KR20220109378A - 병용 요법 방법, 조성물 및 키트 - Google Patents

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KR20220109378A
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디아스 파블로 비요슬라다
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어큐어 테라퓨틱스, 에스.엘.
인스티튜트 디＇인베스티가시온스 바이오메디퀘스 아우구스트 피 아이 수니에르
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Abstract

병용 요법 방법, 조성물 및 키트
본 발명은 하기를 포함하는 조합물에 관한 것이다: a) 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00031

또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 여기서:
R1 R2 및 R3는 특정한 의미를 갖고; 그리고 (b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염,
Figure pct00032

여기서 R5 및 R6은 특정한 의미를 가지며, ii) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제), 및 iii) 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물. 특정한 조합물 및 단일의 약학적 조성물 및 파트들의 키트가 개시된다. 이들 조합물, 단일의 약학적 조성물 및 파트들의 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.

Description

병용 요법 방법, 조성물 및 키트
본 출원은 2019 년 7 월 3 일에 제출된 유럽 특허 출원 EP19382566.8의 우선권을 주장한다.
본 발명은 신경계 질환 분야에 관한 것이고 병용 요법(combination therapy)을 사용하여 이를 치료하기 위한 특정 접근법에 관한 것이다.
축삭(axon) 또는 수초(myelin)의 파괴 또는 변성(degeneration)을 초래할 수 있는 염증성 신경계 질환 또는 상태는 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO), 시신경염(optic neuritis), 발로병(Balo disease), 쉴더병(Schilder's disease), 횡단성 척수염(transverse myelitis), 급성 출혈성 백질뇌염(acute hemorrhagic leukoencephalitis)(즉, 허스트병(Hurst's disease)), 및 마르부르크병(Marburg disease)(즉, 급성 MS)과 같은 중추신경계 (CNS) 질환을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
MS는 면역계가 신경 섬유를 둘러싸고 있는 축삭과 수초 보호초(myelin protective sheath)를 공격하고 손상시키켜서, 심각한 장애를 초래하는 중추 신경계(CNS)의 퇴행성 자가면역 질환이다. MS는 탈수초화(demyelination), 다초점 염증(multifocal inflammation), 반응성 신경교증(reactive gliosis), 희소돌기아교세포(oligodendrocyte), 및 축삭 손실을 특징으로 한다. MS에 영향을 받은 사람들이 일반적으로 경험하는 하기의 세 가지 임상 질병 경과가 있다: 재발 완화성 MS(relapsing-remitting MS)(RRMS), 이차 진행성 MS(secondary-progressive MS)(SPMS), 일차-진행성 MS(primary-progressive MS)(PPMS). RRMS는 MS를 가진 사람들의 약 85 %에 영향을 미치는 가장 흔한 질병 경과이며, 악화되는 신경학적 기능의 명확하게 정의된 발병(attack)(즉, 재발)을 특징으로 한다. 이러한 재발은 증상이 부분적으로 또는 완전히 개선되고 질병의 진행이 없는 동안 부분적 또는 완전한 회복 기간이 뒤따른다. RRMS를 앓고 있는 대부분의 사람들은 결국 SPMS로 전환되는데, 이는 그들이 재발 및 완화를 경험한 기간 후에, 질병은 재발 여부에 관계없이 더 꾸준히 진행되기 시작한다는 것을 의미한다. PPMS는 MS를 가진 사람들의 약 10 %에 영향을 미치며, 뚜렷한 재발이나 완화가 없는 초기부터 신경학적 기능이 꾸준히 악화되는 것이 특징이다. MS의 증상, 심각도 및 경과는 손상된 수초의 부위와 탈수초화 정도에 따라 달라진다.
NMO (데빅병(Devic's disease) 또는 데빅 증후군(Devic's syndrome)이라고도 함) 또는 NMO 스펙트럼 장애(NMO spectrum disorders, NMOSD)는 면역계 세포와 항체가 시신경, 뇌 및 척수에서 성상교세포(astrocyte)를 실수로 공격하고 파괴하여, 이차 탈수초화 및 축삭 손실을 유발하는 CNS의 자가면역 장애이다. 시신경의 손상은 시신경염을 초래하여 부종(swelling)과 염증을 일으켜 통증과 시력 상실을 유발한다. 척수의 손상은 다리 또는 팔의 쇠약 또는 마비, 감각 상실, 및 방광 및 장 기능 문제를 유발한다. 두 질병 모두 증상이 비슷하고 시신경염 및 척수염(myelitis)의 발병을 유발할 수 있기 때문에 NMO는 MS와 혼동될 수 있으며 최근까지 MS의 심각한 변형이라고 생각되었다. 그러나 최근 연구는 NMO와 MS가 별개의 질병이라는 것을 시사한다.
시신경염은 다양한 조건으로 인해 유발될 수 있는 시신경의 탈수초화성 염증이지만, 종종 MS 및 NMO와 관련하여 발생한다. 염증은 종종 시신경을 덮고 있는 미엘린 수초 수초(myelin sheath)의 부종과 파괴로 인해 시력 상실 또는 실명도 유발할 수 있다. 시신경염의 증상은 흐려진 시력, 색상의 흐림, 눈을 움직일 ‹š 통증, 사각 지대 및 대비 민감도의 손실을 포함한다.
현재 MS에 대한 치료법은 없다. 이용 가능한 치료법은 RRMS를 포함하는 재발 형태의 MS를 앓고 있는 환자 및 재발을 경험하는 SPMS 환자의 하위 집합을 대상으로 한다. 미국 식품의약국(FDA)이 허가한 치료제의 대부분은 재발의 빈도를 줄이고 MS의 진행을 지연시키는 면역조절 약물이다. 그러나 이러한 치료법은 부분적으로만 효과가 있으며 신경보호 또는 재생 효과를 가하지 않으면서 면역계 활성화만을 목표로 한다. 또한, 현재의 치료법은 유해한 면역반응(adverse immune reaction)이나 심각한 기회 감염과 같은 상당한 부작용과 관련된다.
현재로서는 NMO에 대한 치료법도 없다. NMO에 대한 치료 표준은 감염을 포함한 심각한 부작용이 있을 수 있는, 정맥 내 고용량 코르티코스테로이드 치료, 재발 치료를 위한 혈장분리교환술(plasmapheresis), 및 재발 예방을 위한 리툭시맙, 아자티오르핀 및 미코페놀레이트를 포함한다. NMO의 재발 가능성은 90 퍼센트 이상이고 발병은 일반적으로 심각하므로, 따라서 면역 체계를 억제하는 지속적인 치료가 필요한 것으로 생각된다. 따라서, MS, NMO, 시신경염, 발로병, 쉴더병, 횡단성 척수염, 급성 출혈성 백질뇌염(즉, 허스트병), 및 마르부르크병(급성 MS)와 같은 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료를 위한 보다 효과적인 방법이 당업계에 필요하다.
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물(하기 참조) 및 면역 조절 활성 및/또는 항산화제 효과 및/또는 항염증 활성을 갖는 하나 이상의 약물을 포함하는 조합이, 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태에서 의미 있는 치료 활성을 제공하는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 상기 화합물의 조합 사용은 화학식 (I)의 화합물 중 적어도 하나 또는 하나 이상의 추가 약물이 치료 이하의 양(subtherapeutic amounts)으로 고려되고 분류된 용량으로 투여한 경우에도 원하는 효과를 증가시키기거나 강화했다. 이 조합은 치료 효과를 개선하고 관련 부작용을 유의미하게 낮추는 것으로 생각되었다. 보다 놀라운 사실은, 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태에서 의미 있는 치료 활성의 이러한 효과가 단일 활성제로서 투여될 때의 각각의 화합물의 최적 이하(suboptimal) 또는 치료 이하의 용량에서도 달성되었다는 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물과 다른 특정 화합물의 특정 조합은 각각의 화합물을 단독으로 투여할 때보다 이들 질병에서 치료 이하의 용량에서 상당히 더 큰 개선을 나타내었다. 더욱이, 활성으로 예상되는 용량 보다 낮은 용량으로 투여된 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 추가 약물의 조합은 염증성 신경 질환 또는 상태의 만성 단계(phase) 또는 진행된 단계 또는 시기(stage)에서 효과적이었다.
