
  • excipients such as starch, potato starch, corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate and the like.
  • the coating agent examples include ethyl senorellose, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropizolemethy / resenorelose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin and the like.
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and cross-linked polyvinyl pyrrolidone. .
  • Stabilizers include, for example, esteroxyles of parabenzoyl benzoate such as methylparaben and pulpylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzino real alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalco-dum chloride; phenol, cresol Phenols, such as, for example, thimerosal, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include, for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like.
  • a solvent for producing a liquid preparation ethanol, phenol, black cresol, purified water, distilled water, and the like can be used.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, and the like.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may contain other pharmaceutical ingredients in addition to diphenylsulfone, or may be used simultaneously with a composition containing other pharmaceutical ingredients. it can.
  • Such other pharmaceutical components are preferably those effective for treating or preventing allergic diseases, and include, for example, antiallergic agents, antiinflammatory agents, antibacterial agents and the like.
  • diphenylsulfone is used for the treatment or prevention of a disease associated with an allergic reaction
  • diphenylsulfone is mixed with a drug for alleviating and treating the main symptoms of the disease.
  • the drug may be used in combination with a preparation containing diphenylsulfone.
  • a method for treating or preventing an allergic disease or a disease associated with an allergic allergic reaction using the above pharmaceutical preparation is provided.
  • the terms such as allergic disease are the same as those of the invention relating to the above-mentioned pharmaceutical preparation, and therefore the description thereof is omitted.
  • the method of administering the pharmaceutical preparation may be, for example, systemic administration by oral administration, injection or the like, but is preferably applied topically to a lesion site such as skin, nasal mucosa, eye, or bronchus or by inhalation. is there.
  • the amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on symptoms, age, It depends on the administration method.
  • lOOmg is administered once or in several divided doses according to the symptoms.
  • the lower limit is 0.0 Omg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 50 Omg (preferably 5 mg) once or several times daily. It is desirable to administer according to the symptoms.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is used as a preventive agent for allergic diseases
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is administered to a patient before the onset of allergies.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is used as a prophylactic agent for patients with seasonal allergy such as hay fever
  • a The onset of a single symptom of lergy can be prevented.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention containing diphenylsulfone as an active ingredient when administered, the activity of mast cells or effector cells which are allergic reactions or allergic reactions Inhibition of intracellular Ca 2+ concentration increase, suppression of degranulation reaction, suppression of leukotriene production, and suppression of increase of intracellular reactive oxygen species, resulting in allergic disease or allergy Treats and prevents disease with reaction.
  • the treatment and prevention using the pharmaceutical preparation of the present invention is particularly effective for the treatment and prevention of type I allergic disease accompanied by allergic reaction as described above.
  • a reagent comprising diphenylsulfone or a salt thereof as an active ingredient for suppressing various allergic reactions.
  • diphenylsulfone suppresses the activation of mast cells or effector cells, thereby suppressing the increase in intracellular Ca 2+ concentration, suppressing degranulation, suppressing oral icotriene production, It can induce suppression of elevation of intracellular reactive oxygen species.
  • the application examples have been described above in detail as pharmaceuticals, they can also be applied as reagents for research.
  • diphenyl sulfone is used as an inhibitor of mast cell or effector cell activation, an inhibitor of increase in intracellular Ca 2+ concentration, an inhibitor of degranulation reaction, and leukotriene. It can be used as a production inhibitor or a cell-active oxygen species production inhibitor.
  • diphenylsulfone salts are not limited to pharmacologically acceptable salts, and any salts that do not inhibit the above-described inhibitory action of diphenylsulfone can be used.
  • RBL-2H3 cells were seeded on a 24-well culture plate (Becton Dateskinson Model No. 3047) using 10% FCS-DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium containing 10% fetal calf serum). Dinyl (2,4-dinitrophenyl: DNP) IgE antibody (Sigma) 1 // g / m 1 was added thereto, and cultured at 37 ° C for one hour.
  • the medium was removed, and the cells were washed with phosphate buffered saline (PBS) and diluted with Hank's solution (HBSS) (Nissui Pharmaceutical) to 5 ⁇ for the fluorescent probe for detection of active oxygen 2, 2, 7'-dichlorodihydrofluoresce in (H 2 DCFDA) (Molecular Probes) was added, and the cells were cultured at 37 ° C. for 30 minutes. After washing the cells with PBS, 200 ⁇ l of diphenylsulfone at various concentrations was added, and DNP-BSA (DNP-bound ⁇ serum albumin), a polyvalent antigen of IgE antibody added earlier, was added. The cells were stimulated by addition of Calbiochem (Novabiochem). The reactive oxygen species produced in the cells are converted into DCF fluorescence using a fluorescence detector (Fluoroskan Asent C F) Measurements were performed at (excitation wavelength 485 nm, detection wavelength 585 nm) using (Lab System).
