TW202116297A - 組合療法之方法、組成物與套組 - Google Patents

組合療法之方法、組成物與套組 Download PDF

Info

Publication number
TW202116297A
TW202116297A TW109122241A TW109122241A TW202116297A TW 202116297 A TW202116297 A TW 202116297A TW 109122241 A TW109122241 A TW 109122241A TW 109122241 A TW109122241 A TW 109122241A TW 202116297 A TW202116297 A TW 202116297A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
combination
group
pharmaceutically
Prior art date
Application number
TW109122241A
Other languages
English (en)
Inventor
戴茲 巴勒羅 維洛斯拉達
Original Assignee
西班牙商布爾奴爾法碼有限公司
西班牙商奧古斯特皮伊蘇涅爾生物醫學研究院
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西班牙商布爾奴爾法碼有限公司, 西班牙商奧古斯特皮伊蘇涅爾生物醫學研究院 filed Critical 西班牙商布爾奴爾法碼有限公司
Publication of TW202116297A publication Critical patent/TW202116297A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/53—Ligases (6)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於組合，其包含：a）式（I）化合物
Figure 109122241-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其中： R1 、R2 及R3 具有特定含義；及（b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，
Figure 109122241-A0101-11-0001-2
其中R5 及R6 具有特定含義，ii）神經鞘胺醇-1-磷酸受體抑制劑（S1PR調節劑），及iii）信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑。揭示特定組合及單一醫藥組成物及組分套組。此等組合、單一醫藥組成物及成套套組係用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或變性的發炎性神經疾病或病況。

Description

組合療法之方法、組成物與套組
本發明係關於神經疾病之領域且係關於使用組合療法治療其之特定方法。
本申請案主張2019年7月3日申請之歐洲專利申請案EP19382566.8之權益。
可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況可包括（但不限於）各種中樞神經系統（Central Nervous System；CNS）疾病，諸如多發性硬化症（multiple sclerosis；MS）、視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica；NMO）、視神經炎、巴婁病（Balo disease）、謝耳德氏病（Schilder's disease）、橫貫性脊髓炎、急性出血性白質腦炎（亦即，赫斯特氏病（Hurst's disease））及馬爾堡病（Marburg disease）（亦即，急性MS）。
MS為中樞神經系統（CNS）之退化性自體免疫疾病，其中免疫系統攻擊且損傷軸突及神經纖維周圍之髓鞘質保護外鞘，引起顯著失能。MS界定髓鞘脫失、多灶性發炎、反應性神經膠瘤病及寡樹突神經膠質細胞及軸突缺失之特徵。感染MS之人群典型地經歷三個臨床疾病病程：復發性-緩解性MS（relapsing-remitting MS；RRMS）、繼發性-進展性MS（secondary-progressive MS；SPMS）、原發性-進展性MS（primary-progressive MS；PPMS）。RRMS為最常見之疾病病程，其影響大約85%的患有MS之人群，且界定惡化神經功能的明確界定之發作（亦即，復發）之特徵。此等復發隨後為部分或完全恢復期，在此期間症狀部分或完全改善且不存在疾病之進展。大多數患有RRMS之人群將最終轉變至SPMS，其意謂在其經歷一段時間復發及緩解之後，疾病將開始在具有或不具有任何復發的情況下更穩定地進展。PPMS影響約10%的患有MS之人群且界定自開始不斷地惡化神經功能之特徵，其中不存在明顯的復發或緩解。MS之症狀、嚴重程度及病程將視受損髓鞘質之部位及髓鞘脫失之程度而變化。
NMO（亦稱為德維克氏病（Devic's disease）或德維克氏症候群（Devic's syndrome））或NMO譜系障礙（NMO spectrum disorders；NMOSD）為CNS之自體免疫病症，其中免疫系統細胞及抗體錯誤地攻擊且破壞視神經、腦及脊髓中之星形膠質細胞，從而誘導繼發性髓鞘脫失及軸突缺失。視神經之損傷造成產生腫脹及發炎之視神經炎，該腫脹及發炎造成疼痛及視覺之喪失。脊髓之損傷造成腿或手臂之無力或癱瘓、感覺之喪失及膀胱及腸道功能之問題。因為兩種疾病具有類似症狀且可造成視神經炎及脊髓炎之發作，因此NMO可與MS混淆，且直至最近被認為係MS之嚴重變化形式。然而，近期研究表明NMO及MS為不同的疾病。
視神經炎為可由許多不同病況造成的視神經之髓鞘脫失發炎，但通常與MS及NMO相關而出現。發炎可造成視覺之喪失或甚至失明，通常此係因為覆蓋視神經的髓鞘之腫脹及破壞。視神經炎之症狀包括視力模糊、顏色變暗、眼睛移動時疼痛、盲點及對比敏感度之喪失。
目前MS無法治癒。可供使用的治療係關於一小類患有復發性形式之MS（其包括RRMS）的患者及經歷復發之患有SPMS的彼等患者。美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）批准之大多數治療為降低復發頻率且延緩MS之進展的免疫調節藥物。然而，此等治療僅部分有效且僅靶向免疫系統活化而不發揮神經保護性或再生功效。此外，當前療法與顯著副作用相關，諸如不良免疫反應或嚴重機會性感染。
此時，NMO亦無法治癒。NMO之標準照護包括靜脈內高劑量皮質類固醇治療、用於治療復發之血漿清除術及用於預防復發之利妥昔單抗（rituximab）、硫唑嘌呤及咪酚酸酯（micophenolate），其可具有包括感染之嚴重副作用。NMO之復發可能性大於90%且發作通常嚴重；因此，將抑制免疫系統之持續治療視為必需的。因此，所屬技術領域中需要更有效的方法來治療可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況，諸如MS、NMO、視神經炎、巴婁病、謝耳德氏病、橫貫性脊髓炎、急性出血性白質腦炎（亦即，赫斯特氏病）及馬爾堡病（急性MS）。
本發明人已發現包含式（I）化合物（參見下文）及一或多種具有免疫調節活性及/或抗氧化功效及/或抗發炎活性之藥物的組合，其在可引起個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況中提供有意義的治療活性。出人意料地，該化合物之組合使用增強或提高所需功效，即使在式（I）化合物或一或多種額外藥物中之至少一者以視為且歸類為次治療量之劑量投予時。組合應改善治療功效且亦有意義地降低相關副作用。更出人意料地事實為，當作為單一活性劑投予時，即使在化合物中之每一者的次佳或次治療劑量下，亦實現可引起個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況的有意義的治療活性之此等功效。因此，式（I）化合物與其他特定化合物之特定組合以次治療劑量在此等疾病中下展現比個別投予各化合物時顯著更大的改善。此外，以低於彼等預期活性之劑量投予之式（I）化合物與一或多種額外藥物之組合在發炎性神經疾病或病況之慢性期或晚期或階段中有效。
當以組合使用化合物時，此改善及出乎意料的功效已顯示於廣泛用於發炎性神經疾病（小鼠中之實驗性自體免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis；EAE））中的動物模型中。根據結果，本發明人發現，當以組合使用時，式（I）化合物及一或多種具有免疫調節及/或抗氧化及/或抗發炎活性之藥物能夠提高EAE小鼠之臨床得分，以此方式使得能夠降低神經疾病之彼等失能功效。認為此增強或改善的功效係由於藉由各藥物活化不同生物路徑，該等路徑在防止導致細胞損傷之級聯（諸如氧化應激、細胞凋亡、自噬、突觸修剪、能量代謝平衡等）中匯聚。
因此，本發明之一第一態樣係關於一種組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image009
其中： R1 為經鹵素或三氟甲基取代之苯基，且進一步視需要經一個或兩個選自由以下者組成之群的取代基取代：鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基；或替代地，R1 為吡咯啶-1-基； R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或胺磺醯基苯基；及 R3 選自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基及1-甲基戊基；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物： i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image011
， 其中R5 選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基，R6 選自H、（C1 -C6 ）烷基及2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，且其中若R5 為H，則R6 不為H， ii）神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1PR調節劑），及 iii）信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑。
本發明之化合物可調配於不同類型之組成物/成套套組(kit of parts)中。因此，本發明之一第二態樣係關於一種單一醫藥或獸醫學組成物，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑； 以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；其中式（I）化合物及藥物如第一態樣中所定義，且其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
本發明之一第三態樣係關於一種包裝或成套套組，其包含： i）第一醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的如上所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑； ii）第二醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑； iii）組合使用i）及ii）之說明書； 其中該等第一及第二組成物為個別的組成物，且其中組合中i）之該式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
此外，如上文所提及，本發明之組合可用於可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況中。
因此，本發明之一第四態樣係關於用於治療及/或預防可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況中的如先前所定義之組合、單一醫藥或獸醫學組成物或包裝或成套套組。
除非另外陳述，否則如本申請案中在此所使用之所有術語將理解為如所屬技術領域中已知之該等術語之一般含義。除非另外明確地闡述之定義提供較廣泛定義，否則如本申請案中所使用之某些術語的其他更具體定義係如以下文所闡述且意欲均一地應用於整個說明書及申請專利範圍中。式（ I ）化合物
如上文所提及，本發明係關於一種組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，
Figure 02_image013
如先前所定義，及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為氟苯基，更特定言之為2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基，甚至更特定言之為2-氟苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之氟苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為氯苯基，更特定言之為2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基，甚至更特定言之R1 為2-氯苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之氯苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為溴苯基，更特定言之為2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，且甚至更特定言之為2-溴苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之溴苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為碘苯基，更特定言之為2-碘苯基、3-碘苯基或4-碘苯基，且甚至更特定言之為2-碘苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之碘苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為三氟甲基苯基，更特定言之為2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基，且甚至更特定言之為2-三氟甲基苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之三氟甲基苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為吡咯啶-1-基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基-甲基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R2 為胺磺醯基苯基，更特定言之為2-胺磺醯基苯基、3-胺磺醯基苯基或4-胺磺醯基苯基，甚至更特定言之為4-胺磺醯基苯基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R3 為2-甲基丙基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為2-氟苯基或吡咯啶-1-基，且R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或4-胺磺醯基苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如先前所描述之本發明之組合之式（I）化合物選自由以下者組成之群：