화합물을 조합하여 사용했을 때 이러한 개선되고 예상치 못한 효과가 염증성 신경 질환에 널리 사용되는 동물 모델인, 마우스에서 실험적인 자가면역 척수염(autoimmune encephalomyelitis, EAE)에서 나타났다. 이러한 결과에 따르면, 본 발명자들은 조합되어 사용되는 경우, 화학식 (I)의 화합물과 면역조절 및/또는 항산화 및/또는 항염증 활성을 갖는 하나 이상의 약물이 신경계 질환의 장애 효과(disabling effect)가 낮아지는 방식으로 EAE 마우스의 임상 점수를 향상시킬 수 있었다는 것을 발견하였다. 이러한 강화되거나 개선된 효과는 산화 스트레스와 같은 세포 손상, 세포사멸, 자가포식(autophagy), 시냅스 가지치기(synaptic pruning), 에너지 대사 균형 등으로 이어지는 캐스케이드를 방지하는 것에 수렴하는 각 약물에 의한 다양한 생물학적 경로의 활성화로 인한 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 제1양상은 하기를 포함하는 조합물에 관한 것이다:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00001
여기서,
R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐이고, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되고; 또는 대안적으로 R1은 피롤리딘-1-일이고;
R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 술파모일페닐이고;
R3는 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸부틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 및 1-메틸펜틸로부터 선택되고; 및
b) 하기로 구성된 군로부터 선택된 하나 이상의 약물:
i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00002
여기서, R5는 수소(H) 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R6은 H, (C1-C6)알킬 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고, 여기서 만약 R5가 H인 경우, R6은 H가 아니다.
ii) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (sphingosine-1-phosphate receptor modulator, S1PR 조절제), 및
iii) 신호 전달 및 전사 활성자 3 (Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 억제제.
본 발명의 화합물은 상이한 유형의 조성물/파트들(parts)의 키트로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제2 양상은 하기를 포함하는 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR 조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물;
이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체;
여기서 화학식 (I)의 화합물 및 약물은 제1 양상에서 정의된 바와 같고, 여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
본 발명의 제3 양상은 하기를 포함하는 파트들의 패키지 또는 키트에 관한 것이다:
i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 일 양(an amount of), 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 약학적 또는 수의학적 조성물;
ii) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 약학적 또는 수의학적 조성물;
iii) i)와 ii)의 조합 사용에 대한 지침;
여기서 제1 및 제2 조성물은 별개의 조성물이고, 그리고 여기서 i)의 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또한, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조합물은 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 신경 질환 또는 상태에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제4 양상은 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 또는 파트들의 패키지 또는 키트에 관한 것이다.
실시예 1과 관련된 도 1a은 EAE-C03 연구의 일당(per day) 임상 점수(clinical score, CS)를 보여주며, 여기서 BN201을 사용한 매일 처리의 효과를 다양한 용량에서 위약과 비교했다. 처리 17일 후, 병리학적 대조군보다 BN201 (100mg/kg) 및 BN201 (50mg/kg)의 처리 군에서 임상 점수가 상당히 낮아졌다(** p ≤ 0.01; * p≤0.05). 실시예 1과 관련된 도 1b는 EAE-C05 연구의 일당 임상 점수를 보여주며, 여기서 BN201와 2 개의 활성 대조약(디메틸 푸마레이트 DMF 및 핀골리모드 FTY720)을 사용한 매일 처리의 효과가 위약과 상이한 용량에서 비교되었다. 처리 5일 후, 병리학적 대조군보다 BN201 (100mg/kg) 및 FTY720의 처리 군에서 임상 점수가 상당히 낮아지기 시작했다(** p ≤ 0.01, * p≤0.05). 도 1c는 EAE-C06 연구의 일당 임상 점수(CS)를 보여주고, 여기서 BN201의 다섯 개의 상이한 농도(12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 및 150 mg/kg)가 시험되었다. 또한, 모의(sham), 병리학적 대조군 및 FTY720 (2mg/kg에서) 비교군이 실험에 포함되었다. 모든 군은 매일 투여되었다. BN201 50 mg/kg, BN201 100 mg/kg 및 FTY720 2 mg/kg 동물에서 관찰/처리의 거의 모든 일수(2일부터 30일까지) 동안 임상 점수(CS)의 상당한 개선이 관찰되었다(** p≤ 0.01; *p≤0.05).
실시예 2와 관련된 도 2는 핀골리모드 (실선 마름모/다이아몬드), BN201 (흰색 사각형), 핀골리모드 및 BN201의 조합 (실선 원), 및 위약 (흰색 삼각형)으로 처리한 EAE 마우스의 일당 임상 점수(CS)의 플롯(plot)이다. 화살표는 처리 개시일을 나타낸다. X축은 EAE 표현형을 개발하기 위한 C57BL/6 마우스의 면역 조치(immunization) 후의 일수(days)이다. 병용 요법 (핀골리모드 0.1mg/kg+BN201 25mg/kg) 대 BN201 (25mg/kg) 간의 차이 p <0.05.
실시예 3과 관련된 도 3은 디메틸 푸마레이트 (DMF) (실선 사각형), BN201 (실선 다이아몬드), DMF 및 BN201 (십자형)의 조합, 및 위약 (삼각형)으로 처리한 EAE 마우스의 일당 임상 점수 (CS)의 플롯이다. X축은 EAE 표현형을 개발하기 위한 C57BL/6 마우스의 면역 조치 후의 일수(days)이다.
실시예 4와 관련된 도 4는 STAT3 억제제 S31-201 (십자형), BN201 (삼각형), S31-201 및 BN201 (사각형)의 조합, 및 위약 (원)으로 처리한 EAE 마우스의 일일 임상 점수(CS)의 플롯이다. 화살표는 처리 개시일을 나타낸다. X 축은 EAE 표현형을 개발하기 위한 C57BL/6 마우스의 면역 조치 후의 일수(days)이다.
실시예 6과 관련된 도 5는 산화 스트레스 조건 후 인간 신경모세포종(neuroblastoma) 세포주 SH-SY5Y의 생존율 백분율을 나타내는 열(column)이 있는 그래프이다. BN201(제1열), BN201-모노메틸푸마레이트(제2열) 또는 모노메틸 푸마레이트(제3열)로 처리된 세포의 생존력이 세포 배양의 다양한 분석 농도(0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM, 1 μM, 3 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 및 40 μM)에서 대조군(비처리된 인간 신경모세포종 세포)과 관련하여 도시된다. 도 5는 BN201 또는 모노메틸 푸마레이트 염에 대해 BN201-모노메틸푸마레이트 염으로 동일한 시험 농도에서 전처리한 후 대조군에 대한 백분율로서 세포 생존율이 증가함을 보여준다 (BN201에 대해서만 *<0,0001; 푸마레이트에 대해서만 # p<0,05 또는 ## p<0,0001).
본 명세서에서 사용된 모든 용어는 달리 명시되지 않는 한 당 업계에 공지된 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 특정 용어에 대한 다른 특정 정의는 아래에 설명되어 있으며 달리 명시적으로 설정된 정의가 더 넓은 정의를 제공되지 않는 한 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 (i)의 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 하기를 포함하는 조합물에 관한 것이다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및
Figure pct00003
b) 하기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물: i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR 조절제, 및 iii) STAT3 억제제.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 플루오로페닐, 보다 구체적으로는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 또는 4-플루오로페닐, 보다 더욱 구체적으로는 2-플루오로페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 플루오로페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 클로르페닐, 보다 구체적으로는 2-클로르페닐, 3-클로르페닐, 또는 4-클로르페닐, 보다 더욱 구체적으로는 R1은 2-클로르페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 클로르페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 브로모페닐, 보다 구체적으로는 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 또는 4-브로모페닐, 보다 더욱 구체적으로는 R1은 2-브로모페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 브로모페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 요오도페닐, 보다 구체적으로는 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 또는 4-요오도페닐, 보다 더욱 구체적으로는 R1은 2-요오도페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 요오도페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 트리플루오로메틸페닐, 보다 구체적으로는 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 보다 더욱 구체적으로는 R1은 2-트리플루오로메틸페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 트리플루오로메틸페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 피롤리딘-1-일이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 술파모일페닐이고, 보다 구체적으로는 2-술파모일페닐, 3-술파모일페닐, 또는 4-술파모일페닐, 보다 더욱 구체적으로는 R2는 4-술파모일페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R3는 2-메틸프로필이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 2-플루오로페닐 또는 피롤리딘-1-일이고, R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 4-술파모일페닐이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 전술한 바와 같은 본 발명의 조합물의 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
.