  • Fig. 1 shows the effect of diphenyl sulfone on reactive oxygen species 5 minutes after stimulation.
  • Diphenylsulfone strongly suppressed the reactive oxygen species produced in RBL-2H3 cells by the stimulation of IgE antibody and its antigen.
  • RBL-2H3 cells cultured in a cell culture dish (10 cm ID) (Becton Dickinson Model No. 3003) are treated with anti-2,4-di-trophenyl (2,4-dinitrophenyl: DNP) IgE antibody (Sigma) 1
  • the cells were cultured.
  • DNP-BSA a multivalent antigen specific to the IgE antibody previously added
  • the intracellular Ca 2+ concentration was measured as fluorescence of Fluo-3 using a fluorescence detector (Fluoroskan Asent CF) (Lab System) at an excitation wavelength of 485 nm and a detection wavelength of 585 nm.
  • Leukotriene is known as one of the mediators involved in allergic reactions.
  • RBL-2H3 cells are seeded on a 24-well culture plate (Beta Ton Dickinson, Model No. 3047), and 1 ⁇ g / m 1 of anti-2,4-juto-mouth phenyl (2,4-dinitrophenyl: DNP) IgE antibody (Sigma)
  • DNP anti-2,4-juto-mouth phenyl (2,4-dinitrophenyl: DNP) IgE antibody
  • the cells were added and cultured for 10 minutes. After washing the cells with PBS, various concentrations of diphenylsulfone were added, and the cells were cultured at 37 ° C for 30 minutes. Further, the cells were stimulated by adding DNP-BSA, a polyspecific antigen of the IgE antibody previously added, and cultured at 37 ° C for 30 minutes, and then the culture supernatant was collected.
  • 3-hexosaminidase activity in the culture supernatant was measured.
  • Leukotriene in the culture supernatant was measured using a commercially available ELISA kit (ICN) according to the instructions attached to the kit.
  • Fig. 3-A and Fig. 3-B Diphenyl sulfone significantly suppressed degranulation and leukotriene production due to stimulation of IgE antibodies and their antigens. Possibility of professional use
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for allergic drugs.

Abstract

下記式で表されるジアフェニルスルホンを有効成分として含有し、肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化抑制、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の抑制、脱顆粒反応抑制、ロイコトリエン産生抑制及び／又は細胞内活性酸素種の上昇抑制によるアレルギー治療薬。

Description

明細書 アレルギー疾患の治療薬 技術分野
本発明は、 アレルギー疾患の治療薬または予防薬の分野に関する。 背景技術
即時型アレルギー疾患である I型アレルギーは、 肥満細胞 （マスト細胞）、 好 塩基球などのエフヱクタ一細胞の活性化と、 それに続くヒスタミン、 ロイコトリ ェンなどの化学伝達物質の放出によって引き起こされる。 エフェクター細胞の活 性化は、 I g E抗体が、 細胞上に発現している高親和性 I g Eレセプターに結合 し、 該 I g E抗体に特異抗原が結合して I g Eレセプター同士が架橋することに より開女合される。
また、 アレルギーの発症過程において、 アレルギーのエフヱクタ一細胞が活性 化する際に細胞内 C a 2+濃度が上昇すること、 細胞内活性酸素種が上昇すること 及び、 細胞の顆粒中に貯蔵しているヒスタミンを脱顆粒によって細胞外へ放出し、 放出されたヒスタミンがアレルギー反応を引き起こすことが知られている。
これまで I型アレルギー疾患の治療薬として、 エフェクター細胞からの化学伝 達物質の放出を阻害する薬剤、 放出された化学伝達物質とそのレセプターとの結 合を阻害する薬剤、 I g E抗体の産生を抑制する薬剤などが知られているが、 い ずれも治療効果が十分ではなく、 より効果的な I型ァレルギ一疾患の治療薬が求 められている。
一方、 ジァフエニルスルホンは、 ハンセン病の治療薬として古くから用いられ ている化合物であり、 持続性隆起性紅斑、 ジユーリング疱疹状皮膚炎、 天疱瘡、 類天疱瘡、 色素性痒疹などの皮膚疾患の治療薬としても使用されている。 （例え ば、 非特許文献 1参照。） ジァフヱニルスルホンは、 抗菌作用を示すことからハ ンセン病に効果を示し、 好中球や好酸球に作用することにより抗炎症作用を示す ことから皮膚疾患に効果を示すと考えられている。 また、 好中球において、 糸且織 障害性を持つ過酸化水素の発生を減少させること、 過酸化水素をさらに組織障害 性が強い次亜塩素酸に変換する酵素であるミエルペルォキシダーゼの活性を抑制 すること、 及ぴ、 好中球の走化性を抑制することが知られている。 （例えば、 非 特許文献 2、 3及び 4参照。）
しかしながら、 ジァフエニルスルホンが、 I型アレルギー疾患の治療または予 防に有効であることは知られていなかった。
[非特許文献 1 ]
Y. 丄. Zhu， k. j . Sti丄 ler、 Dapsone and sulfones in dermatology : Overvie w and update. 、 Journal of American Academy of Dermatorogy. 、 2001 年、 第 45卷、 ^ 3号、 pp. 420-434.