Figure 02_image015
[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺（G79，在下文實施例中亦稱為且標記為BN201）。化學式：C25 H38 FN5 O4 ；MW 491.5987。 [N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[2-（4'-胺磺醯基-苯基）乙基]甘胺醯胺（G80，亦稱為BN119）。化學式：C26 H36 FN5 O5 S；MW 549.658。 [N-（2-（1-吡咯啶基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[2-（4'-胺磺醯基-苯基）乙基]甘胺醯胺（G81，亦稱為BN120）。化學式：C24 H40 N6 OS；MW 524.6766。
式（I）化合物且特定言之G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）為充當營養因子之促效劑的一類新的類肽非手性化合物之成員。其合成及特性揭示於歐洲專利2611775，「Agonists of neurotrophin receptors and their use as medicaments」中。類肽化合物之顯著特徵為其缺少負責肽及蛋白質之許多二級結構元素的醯胺氫。先前已顯示此等化合物中之一者（ G79（BN201））在試管內及活體內各種神經元損傷之多重模型中展現神經保護功效。BN201之其他化學名稱包括N-（2-胺基-2-側氧基乙基）-2-（2-（（4-氟苯乙基）胺基）-N-異丁基乙醯胺基-N-（3-（2-側氧基吡咯啶-1-基）丙基）乙醯胺基及N-（{胺甲醯基甲基-[3-（2-側氧基-吡咯啶-1-基）-丙基]-胺甲醯基}-甲基）-2-[2-（2-氟-苯基）-乙胺基]-N-異丁基-乙醯胺。
對可使用之式（I）化合物之鹽之類型不存在限制，其限制條件為此等鹽在其用於治療目的時為醫藥學上或獸醫學上可接受的。術語「醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽及形成自由酸或自由鹼之加成鹽的鹽。可藉由所屬技術領域中已知之方法進行式（I）化合物之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽之製備。舉例而言，其可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物來製備。一般而言，此類鹽係例如藉由使式（I）化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量的適合醫藥學上或獸醫學上可接受之鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在其混合物中反應來製備。式（I）化合物及其各別鹽可在一些物理特性方面不同，但出於本發明之目的其為等效的。
本發明之化合物可呈作為游離溶合化合物或作為溶劑合物（例如，水合物）之結晶形式且意欲兩種形式均在本發明之範圍內。溶合之方法通常在所屬技術領域中已知。一般而言，出於本發明之目的，具有醫藥學上、化妝品上或獸醫學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及類似者）之溶合形式等效於非溶合形式。
在提及式（I）化合物之本發明之所有具體實例中，即使其未特定提及，始終涵蓋其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽。
在小鼠中可以0.5 mg/kg至200 mg/kg之劑量投予式（I）化合物（例如，BN201），該劑量對應於0.04 mg/kg至16.26 mg/kg之人類等效劑量（Human equivalent dose；HED）[貫穿本說明書之HED計算基於估計成年健康志願者中治療之初始臨床試驗中的最大安全起始劑量之行業指南（Guidance for Industry estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers）；FDA，CDER，2005年7月]。特定言之，治療或最佳劑量為約200 mg/kg或更低、約200 mg/kg、約175 mg/kg或更低、約175 mg/kg、約150 mg/kg或更低、約150 mg/kg、約125 mg/kg或更低、約125 mg/kg、約100 mg/kg或更低、約100 mg/kg、約75 mg/kg或更低、約75 mg/kg、約60 mg/kg或更低、約60 mg/kg、約55 mg/kg或更低、約55 mg/kg、約50 mg/kg或更低、約50 mg/kg、約45 mg/kg或更低、約45 mg/kg、約40 mg/kg或更低、約40 mg/kg、約35 mg/kg或更低、約35 mg/kg、約30 mg/kg或更低或約30 mg/kg。特定言之，次治療或次佳劑量為0.5 mg/kg至25 mg/kg。在某些具體實例中，當與一或多種如上所定義之藥物組合時，式（I）化合物（例如，BN201）之次佳劑量可為約25 mg/kg或更低、約20 mg/kg或更低、約20 mg/kg、約15 mg/kg或更低、約15 mg/kg、約10 mg/kg或更低、約10 mg/kg、約5 mg/kg或更低、約5 mg/kg、約2.5 mg/kg或更低、約2.5 mg/kg、約2.0 mg/kg或更低、約2.0 mg/kg、約1.5 mg/kg或更低、約1.5 mg/kg、約1.0 mg/kg或更低、約1.0 mg/kg、約0.5 mg/kg或更低或約0.5 mg/kg式（I）化合物（例如，BN201）。在某些具體實例中，與以個別治療之最佳劑量投予式（I）化合物（例如，BN201）相關的副作用（例如，疼痛、癲癇、共濟失調等）相比，以次佳劑量與式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、SP1R抑制劑（例如，芬戈莫德）及STAT3抑制劑（例如，S3I-201）中之一或多者組合投予式（I）化合物（例如，BN201）引起副作用減少。式（ IV ）化合物及其鹽
式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽為衍生自反丁烯二酸之化合物。此等化合物對應於下式：
Figure 02_image017
， 其中R5 選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基，R6 選自H、（C1 -C6 ）烷基及2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，且其中若R5 為H，則R6 不為H。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R6 及R5 獨立地選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基，且其中R6 及R5 中之至少一者為（C1 -C6 ）烷基。
（C1 -C6 ）烷基係關於選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基及新己基的直鏈及分支鏈烷基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R5 及R6 獨立地為（C1 -C4 ）烷基；或R5 為（C1 -C4 ）烷基且R6 為氫（H）；當R5 及R6 中之一者或兩者為（C1 -C4 ）烷基時，在更特定具體實例中為選自由以下者組成之群的（C1 -C4 ）烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R5 及R6 獨立地為（C1 -C4 ）烷基；更特定言之選自由以下者組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
在另一特定具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R5 及R6 為相同（C1 -C4 ）烷基；更特定言之皆為甲基（反丁烯二酸二甲酯）。關於反丁烯二酸二甲酯之額外資訊暴露於下文。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R5 為（C1 -C4 ）烷基且R6 為氫（H）；更特定言之R5 為乙基且R6 為氫（H）（反丁烯二酸單乙酯）。在另一更特定具體實例中，R5 為甲基且R6 為氫（H）（反丁烯二酸單甲酯）。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（IV）化合物中，R6 為2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，且R5 為（C1 -C6 ）烷基，更特定言之R5 為（C1 -C4 ）烷基，且甚至更特定言之為甲基。當R6 為2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基且R5 為甲基時，化合物亦稱為反丁烯二酸地洛西美（diroximel fumarate）。
亦在另一具體實例中，式（IV）化合物之醫藥學上或獸醫學上之鹽為選自第I族金屬及第VIII族金屬之群的金屬鹽。更特定言之，其為式（IV）化合物之鈉鹽或鐵（II）鹽。
本發明人意識到，除式（IV）化合物以外，選自第I族金屬及第VIII族金屬之群的金屬之反丁烯二酸（HO2 CCH=CHCO2 H）鹽亦可與式（I）化合物且視需要與神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1PR調節劑）及信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑中之任一者組合使用。在一特定具體實例中，鹽選自反丁烯二酸鈉及反丁烯二酸鐵。
本說明書中之式（IV）化合物之所有特定具體實例及其包括之態樣亦適用於此等第I族金屬及第VIII族金屬之反丁烯二酸鹽。
因此，其亦揭示一種組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image019
其中： R1 為經鹵素或三氟甲基取代之苯基，且進一步視需要經一個或兩個選自由以下者組成之群的取代基取代：鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基；或替代地，R1 為吡咯啶-1-基； R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或胺磺醯基苯基；及 R3 選自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基及1-甲基戊基；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物： i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image021
， 其中R5 選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基，R6 選自H、（C1 -C6 ）烷基及2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，且其中若R5 為H，則R6 不為H， ii）神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1PR調節劑）， iii）信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑，及 iv）選自第I族金屬及第VIII族金屬之群的金屬之反丁烯二酸鹽。
特定言之，組合包含：a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及b）選自第I族金屬及第VIII族金屬之群的金屬之反丁烯二酸鹽。
本發明人亦意識到，與其他活性成分組合，特定言之與阿司匹林（aspirin）（亦即，乙醯水楊酸）組合的包含如上文所揭示之反丁烯二酸或式（IV）化合物或酸或式（IV）化合物中之任一者的任何醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽的醫藥製劑（亦即，膠囊、丸劑、錠劑）亦可與式（I）化合物中之任一者且視需要與神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1PR調節劑）及信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑中之一或多者一起使用。
本說明書中之式（IV）化合物之所有特定具體實例亦適用於此等醫藥製劑，包括反丁烯二酸或式（IV）化合物或其任何醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽與其他活性成分之組合，特定言之與阿司匹林之組合。反丁烯二酸二甲酯
反丁烯二酸二甲酯（Dimethyl fumarate）（亦即，Tecfidera®）（反丁烯二酸二甲酯（dimethyl ester of fumarate））在美國及歐盟經批准以用於治療患有復發性形式之MS的成人。已顯示反丁烯二酸二甲酯藉由在活化類核因子（紅血球系源性2）（Nrf2）路徑或GAPDH（參見Tecfidera.com）之其他路徑中具有免疫調節活性及抗氧化功效。然而，反丁烯二酸二甲酯對抗復發性MS之確切機制為未知的。反丁烯二酸二甲酯具有以下結構：
Figure 02_image023