[N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 ([N-(2-(2'-Fluorophenyl)ethyl)glycyl]-[N-(2-methylpropyl)glycyl]-N-[3-(2'-oxopyrrolidinyl)-propyl]glycinamide) (G79, 또한 아래 실시예에서 BN201라고도 알려지고 표지됨). 화학식: C25H38FN5O4; MW 491.5987.
[N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[2-(4'-술파모일-페닐)에틸]글리신아미드 ([N-(2-(2'-Fluorophenyl)ethyl)glycyl]-[N-(2-methylpropyl)glycyl]-N-[2-(4'-sulfamoyl-phenyl)ethyl]glycinamide) (G80, 또한 BN119라고도 알려짐). 화학식: C26H36FN5O5S; MW 549.658.
[N-(2-(1-피롤리디닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[2-(4'-술파모일-페닐)에틸] 글리신아미드 ([N-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)glycyl]-[N-(2-methylpropyl)glycyl]-N-[2-(4'-
Sulfamoyl-phenyl)ethyl]glycinamide) (G81, 또한 BN120라고도 알려짐). 화학식: C24H40N6OS; MW
524.6766.
화학식 (I)의 화합물 특히, G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120)의 화합물은 영양인자(trophic factor)의 작용제로서 작용하는 새로운 부류의 펩토이드 비-키랄 화합물(peptoid non-chiral chemical compound)의 구성원이다. 이들의 합성 및 특성은 유럽 특허 제2611775호, "신경영양인자 수용체의 작용제 및 약제로서의 이의 용도(Agonists of neurotrophin receptors and their use as medicaments)”에 개시 되어 있다. 펩토이드 화합물의 주목할만한 특징은 펩타이드 및 단백질의 많은 2 차 구조 요소를 담당하는 아미드(amide) 수소가 없다는 것이다. 이러한 화합물 중 하나인 G79(BN201)는 이전에 시험관내 및 생체내에서 다양한 다중 모델에서 신경보호 효과를 나타내는 것으로 나타났다. BN201의 다른 화학명은 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(2-((4-플루오로펜에틸)아미노)-N-이소부틸아세트아미도-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아세트아미도(N-(2-amino-2-oxoethyl)-2-(2-((4-fluorophenethyl)amino)-N-isobutylacetamido-N-(3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl)acetamido), 및 N-({카바모일메틸-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-카바모일}-메틸)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-N-이소부틸-아세트아미드(N-({Carbamoylmethyl-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-carbamoyl}-methyl)-2-[2-(2-fluoro-phenyl)-ethylamino]-N-isobutyl-acetamide)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 사용할 수 있는 염 유형에는 치료 목적으로 사용될 때 이들이 약학적으로 또는 수의학적으로 허용된다면 제한이 없다. 용어 “약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염”은 알칼리 금속염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이들은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모화합물로부터 제조될 수있다. 일반적으로, 이러한 염은 예를 들어 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 화학식 (I)의 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염기 또는 산과 반응시켜서 제조된다. 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 각각의 염은 일부 물리적 특성이 상이할 수 있지만 본 발명의 목적에 있어서는 동등하다.
본 발명의 화합물은 유리 용매화 화합물 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)으로서 결정질 형태 일 수 있고, 두 형태 모두 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 용매화 방법은 일반적으로 당 업계 내에서 공지되어있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로, 화장학적으로, 또는 수의학적으로 허용되는 용매를 사용한 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화 형태와 동등하다.
화학식 (I)의 화합물을 언급 한 본 발명의 모든 구체 예에서, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 구체적으로 언급되지 않더라도 항상 고려된다.
화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, BN201)은 마우스에서 0.5 mg/kg부터 200 mg/kg까지의 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 0.04 mg/kg부터 16.26 mg/kg까지의 인간 등가 용량(HED)에 해당한다 [이 설명 전반에 걸친 HED 계산은 건강한 성인 지원자를 대상으로 한 치료제에 대한 초기 임상 시험에서 최대 안전한 시작 용량을 추정하는 산업 가이드라인(Guidance for Industry estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials)을 기반으로 한다FDA, CDER, 2005년 7월]. 치료적(therapeutic) 또는 최적(optimal) 용량은 특히, 약 200 mg/kg 이하, 약 200 mg/kg, 약 175 mg/kg 이하, 약 175 mg/kg, 약 150 mg/kg 이하, 약 150 mg/kg, 약 125 mg/kg 이하, 약 125 mg/kg, 약 100 mg/kg 이하, 약 100 mg/kg, 약 75 mg/kg 이하, 약 75 mg/kg, 약 60 mg/kg 이하, 약 60 mg/kg, 약 55 mg/kg 이하, 약 55 mg/kg, 약 50 mg/kg 이하, 약 50 mg/kg, 약 45 mg/kg 이하, 약 45 mg/kg, 약 40 mg/kg 이하, 약 40 mg/kg, 약 35 mg/kg 이하, 약 35 mg/kg, 약 30 mg/kg 이하, 약 30 mg/kg 이하, 또는 약 30 mg/kg이다. 치료 이하(subtherapeutic) 또는 최적 이하(suboptimal) 용량은 특히 0.5 mg/kg부터 25 mg/kg까지이다. 특정 구체 예에서, 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 약물과 조합된 경우, 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, BN201)의 최적 이하 용량은 화학식 (I) 의 화합물 (예를 들어, BN201)의 약 25 mg/kg 이하, 약 20 mg/kg 이하, 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 이하, 약 15 mg/kg, 약 10 mg/kg 이하, 약 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 이하, 약 5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 이하, 약 2.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 이하, 약 2.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 이하, 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 이하, 1.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 이하, 또는 약 0.5 mg/kg일 수 있다. 특정 구체 예에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, SP1R억제제 (예를 들어, 핀골리모드), 및 STAT3 억제제 (예를 들어, S3I-201)의 하나 이상과 조합한 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, BN201)의 최적 이하 용량의 투여는 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, BN201)의 단독 치료를 위한 최적 투여량과 관련된 부작용 (예를 들어, 통증, 발작, 운동실조 등)을 감소시킨다.
화학식 (IV)의 화합물 및 이의 염
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 푸마르산으로부터 유도된 화합물이다. 이러한 화합물은 하기 식에 해당한다:
Figure pct00005
여기서 R5 은 수소 (H) 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R6 은 H, (C1-C6)알킬 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고, 여기서 만약 R5 가 수소이면 R6 은 H가 아니다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R6 및 R5는 수소 (H) 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6 및 R5 중 적어도 하나는 (C1-C6)알킬이다.
(C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 터트(tert)-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, 네오펜틸, N-헥실, 이소헥실, 및 네오헥실로부터 선택되는 직쇄 및 분지쇄 알킬기에 관한 것이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R5 및 R6은 각각 (C1-C4)알킬이고; 또는 R5은 (C1-C4)알킬이고 R6 은 수소 (H)이고; R5 및 R6중 하나 또는 둘 모두가 (C1-C4)알킬인 경우, 보다 특정한 구체 예에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 터트(tert)-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 (C1-C4)알킬이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R5 및 R6은 각각 (C1-C4)알킬이고; 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 터트(tert)-부틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 특정 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R5 및 R6은 동일한 (C1-C6)알킬이고, 보다 특히, 둘다 메틸 (디메틸 푸마레이트)이다. 디메틸 푸마레이트에 관한 추가 정보는 아래에 나와 있다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R5는 (C1-C6)알킬이고 R6은 수소 (H)이고; 보다 특히 R5는 에틸이고 R6은 수소 (H) (모노에틸 푸마레이트)이다. 또 다른 특정한 구체 예에서 R5는 메틸이고 R6은 수소 (H) (모노에틸 푸마레이트)이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (IV)의 화합물에서, R6은 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸이고, R5는 (C1-C6)알킬이고, 보다 특히 R5는 (C1-C4)알킬이고, 보다 더욱 특히 메틸이다. R6이 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸이고 R5가 메틸일 때, 상기 화합물은 디록시멜 푸마레이트(diroximel fumarate)로도 알려져 있다.
또한 또 다른 구체 예에서, 화학식 (IV)의 화합물의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 I 군(Group I) 금속 및 VIII 군(Group VIII) 금속 군으로부터 선택되는 금속의 염이다. 특히, 이는 화학식 (IV)의 화합물의 나트륨 염 또는 철(II)의 염이다.