[非特許文献 2 ]
van Zyl JM, Basson k， Kriegler A, van der Walt BJ. 、 Mechanisms by whic h clofazimine and dapsone inhibit the myeloperoxidase system. A possible correlation with their anti-inflammatory properties. 、 Biochemical Pharm acology、 1991年、 第 15巻、 第 42 (3) 号、 pp. 599-608.
[非特許文献 3 ]
Kettle AJ, Winterbourn CC. 、 Mechanism of inhibition of myeloperoxidase by anti-inflammatory drugs. 、 Biochemical Pharmacology s 1991年、 第 15卷. 第 41 (10) 号、 pp. 1485-92.
[非特許文献 4 ]
harvath L, Yancey KB, Katz SI. 、 Selective inhibition of human neutroph il chemotaxis to N—formyl - methionyl—leucyl— phenylalanine by sulfones. 、 J ournal of- Immunology, 1986年、 第 15卷、 第 137 ( 4 ) 号、 pp. 1305 - 11. 発明の開示
本発明は、 より効果的なアレルギー疾患の治療薬および予防薬を提供すること を目的とする。 より具体的には、 本癸明は以下の通りである。
(1) ジァフエニルスルホンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とし て含有する、 ァレルギ一疾患またはァレルギ一様反応を伴う疾患の治療ま たは予防するための医薬製剤。
(2) アレルギー疾患が I型アレルギー疾患である、 上記 （1) 記載の医薬製 剤。
(3) アレルギー様反応が、 以下の （a ) — (e ) のいずれかである、 上記 (1) 記載の医薬製剤。
( a ) 肥満細胞又はェフエクタ一細胞の活性化
(b) 細胞内 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコ トリエン産生
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
(4) 剤形が外用剤である、 上記 （1) 記載の医薬製剤。
(5) ジァフエニルスルホンまたはその塩を有効成分とする、 以下 (a) 一 (e) のいずれかのアレルギー発症時反応を抑制するための試薬。
(a) 肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化
(b) 細胞内 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコ トリェン産生
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
(6) ジァフヱニルスルホン又はその薬理上許容される塩を投与する、 アレル ギー疾患またはアレルギー様反応を伴う疾患の治療又は予防する方法。 (7) アレルギー疾患が I型アレルギー疾患である、 上記 （6) 記載の方法。
(8) アレルギー様反応が以下の （a ) — ( e ) のいずれかである、 上記 (6) 記載の方法。
( a ) 肥満細胞又はェフエクタ一細胞の活性化
(b) 細胞内 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコトリェン産生
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
(9) 投与が局所投与である、 上記 （6) 記載の方法。 図面の簡単な説明
図 1は、 RBL- 2H3 細胞の活性酸素種産生に対するジァフヱニルスルホンの効果 を示した図である。 縦軸は、 DCF の蛍光強度を示し、 横軸は、 ジァフエニルスル ホンの濃度 （πιΜ) を示す。
図 2は、 RBL-2H3細胞の細胞内 C a 2 +に対するジァフヱニルスルホンの効果を 示した図である。 縦軸は、 細胞内 C a 2 +の濃度 （nM) を示し、 横軸は、 抗原 刺激時からの経過時間 （秒） を示す。 印はそれぞれ、 ジァフヱニルスルホンの濃 度が OmM (白抜き丸）、 0.125mM (黒丸）、 0.25mM (黒三角）、 0.5mM (黒 四角） を示す。