反丁烯二酸二甲酯一般以在個別投予時能夠產生免疫調節活性之劑量使用。反丁烯二酸二甲酯之批准劑量為120 mg，每天兩次，持續一週（對於稱重70 kg之患者，等效於1.7 mg/kg，每天兩次）且接著其後約240 mg，每天兩次（對於稱重70 kg之患者，等效於3.4 mg/kg，每天兩次）。在某些具體實例中，反丁烯二酸酯（例如，反丁烯二酸二甲酯）可如上文所指示使用且以此等劑量（稱為治療或最佳劑量）與式（I）化合物（例如，BN201）組合投予。反丁烯二酸二甲酯之次治療劑量為低於120 mg，每天兩次，持續一週且其後為低於約240 mg，每天兩次，低於約120 mg，每天兩次，或低於約120 mg，每天一次的劑量。在此等具體實例中之某些中，與以個別治療之最佳劑量投予反丁烯二酸二甲酯相關之副作用相比，投予反丁烯二酸二甲酯可引起副作用減少。在某些具體實例中，可由於以低於將通常個別投予之劑量投予反丁烯二酸二甲酯而減少的用反丁烯二酸二甲酯治療之副作用包括（但不限於）全身性過敏反應及血管性水腫、進展性多病灶腦白質病（progressive multifocal leukoencephalopathy；PML）、淋巴球減少症（亦即，淋巴球計數減少）、面紅（亦即，皮膚上感覺發熱或發癢及泛白）、胃腸反應（亦即，腹痛、腹瀉及噁心）、尿液中之蛋白質、肝酶升高、皮疹或其某一組合。
反丁烯二酸二甲酯亦可以包含反丁烯二酸二甲酯及阿司匹林之組合（亦即，VTS-72，Vitalis Pharma之專有組合）的延緩釋放製劑（膠囊）之形式使用。此組合經提議用於治療經歷反丁烯二酸酯沖洗之復發性MS患者。反丁烯二酸單甲酯
反丁烯二酸單甲酯（Monomethyl fumarate）（亦即，Bafiertam®）（亦稱為反丁烯二酸單甲基酯（fumaric acid monomethyl ester））經指示用於治療包括成人之臨床孤立症候群、復發性-緩解性疾病及活動性繼發性進展性疾病的復發性形式之多發性硬化症（MS）。由FDA批准之反丁烯二酸單甲酯之劑量為95 mg，一天兩次（延緩釋放膠囊），經口，持續7天。7天之後的維持劑量為190 mg（以兩個95 mg膠囊形式投予），一天兩次，經口。反丁烯二酸地洛西美
反丁烯二酸地洛西美（亦即，Vumerity®）（亦稱為反丁烯二酸2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙酯甲酯）經指示用於治療成人之復發性形式之多發性硬化症（MS）；特定言之活動性繼發性進展性疾病及臨床孤立症候群以及復發性-緩解性MS。反丁烯二酸地洛西美具有以下結構：
Figure 02_image025
反丁烯二酸地洛西美之批准劑量為231 mg，一天兩次，經口，持續7天。7天之後的維持劑量為462 mg（以兩個231 mg膠囊形式投予），一天兩次，經口。
所屬技術領域中之技術人員能夠利用其自身特定知識且考慮對上文所揭示之功效的指導來計算特定式（IV）化合物之劑量。S1P 受體（ SP1R ）調節劑
出於本發明之目的，「S1P受體調節劑」包括能夠減少淋巴球遷移，調節自體免疫攻擊程度之化合物或藥劑。使用流式細胞量測術將淋巴球遷移間接量測為血液中之淋巴球。考慮在S1PR調節劑下，藉由觀察淋巴球相對於基線（在用SP1R調節劑（亦即，芬戈莫德）治療之前）之減少或增加之百分比進行淋巴球遷移。在一特定具體實例中，待與如上所定義之所選式（I）化合物組合的S1PR調節劑選自由以下者組成之群：芬戈莫德、西普尼莫德（siponimod）、奧紮莫德（ozanimod）、硼絲莫德（ponesimod）及塞利莫德（ceralifimod）。（Patrick Vermersch；「Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulators in Multiple Sclerosis」；European Neurological Review-2018；13（1）:25-30）。
芬戈莫德為衍生自多球殼菌素（myriocin）之神經鞘胺醇之結構類似物。已顯示芬戈莫德（Gilenya®，Novartis；亦稱為FTY720）具有免疫調節活性且在美國及歐盟批准以用於在患有復發性形式之MS之個體中減少復發且延緩失能進展。儘管由芬戈莫德減少復發之確切機制為未知的，但認為芬戈莫德藉由將淋巴球隔絕於淋巴結中來減少循環淋巴球，此防止其引起自體免疫反應且攻擊髓鞘質（參見Gilenya.com）。芬戈莫德具有以下結構：
Figure 02_image027
芬戈莫德
對於SP1R調節劑（例如，芬戈莫德），治療或最佳劑量為能夠產生免疫調節活性之彼等劑量。用於人類之芬戈莫德之批准劑量為0.5毫克/天。在臨床試驗中，1.25毫克/天及5毫克/天芬戈莫德之劑量經顯示為最有效的劑量；然而，芬戈莫德之副作用阻止其以此等劑量使用。芬戈莫德之特定治療或最佳劑量為0.75毫克/天至50毫克/天。更特定言之，治療劑量為約50毫克/天或更低、約50毫克/天、約45毫克/天或更低、約45毫克/天、約40毫克/天或更低、約40毫克/天、約35毫克/天或更低、約35毫克/天、約30毫克/天或更低、約30毫克/天、約25毫克/天或更低、約25毫克/天、約20毫克/天或更低、約20毫克/天、約15毫克/天或更低、約15毫克/天、約10毫克/天或更低、約10毫克/天、約5毫克/天或更低、約5毫克/天、約2.5毫克/天或更低、約2.5毫克/天、約2.0毫克/天或更低、約2.0毫克/天、約1.5毫克/天或更低、約1.5毫克/天、約1.25毫克/天或更低、約1.25毫克/天、約1.0毫克/天或更低、約1.0毫克/天、約0.75毫克/天或更低或約0.75毫克/天。如前所述，芬戈莫德之批准劑量為0.5毫克/天。
所屬技術領域中之技術人員能夠利用其自身特定知識且考慮對上文所揭示之功效的指導來計算特定S1PR調節劑之劑量。
芬戈莫德（S1PR調節劑之實例）之次治療或次佳劑量可為0.05毫克/天至0.4毫克/天。在某些具體實例中，可以0.4毫克/天或更低、約0.3毫克/天或更低、約0.3毫克/天、約0.2毫克/天或更低、約0.2毫克/天、約0.1毫克/天或更低、約0.1毫克/天、約0.05毫克/天或更低或約0.05毫克/天之次佳劑量投予芬戈莫德。在此等具體實例中之某些中，與以個別治療之最佳劑量投予芬戈莫德相關之副作用相比，投予芬戈莫德可引起副作用減少。在某些具體實例中，可由於以低於將通常個別投予之劑量投予芬戈莫德而減少的用芬戈莫德治療之副作用包括（但不限於）頭痛、流感、腹瀉、背痛、異常肝臟檢查、咳嗽、心跳速率減慢、嚴重感染風險增加、後部可逆性腦病症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome；PRES）、黃斑部水腫、可導致中風或出血的腦中之血管之腫脹及變窄、呼吸問題、黃斑部水腫、心動過緩、帶狀疱疹再活化、吞噬血球症候群或其某一組合。
西普尼莫德（以商標名Mayzent（2019年3月FDA批准）出售）為用於多發性硬化症（MS）的經口使用之選擇性神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1P1 及S1P5 ）。意欲每天一次經口投予。西普尼莫德抑制淋巴球遷移至發炎之位置（例如，在MS中）。其可與芬戈莫德非常相似，但預防淋巴球減少症（其主要副作用中之一者）。
Figure 02_image029
西普尼莫德
奧紮莫德（RPC-1063）為當前用於復發性多發性硬化症（relapsing multiple sclerosis；RMS）及潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis；UC）之療法的III期臨床試驗中的研究性免疫調節藥物。
Figure 02_image031
奧紮莫德
硼絲莫德（INN，代號ACT-128800）為用於治療多發性硬化症（MS）及牛皮癬之實驗藥物。其正藉由Actelion研發。
Figure 02_image033
硼絲莫德 塞利莫德（CAS第891859-12-4號，或1-[[6-[（2-甲氧基-4-丙基苯基）甲氧基]-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸）與神經鞘胺醇-1-磷酸（S1P）受體S1P1 及S1P5 相互作用。塞利莫德在實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE）之大鼠模型中延緩疾病發作且抑制脊髓之淋巴球浸潤並在復發性-緩解性EAE之非肥胖糖尿病小鼠模型中防止疾病復發。
Figure 02_image035
塞利莫德STAT3 抑制劑
出於本發明之目的，「STAT3抑制劑」包括能夠降低藉由促發炎細胞介素誘導信號傳導中的STAT3之活性的化合物或藥劑。STAT3抑制可藉由試管內及活體內抑制發炎性細胞介素之產生來量測。以劑量依賴性方式抑制髓鞘質特異性CD4 T細胞中之pSTAT3表現及IL-17產生抑制髓鞘質特異性CD4 T細胞中的IL-6誘導之IL-17產生。
信號轉導子及轉錄活化因子3基因（STAT3）為參與若干路徑及細胞類型之轉錄因子，包括保護免受軸突橫切或突觸再循環的軸突之損傷感測器。在免疫水準上，STAT3為參與藉由調節性T細胞介導之抗發炎反應以及藉由Th17細胞介導之促發炎反應兩者的IL-10及IL-6信號傳導路徑之關鍵介體。STAT3抑制劑之非限制性實例包括（S,E）-3-（6-溴吡啶-2-基）-2-氰基-N-（1-苯乙基）丙烯醯胺（STAT3抑制劑III，WP1066，CAS 857064-38-1）、4-（（3-（羧甲基氫硫基）-4-羥基-1-萘基）胺磺醯基）苯甲酸（STAT3抑制劑IX Cpd188 - CAS 823828-18-8）、STAT3抑制劑肽（直鏈化學式：C38 H63 N8 O13 P或C92 H157 N20 O24 P，或C92 H156 N20 O21 ，SEQ ID NO: 1）、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物（STAT3抑制劑V Stattic - CAS 19983-44-9）、2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸（STAT3抑制劑VI S3I-201-CAS 501919-59-1）、乙基-1-（4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基）-6,7,8-三氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸酯（STAT3抑制劑VII - CAS 1041438-68-9）、5,15-二苯基卟啉（STAT3抑制劑VIII 5,15-DPP - CAS 22112-89-6）、PIAS3（UniprotKB資料庫寄存編號Q9Y6X2，2004年12月7日之序列之型式2-v2）、N-（5-（呋喃-2-基）-1,3,4-
Figure 109122241-A0304-12-0059-1
二唑-2-基）-2-苯基喹啉-4-甲醯胺（STAT3抑制劑XI STX-0119）、STAT3抑制劑XII SPI（SEQ ID NO: 2）、N-（1',2-二羥基-1,2'-聯萘-4'-基）-4-甲氧基苯磺醯胺（CAS號：432001-19-9，F1113-0789，STAT3抑制劑XIII C188-9）。
上文所揭示之SEQ ID NO: 1為：H-Pro-Tyr-（PO3 H2 ）-Leu-Lys-Thr-Lys-Ala-Ala-Val-Leu-Leu-Pro-Val-Leu-Leu-Ala-Ala-Pro-OH（亦稱為STAT3抑制劑肽）。
上文所揭示之SEQ ID NO: 2為H2 N-FISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSK-CO2 H（亦稱為STAT3抑制劑XII SPI）。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，STAT3抑制劑為S3I-201，其為選擇性地抑制STAT3活化及STAT3依賴性轉錄的胺基水楊酸化合物。S3I-201之化學名稱為上文所指示之名稱：2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸。S3I-201具有以下結構：
Figure 02_image037
STAT3抑制劑（例如，S3I-201）之治療劑量為能夠在個別投予時產生免疫調節活性的彼等劑量。特定治療或最佳劑量為約5 mg/kg。因此，在小鼠中，次治療量低於此等5 mg/kg。特定言之，在小鼠中，次治療量為0.1至低於5 mg/kg（亦即對應於0.01 mg/kg至低於0.4 mg/kg之HED）。本發明之組合
如上文所提及，本發明係關於一種組合，其包含： a）如先前所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之組合包含： a）如先前所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之組合包含： a）如先前所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑， 其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在本發明之組合中，a）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在本發明之組合中，b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在本發明之組合中，a）之量及b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之組合包含以下者或由以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，更特定言之為選自反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸單甲酯及反丁烯二酸單乙酯之式（IV）化合物，甚至更特定言之為反丁烯二酸二甲酯。
與如先前所定義之式（I）化合物（其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201））組合的其他鹽為反丁烯二酸鹽反丁烯二酸二鈉（反丁烯二酸鈉）及反丁烯二酸鐵（反丁烯二酸鐵（II））。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之組合包含以下者或由以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）S1PR調節劑，其特定言之選自由芬戈莫德、西普尼莫德及奧紮莫德組成之群，甚至更特定言之為芬戈莫德。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之組合包含以下者或由其以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）如本文所定義之STAT3抑制劑，其為S3I-201。（ a ）及（ b ）同時組合之其他藥物