본 발명자들은 화학식 (IV)의 화합물 이외에, I 군 금속 및 VIII 군 금속으로부터 선택되는 금속의 푸마르산 (HO2CCH=CHCO2H) 염이 또한 화학식 (I)의 화합물 및 선택적으로 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제) 및 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제 중 하나와 함께 조합하여 사용될 수 있음을 깨달았다. 특정 구체 예에서, 상기 염은 소듐 푸마레이트(sodium fumarate) 및 철 푸마레이트(iron fumarate)로부터 선택된다.
본 명세서 및 이것이 포함된 양상에서 화학식 (IV)의 화합물의 모든 특정 양상은 또한 I 군 금속 및 VIII 군 금속의 푸마르산 염에도 적용된다.
따라서, 하기를 포함하는 조합물이 또한 개시된다:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00006
여기서,
R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기로 추가로 치환되고; 또는 R1은 피롤리딘-1-일이고;
R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 술파모일페닐이고;
R3는 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸부틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 및 1-메틸펜틸로부터 선택되고; 및
b) 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물:
i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00007
여기서, R5는 수소(H) 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R6은 H, (C1-C6)알킬 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고, 여기서 만약 R5가 H인 경우, R6은 H가 아니다.
ii) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제),
iii) 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제, 및
iv) I 군 금속 및 VIII족 금속으로 구성되는 군으로부터 선택되는 금속의 푸마르산 염.
특히, 상기 조합물은 a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및 b) I 군 금속 및 VIII 군 금속으로부터 선택되는 금속의 푸마르산 염을 포함한다.
발명자들은 또한 상기 개시된 바와 같은 푸마르산 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 임의의 산의 임의의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제제(즉, 캡슐, 알약, 정제)가 다른 활성 성분과 조합되어, 특히 아스피린(즉, 아세틸살리실산)과 조합되어, 또한 임의의 화학식 (I)의 화합물 및 선택적으로 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제) 및 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제 중 하나와 함께 사용될 수 있음을 깨달았다.
본 명세서에서 화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체 예는 또한 푸마르산 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및 다른 활성 성분과 조합, 특히 아스피린과 조합을 포함하는 이러한 약학 제제에 적용된다.
디메틸 푸마레이트
푸마레이트의 디메틸 에스터인, 디메틸 푸마레이트(즉, 텍피데라(Tecfidera)®)는 미국 및 유럽 연합에서 재발 형태의 MS을 가진 성인 치료를 위해 허가되었다. 디메틸 푸마 레이트는 다른 경로 중에서, 핵 인자 (적혈구유래 2) 유사 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like) (Nrf2) 경로 또는 GAPDH를 활성화함으로써 면역 조절 활성 및 항산화 효과를 갖는 것으로 나타났다(Tecfidera.com 참조). 그러나 디메틸 푸마레이트가 재발성 MS와 싸우기 위해 작용하는 정확한 기전은 알려지지 않았다. 디메틸 푸마레이트의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00008
.
디메틸 푸마레이트는 일반적으로 단독 투여 시 면역 조절 활성을 생성할 수 있는 투여량으로 사용된다. 디메틸 푸마레이트의 허가된 투여량은 1주일 동안 1일 2회 120mg (체중 70kg의 환자의 경우 1일 2회 1.7mg/kg에 해당), 그리고 그 후에 1일 2회 약 240mg (체중 70kg의 환자의 경우 1일 2회 3.4mg/kg 에 해당)이다. 특정 구체 예에서, 푸마레이트 (예를 들어, 디메틸 푸마 레이트)는 치료적 또는 최적 용량으로 알려진 이러한 투여량으로 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어, BN201)의 화합물과 조합하여 상기 표시된 바와 같이 사용하고 투여될 수 있다. 디메틸 푸마레이트의 치료 이하 용량은 1주일 동안 1일 2회 120mg 미만이고, 그 후에 1주일 동안 1일 2회 약 240mg 미만, 1일 2회 약 120mg 미만, 또는 1일 1회 약 120 mg 미만의 용량이다. 이러한 특정 구체 예에서, 디메틸 푸마레이트의 투여는 디메틸 푸마레이트를 단독 치료를 위한 최적 투여량으로 투여하는 것과 관련된 부작용과 비교하여 부작용을 감소시킬 수 있다. 특정 구체 예에서, 일반적으로 단독으로 투여되는 것보다 낮은 투여량으로 디메틸 푸마레이트를 투여한 결과 감소될 수 있는 디메틸 푸마레이트 치료로부터의 부작용은 아나필락시스 및 혈관부종, 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), 림프구감소증 (즉, 림프구 수 감소), 홍조 (즉, 열 또는 가려움증 및 피부 홍조), 위장 반응 (즉, 복부 통증, 설사 및 메스꺼움), 소변 내 단백질, 간 효소 상승, 발진, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
디메틸 푸마레이트는 또한 디메틸 푸마레이트 및 아스피린을 조합하여 포함하는 지연 방출 제제 (캡슐)의 형태(즉, 비탈리스 파마(Vitalis Pharma)의 독점 조합물인, VTS-72)로 사용될 수있다. 이 조합물은 푸마레이트 홍조를 경험하는 재발성 MS 환자의 치료를 위해 제안된다.
모노메틸 푸마레이트
푸마르산 모노메틸 에스터(fumaric acid monomethyl ester)로도 알려진 모노메틸 푸마레이트 (즉, 바피에르탐(Bafiertam)®)은 성인에서 임상 단독 증후군(clinically isolated syndrome), 재발 완화성(relapsing-remitting) 질환, 및 활동성 이차 진행성 질환을 포함하는, 재발 형태의 다발성 경화증 (MS)의 치료에 사용된다. 모노메틸 푸마레이트의 FDA 허가 투여량은 7일 동안, 1일 2회 경구, 95mg (지연 방출 캡슐) 이다. 7일 후 유지 용량은 1일 2회 경구, 190mg (2 개의 95mg 캡슐로 투여) 이다.
디록시멜 푸마레이트
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 메틸 푸마레이트(2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl methyl fumarate)로도 알려진 디록시멜 푸마레이트 (즉, 부메리티(Vumerity)®)는 성인에서 재발 형태의 다발성 경화증 (MS); 특히 활동성 이차 진행성 질환 및 임상 단독 증후군뿐만 아니라 재발 완화성 MS 치료에 사용된다. 디록시멜 푸마레이트는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00009
.
디록시멜 푸마레이트의 허가된 투여량은 7일 동안 1일 2회, 경구 231mg 이다. 7일 후 유지 용량은 1일 2회, 경구 462mg (2 개의 231mg 캡슐로 투여) 이다.
당업자는 자신의 특정한 지식으로 상기 개시된 효과에 대한 지침을 고려하여 화학식 (IV)의 특정 화합물의 용량을 계산할 수 있다.
S1P 수용체 (SP1R) 조절제
본 발명의 목적을 위해, "S1P 수용체 조절제"는 자가면역 공격(autoimmune attack)의 정도를 조절할 수 있는, 림프구 트래피킹(lymphocyte trafficking)을 감소시킬 수 있는 화합물 또는 제제를 포함한다. 림프구 트래피킹은 유동 세포 계측법을 사용하여 혈액 내 림프구로 간접적으로 측정된다. S1PR 조절제로 고려하기 위해, 림프구 트래피킹은 기준선(S1PR 조절제, 즉 핀골리모드로 치료하기 전)에 대한 림프구의 감소 또는 증가의 백분율을 관찰하여 수행된다. 특정 구체 예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 선택되는 화합물과 조합되는 S1PR 조절제는 핀골리모드(fingolimod), 시포니모드(siponimod), 오자니모드(ozanimod), 포네시모드(ponesimod), 및 세라리피모드(ceralifimod)로 구성되는 군으로부터 선택된다. (Patrick Vermersch; “Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulators in Multiple Sclerosis”; European Neurological Review-2018;13(1):25-30).
핀골리모드는 미리오신(myriocin)에서 유래된 스핑고신(sphingosine)의 구조적 유사체이다. 핀골리모드 (길레니아(Gilenya)®, 노바티스; FTY720라고도 함)는 면역 조절 활성을 갖는 것으로 나타났으며, 미국과 유럽 연합에서 재발 형태의 MS를 가진 대상체에서 재발을 감소시키고 장애 진행을 지연시키는 것으로 허가되었다. 핀골리모드가 재발을 줄이기 위해 작동하는 정확한 기전은 알려지지 않았지만, 핀골리모드는 순환 림프구를 림프절에 격리시켜 감소시키고 이는 자가면역 반응에 기여하고 수초를 공격하는 것을 방지하는 것으로 생각된다(Gilenya.com 참조). 핀골리모드는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
.