図 3— A は、 RBL- 2H3 細胞の脱顆粒に対するジァフヱニルスルホンの効果を示 した図である。 縦軸は、 脱顆粒の程度を、 刺激のみ （ジァフヱニルスルホン無添 カロ） の場合 （コントロール） を 100%として、 ジァフエニルスルホン添加時の脱 顆粒のコントロールに対する割合 （％) で示す。 横軸は、 ジァフヱニルスルホン の添加量 （mM) を示す。
図 3— B は、 RBL- 2H3 細胞のロイコトリェン産生に対するジァフエニルスルホ ンの効果を示した図である。 縦軸は、 ロイコトリェン産生量を、 刺激のみ （ジァ フヱニルスルホン無添加） の場合 （コントロール） を 100%として、 ジァフヱ二 ルスルホン添加時のロイコトリェン産生量のコントロールに対する割合 （。 ） で 示す。 横軸は、 ジァフヱニルスルホンの添加量 （mM) を示す。 努明を実施するための最良の形態
本発明の第一の側面として、 ジァフヱニルスルホンまたはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する、 アレルギー疾患またはアレルギー様反応を伴 う疾患の治療または予防するための医薬製剤が提供される。
上記において、 ジァフエニルスルホンとは、 以下の式で表される、 4， 4，_ スゾレフォニノレビスベンゼンァミン （あるいは 4， 4 '—ジァミノジフエニノレスノレ フォンまたは 4， 4，_スルフォニルジァニリン） を基本骨格とする。
[化 1]
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本発明の医薬製剤の有効成分であるジァフ ニルスルホン （以下、 「本発明の ジァフヱニルスルホン」 という。） は、 アミノ基を有するため、 酸と反応して塩 を形成することができる。 酸との塩としては、 塩酸塩、 塩化物塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの無機酸の塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 シユウ 酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 アジピン酸塩、 酒石 酸塩などのカルボン酸の塩、 スルホン酸、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩また はグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩を挙げることができる。 また、 ジァフヱニルスルホンは、 大気中に放置しておくことにより、 水分を吸 収し、 吸着水が付いたり、 水和物となったりする場合があり、 そのような塩も本 発明におけるジァフヱニルスルホン塩に包含される。
さらに、 ジァフヱニルスルホンは、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物とな る場合があるが、 そのようなジァフエニルスルホン塩も本発明に包含される。 本発明者らにより、 上記ジァフエニルスルホンの作用として、 (a) 肥満細胞又 はエフェクター細胞の活性化、 （b ) 細胞内 C a 2 +濃度の上昇、 （c ) 脱顆粒反 応、 （d ) ロイコトリェン産生、 （e ) 細胞内活性酸素種の上昇などのアレルギー 発症時の反応を抑制し得ることが初めて見出された。 ここで、 「肥満細胞又はェ フエクタ一細胞の活性化」 とは、 アレルギー症状の発症時における、 アレルギー 症状を引き起こす肥満細胞又はェフヱクタ一細胞の活性化を意味する。 「細胞内 C a 2 +濃度の上昇」 は、 アレルギー発症時のエフヱクタ一細胞の活性化の過程 で細胞内への C a 2 +の流入により生じる。 「脱顆粒反応」 は、 アレルギー発症時 におけるエフェクター細胞の活性化の結果、 細胞が顆粒中に貯蔵しているヒスタ ミンなどを細胞外へ放出する （脱顆粒） 現象である。 「ロイコトリェン産生」 は、 アレルギーのエフヱクタ一細胞の活性化の結果、 細胞からロイコトリェンが産生 される現象である。 「細胞内活性酸素種の上昇」 はアレルギー発症時のエフヱク ター細胞の活性化の過程で細胞内に活性酸素種が産生される現象である。 なお、 「アレルギー発症時」 とは、 アレルギー患者が、 くしゃみ、 鼻水、 鼻づまり、 結 膜炎、 喘息、 じんましん、 皮膚炎、 アナフィラキシー及び/又は胃腸炎などのァ レルギ一症状を発症している状態のことである。