在第一態樣之其他特定具體實例中，用於治療多發性硬化症之其他藥物包含於組合中，該組合包含（a）如上所定義之式（I）化合物（亦即，包括如先前所指示之其所有可能的醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽）；及b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑（S1PR調節劑）及信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑。在一更特定具體實例中，此等藥物包括選自以下者之藥物：干擾素-β、乙酸格拉替雷（Glatiramer acetate）、那他珠單抗（Natalizumab）、阿倫珠單抗（Alentuzumab）、特立氟胺（Teriflunomide）、克拉屈濱（Cladribine）、奧克珠單抗（Ocrelizumab）及其組合。可組合之其他藥物選自：反丁烯二酸地洛西美（ALKS 8700）、伊沃替尼（Evobrutinib）、奧法木單抗（Ofatumumab）、烏妥昔單抗（Ublituximab）、胺氯吡脒（Amiloride）、氟西汀（Fluoxetine）、異丁司特（Ibudilast）、馬賽替尼（Masitinib）、MD1003（生物素）、奧皮魯單抗（Opicinumab）（抗LINGO-1，BIIB033）、利魯唑（Riluzole）、辛伐他汀（Simvastatin）、艾地苯醌（Idebenone）、替米利單抗（GNbAC1）、因厄比利珠單抗（Inebilizumab）（MEDI-551）、納曲酮（naltrexone）等等。醫藥及獸醫學組成物、包裝或成套套組
本發明亦係關於醫藥及獸醫學組成物，或包裝或成套套組，其包含a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑； 以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；其中式（I）化合物及藥物如上文態樣及相關特定具體實例中之任一者所定義。
表述「醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑」係指醫藥學上或獸醫學上可接受之材料、組成物或媒劑。在與醫藥或獸醫學組成物之其他成分相容的意義上，各組分必須為醫藥學上或獸醫學上可接受的。其亦必須適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，滿足合理益處/風險比。
形成本發明之部分的為單一醫藥或獸醫組成物，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑； 以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；其中式（I）化合物及藥物如先前所定義，且其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
如本文貫穿本說明書所使用之表述「治療有效」係指在投予時化合物或化合物之組合的量足以預防所闡述疾病之症狀中之一或多者之出現或在一定程度上減輕所闡述疾病之症狀中之一或多者。在此特定描述中，其為在個體中產生所需治療功效之化合物、化合物之組合或組成物的量，諸如治療MS、NMO及/或視神經炎。精確治療有效量為就給定個體中之治療功效而言將產生最有效結果的組成物之量。用以獲得治療益處的本發明化合物之特定劑量可視個別患者之特定情形而變化，除其他之外，該等特定情形包括患者之體型、體重、年齡及性別、疾病性質及階段、疾病侵襲性及投予途徑。當以該等組合、組成物或成套套組投予時，用以獲得治療益處的本發明化合物之特定劑量可關於用作單一活性劑之化合物之特定劑量而變化。
上文組合之彼等特定具體實例亦可適用作本發明之單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組之特定具體實例。
因此，在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之單一醫藥或獸醫學組成物中，a）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之單一醫藥或獸醫學組成物中，b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之單一醫藥或獸醫學組成物中，a）之量及b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之單一醫藥或獸醫學組成物中，a）之量及b）之量均個別地為治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
如貫穿本說明書使用之術語「次治療量」或「次佳量」以及「次治療劑量」或「次佳劑量」（所有術語可互換地用作同義詞）為本身非治療有效的量/劑量。因此，「次佳劑量」或「次治療劑量」意謂低於最佳（或治療）劑量（或劑量範圍）之劑量，當用於單一化合物療法中且針對特定闡述之疾病（諸如MS、NMO及/或視神經炎）時，該劑量經衛生當局批准為對該化合物有效。因此，當術語「次治療量」出現於本說明書中之態樣或具體實例中時，應理解為當用於針對特定疾病之單一化合物療法中時，低於由衛生當局（亦即，歐盟之歐洲醫藥管理局（European Medicines Agency of European Union）、美國食品與藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）等）批准為有效的治療量的特定化合物之量。舉例而言，若單一化合物療法中BN201（式I化合物）之有效劑量高於25 mg/kg至200 mg/Kg，則次佳劑量為0.5 mg/Kg至25 mg/Kg。人類中芬戈莫德（一種SP1R抑制劑）之批准劑量為0.5毫克/天，根據1.25毫克/天及5毫克/天之臨床試驗，其為最有效的劑量。SP1R抑制劑（亦即，芬戈莫德）之次佳劑量為低於0.5毫克/天，0.05毫克/天至0.4毫克/天之彼等劑量。以相同方式，反丁烯二酸二甲酯之批准劑量為120 mg，每天兩次，持續一週，且其後接著約240 mg，每天兩次。反丁烯二酸二甲酯之次佳劑量為低於約120 mg，每天兩次，持續一週且其後為低於約240 mg，每天兩次的劑量。因此，在一特定具體實例中，當以該等組合、組成物或成套套組投予時，式（I）化合物之量及選自由式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑組成之群的化合物中之一或多者之量低於用作單一活性劑時之有效量。
片語「劑量（dose/dosage）」在本文中可互換地使用。
在另一特定具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明亦係關於一種包裝或成套套組，其包含： i）第一醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的如上所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑； ii）第二醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的一或多種選自由以下者組成之群的藥物：如先前所定義之式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑；以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；及 iii）組合使用i）及ii）之說明書； 其中該等第一及第二組成物為個別的組成物，且其中組合中i）之該式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之成套套組中，式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量均個別地為治療量；且組合中i）之式（I）化合物及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之成套套組中，i）之式（I）化合物的量個別地為次治療量；且組合中i）之式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之成套套組中，ii）之一或多種藥物的量個別地為次治療量；且組合中i）之式（I）化合物及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所定義之成套套組中，i）之式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量個別地為次治療量；且組合中i）之式（I）化合物及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，此成套套組之特定具體實例包括具有包括醫藥或獸醫學組成物中之一者的個別隔室之套筒；及組合使用i）及ii）之說明書，該等說明書特定言之呈選自小冊、資料載體（亦即，CD、QR碼）之形式。
醫藥或獸醫學調配物之選擇將視活性化合物之性質及其投予途徑而定。可使用任何投予途徑，例如經口、非經腸及局部投予。
舉例而言，醫藥或獸醫學組成物可經調配以供經口投予且可含有一或多種生理學上相容之載劑或賦形劑（呈固體或液體形式）。此等製劑可含有習知成分，諸如結合劑、填充劑、潤滑劑及可接受之濕潤劑。
醫藥或獸醫學組成物可與習知可注射液體載劑（諸如水或適合醇）組合調配以供非經腸投予。注射用之習知醫藥或獸醫學賦形劑（諸如穩定劑、增溶劑及緩衝液）可包括於此類組成物中。此等醫藥或獸醫學組成物可為肌肉內、腹膜內或靜脈內注射。
醫藥組成物可經調配以供局部投予。調配物包括乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液及貼片，其中化合物分散或溶解於適合賦形劑中。
醫藥組成物可呈任何形式，除其他之外，包括錠劑、丸粒、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、乳液，或適合於在使用之前用水或其他適合液體介質復原之乾燥粉末形式，以供立即釋放或延遲釋放。
適當賦形劑及/或載劑及其量可根據所製備之調配物之類型由所屬技術領域中具有通常知識者而容易地確定。治療引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況
形成本發明之部分的為組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組，其包含：a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑，其中式（I）化合物及藥物如上文針對用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況所定義。
此態樣亦可調配為一種治療及/或預防可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況之方法，其包含向有需要之哺乳動物個體（包括人類個體）投予以下者 a）治療有效量之組合，其包含（a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及（b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑；其中式（I）化合物及藥物如上文所定義，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；或替代地 b）如上文具體實例中所定義之包裝或成套套組。
亦形成本發明之部分的為組合之用途，其包含：（a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及（b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑，其中式（I）化合物及藥物如上文所定義；以供製備用於治療及/或預防可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況的藥劑。
在一特定具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，藥劑包含如上文具體實例中所定義之單一醫藥或獸醫學組成物或亦如上文所定義之包裝或成套套組。
在單一醫藥或獸醫學組成物或包裝或成套套組中之任一者之另一特定具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，治療包含同時、並行、個別或相繼投予（a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽；及（b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑，其中式（I）化合物及藥物如上文所定義。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組包含： a）如先前所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組包含： a）如先前所定義之式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑， 其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，a）之量及b）之量個別地均為治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，a）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，a）之量及b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，a）之次治療量為0.5 mg/kg至25 mg/kg（亦即對應於0.04 mg/kg至2 mg/kg之人類等效劑量（HED））。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，b）為式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，更特定言之為反丁烯二酸二甲酯，且式（IV）化合物之次治療量為低於120 mg，每天兩次，持續一週（對於稱重70 kg之人類患者，等效於1.7 mg/kg，每天兩次）且其後為低於約240 mg，每天兩次（對於稱重70 kg之人類患者，等效於3.4 mg/kg，每天兩次）。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，b）為SP1R調節劑且在人類中次治療量為0.05毫克/天至0.4毫克/天。更特定言之，量為0.05毫克/天至0.1毫克/天。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，b）為STAT3抑制劑且在小鼠中次治療量為0.1至5 mg/kg（亦即對應於0.01 mg/kg至0.4 mg/kg之HED）。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，包含以下者或由以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其特定言之選自反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸單甲酯及反丁烯二酸單乙酯，甚至更特定言之為反丁烯二酸二甲酯。