SP1R 조절제 (예를 들어, 핀골리모드)로서, 치료적 또는 최적 용량은 면역조절 활성을 생성할 수 있는 용량이다. 핀골리모드의 허가된 투여량은 인간의 경우 0.5 mg/일 이다. 임상 시험에서, 핀골리모드의 1.25 mg/일 및 5 mg/일의 투여량이 가장 효과적인 투여량으로 나타났다; 그러나, 핀골리모드의 부작용으로 인해 이러한 용량에서 사용하지 못했다. 핀골리모드의 특정한 치료적 또는 최적 용량은 0.75 mg/일부터 50 mg/일까지이다. 보다 특정한 치료 용량은 약 50 mg/일 이하, 약 50 mg/일, 약 45 mg/일 이하, 약 45 mg/일, 약 40 mg/일 이하, 약 40 mg/일, 약 35 mg/일 이하, 약 35 mg/일, 약 30 mg/일 이하, 약 30 mg/일, 약 25 mg/일 이하, 약 25 mg/일, 약 20 mg/일 이하, 약 20 mg/일, 약 15 mg/일 이하, 약 15 mg/일, 약 10 mg/일 이하, 약 10 mg/일, 약 5 mg/일 이하, 약 5 mg/일, 약 2.5 mg/일 이하, 약 2.5 mg/일, 약 2.0 mg/일 이하, 약 2.0 mg/일, 약 1.5 mg/일 이하, 약 1.5 mg/일, 약 1.25 mg/일 이하, 약 1.25 mg/일, 약 1.0 mg/일 이하, 약 1.0 mg/일, 또는 약 0.75 mg/일 이하, 약 0.75 mg/일이다. 앞서 언급한 바와 같이, 핀골리모드의 허가된 투여량은 0.5 mg/일이다.
당업자는 자신의 특정한 지식으로 상기 개시된 효과에 대한 지침을 고려하여 특정한 S1PR 조절제의 용량을 계산할 수 있다.
핀골리모드((S1PR 조절제의 예)의 치료 이하 또는 최적 이하 용량은 0.05 mg/일부터 0.4 mg/일까지 일 수 있다. 특정 구체 예에서, 핀골리모드는 0.4 mg/일 이하, 약 0.3 mg/일 이하, 약 0.3 mg/일, 약 0.2 mg/일 이하, 약 0.2 mg/일, 약 0.1mg/일 이하, 약 0.1 mg/일, 약 0.05 mg/일 이하, 또는 약 0.05 mg/일의 최적 이하 투여량으로 투여될 수 있다. 이들 중 특정 구체 예에서, 핀골리모드의 투여는 핀골리모드를 단독 치료를 위한 최적 투여량으로 투여하는 것과 관련된 부작용과 비교하여 부작용을 감소시킬 수 있다. 특정 구체 예에서, 핀골리모드를 일반적으로 단독으로 투여되는 것보다 낮은 투여량으로 투여한 결과 감소될 수 있는 핀골리모드 치료로부터의 부작용은 두통, 독감, 설사, 요통, 비정상적인 간 검사, 기침, 느린 심박수, 심각한 감염의 위험 증가, 후부 가역성 뇌병증 증후군(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), 황반 부종, 뇌졸중이나 출혈을 유발할 수 있는 뇌혈관의 팽창(swelling) 및 협착, 호흡 문제, 황반 부종, 서맥, 대상포진 재활성화, 혈구탐식 증후군(hemophagocytic syndrome), 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
메이젠트(Mayzent)(FDA 허가 2019년 3월)라는 상품명으로 판매되는 시포니모드(Siponimod)는 다발성 경화증(MS)에 사용되는 경구용 선택적 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제(S1P1 및 S1P5)이다. 1일 1회 경구 투여용이다. 스피니모드는 림프구가 염증 위치(예를 들어, MS에서)로 이동하는 것을 억제한다. 핀골리모드와 매우 유사하지만 주요 부작용 중 하나인 림프구감소증(lymphopenia)을 예방한다.
Figure pct00011
오자니모드(Ozanimod) (RPC-1063)는 현재 재발성 다발성 경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC) 치료를 위한 3상 임상 시험 중인 임상시험용 면역조절 약물이다.
Figure pct00012
포네시모드(Ponesimod) (INN, 코드명 ACT-128800)는 다발성 경화증(MS) 및 건선 치료를 위한 실험 약물입니다. 악테리온(Actelion)에서 개발 중이다.
Figure pct00013
세라리피모드(Ceralifimod) (CAS 번호 891859-12-4, 또는 1-[[6-[(2-메톡시-4-프로필페닐)메톡시]-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산)은 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 S1P1 및 S1P5와 상호작용한다. 세라리피모드는 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE)의 래트(rat) 모델에서 질병 발병을 지연시키고 척수의 림프구 침윤을 억제하며 재발 완화성 EAE의 비만하지 않은 당뇨병(non-obese diabetic) 마우스 모델에서 질병 재발을 예방한다.
Figure pct00014
STAT3 억제제
본 발명의 목적을 위해, "STAT3 억제제"로서는 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)에 의한 신호전달을 유도하는데 있어서 STAT3의 활성을 감소시킬 수 있는 화합물 또는 제제를 포함한다. STAT3 억제는 시험관내 및 생체내에서 염증성 사이토카인의 생성 억제로 측정될 수 있다. 수초 특이적(myelin-specific) CD4 T 세포에서 용량 의존적인 방식으로의 pSTAT3 발현 및 IL-17 생성 억제는 수초 특이적 CD4 T 세포에서 IL-6 유도된 IL-17 생성을 억제한다.
신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제는 축삭 절단(axonal transection)으로부터 축삭을 보호하기 위한 축삭 손상 센서가 되는 것을 포함하여, 여러 경로 및 세포 유형, 또는 시냅스 재순환(synaptic recycling)에 관여하는 전사 인자이다. 면역학적 수준에서 STAT3는 조절 T 세포에 의해 매개되는 항염증 반응과 Th17 세포에 의해 매개되는 전염증 반응 모두에 참여하는 IL-10 및 IL-6 신호전달 경로의 핵심 매개체이다. STAT3 억제제의 비제한적인 예는 (S,E)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-시아노-N-(1-페닐에틸)아크릴아미드 (STAT3 억제제III, WP1066, CAS 857064-38-1), 4-((3-(카르복시메틸술파닐)-4-히드록시-1-나프틸)술파모일)벤조산 (STAT3 억제제 IX Cpd188 - CAS 823828-18-8), STAT3 억제제 펩타이드 (선형 식: C38H63N8O13P 또는 　C92H157N20O24P, 또는 C92H156N20O21, 서열번호: 1), 6-니트로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 (STAT3 억제제 V 스태틱(Stattic) - CAS 19983-44-9), 2-하이드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산 (STAT3 억제제 VI S3I-201 - CAS 501919-59-1), 에틸-1-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (STAT3 억제제 VII - CAS 1041438-68-9), 5,15-디페닐포르피린 (STAT3 억제제 VIII 5,15-DPP - CAS 22112-89-6), PIAS3 (UniprotKB 데이터베이스 등록 번호 Q9Y6X2, 2004년 12월 7일 - v2시퀀스의 버전 2), N-(5-(푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐퀴롤린-4-카르복사미드 (STAT3 억제제 XI STX-0119), STAT3 억제제 XII SPI (서열번호: 2), N-(1',2-디히드록시-1,2'-바이나프탈렌-4'-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드, (CAS 번호 : 432001-19-9, F1113-0789, STAT3 억제제 XIII C188-9)를 포함한다.
상기 개시된 서열번호 1은 H-Pro-Tyr-(PO₃H₂)-Leu-Lys-Thr-Lys-Ala-Ala-Val-Leu-Leu-Pro-Val-Leu-Leu-Ala-Ala-Pro-OH (STAT3 억제제 펩타이드라고도 명명됨)이다.