本発明の医薬製剤は、 上述したアレルギー発症時における肥満細胞またはエフ エタター細胞の活性化、 さらにはこれに伴う細胞内 C a 2 +濃度の上昇、 脱顆粒 反応、 ロイコトリェン産生、 細胞内活性酸素種の上昇を、 アレルギーを発症して いない正常な肥満細胞又はエフェクター細胞の状態まで抑制し、 これにより肥満 細胞等の活性化にともなう上述した種々の生体反応を抑制し得る。
そのため、 本発明の医薬製剤を適用し得るアレルギー疾患は、 上記 （a ) から ( d ) のいずれかの生体内反応を伴うアレルギー疾患であり、 その好適な例とし て、 I型アレルギー疾患を挙げることができる。 I型アレルギー疾患としては、 全身性アナフィラキシー、 気管支喘息、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 じんましん、 ァレルギ一性胃腸炎、 ァトピー性皮膚炎を挙げることができる。 また、 本発明の医薬製剤は、 アレルギー疾患に限らず、 他の疾患でもみられる アレルギー様反応や薬剤投与により副次的に生じるアレルギー様反応を抑制する 目的で使用してもよレ、。 ここでアレルギー様反応とは、 上述した （a) 肥満細胞 又はエフェクター細胞の活性化、 （b ) 細胞内 C a 2 +濃度の上昇、 （c ) 脱顆粒 反応、 （d ) ロイコトリェン産生、 （e ) 細胞内活性酸素種の上昇のいずれかであ る。 こうした反応は、 アレルギー発症時以外にも、 他の疾患の原因反応もしくは 副次的な反応として、 または、 薬剤投与時の副作用として、 こうしたアレルギー 様反応を伴う場合がある。 こうした反応を抑制するために、 アレルギー患者以外 にも本発明の医薬製剤を用いてもよい。
以上の通り、 本発明のジァフヱニルスルホンを有効成分とする医薬製剤の投与 により、 ァレルギ一反応等を引き起こす化学伝達物質の放出が効果的に抑制され、 アレルギー疾患またはアレルギー様反応を伴う疾患の治療 ·予防効果が奏される。 本発明の医薬製剤は、 特に、 アレルギー反応を引き起こす化学伝達物質により引 き起こされる I型アレルギーの治療または予防に有効である。
本発明の医薬製剤を製造する場合、 ジァフヱニルスルホンは、 市販品を用いる ことができる。 市販のジァフヱニルスルホンは、 例えば、 シグマ社 （製品番号 A 7, 480-7) より入手することができる。
本発明の医薬製剤を、 アレルギー疾患またはアレルギー用反応を伴う疾患の治 療剤又は予防剤として使用する場合、 その剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 トローチ剤もしくはシロップ剤等の経口薬とすること も、 注射剤または座剤などとすることもできるが、 好ましくは局部投与に好適な 形態、 すなわち、 貼布剤、 パップ剤、 ローション剤、 リニメント剤、 軟膏剤、 吸 入剤、 エアゾール剤又は点眼剤等の外用剤である。 これらの製剤は、 必要に応じて賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 安定剤、 矯 味矯臭剤、 希釈剤などの添加剤を用いて当業者の周知の方法で製造し得る。 なお、 上記賦形剤としては、 デンプン、 パレイショデンプン、 トウモロコシデ ンプン等のデンプン、 乳糖、 結晶セルロース、 リン酸水素カルシウム等を挙げる ことができる。
コーティング剤としては、 例えば、 ェチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセ ノレロース、 ヒ ドロキシプロピゾレメチ /レセノレロース、 セラック、 タルク、 カルナウ バロウ、 パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、 例えばポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール及ぴ前記賦形剤 と同様の化合物を挙げることができる。
崩壌剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナ トリゥム、 カルポキシメチルスターチナトリゥム、 架橋ポリビニルピロリ ドンの ような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、 例えばメチルパラベン、 プ口ピルパラベンのようなパラォキ シ安息香酸エステノレ類； クロロブタノール、 ベンジノレアルコーノレ、 フエ二ルェチ ルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム ； フエノール、 クレ ゾールのようなフヱェノール類；チメ口サール；デヒ ドロ酢酸；及びソルビン酸 を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げ ることができる。