與如先前所定義之式（I）化合物（其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201））組合之其他鹽為反丁烯二酸鹽反丁烯二酸二鈉（反丁烯二酸鈉）及反丁烯二酸鐵（反丁烯二酸鐵（II）），本發明人意識到該等鹽在組合中亦具活性。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組包裝中，包含以下者或由以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）S1PR調節劑，其特定言之選自由芬戈莫德、西普尼莫德及奧紮莫德組成之群，甚至更特定言之為芬戈莫德。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，包含以下者或由其以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物，其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）如本文所定義之STAT3抑制劑，其為S3I-201。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物、包裝或成套套組中，包含以下者或由以下者組成：a）如先前所定義之式（I）化合物；其特定言之選自由化合物G79（BN201）、G80（BN119）及G81（BN120）組成之群，甚至更特定言之為G79（BN201）；及b）如本文所定義之STAT3抑制劑，特定言之其為S3I-201，其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的，且其用於可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況之慢性或晚期階段中，特定言之選自由以下者組成之群的疾病或病況之慢性或晚期階段：多發性硬化症（MS）、視神經脊髓炎（NMO）、視神經炎、巴婁病、謝耳德氏病、橫貫性脊髓炎、急性出血性白質腦炎、馬爾堡病或其某一組合。
亦形成本發明之部分的為式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，其用於與一或多種選自由以下者組成之群的藥物組合投予：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑；以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，以供同時、並行、個別或相繼用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況，其中式（I）化合物及一或多種藥物如先前所定義。
亦形成本發明之部分的為一或多種藥物，其選自由以下者組成之群：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑；以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，其用於與式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑組合投予，以供同時、並行、個別或相繼用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況，其中式（I）化合物及藥物如先前所定義。
在如上文所指示使用之組合、單一醫藥或獸醫學組成物或包裝或成套套組之另一特定具體實例中，可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況選自由以下者組成之群：多發性硬化症（MS）、視神經脊髓炎（NMO）、視神經炎、巴婁病、謝耳德氏病、橫貫性脊髓炎、急性出血性白質腦炎、馬爾堡病或其某一組合。
如本文所使用（參見以下實例），術語「神經保護」、「神經保護性」或「神經保護功效」係指防止或減少包括神經元及神經膠質之神經細胞的死亡或對其的損壞，或在損壞（例如，由腦、中樞神經系統或周邊神經系統中之病理或有害狀況引起或與其相關之損壞）之後拯救、復蘇、復活神經細胞及其延伸部分（諸如軸突、樹突及突觸）的能力。因此，此神經保護功效包含賦予神經元細胞維持或恢復其神經元功能的能力。神經保護功效使神經元細胞之細胞膜穩定或有助於神經元細胞功能之標準化。其防止神經元細胞喪失生存力或功能。其包含抑制導致細胞死亡的神經元之進展性退化。其係指任何可偵測神經元免受應激的保護。神經保護包括神經細胞及髓鞘質之再生，亦即在疾病或外傷之後神經細胞群體之再生長。
如本文所描述之醫藥組成物可每天一次或更多次至每月一次或每若干個月一次投予至有需要之個體。
式（I）化合物及如先前所揭示之一或多種藥物中之每一者之治療或次治療量可另外考慮將接受上文所揭示之組合、單一醫藥或獸醫學組成物之個體之體重而進行調整。考慮到本說明書中之指導，所屬技術領域中之熟練技術人員將能夠確定此類量。
出於本發明之目的，術語「治療」或字組之變化形式意謂減少、穩定或抑制可引起已患有疾病之患者之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況之進展。術語「預防」在本文中用於係指包括預防如上文暴露之臨床上明顯的發炎性神經疾病或病況之發作及延緩其發作兩者。因此，如本文所使用之術語「治療（treat/treating/treatment）」可係指產生疾病之完全或部分消退；消除、減少、預防或延緩與疾病相關之症狀之出現；預防、延緩或降低疾病之出現或發作之風險；預防、延緩或降低復發之速率及/發生率；預防、延緩或縮短失能進展時間之增加；提供神經保護功效；或其某一組合。舉例而言，治療可係指減少有需要之個體中失能之累積。在某些具體實例中，治療亦可係指提供神經保護功效、免疫調節反應或其某一組合。
片語「患者」及「個體」在本文中可互換地使用。
如本文所使用之術語「約」意謂在規定值或值範圍之5%或10%內。式（ II ）之鹽：式（ I ）化合物之反丁烯二酸酯衍生物鹽
本發明亦係關於式（II）之鹽，其為特定式（I）化合物之反丁烯二酸酯衍生物鹽：
Figure 02_image039
， 其中R1 、R2 及R3 如上文針對式（I）化合物所定義，且R4 為（C1 -C6 ）烷基。
可藉由所屬技術領域中已知之方法進行式（II）之鹽之製備。舉例而言，其可藉由習知化學方法由含有鹼性部分的式（I）之親本化合物來製備。一般而言，此類鹽例如藉由使此等式（I）化合物之自由酸形式與化學計算量的式（III）之適當醫藥學上或獸醫學上可接受之酸在水中或在有機溶劑（諸如甲醇、乙醇）中或在其、水及有機溶劑之混合物中反應來製備：
Figure 02_image041
其中R4 如上文所定義。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為氟苯基，更特定言之為2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基，甚至更特定言之為2-氟苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之氟苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為氯苯基，更特定言之為2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基，甚至更特定言之R1 為2-氯苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之氯苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（I）化合物中，R1 為溴苯基，更特定言之為2-溴苯基、3-溴苯基或4-溴苯基，且甚至更特定言之為2-溴苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之溴苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為碘苯基，更特定言之為2-碘苯基、3-碘苯基或4-碘苯基，且甚至更特定言之為2-碘苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之碘苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為三氟甲基苯基，更特定言之為2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基，且甚至更特定言之為2-三氟甲基苯基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為進一步經以下者取代之三氟甲基苯基：一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基組成之群的取代基；較佳一個或兩個選自由鹵素、（C1 -C4 ）烷基、（C1 -C4 ）烷氧基及鹵基（C1 -C4 ）烷基組成之群的取代基；更佳一個或兩個選自由鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基及三氟甲基組成之群的取代基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為吡咯啶-1-基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基-甲基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R2 為胺磺醯基苯基，更特定言之為2-胺磺醯基苯基、3-胺磺醯基苯基或4-胺磺醯基苯基，甚至更特定言之為4-胺磺醯基苯基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R3 為2-甲基丙基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，R1 為2-氟苯基或吡咯啶-1-基，且R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或4-胺磺醯基苯基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，且因此在式（III）化合物中，R4 為（C1 -C4 ）烷基，更佳選自由以下者組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，在式（II）化合物中，且因此在式（III）化合物中，R4 為甲基。
在另一具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，式（II）化合物為
Figure 02_image043
產生特定式（II）之鹽，更特定言之BN201之反丁烯二酸鹽（在此稱為BN201-反丁烯二酸鹽，或式（IIa）化合物）（參見實施例5）且針對其相對於僅BN201或反丁烯二酸鹽之神經保護功效進行評估（參見實施例6）。結果顯示，BN201及反丁烯二酸鹽兩者部分地自藉由氧化應激誘導之死亡中拯救神經元。然而，BN201-反丁烯二酸鹽展現比僅任一化合物顯著更高水準的保護，從而表明存在協同神經保護功效。
因此，所有此等式（II）之鹽可作為活性劑添加於醫藥或獸醫學組成物中，以供保護神經元之健康及/或拯救受損神經元。
因此，本發明亦係關於一種醫藥或獸醫學組成物，其包含治療有效量之式（II）化合物，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑。
本發明亦係關於式（II）之鹽或係關於包含其之醫藥或獸醫學組成物，以供治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況。
此態樣亦可調配為一種治療及/或預防可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況之方法，其包含向有需要之哺乳動物個體（包括人類個體）投予治療有效量的式（II）之鹽或包含其之醫藥或獸醫學組成物，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑。
亦形成本發明之部分的為式（II）之鹽的用途；其用於製備用於治療及/或預防可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況的藥劑。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如上文所揭示使用之式（II）之鹽或醫藥或獸醫學組成物或包含其的成套套組用於選自由以下者組成之群的可引起軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況中：多發性硬化症（MS）、視神經脊髓炎（NMO）、視神經炎、巴婁病、謝耳德氏病、橫貫性脊髓炎、急性出血性白質腦炎、馬爾堡病或其某一組合。
在一個具體實例中，視需要與上文或下文貫穿所有本說明書所描述之各種具體實例之一或多個特徵組合，式（II）之鹽或醫藥或獸醫學組成物為式（IIa）之鹽。
貫穿本說明書及申請專利範圍，字組「包含」及該字組之變化形式並不意欲排除其他技術特徵、添加物、組分或步驟。此外，字組「包含」涵蓋「由……組成」之情況。本發明之額外目標、優點及特徵在所屬技術領域中具有通常知識者檢查本說明書時將變得顯而易見，或可藉由實踐本發明而獲知。以下實施例及圖式以說明之方式提供，且其並不意欲限制本發明。此外，本發明涵蓋本文所描述之特定及較佳具體實例之所有可能的組合。實施例 實施例 1 ： BN201之功效藥理學（式（I）化合物之實施例）
進行支持BN201在治療MS及視神經炎中之醫學合理性的三個活體內研究。此等研究試圖測試BN201之神經保護功效且係在神經退化性及髓鞘脫失實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中進行。髓鞘質鹼性蛋白（Myelin Basic Protein；MBP）或髓鞘質蛋白脂質蛋白（Myelin Proteolipid Protein；PLP）之免疫反應誘導主要位於脊髓中之病變，而用髓鞘質寡樹突神經膠質細胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein；MOG）進行免疫接種產生主要位於視神經及脊髓中之病變。在文獻中，EAE模型常用作MS及視神經炎之模型，此係因為其可造成不可逆視覺喪失（Kezuka等人, Analysis of the pathogenesis of experimental autoimmune optic neuritis. J Biomed Biotechnol. 2011；2011:294046；Guo等人, Decreased neural stem/progenitor cell proliferation in mice with chronic/nonremitting experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurosignals. 2010；18（1）:1-8）。