상기 개시된 서열번호 2는 H₂N-FISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSK-CO₂H (STAT3 억제제 XII SPI라고도 명명됨)이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, STAT3 억제제는 STAT3 활성화 및 STAT3 의존성 전사를 선택적으로 억제하는 아미도살리실산 화합물인 S3I-201이다. S3I-201의 화학명은 위에 표시된 것이다: 2-하이드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산. S3I-201의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00015
.
STAT3 억제제(예를 들어, S3I-201)의 치료 용량(therapeutic dose)은 단독 투여 시 면역조절 활성을 생성할 수 있는 용량이다. 특정 치료 또는 최적 용량은 약 5 mg/kg이다. 따라서, 마우스에서 치료 이하의 양(subtherapeutic amounts)은 이러한 5 mg/kg 미만이다. 특히, 마우스에서 치료 이하의 양은 0.1 mg/kg부터 5 mg/kg미만이다(0.01 mg/kg 내지 0.4 mg/kg 미만의 HED에 해당함).
본 발명의 조합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 하기를 포함하는 조합물에 관한 것이다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및
b) 앞서 정의된 바와 같은 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물은 하기를 포함한다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및
b) 앞서 정의된 바와 같은 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물은 하기를 포함한다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 및
b) 앞서 정의된 바와 같은 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물,
여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물에서 a)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물에서 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물에서 a)의 양 및 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물은 a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201) 화합물; 및 b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 및 모노에틸 푸마레이트로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 디메틸 푸마레이트를 포함하거나 이로 구성된다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물과 조합되는 다른 염은 푸마르산 이나트륨 푸마레이트(fumaric acid salts disodium fumarate)(소듐 푸마레이트(sodium fumarate))와 철 푸마레이트(iron fumarate) (철(II) 푸마레이트(iron (II) fumarate))의 염이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물은 a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201) 화합물; 및 b) S1PR 조절제, 특히 핀골리모드, 시포니모드, 및 오자니모드로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 핀골리모드를 포함하거나 이로 구성된다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명의 조합물은 a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120)로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201) 화합물; 및 b) S3I-201인 본 명세서에 정의된 STAT3 억제제를 포함하거나 이로 구성된다.
(a) 및 (b)와 조합되는 기타 약물
제1양상의 다른 특정한 구체 예에서, (a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 (즉, 이전에 표시된 바와 같이 이의 모든 가능한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염을 포함), 및 b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제(S1PR 조절제), 및 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조합물에서 다발성 경화증 치료를 위한 기타 약물은 하기와 같다. 이러한 약물은, 보다 특정한 구체 예에서, 인터페론-베타(nterferon-beta), 글라티라머 아세테이트(Glatiramer acetate), 나탈리주맙(Natalizumab), 알렌투주맙(Alentuzumab), 테리플루노미드(Teriflunomide), 클라드리빈(Cladribine), 오크렐리주맙(Ocrelizumab) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약물이다. 조합될 수 있는 기타 약물은 디록시멜 푸마레이트(ALKS 8700), 에보브루티닙(Evobrutinib), 오파투무맙(Ofatumumab), 유블리툭시맙(Ublituximab), 아밀로라이드(Amiloride), 플루옥세틴(Fluoxetine), 이부딜라스트(Ibudilast), 마시티닙(Masitinib), MD1003(비오틴), 오피시누맙(Opicinumab)(항-LINGO-1, BIIB033), 릴루졸(Riluzole), 심바스타틴(Simvastatin), 이데베논(Idebenone), 테멜리맙(Temelimab)(GNbAC1), 이네빌리주맙(Inebilizumab)(MEDI-551), 날트렉손(naltrexone)과 다른 약물로부터 선택된다.
약학적 및 및 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트
본 발명은 또한 a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및 b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR 조절제, 및 iii) STAT3 억제제; 로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물;
이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체;를 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에 관한 것이고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 약물은 상기 임의의 양상 및 관련된 특정 구체 예에서 정의된 바와 같다.
“약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체”라는 표현은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각 성분은 약학적 또는 수의학적 조성물의 다른 성분과 적합한(compatible)이라는 의미에서 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능해야 한다. 또한 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적절해야 한다.
하기를 포함하는 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물은 본 발명의 일부를 구성한다:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물;
이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 약물은 앞서 정의된 바와 같고, 그리고 여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 “치료적으로 유효한(therapeutically effective)”이라는 표현은 투여되는 경우, 다루어지는 질병의 하나 이상의 증상의 발달을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물 또는 화합물 조합의 양을 지칭한다. 이러한 특정한 설명에서, 그것은 MS, NMO 및/또는 시신경염을 치료하는 것과 같은, 대상체에서 원하는 치료적 효과를 생성하는 화합물, 화합물의 조합물, 또는 조성물의 양이다. 정확한 치료적으로 유효한 양은 주어진 대상체에서 치료적 효과의 면에서 가장 효과적인 결과를 산출할 조성물의 양이다. 본 발명의 화합물의 특정한 용량은 무엇보다도, 환자의 크기, 무게, 연령, 및 성별, 질병의 성질 및 단계, 질병의 공격성(aggressiveness), 투여 경로를 포함하는 개별 환자의 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 상기 조합물, 조성물 또는 파트들의 키트로 투여되는 경우, 치료적 이익을 얻기 위한 본 발명의 화합물의 특정 용량은 단일 활성제로서 사용되는 화합물의 특정 용량과 관련하여 달라질 수 있다.
상기 조합물의 특정 구체 예는 또한 본 발명의 단일 약학적 또는 수의학적 조성물, 패키지 또는 파트들의 키트의 특정 구체 예로서 적용 가능하다.
따라서, 하나의 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물에서 a)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물에서, b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물에서, a)의 양과 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
하나의 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물에서, a)의 양과 b)의 양은 둘다 개별적으로 치료량(therapeutically amount)이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
본 설명 전반에 걸쳐 사용된 “치료 이하의 양(subtherapeutic amount)” 또는 “최적 이하의 양(suboptimal amount)”와 “치료 이하의 용량(subtherapeutic dose)” 또는 “최적 이하의 용량(suboptimal dose)”이라는 용어, 동의어로 상호교환적으로 사용되는 모든 용어들은 그 자체로 치료적으로 유효하지 않은(non-therapeutically effective) 양/용량이다. 따라서, “최적 이하 용량” 또는 “치료 이하 용량”은 MS, NMO, 및/또는 시신경염과 같은 특정한 다루어지는 질병에 대한 단일 화합물 요법으로 사용되는 경우 해당 화합물에 대해 보건 당국이 효과적인 것으로 허가한 최적(또는 치료적) 용량(또는 용량 범위) 미만의 용량을 의미한다. 따라서, 본 설명의 양상 또는 구체 예에서 용어 “치료 이하의 양”이 나타날 때는 특정 질병에 대한 단일 화합물 요법으로 사용될 때 보건 당국(즉, 유럽 연합의 유럽 의약품청, 미국 식품의약국 등)에 의해 효과적인 것으로 허가된 치료량 미만의 특정 화합물의 양으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 단일 화합물 요법에서BN201(화학식 I의 화합물)의 유효한 용량이 25 mg/kg 내지 200 mg/Kg 보다 높은 경우, 최적 이하의 용량은 0.5 mg/Kg부터 25 mg/Kg까지 이다. 핀골리모드(하나의 SP1R 억제제)의 허가 용량은 인간에서 0.5 mg/일이며, 임상 시험에 따르면 가장 효과적인 용량은 1.25 mg/일 및 5 mg/일이다. SP1R 억제제(즉, 핀골리모드)의 최적 이하의 용량은 0.5 mg/일 미만, 0.05 mg/일부터 0.4mg/일까지이다. 같은 방법으로 디메틸 푸마레이트의 허가된 투여량은 1주일 동안 1일 2회 120mg이고, 그 후에는 1일 2회 약 240mg이다. 디메틸 푸마레이트의 최적 이하의 용량은 1주일 동안 1일 2회 약 120mg 미만, 그 후에는 1일 2회 약 240mg 미만이다. 따라서, 특정 구체 예에서, 상기 조합물, 조성물 또는 파트들의 키트로 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물의 양과, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR조절제, 및 STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 양은 단일 활성제로 사용될 때 유효한 양보다 더 낮다.