また、 液剤を製造するための溶媒としては、 エタノール、 フエノール、 クロ口 クレゾール、 精製水、 蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、 例えば、 ポリソルベート 8 0、 ステアリン 酸ポリオキシル 4 0、 ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
また、 本発明の医薬製剤は、 ジァフエニルスルホンに加えて他の医薬成分を含 有しているか、 または、 他の医薬成分を含有する組成物と同時に使用することが できる。 このような他の医薬成分としては、 アレルギー疾患の治療又は予防に有 効な医薬が好ましく、 例えば、 抗アレルギー剤、 抗炎症剤、 抗菌剤などを挙げる ことができる。 また、 アレルギー様反応を伴う疾患の治療または予防の目的でジ ァフヱニルスルホンを用いる場合には、 主となる疾患症状を緩和 ·治療するため の薬剤にジァフエニルスルホンを混合してもよく、 またその薬剤とジァフエニル スルホンの含有する製剤とを併用してもよい。
本発明の第二の側面において、 上記医薬製剤を用いたアレルギー疾患またはァ レルギ一様反応を伴う疾患の治療または予防する方法が提供される。 なお、 ァレ ルギー疾患等の用語については、 上記医薬製剤に係る発明と同一であることから その説明を省略する。
本発明において、 医薬製剤の投与方法は、 例えば、 内服、 注射等による全身投 与としてもよいが、 好ましくは、 皮膚、 鼻粘膜、 目、 気管支などの病変箇所への 塗布又は吸入による局所投与である。
本発明の医薬製剤を、 了レルギ一疾患またはァレルギ一様反応を伴う疾患の治 療剤若しくは予防剤として使用する場合、 本発明の化合物又はその薬理上許容さ れる塩の使用量は症状、 年齢、 投与方法等により異なる。 例えば経口投与の場合、 患者 （温血動物、 特に人間） に対して 1日あたり、 下限として 0. O lmg (好 ましくは 0. lmg)、 上限として、 200 Omg (好ましくは 50 Omg、 より 好ましくは l O Omg) を 1回又は数回に分けて、 症状に応じて投与することが 望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1日当たり、 下限として 0. 0 O lmg (好ましくは 0. O lmg)、 上限として、 50 Omg (好ましくは 5 Omg) を 1回又は数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。
また、 本努明の医薬製剤を、 アレルギー疾患の予防剤として用いる場合、 ァレ ルギ一発症前の患者に本発明の医薬製剤を投与する。 例えば、 花粉症などの季節 性アレルギーの患者に対して本発明の医薬製剤を予防剤として使用する場合、 花 粉症の飛散時期の数ケ月前に本発明の医薬製剤を患者に投与することにより、 ァ レルギ一症状の発症を予防することができる。
以上の通り、 本発明の方法によれば、 ジァフエニルスルホンを有効成分とする 本発明の医薬製剤を投与すると、 アレルギー発症時の反応またはアレルギー様反 応である肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化が抑制され、 これに伴う細胞内 C a 2 +濃度上昇の抑制、 脱顆粒反応抑制、 ロイコトリエン産生抑制および細胞 内活性酸素種の上昇抑制がもたらされ、 結果としてアレルギー疾患またはアレル ギ一様反応を伴う疾患の治療 ·予防効果が発揮される。 本発明の医薬製剤を用い た治療 ·予防では、 特に、 上述したようなァレルギ一反応を伴う I型ァレルギ一 疾患の治療 ·予防に有効である。
本発明の第三の側面として、 ジァフエニルスルホンまたはその塩を有効成分と する、 種々のアレルギー発症時反応を抑制するための試薬が提供される。
上述した通り、 ジァフヱニルスルホンは、 肥満細胞又はエフヱクタ一細胞の活 性化を抑制し、 これに伴う細胞内 C a 2 +濃度の上昇抑制、 脱顆粒反応抑制、 口 ィコトリエン産生抑制、 細胞内活性酸素種の上昇抑制を誘導し得る。 上記までは 医薬品として応用例を詳述したが、 研究等試薬としても応用することができる。 例えば、 アレルギー発症時の反応経路の研究目的等において、 ジァフエ-ルスル ホンを、 肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化抑制剤、 細胞内 C a 2 +濃度の 上昇抑制剤、 脱顆粒反応抑制剤、 ロイコトリェン産生抑制剤、 または細胞內活性 酸素種産生抑制剤として用いることができる。 試薬としての用途の場合、 ジァフ ヱニルスルホン塩は、 薬理学上許容され得る塩に限らず、 ジァフエ-ルスルホン による上記抑制作用を阻害しない塩であればょレ、。