研究EAE-C03：根據以下實驗設計，相比於安慰劑對每天腹膜內投予兩種不同濃度之BN201進行測試： -    感染EAE之安慰劑治療之動物（病理對照組）； -    用50 mg/kg劑量之BN201治療的感染EAE之動物及 -    用100 mg/kg劑量之BN201治療的感染EAE之動物。
在疾病之慢性期中開始治療以便測試分子之治癒特性。資料描繪於圖1（A）中，該圖為對於測試組中之每一者免疫接種後當天繪製臨床得分的圖示（各組動物之臨床得分之平均值）。結果顯示，在治療天數之第17天之後，與安慰劑相比，50或100 mg/kg劑量之BN201顯著降低臨床得分。
EAE動物模型界定最初尾部癱瘓，隨後後肢癱瘓且進一步進展至前肢癱瘓之特徵。使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=輕度疲軟尾部；1=疲軟尾部；2=後肢輕度後體輕癱，步態不穩；3=中度後體輕癱，仍可能自發運動；4=嚴重後體輕癱，幾乎完全後肢癱瘓；5=截癱或四肢輕癱；6=死亡。
一旦70%之小鼠展現2或更大之臨床得分，則在第11天開始治療性治療。
人們普遍認為，由於個體之間病徵及症狀之發生率及嚴重程度的變化，EAE為複雜模型。因此，一旦疾病以臨床水準開始，因此在免疫接種之後一些天且當就臨床得分而言之表現在所有動物內高於某一水準（在方案中待確定）時，則確定所測試藥物之任何功效。若觀察到之參數（例如，臨床得分）在測試組（分析、對照等）之間持續若干天之時段且在各組內連續天數之間維持為有意義的，則視為實現特定測試化合物或方案之其他有意義的資料。
根據此結果之解釋碼且適用於本說明書中之所有其他圖式，在圖1（A）中，用不同劑量之BN201治療之感染EAE之動物的有意義及結論性資料為用星號（*）標記之資料。在各圖式腳註中或在圖式之圖例中定義統計顯著性之P值。此組標記之資料對應於所研究之參數值（在此情況下為臨床得分），其中各組中之動物在連續天數之間以穩定形式維持參數，且作為整體，分析組之資料有效地不同於對照組（分析組之間的統計學差異；例如，化合物之測試劑量與安慰劑、媒劑或假動物相關）。
接著使用相同小鼠模型進行第二個實驗（研究EAE-C05）。
研究EAE-C05：除兩種劑量之BN201及安慰劑治療組（病理對照組）之外，研究設計引入兩種活性比較劑反丁烯二酸二甲酯（DMF）及芬戈莫德（FTY720），及假處理組（其中動物作為病理組操作但無MOG注射之組）。所有組係每天投予。 -    假對照未患病之安慰劑治療之動物（健康對照組）； -    感染EAE之安慰劑治療之動物（病理對照組）； -    用15 mg/kg DMF經口治療的感染EAE之動物； -    用2 mg/kg FTY720治療的感染EAE之動物； -    用50或100 mg/kg BN201治療的感染EAE之動物。
使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=部分尾部癱瘓；1=完全尾部癱瘓；1.5=尾部癱瘓及翻正反射喪失；2=部分後肢癱瘓/單肢癱瘓；2.5=單肢癱瘓且另一肢體部分喪失活動能力；3=雙側後肢癱瘓；4=瀕死；5=死亡。
一旦各小鼠開始顯示完全尾部癱瘓（得分1），則在第12或13天開始治療性治療。
資料描繪於圖1（B）中，該圖為自治療開始每天繪製臨床得分（CS）之圖示，其顯示測試組中之每一者之臨床得分（同一組內之動物每天之平均臨床得分）。
接著使用相同小鼠模型進行第三個實驗（研究EAE-C06）以測試BN201之劑量反應。
研究EAE-C06：BN201之五種不同濃度：12.5 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg及150 mg/kg。實驗中亦包括假處理組、病理對照組及FTY720（2 mg/kg）比較劑組。所有組係每天投予。
使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=部分尾部癱瘓；1=完全尾部癱瘓；1.5=尾部癱瘓及翻正反射喪失；2=部分後肢癱瘓/單肢癱瘓；2.5=單肢癱瘓且另一肢體部分喪失活動能力；3=雙側後肢癱瘓；4=瀕死；5=死亡。
一旦各小鼠開始顯示完全尾部癱瘓（得分1），則在第12天開始治療性治療。
資料描繪於圖1（C）中，其中在疾病發作之後每天繪製測試組中之每一者之臨床得分。結果顯示，在幾乎所有觀察/治療日（第2天至第30天），BN201 50 mg/kg、BN201 100 mg/kg及FTY720 2 mg/kg中動物之臨床得分顯著改善（表1）。 表1
治療天數 與 EAE 組之比較 - 臨床得分（ t- 測試 p 值）
FTY720 2mpk BN201 12.5mpk BN201 25mpk BN201 50mpk BN201 100mpk BN201 150mpk
0 ns ns ns ns ns ns
1 ns ns ns ns ns ns
2 ns ns ns ns ns ns
3 ns ns ns ns ns ns
5 * ns ns * ** *
7 ** * ** ** ** *
9 ** ** ** ** ** **
11 ** ns ns ** ** ns
13 ** ns * * * ns
15 ** ns * * * ns
17 ** ns ns * ns ns
19 ** ns ns ** * *
21 ** ns ns * ns ns
23 ** ns * * ns ns
25 ** * ** ** ** *
27 ** * ** ** ** ns
29 ** ns ** ** * **
31 ** ns ** ** * **
實例 2. BN201 及芬戈莫德之組合相比於僅 BN201 或芬戈莫德之比較
評估對8至12週齡雌性C57BL/6小鼠之EAE之臨床進展的影響。小鼠係以次佳劑量每週六天一天一次投予： -    假對照未患病之安慰劑治療之動物（健康對照組）； -    感染EAE之安慰劑治療之動物（病理對照組）； -    用0.1 mg/kg FTY720治療的感染EAE之動物， -    用25 mg/kg BN201治療的感染EAE之動物，或 -    用其組合治療的感染EAE之動物
針對其對8至12週齡雌性C57BL/6小鼠之EAE之臨床進展的影響評估BN201及芬戈莫德之組合。EAE動物模型界定最初尾部癱瘓，隨後後肢癱瘓且進一步進展至前肢癱瘓之特徵。
使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=輕度疲軟尾部；1=疲軟尾部；2=後肢輕度後體輕癱，步態不穩；3=中度後體輕癱，仍可能自發運動；4=嚴重後體輕癱，幾乎完全後肢癱瘓；5=截癱或四肢輕癱；6=死亡。
如實施例1中進行環境適應、基於體重之小鼠分配及免疫接種。
在第15天開始，當70%之動物的臨床得分≥1時，小鼠係以次佳劑量（對於芬戈莫德為0.1 mg/kg，對於BN201為25 mg/kg）每週六天一天一次投予芬戈莫德、BN201或其組合。
結果概括於圖2中。與單獨投予任一化合物之小鼠相比，投予BN201及芬戈莫德之組合的小鼠在第30天至第35天之平均每天臨床得分中展現顯著更大的改善（p≤0.05）。此等差異大於各化合物之功效之總和，表明遠低於單獨投予之化合物中之每一者的治療劑量之劑量在一起投予時有效。實施例 3 ： BN201 及反丁烯二酸二甲酯 （ DMF ） 之組合相比於僅 BN201 或 DMF 之比較
與實施例2類似，在MS之動物模型（亦即，用MOG35-55免疫之C57BL6小鼠之EAE）中之功效。
在第15天開始，小鼠係投予： -    反丁烯二酸二甲酯（DMF）（A組，10隻小鼠）。 -    BN201（B組，10隻小鼠） -    其組合（C組，10隻小鼠） 一天一次，每週六天，次佳劑量（對於DMF為10 mg/kg，對於BN201為25 mg/kg）。
DMF係以10 mL/kg之體積在鹽水媒劑中藉由剛性插管經口投予，而BN201係以5 mL/kg之體積在鹽水媒劑中經由腹膜內注射投予。對照小鼠僅經由口服及腹膜內注射兩者接受媒劑（D組，10隻小鼠）或完全不接受媒劑（E組，2隻小鼠）。
研究之目的為評估使用次佳劑量之BN201（25 mg/kg）及反丁烯二酸二甲酯（DMF）（10 mg/kg）之組合療法在小鼠之慢性EAE之進展中的功效及安全性。
在第7天開始之一週環境適應期期間，基於體重分級將小鼠分配至不同實驗組中。在第0天，在兩個後墊中用在不完全弗氏佐劑（incomplete Freund's adjuvant；IFA）中與50 μg結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis）（H37Ra菌株；Difco, Detroit, MI）乳化的150 μg MOG肽35-55（Spikem, Firenze）對小鼠進行皮下免疫。小鼠係在免疫接種時及兩天後再次用百日咳毒素（Pertussis toxin）（Sigma）（500 ng）腹膜內（i.p.）注射。使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=輕度疲軟尾部；1=疲軟尾部；2=後肢輕度後體輕癱，步態不穩；3=中度後體輕癱，仍可能自發運動；4=截癱或四肢輕癱；5=瀕死狀態；6=死亡。第14天，70%之小鼠展現1或更大之臨床得分。
在第15天開始，小鼠係以次佳劑量（對於DMF為10 mg/kg，對於BN201為25 mg/kg）每週六天一天一次投予反丁烯二酸二甲酯（DMF）（A組，10隻小鼠）、BN201（B組，10隻小鼠）或其組合（C組，10隻小鼠）。DMF係以10 mL/kg之體積在鹽水媒劑中藉由剛性插管經口投予，而BN201係以5 mL/kg之體積在鹽水媒劑中經由腹膜內注射投予。對照小鼠僅經由口服及腹膜內注射兩者接受媒劑（D組，10隻小鼠）或完全不接受媒劑（E組，2隻小鼠）。由不知情觀察者每週六天對動物稱重且檢查疾病之臨床症狀。在第30天，將小鼠麻醉且用含4%多聚甲醛之0.1 M磷酸鹽緩衝液（pH 7.6）進行心臟內灌注。眼睛、視神經、脊髓及腦經解剖且固定，直至使用。
如圖3中所示，以次佳劑量用BN201或DMF治療之動物罹患與用安慰劑治療之彼等小鼠類似的EAE。相比之下，自第34至38天，次佳劑量之BN201以及DMF之組合以顯著方式改善疾病之病程（參見圖3中具有星號（*）之值指示p＜0.05）。總而言之，BN201及DMF之組合療法顯示用於改善EAE病程之協同功效。實施例 4 ： BN201 及 STAT3- 抑制劑之組合相比於僅 BN201 或 STAT3 抑制劑之比較
多發性硬化症之動物模型（亦即，用MOG35-55免疫之C57BL6小鼠中之EAE）之疾病之慢性期期間的功效。
使用最佳劑量之BN201（50 mg/kg）及S31-201（5 mg/kg）之組合療法在小鼠之慢性EAE進展中的功效及安全性。
疾病之慢性期開始（第34天），小鼠係投予： -    STAT3抑制劑S31-201（A組，7隻小鼠）， -    BN201（B組，6隻小鼠），或 -    其組合（C組，6隻小鼠） 一天一次，每週六天，最佳劑量（對於S31-201為5 mg/kg，對於BN201為50 mg/kg）。
S31-201及BN201係以5 mL/kg之體積在鹽水媒劑中經由腹膜內注射投予。對照小鼠僅經由口服及腹膜內注射兩者接受媒劑（D組，6隻小鼠）或完全不接受媒劑（E組，2隻小鼠）。小鼠係自第34天（慢性EAE階段）治療，直至第54天實驗結束。
針對其在多發性硬化症之動物模型（亦即，用MOG35-55免疫之C57BL6小鼠中之EAE）之疾病之慢性期期間的功效評估BN201及STAT3-抑制劑S31-201之組合。研究之目的為評估使用最佳劑量之BN201（50 mg/kg）及S31-201（5 mg/kg）之組合療法在小鼠之慢性EAE進展中的功效及安全性。
在第7天開始之一週環境適應期期間，基於體重分級將小鼠分配至不同實驗組中。在第0天，在兩個後墊中用在不完全弗氏佐劑（IFA）中與50 μg結核分支桿菌（H37Ra菌株；Difco, Detroit, MI）乳化的150 μg MOG肽35-55（Spikem, Firenze）對小鼠進行皮下免疫。小鼠係在免疫接種時及兩天後再次用百日咳毒素（Sigma）（500 ng）腹膜內（i.p.）注射。使用以下標度指定臨床得分以評定疾病嚴重程度：0=正常；0.5=輕度疲軟尾部；1=疲軟尾部；2=後肢輕度後體輕癱，步態不穩；3=中度後體輕癱，仍可能自發運動；4=截癱或四肢輕癱；5=瀕死狀態；6=死亡。第17天，超過70%之小鼠展現1或更大之臨床得分。
在第34天開始，小鼠係以最佳劑量（對於S31-201為5 mg/kg，對於BN201為50 mg/kg）每週六天一天一次投予STAT3抑制劑S31-201（A組，7隻小鼠，Sigma）、BN201（B組，6隻小鼠）或其組合（C組，6隻小鼠）。S31-201及BN201係以5 mL/kg之體積在鹽水媒劑中經由腹膜內注射投予。對照小鼠僅經由口服及腹膜內注射兩者接受媒劑（D組，6隻小鼠）或完全不接受媒劑（E組，2隻小鼠）。小鼠係自第34天（慢性EAE階段）治療，直至第54天實驗結束。在研究開始時，將小鼠隨機分配至各治療。在開始治療時，各組可具有不同水準之EAE嚴重程度（例如，僅BN201組自治療開始具有比安慰劑更嚴重的疾病）。出於此原因，組間之比較係基於治療開始後EAE得分之變化。由不知情觀察者每週六天對動物稱重且檢查疾病之臨床症狀。在第55天，將小鼠麻醉且用含4%多聚甲醛之0.1 M磷酸緩衝液（pH 7.6）進行心臟內灌注。眼睛、視神經、脊髓及腦經解剖且固定，直至使用。
如圖4中所示，在疾病之慢性期（亦即，第34天，參見箭頭）中單獨使用最佳劑量之BN201或最佳劑量之S31-201的治療在疾病之此階段無效。然而，使用最佳劑量之BN201及S31-201之組合的治療在疾病之慢性期期間以顯著方式改善EAE之病程。在治療期間，與其他治療相比，組合療法中之臨床得分顯著更低。BN201及STAT3抑制劑S31-201之組合療法顯著保護罹患慢性晚期EAE之小鼠。因為功效之大小高於以單獨形式之各藥物之功效之總和，此表明兩種藥物之間存在協同活性。實施例 5 . BN201- 反丁烯二酸單甲酯鹽之製備
為製備BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽，將100 mg之AM-G79_03（BN201）（1當量）及26 mg之反丁烯二酸單甲酯（1當量）於甲醇中混合且藉由攪拌1小時保持混合物。此後在真空下進行濃縮且藉由1 H-NMR分析所獲得之殘餘物。
1 H-NMR之資料有效地證實獲得下文式（IIa）化合物：
Figure 02_image045
實施例 6. BN201- 反丁烯二酸單甲酯 鹽相比於僅 BN201 或反丁烯二酸單甲酯之比較