본 명세서에서 "용량(dose)" 및 "투여량(dosage)"이라는 문구는 상호교환적으로 사용된다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 파트들의 패키지 또는 키트에 관한 것이다:
i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 약학적 또는 수의학적 조성물;
ii) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR조절제, 및 STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 약학적 또는 수의학적 조성물; 및
iii) i) 및 ii)의 조합 사용에 대한 지침;
여기서 제1 및 제2 조성물은 별개의 조성물이고, 그리고 여기서 i)의 화학식 (I)의 화합물의 양과 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 파트들의 키트에서, 화학식 (I)의 화합물의 양과 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 둘다 개별적으로 치료량이고; i)의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 파트들의 키트에서, i)의 화학식 (I)의 화합물의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; i)의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 파트들의 키트에서, ii)의 하나 이상의 약물의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; i)의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 정의된 파트들의 키트에서, i)의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; i)의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
이 파트들의 키트의 특정 구체 예는, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 약학적 또는 수의학적 조성물 중 하나를 포함하는 분리된 구획이 있는 카트리지; 및 i) 및 ii)의 조합 사용을 위한 지침, 특히 상기 지침은 리플릿(leaflet), 데이터 매체 (즉, CD, QR-code)로부터 선택되는 형태로 포함한다.
약학적 또는 수의학적 제형의 선택은 활성 화합물의 성질 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구, 비경구 및 국소 투여가 사용될 수 있다.
예를 들어, 약학적 또는 수의학 조성물은 고체 또는 액체 형태로 경구 투여용으로 제형화 될 수 있으며, 하나 이상의 생리학적으로 적절한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 결합제, 충전제, 윤활제 및 허용되는 습윤제와 같은 통상적인 성분을 포함할 수 있다.
약학적 또는 수의학적 조성물은 물 또는 적절한 알코올과 같은 통상적인 주사 가능한 액체 담체와 조합하여 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 안정화제, 가용화제 및 완충제와 같은 주사용 통상적인 약학적 또는 수의학적 부형제가 이러한 조성물에 포함될 수 있다. 이들 약학적 또는 수의학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사될 수 있다.
약학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 제형은 크림, 로션, 젤, 분말, 용액 및 패치를 포함하며, 여기서 화합물은 적절한 부형제에 분산되거나 용해된다.
약학적 조성물은 무엇보다도 정제, 펠렛, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 액체 매질로 재구성하기에 적절한 건조 분말 형태와 다른 형태를 포함하는, 즉시 또는 지연 사용을 위한 임의의 형태일 수 있다.
적절한 부형제 및/또는 담체, 및 이들의 양은 제조되는 제형의 유형에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래하는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및 b) (i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트는 본 발명의 일부를 형성하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물과 약물은 이를 필요로 하는 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같다.
이러한 양상은 또한 인간 대상체를 또한 포함하여 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방의 방법으로 제형화될 수 있다.
a) (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및 (b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 치료적 유효량의 조합물; 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 약물은 상기 정의된 바와 같고, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체;
또는 대안적으로
b) 상기 구체 예에서 정의된 바와 같은 파트들의 패키지 또는 키트.
하기를 포함하는 조합물의 용도는 또한 본 발명의 일부를 형성한다: (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 양; 및 (b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 약물은 상기 정의된 바와 같고; 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
특정 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 약제는 상기 구체 예에 정의된 바와 같은 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물 또는 또한 상기 정의된 바와 같은 파트들의 패키지 또는 키트를 포함한다.
임의의 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트의 또 다른 특정한 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 치료는 (a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및 (b) i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 일시에(simultaneous), 동시에(concurrent), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물과 약물은 상기 정의된 바와 같다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트는 하기를 포함한다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
b) 앞서 정의된 바와 같은 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트는 하기를 포함한다:
a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
b) 앞서 정의된 바와 같은 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물,
여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a)의 양 및 b)의 양은 둘다 개별적으로 치료량이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a)의 양과 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a)의 치료 이하의 양은 0.5 mg/kg부터 25 mg/kg까지(이는 0.04 mg/kg 내지 2 mg/kg의 인간 등가 용량(HED)에 해당함)이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, b)는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염이고, 보다 특히 디메틸 푸마레이트이고 화학식 (IV)의 화합물의 치료 이하의 양은 1주일 동안 1일 2회 120mg 미만(체중 70kg의 인간 환자에 대해 1일 2회 1.7 mg/kg에 해당)이고 그 이후에는 1일 2회 약 240 mg 미만(체중 70kg의 인간 환자에 대해 1일 2회 3.4 mg/kg에 해당)이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, b)는 SP1R 조절제이고 치료 이하의 양은 인간에서 0.05 mg/일부터 0.4 mg/일까지이다. 보다 특히, 0.05 mg/일부터 0.1 mg/일까지의 양이다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, b)는 STAT3 억제제이고 치료 이하의 양은 마우스에서 0.1 mg/일부터 5 mg/일까지(이는 0.01 mg/kg 내지 0.4 mg/kg의 HED에 해당함)이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서 a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120) 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물; 및 b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 특히, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트 및 모노에틸 푸마레이트로부터 선택되고, 보다 더욱 특히 디메틸 푸마레이트를 포함하거나 구성한다.
앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120) 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물과 조합되는 기타 염은 푸마르산 이나트륨 푸마레이트 (소듐 푸마레이트)과 철 푸마레이트 (철(II) 푸마레이트)의 염이고, 발명자들은 이들이 조합물에서도 활성이 있다는 것을 깨달았다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120) 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물; 및 b) S1PR 조절제, 특히, 핀골리모드, 시포니모드 및 오자니모드로부터 선택되고, 보다 더욱 특히 핀골리모드를 포함하거나 구성한다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120) 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 보다 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물; 및 b) 본 명세서에 정의된 STAT3 억제제, S3I-201를 포함하거나 구성한다.
또 다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트에서, a) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 G79 (BN201), G80 (BN119) 및 G81 (BN120) 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 더욱 특히 G79 (BN201)인 화합물; 및 b) 본 명세서에 정의된 STAT3 억제제, S3I-201를 포함하거나 구성하고, 여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하고, 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 만성 또는 진행 단계의 염증성 신경 질환 또는 상태에 사용하기 위한 것, 특히 다발성 경화증(MS), 시신경 척수염(NMO), 시신경염, 발로병, 쉴더병, 횡단성 척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 및 마르부르크병, 또는 이들의 일부 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 만성 또는 진행 단계에 사용하기 위한 것이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물; 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 일시에(simultaneous), 동시에(concurrent), 별도로 또는 순차적으로 사용하여 투여하기 위한 것은 본 발명의 일부를 형성하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물과 약물은 상기 정의된 바와 같다.
또한, i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물; 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 일시에, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하여 투여하기 위한 것은 본 발명의 일부를 형성하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물과 약물은 상기 정의된 바와 같다.
상기 표시된 대로 사용하기 위한 조합물, 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 파트들의 패키지 또는 키트의 다른 구체 예에서, 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태는 다발성 경화증(MS), 시신경 척수염(NMO), 시신경염, 발로병, 쉴더병, 횡단성 척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 및 마르부르크병, 또는 이들의 일부 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 (하기 예를 참조) 용어 "신경보호(neuroprotection)", "신경을 보호하는(neuroprotective)", 또는 "신경보호 효과(neuroprotective effect)"라는 용어는 뉴런과 교세포(glia)를 포함하는 신경 세포의 사멸이나 손상을 예방하거나 감소시키거나, 또는 손상, 예를 들어, 뇌, 중추 신경계 또는 말초 신경계의 병리학적 또는 유해한 상태로 인해 발생하거나 이와 관련된 손상 후, 신경 세포 및 축착, 수상돌기 및 시냅스와 같은 그들의 확장을 구조(rescuing), 소생(resuscitating) 또는 부활(reviving)시키는 능력을 말한다. 따라서, 이 신경보호 효과는 신경 세포의 신경 기능을 유지하거나 회복하기 위해 부여된 능력을 포함한다. 신경보호 효과는 신경 세포의 세포막을 안정화시키거나 신경세포 기능의 정상화를 돕는다. 그것은 뉴런 세포의 생존력이나 기능의 손실을 방지한다. 그것은 세포 사멸로 이어지는 뉴런의 점진적인 악화의 억제를 포함한다. 그것은 스트레스로부터 뉴런의 감지 가능한 보호를 나타낸다. 신경보호에는 신경 세포와 수초의 재생, 즉 질병이나 외상 후 신경 세포 집단의 재성장이 포함된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 이상부터 1개월에 1회 또는 수개월에 1회까지 투여될 수 있다.