なお、 上記肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化の抑制、 これに伴う細胞内 C a 2 +濃度上昇の抑制、 脱顆粒反応抑制、 ロイコトリェン産生抑制、 及び、 細 胞内活性酸素種産生抑制についての測定は、 当業者であれば周知の方法に基づい て実施することができるが、 例えば、 本願実施例記載の測定方法により測定する ことができる。 上記本発明の試薬は、 全容が解明されていない免疫システムの研究に寄与する ことが期待される。
なお、 本明細書において引用された全ての先行技術文献は、 参照として本明細 書に組み入れられる。
以下、 実施例により本願発明をより詳細に説明するが、 本願発明はこれに限定 されるものではない。
[実施例 1 ]
(活性酸素種産生に対するジァフ ニルスルホンの作用）
アレルギーのエフェクター細胞は、 IgE抗体及ぴその抗原の結合により活性化 される過程において活性酸素種を産生し、 該活性酸素種が細胞活性化の情報伝達 に関与することが知られている。 そこで、 活性酸素種の産生に対するジァフヱ二 ルスルホンの効果について、 ァレノレギ一のエフェクター細胞の実験モデルとして 汎用されているラット好塩基球由来の細胞株 RBL- 2H3細胞を用いて、 IgE抗体及 びその抗原の刺激による活性酸素種の産生を、 活性酸素検出プローブ DCFH- DAで 検出することにより検討した。
RBL-2H3細胞を 24穴培養プレート （ベクトンデイツキンソン社 型番 3047) に 10%FCS- DMEM (10%ゥシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地） を用 いて播種し、 抗 2， 4ージニトロフヱニル (2, 4-dinitrophenyl :DNP) IgE抗体 (シグマ社） 1 // g /m 1を添加して、 37°Cで、 一晚培養した。 培地を除去し、 細胞をリン酸緩衝生理塩溶液 （PBS) で洗浄し、 ハンクス液 （HBSS) (日水製薬） で 5 μ Μに希釈した活性酸素検出蛍光プロープ 2，， 7'-dichlorodihydrofluoresce in (H2DCFDA) (モレキュラープローブ社） を添加して、 37°Cで、 30 分培養した。 細胞を PBSで洗浄後、 各種濃度のジァフエニルスルホン 200 μ 1を添加し、 さら に先に加えた IgE抗体の多価特異抗原である DNP-BSA (DNP結合ゥシ血清アルブ ミン） （カルビオケム ノバビオケム社） を添加して細胞を刺激した。 細胞内に 産生される活性酸素種を、 DCF の蛍光として蛍光検出装置 （Fluoroskan Asent C F) (ラボシステム社） を用いて、 励起波長 485 n m、 検出波長 585 n mで測定し た。
刺激後 5分経過時の活性酸素種に対するジァフエ-ルスルホンの効果を図 1に 示す。 ジァフヱニルスルホンは、 RBL- 2H3細胞が IgE抗体及びその抗原の刺激に より細胞内に産生した活性酸素種を強く抑制した。
[実施例 2 ]
(細胞内 C a 2 +濃度上昇に対するジァフエ-ルスルホンの効果）
アレルギーの発症過程において、 アレルギーのエフェクター細胞が活性化する 際に細胞内 C a 2+濃度が上昇することが知られている。 そこで、 細胞活性化の過 程における細胞内 C a 2 +濃度に対するジァフヱニルスルホンの効果を、 細胞内 C a 2+検出蛍光プローブ Fluo3- acetoxylmethyl ester (Fluo3- AM)を用いて検討し た。
細胞培養シャーレ （内径 10 c m) (べクトンディッキンソン社 型番 3003) に て培養した RBL - 2H3細胞に、 抗 2， 4—ジ-トロフエニル （2， 4-dinitrophenyl： DNP) IgE 抗体 （シグマ社） 1 μ g /m 1を添加して、 37。Cで、 ー晚培養した。 トリプシン処理により細胞をはがした後、 細胞を HBSS に懸濁し、 細胞内 C a 2 + 検出蛍光プローブ Fluo3 - AM (同人化学社） を終濃度 4 μ Μとなるように添加し、 37°Cで 30分培養した。 細胞を P B Sで 2回洗浄し、 HBSSに再懸濁した。 細胞に 各種濃度のジァフヱニルスルホンを添加し、 さらに先に加えた IgE抗体の多価特 異抗原である DNP- BSA を添加して細胞を刺激した。 細胞内 C a 2 +濃度を Fluo - 3 の蛍光として、 蛍光検出装置 （Fluoroskan Asent CF) (ラボシステム社） を用い て、 励起波長 485 n m、 検出波長 585 n mで測定した。