研究之目的為在神經保護性分析中測試BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽之可能的協同功效。因此，使用MTT 3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物細胞增殖分析，測試如實施例5中所指示獲得之BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽保護人類神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y免受藉由氧化應激（亦即，過氧化氫（H2 O2 ））誘導之死亡的能力。
在50%伊格爾最低必需培養基（Eagle's minimum essential medium；EMEM）、50%哈姆氏（Ham's）F12營養物混合物、10%胎牛血清（fetal bovine serum；FBS）、2mM L-Glu及1%青黴素/鏈黴素中培養SH-SY5Y細胞。在5% CO2 下及在37℃下在含濕氣培育箱中維持所有細胞培養物。將SH-SY5Y細胞與各種濃度（n=5；濃度：0.03 µM、0.1 µM、0.3 µM、0.5 µM、1 µM、3 µM、5 µM、10 µM、20 µM、40 µM）之單獨BN201、單獨反丁烯二酸單甲酯或BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽一起預培育1小時且接著添加H2 O2 （15 µM）以誘導應激。將與丙酮酸鈉（10 mM）之預培育用作陽性對照。在30分鐘之H2 O2 培育之後，更換培養基且以0.5 mg/ml之最終濃度將噻唑藍四唑鎓溴化物（MTT；Sigma Aldrich；儲備液濃度10 mg/ml）添加至各孔中。在2小時之MTT培育後，移除細胞培養基，且將細胞再懸浮於純二甲亞碸（DMSO）中。藉由讀取570 nm處之吸光度來測定細胞生存力。一式五份地進行各實驗。
結果顯示，與相同濃度下單獨測試之BN201或反丁烯二酸酯相比，用BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽預處理後，以與對照相比之百分比提供的細胞生存力增加。資料描繪於圖5中。
BN201及反丁烯二酸酯兩者部分地自藉由氧化應激誘導之死亡中拯救神經元，其中功效類似於熟知之抗氧化劑，諸如丙酮酸鈉。另一方面，BN201-反丁烯二酸單甲酯展現比單獨的任一化合物顯著更高水準的神經保護，其指示BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽發揮協同神經保護功效。
本發明之其他態樣/具體實例可見於以下條項中： 條項1.一種組合，其包含：  a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image047
其中： R1 為經鹵素或三氟甲基取代之苯基，且進一步視需要經一個或兩個選自由以下者組成之群的取代基取代：鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基；或替代地，R1 為吡咯啶-1-基； R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或胺磺醯基苯基；及 R3 選自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基及1-甲基戊基；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物： （i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image049
其中R6 及R5 獨立地選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基； （ii）神經鞘胺醇-1-磷酸受體抑制劑（S1PR調節劑）；及 （iii）信號轉導子及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑。 條項2.如條項1之組合，其包含式（I）化合物及選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑。 條項3.如條項1至2中任一項之組合，其中在該式（I）化合物中，R3 為2-甲基丙基且R1 及R2 如請求項1中所定義。 條項4.如條項3之組合，其中該式（I）化合物選自由以下者組成之群：
Figure 02_image051
。 條項5.如條項1至4中任一項之組合，其中該式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽選自由以下者組成之群：反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸單乙酯、反丁烯二酸鈉及反丁烯二酸鐵（II）。 條項6.如條項1至5中任一項之組合，其中該S1PR調節劑選自由以下者組成之群：芬戈莫德、西普尼莫德、奧紮莫德、硼絲莫德及塞利莫德。 條項7.如條項1至6中任一項之組合，其中該STAT3抑制劑選自由以下者組成之群：2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸、（S,E）-3-（6-溴吡啶-2-基）-2-氰基-N-（1-苯乙基）丙烯醯胺、4-（（3-（羧甲基氫硫基）-4-羥基-1-萘基）胺磺醯基）苯甲酸、SEQ ID NO: 1之STAT3抑制劑肽、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物、乙基-1-（4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基）-6,7,8-三氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸酯、5,15-二苯基卟啉、PIAS3蛋白、N-（5-（呋喃-2-基）-1,3,4-
Figure 109122241-A0304-12-0059-1
二唑-2-基）-2-苯基喹啉-4-甲醯胺、SEQ ID NO: 2之STAT3抑制劑XII SPI及N-（1',2-二羥基-1,2'-聯萘-4'-基）-4-甲氧基苯磺醯胺。 條項8.如條項1至7中任一項之組合，其選自： 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及反丁烯二酸二甲酯；或替代地， 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及芬戈莫德；或替代地， 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸。 條項9.如條項1至8中任一項之組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑， 其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。 條項10.如條項1至9中任一項之組合，其中a）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。 條項11.如條項1至9中任一項之組合，其中b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。 條項12.如條項1至9中任一項之組合，其中a）之量及b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的。 條項13.一種單一醫藥或獸醫學組成物，其包含治療有效量之： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
Figure 02_image053
；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑
Figure 02_image055
； 以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；其中該式（I）化合物及一或多種藥物如條項1至9中任一項所定義，且其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。 條項14.一種包裝或成套套組，其包含： i）第一醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的如條項1至9中任一項所定義之式（I）化合物，或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；及 ii）第二醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑； 其中該等第一及第二組成物為個別的組成物，且其中組合中i）之該式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。 條項15.一種如條項1至12中任一項所定義之組合、如條項13中所定義之單一醫藥或獸醫學組成物或如條項14中所定義之包裝或成套套組，其用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況。引用清單 專利文獻 -    EP 2611775 非專利文獻 -    Patrick Vermersch et al., “Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulators in Multiple Sclerosis”; European Neurological Review-2018;13(1):25-30 -    Guidance for Industry estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers; FDA, CDER, July 2005 -    Kezuka et al, Analysis of the pathogenesis of experimental autoimmune optic neuritis. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:294046. -    Guo et al, 2009; Guo J, Li H, Yu C, Liu F, Meng Y, Gong W, Yang H, Shen X, Ju G, Li Z, Wang J.  Decreased neural stem/progenitor cell proliferation in mice with chronic/nonremitting experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurosignals. 2010;18(1):1-8
無
[圖1]與實施例1相關，（A）顯示研究EAE-C03之每天臨床得分（clinical score；CS），其中將每天用不同劑量之BN201進行治療之功效與安慰劑進行比較。在治療17天後，使用BN201（100 mg/kg）及BN201（50 mg/kg）之治療組的臨床得分開始顯著低於病理對照組（** p≤ 0.01；*p≤0.05）。與實施例1相關之圖1（B）顯示研究EAE-C05之每天臨床得分（CS），其中將每天用不同劑量之BN201及2種活性比較劑（反丁烯二酸二甲酯DMF及芬戈莫德（fingolimod）FTY720）進行治療之功效與安慰劑進行比較。在治療5天後，使用BN201（100 mg/kg）及FTY720之治療組的臨床得分開始顯著低於病理對照組（** p≤ 0.01；*p≤0.05）。圖1（C）顯示研究EAE-C06之每天臨床得分（CS），其中測試五種不同濃度之BN201（12.5 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg及150 mg/kg）。實驗中亦包括假處理組、病理對照組及FTY720（呈2 mg/kg）比較劑組。所有組係每天投予。在幾乎所有觀察/治療日（第2天至第30天），在BN201 50 mg/kg、BN201 100 mg/kg及FTY720 2 mg/kg中觀察到動物之臨床（CS）得分之顯著改善（** p≤ 0.01；*p≤0.05）。 [圖2]與實施例2相關，為用芬戈莫德（實心菱形/菱形）、BN201（白色正方形）、芬戈莫德及BN201之組合（實心圓）及安慰劑（白色三角形）治療的EAE小鼠之每天臨床得分（CS）之繪圖。箭頭顯示開始治療之天數。X軸為在C57BL/6小鼠免疫接種後產生EAE表型之天數。組合療法（芬戈莫德0.1 mg/kg+ BN201 25 mg/kg）相對於BN201（25 mg/kg）之間的p＜0.05差異。 [圖3]與實施例3相關，為用反丁烯二酸二甲酯（DMF）（實心正方形）、BN201（實心菱形）、DMF及BN201之組合（十字）及安慰劑（三角形）治療的EAE小鼠之每天臨床得分（CS）之繪圖。X軸為在C57BL/6小鼠免疫接種後產生EAE表型之天數。 [圖4]與實施例4相關，為用STAT3抑制劑S31-201（十字形）、BN201（三角形）、S31-201及BN201之組合（正方形）及安慰劑（圓形）治療的EAE小鼠之每天臨床得分（CS）之繪圖。箭頭顯示開始治療之天數。X軸為在C57BL/6小鼠免疫接種後產生EAE表型之天數。 [圖5]與實施例6相關，為顯示氧化應激條件後人類神經母細胞瘤細胞系SH-SY5Y之生存力百分比的圖示。用不同分析濃度之BN201（第一欄）、BN201-反丁烯二酸單甲酯（第二欄）或反丁烯二酸單甲酯（第三欄）處理之細胞在細胞培養物（0.03 µM、0.1 µM、0.3 µM、0.5 µM、1 µM、3 µM、5 µM、10 µM、20 µM及40 µM）中之生存力經描繪與對照組（未處理之人類神經母細胞瘤細胞）相關。圖5顯示相對於對照組之百分比，細胞生存力在用BN201-反丁烯二酸單甲酯鹽預處理之後相對於相同測試濃度之BN201或反丁烯二酸單甲酯增加（僅相對於BN201，*＜0,0001；僅相對於反丁烯二酸酯，# p＜0,05或## p＜0,0001）。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 109122241-A0101-11-0003-4

Claims (17)

  1. 一種組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
    Figure 03_image057
    其中： R1 為經鹵素或三氟甲基取代之苯基，且進一步視需要經一個或兩個選自由以下者組成之群的取代基取代：鹵素、（C1 -C6 ）烷基、（C1 -C6 ）烷氧基及鹵基（C1 -C6 ）烷基；或替代地，R1 為吡咯啶-1-基； R2 為2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基或胺磺醯基苯基；及 R3 選自丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基丁基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基及1-甲基戊基；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物： （i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