結果を図 2に示す。 ジァフヱニルスルホンは、 I g E抗体及ぴその抗原の刺激 による細胞内 C a 2 +の増加を顕著に抑制した。
[実施例 3 ]
(脱顆粒反応及びロイコトリェン産生に対するジァフェニルスルホン酸の効果） アレルギーのエフェクター細胞は、 細胞の顆粒中に貯蔵しているヒスタミンを 脱顆粒によって細胞外へ放出し、 放出されたヒスタミンがアレルギー反応を引き 起こすことが知られている。 エフェクター細胞の脱顆粒反応は、 顆粒中に含まれ る 一へキソサミニダーゼの培養上清への放出を測定することにより検出するこ とができる。
また、 アレルギー反応に関与する伝達物質の一つとしてロイコトリェンが知ら れている。
そこで、 細胞の活性化による脱顆粒反応及びロイコトリェン産生に対するジァ フエニルスルホンの効果を検討した。
RBL-2H3細胞を 24穴培養プレート （ベタ トンディッキンソン社 型番 3047) に播種し、 抗 2， 4ージュト口フエニル (2, 4— dinitrophenyl : DNP) IgE抗体 (シグマ社） 1 μ g /m 1を添加して一晚培養した。 細胞を PBSで洗浄後、 各種 濃度のジァフエニルスルホンを添加し、 37°Cで、 30 分間培養した。 さらに、 先 に加えた IgE抗体の多価特異抗原である DNP - BSAを添加して細胞を刺激し、 37°C で、 30分間培養した後培養上清を回収した。
脱顆粒の指標として、 培養上清中の 3—へキソサミニダーゼ活性を測定した。 培養上清 40 1に 2mM p— -トロフエ二ルー N—ァセチル _ 一 D—ダルコサ ミド （0. 4Mクェン酸一 0. 2Mリン酸ナトリゥム緩衝液 pH4. 5 に溶解） 100 1を 加え、 37°Cで 30分間反応させた。 0. 2Mグリシン一NaOH緩衝液 ρΗΙΟ. 7を 200 μ 1加えて反応を停止した後、 405 n mにおける吸光度を測定した。
培養上清中のロイコトリェンは、 市販の E L I S Aキット （I C N社） を用い、 該キット添付の説明書に従い測定した。
結果を図 3 - A及び図 3— Bに示す。 ジァフエニルスルホンは、 IgE抗体及ぴそ の抗原の刺激による脱顆粒及びロイコトリェン産生を顕著に抑制した。 達業上の利用の可能性 本発明の医薬製剤は、 ァレルギ一の治療薬及び予防薬として利用することがで きる。

Claims

5 - 請求の範囲
1. ジァフヱニルスルホンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有する、 ァレルギ一疾患またはァレルギ一様反応を伴う疾患の治療また は予防するための医薬製剤。
2. ァレルギ一疾患が I型ァレルギ一疾患である、 請求項 1記載の医薬製剤。
3. アレルギー様反応が、 以下の （a) — (e) のいずれかである、 請求項 1 記載の医薬製剤。
( a ) 肥満細胞又はェフエクタ一細胞の活性化
(b) 細胞内 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコトリェン産生
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
4. 剤形が外用剤である、 請求項 1記載の医薬製剤。
5. ジァフヱニルスルホンまたはその塩を有効成分とする、 以下 （a) — ( e ) のいずれかのァレルギ一発症時反応を抑制するための試薬。
( a ) 肥満細胞又はェフエクタ一細胞の活性化
(b) 細胞内 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコトリエン産生
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
6. ジァフヱニルスルホン又はその薬理上許容される塩を投与する、 アレルギ 一疾患またはァレルギ一様反応を伴う疾患の治療又は予防する方法。
7. ァレルギ一疾患が I型ァレルギ一疾患である、 請求項 6記載の方法。
8. アレルギー様反応が以下の （a) — (e) のいずれかである、 請求項 6記 載の方法。 (a) 肥満細胞又はエフェクター細胞の活性化
(b) 細胞內 C a 2+濃度の上昇
(c) 脱顆粒反応
(d) ロイコトリェン産生 '
(e) 細胞内活性酸素種の上昇
投与が局所投与である、 請求項 6記載の方法。
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