    Figure 03_image059
    其中R5 選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基，R6 選自H、（C1 -C6 ）烷基及2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，其中若R5 為H，則R6 不為H； （ii）神經鞘胺醇-1-磷酸受體抑制劑（S1PR調節劑）；及 （iii）信號轉導子(transducer)及轉錄活化因子3（STAT3）抑制劑。
  2. 如請求項1之組合，其包含式（I）化合物及選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑。
  3. 如請求項1至2中任一項之組合，其中在該式（I）化合物中，R3 為2-甲基丙基且R1 及R2 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項3之組合，其中該式（I）化合物選自由以下者組成之群：
    Figure 03_image061
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合，其中在該式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽中，R6 及R5 獨立地選自氫（H）及（C1 -C6 ）烷基且其中R6 及R5 中之至少一者為（C1 -C6 ）烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合，其中該式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽選自由以下者組成之群：反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸單乙酯。
  7. 如請求項1至4中任一項之組合，其中在該式（IV）化合物中，R6 為2-（2,5-二側氧基吡咯啶-1-基）乙基，且R5 為甲基。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合，其中該S1PR調節劑選自由以下者組成之群：芬戈莫德（fingolimod）、西普尼莫德（siponimod）、奧紮莫德（ozazimod）、硼絲莫德（ponesimod）及塞利莫德（ceralifimod）。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合，其中該STAT3抑制劑選自由以下者組成之群：2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸、（S,E）-3-（6-溴吡啶-2-基）-2-氰基-N-（1-苯乙基）丙烯醯胺、4-（（3-（羧甲基氫硫基）-4-羥基-1-萘基）胺磺醯基）苯甲酸、SEQ ID NO: 1之STAT3抑制劑肽、6-硝基苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物、乙基-1-（4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基）-6,7,8-三氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸酯、5,15-二苯基卟啉、PIAS3蛋白、N-（5-（呋喃-2-基）-1,3,4-
    Figure 109122241-A0304-12-0059-1
    二唑-2-基）-2-苯基喹啉-4-甲醯胺（carboxamide）、SEQ ID NO: 2之STAT3抑制劑XII SPI及N-（1',2-二羥基-1,2'-聯萘-4'-基）-4-甲氧基苯磺醯胺。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合，其選自： 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及反丁烯二酸二甲酯；或替代地， 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及芬戈莫德；或替代地， 該式（I）化合物[N-（2-（2'-氟苯基）乙基）甘胺醯基]-[N-（2-甲基丙基）甘胺醯基]-N-[3-（2'-側氧基吡咯啶基）-丙基]甘胺醯胺，及2-羥基-4-[[[[（4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙醯基]胺基]-苯甲酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合，其包含： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，及 b）如先前所定義之一或多種選自由以下者組成之群的藥物：i）式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，ii）S1PR調節劑，及iii）STAT3抑制劑， 其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
  12. 如請求項1至11中任一項之組合，其中a）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的，作為次治療量係定義為低於治療有效量且針對特定疾病的特定化合物之量。
  13. 如請求項1至11中任一項之組合，其中b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的，作為次治療量係定義為低於針對特定疾病之治療有效量的特定化合物之量。
  14. 如請求項1至11中任一項之組合，其中a）之量及b）之量個別地為次治療量；且組合中a）及b）之量為治療有效的，作為次治療量係定義為低於針對特定疾病之治療有效量的特定化合物之量。
  15. 一種單一醫藥或獸醫學組成物，其包含治療有效量之： a）式（I）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽
    Figure 03_image063
    ；及 b）一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑
    Figure 03_image065
    ； 以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；其中該式（I）化合物及一或多種藥物如請求項1至11中任一項所定義，且其中組合中a）之量及b）之量為治療有效的。
  16. 一種包裝或成套套組（kit of parts），其包含： i）第一醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的如請求項1至11中任一項所定義之式（I）化合物，或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑； ii）第二醫藥或獸醫學組成物，其包含一定量的一或多種選自由以下者組成之群的藥物：式（IV）化合物或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、S1PR調節劑及STAT3抑制劑，以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑；及 iii）組合使用i）及ii）之說明書； 其中該等第一及第二組成物為個別的組成物，且其中組合中i）之該式（I）化合物之量及ii）之一或多種藥物之量為治療有效的。
  17. 一種如請求項1至14中任一項所定義之組合、如請求項15中所定義之單一醫藥或獸醫學組成物或如請求項16中所定義之包裝或成套套組，其用於治療及/或預防可引起有需要之個體之軸突或髓鞘質（myelin）之破壞或退化的發炎性神經疾病或病況。
TW109122241A 2019-07-03 2020-07-01 組合療法之方法、組成物與套組 TW202116297A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19382566.8 2019-07-03
EP19382566 2019-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202116297A true TW202116297A (zh) 2021-05-01

Family

ID=67180724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109122241A TW202116297A (zh) 2019-07-03 2020-07-01 組合療法之方法、組成物與套組

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220378866A1 (zh)
EP (1) EP3993784A1 (zh)
JP (1) JP2022539999A (zh)
KR (1) KR20220109378A (zh)
CN (1) CN114206329A (zh)
AU (1) AU2020298782A1 (zh)
BR (1) BR112021026733A2 (zh)
CA (1) CA3144895A1 (zh)
IL (1) IL289242A (zh)
MX (1) MX2021015592A (zh)
TW (1) TW202116297A (zh)
WO (1) WO2021001464A1 (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE029393T2 (en) 2010-08-31 2017-03-28 Bionure Farma S L Neurotrophin receptor agonists and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN114206329A (zh) 2022-03-18
BR112021026733A2 (pt) 2022-03-15
EP3993784A1 (en) 2022-05-11
WO2021001464A1 (en) 2021-01-07
AU2020298782A1 (en) 2022-01-20
JP2022539999A (ja) 2022-09-14
IL289242A (en) 2022-02-01
US20220378866A1 (en) 2022-12-01
KR20220109378A (ko) 2022-08-04
MX2021015592A (es) 2022-04-20
CA3144895A1 (en) 2021-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2768120C2 (ru) Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1
JP2015522630A (ja) 多発性硬化症治療のためのビオチンの使用
EA032660B1 (ru) Композиции, включающие акампросат, баклофен и леводопу, для лечения паркинсонизма
JP2023169413A (ja) 精神病性障害を治療するための方法および組成物
JP2019023195A (ja) Ｌ−４−クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用
CZ301129B6 (cs) Farmaceutický prípravek obsahující diacerein pro lécení psoriázy a s ní sdružených onemocnení
WO2015165948A2 (en) Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies
WO2016172205A1 (en) Managing ebola viral infections
US20120202860A2 (en) Analgesic Compounds, Compositions and Uses Thereof
KR100471351B1 (ko) 당뇨병성 합병증의 예방·치료제
EA001325B1 (ru) Способы лечения и профилактики интерстициального цистита
RU2701720C1 (ru) Комбинации пальмитоилэтаноламида для лечения хронической боли
TW202116297A (zh) 組合療法之方法、組成物與套組
JP2007513173A (ja) ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療
KR100692235B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도
EP1084704B1 (en) Remedies for spinocerebellar ataxia and compositions for treating spinocerebellar ataxia
UA123780C2 (uk) Лікування екземи кистей
Margolis et al. Treatment of acute gouty arthritis with pituitary adrenocorticotropic hormone (ACTH)
US11717513B2 (en) Mirabegron for the treatment of retinal diseases
EP0914122B1 (en) Method for treating and preventing neurodegenerative disorders by administering a thiazolidinone
RU2805061C2 (ru) Лечение демиелинизирующих заболеваний
CN112972448B (zh) 贝利司他在制备预防、缓解和/或治疗多发性硬化症药物中的应用
TW201806601A (zh) σ受體配體在皰疹後遺疼痛中的用途
KR20050092568A (ko) 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체
JPH0228113A (ja) 高尿酸血症改善・治療剤