앞서 개시된 바와 같이, 각각의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약물의 치료적 또는 치료 이하의 양은 또한, 상기 개시된 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 조합물을 투여받을 대상체의 체중을 고려하여 조정될 수 있다. 당업자는 이 설명의 지침을 고려하여 그러한 양을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 “치료” 또는 상기 단어의 변형은 질환을 이미 앓고 있는 환자에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 진행을 감소, 안정화, 또는 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 “예방”은 위와 같이 드러난 임상적으로 명백한 염증성 신경 질환 또는 상태의 발병을 예방하는 것뿐만 아니라 발병을 늦추는 것도 포함하여 언급하는 것으로 사용된다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 “치료하다(treat)," "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병의 완전한 또는 부분적 퇴행의 생성; 질병과 관련된 증상의 발달을 제거, 감소, 예방 또는 지연; 질병의 발병 또는 발병 위험을 예방, 지연 또는 감소; 재발의 비율 및/또는 발생을 예방, 지연 또는 감소; 장애의 진행까지 증가된 시간을 예방, 지연 또는 감소; 신경보호 효과의 제공; 또는 이들의 일부 조합을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 치료는 이를 필요로 하는 대상체에서 장애 축적을 줄이는 것을 의미할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 치료는 또한 신경보호 효과, 면역 조절 반응 또는 이들의 일부 조합을 제공하는 것을 지칭할 수있다.
본 명세서에서 “환자” 및 “대상체”라는 문구는 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 명시된 값 또는 값 범위의 5% 또는 10% 이내를 의미한다.
화학식 (II)의 염 : 화학식 (I)의 화합물의 푸마레이트 유도체 염
본 발명은 또한 화학식 (I)의 특정 화합물의 푸마레이트 유도체 염인, 화학식 (II)의 염에 관한 것이다:
Figure pct00016
여기서 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, R4는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 (II)의 염의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수있다. 예를 들어, 이들은 통상적인 화학적 방법에 의해 기본 모이어티를 함유하는 화학식 (I)의 모 화합물로부터 제조 될 수있다. 일반적으로, 이러한 염은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 유리산 형태를 화학량론적 양의 화학식 (III)의 적절한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 산과 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 물 및 유기 용매에서 반응시킴으로써 제조된다:
Figure pct00017
여기서 R4 는 상기 정의된 바와 같다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 플루오로페닐, 보다 구체적으로 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐, 보다 더욱 구체적으로, 2- 플루오로페닐이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 플루오로페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 클로로페닐, 보다 구체적으로 2-클로로페닐, 3-클로로페닐 또는 4-클로로페닐, 보다 더욱 구체적으로, R1은 2- 클로로페닐이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 클로로페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 브로모페닐, 보다 구체적으로 2-브로모페닐, 3-브로모페닐 또는 4-브로모페닐, 보다 더욱 구체적으로, 2-브로모페닐이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 브로모페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 요오도페닐, 보다 구체적으로 2-요오도페닐, 3-요오도페닐 또는 4-요오도페닐, 보다 더욱 구체적으로, 2- 요오도페닐이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 요오도페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 트리플루오로메틸페닐, 보다 구체적으로 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 보다 더욱 구체적으로, 2-트리플루오로메틸페닐이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로(C1-C4)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기; 보다 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환된 트리플루오로메틸페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 피롤리딘-1-일이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R2는 술파모일페닐, 보다 구체적으로 2-술파모일페닐, 3-술파모일페닐 또는 4-술파모일페닐, 보다 더욱 구체적으로, 4- 술파모일페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R3는 2-메틸프로필이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, R1은 2-플루오로페닐 또는 피롤리딘-1-일이고, R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 4-술파모일페닐이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, 그리고 따라서 화학식 (III)의 화합물에서, R4 는 (C1-C4)알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 터트(tert)-부틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물에서, 그리고 따라서 화학식 (III)의 화합물에서, R4 는 메틸이다.
다른 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00018
화학식 (II)의 특정 염, 보다 특히 BN201의 푸마레이트 염(여기에서는 BN201-푸마레이트 염, 또는 화학식 (IIa)의 화합물이라고 함)이 생성되었고(실시예 5 참조) BN201 또는 푸마레이트 단독에 대한 신경보호 효과에 대해 평가되었다(실시예 6 참조). 결과는 BN201과 푸마레이트가 모두 산화 스트레스에 의해 유발된 사멸로부터 뉴런을 부분적으로 구조함(rescue)을 보여주었다. 그러나 BN201-푸마레이트 염은 두 화합물 단독보다 훨씬 더 높은 수준의 보호를 나타내어 상승적(synergistic) 신경보호 효과가 있음을 시사한다.
따라서, 이들 화학식 (II)의 모든 염은 뉴런의 건강을 보존 및/또는 손상된 뉴런을 구조하기 위한 활성제로서 약학적 또는 수의학적 조성물에 첨가될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (II)의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.
이 양상은 또한 치료적으로 유효량의 화학식 (II)의 염, 또는 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 인간 대상체를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법으로서 제형화될 수 있다.
축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한; 화학식 (II)의 염의 용도는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 상기 개시된 바와 같이 사용하기 위한, 화학식 (II)의 염, 또는 이를 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물, 또는 파트들의 키트는 다발성 경화증(MS), 시신경 척수염(NMO), 시신경염, 발로병, 쉴더병, 횡단성 척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 및 마르부르크병, 또는 이들의 일부 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태에 사용하기 위한 것이다.
일 구체 예에서, 모든 설명을 통해 위 또는 아래에 기술된 다양한 구체 예의 하나 이상의 특징과 선택적으로 조합하여, 화학식 (II)의 염, 또는 약학적 또는 수의학적 조성물은 화학식 (IIa)의 염이다.
발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 "포함하다(comprise)"라는 단어와 그 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성요소 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다. 또한, "포함하다(comprise)"라는 단어는 "로 구성된(consisting of)"의 경우를 포함한다. 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 특징은 발명의 설명을 검토함으로써 당업자에게 명백해질 것이며, 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 하기 실시예 및 도면은 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 구체적이고 바람직한 구체 예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
실시예 1: BN201의 효능 약리학 (화학식 (I)의 화합물의 예)
MS 및 시신경염의 치료에서 BN201의 의학적 타당성을 뒷받침하는 3건의 생체 내 연구가 수행되었다. 이러한 연구는 BN201의 신경보호 효과를 시험하기 위해 진행되었고 신경 퇴행성(neurodegenerative) 및 탈수초화(demyelinating) 실험적인 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 마우스 모델에서 수행되었다. 수초 기본 단백질(Myelin Basic Protein, MBP) 또는 수초 단백지질 단백질(Myelin Proteolipid Protein, PLP)에 대한 면역 반응은 주로 척수에 위치한 병변을 유발하는 반면, 수초 희소돌기아교세포 당단백질(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein, MOG)로 면역화하면 시신경과 척수에 주로 위치한 병변이 생성된다. 문헌에서, EAE 모델은 비가역적인 시각 손실을 유발할 수 있기 때문에 MS 및 시신경염의 모델로 일반적으로 사용된다(Kezuka 외, Analysis of the pathogenesis of experimental autoimmune optic neuritis. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:294046; Guo 외, Decreased neural stem/progenitor cell proliferation in mice with chronic/nonremitting experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurosignals. 2010;18(1):1-8).
EAE-C03 연구: 두 가지 다른 농도에서 BN201의 매일 i.p. 투여가 하기 실험 설계에 따라 위약과 비교하여 시험되었다.
- EAE 영향을 받은 위약으로 처리된 동물(EAE affected placebo-treated animals) (병리학적 대조군);
- 50 mg/kg 용량의 BN201로 처리된 EAE영향을 받은 동물 및
- 100 mg/kg 용량의 BN201로 처리한 EAE영향을 받은 동물.
분자의 치료적 특성을 시험하기 위해 질병의 만성 단계에서 처리가 시작되었다. 데이터는 각각의 시험된 군에 대한 면역화 후(post-immunization) 일수(days)에서 임상 점수를 플롯팅한 그래프(각 군에 대한 동물의 임상 점수 평균)인 도 1a에 도시되었다. 결과는 BN201이 처리 17일 후에 50 mg/kg 또는 100 mg/kg의 용량에서 위약과 비교하여 임상 점수를 유의하게 감소시켰음을 보여준다.
EAE 동물 모델은 초기 꼬리 마비(initial tail paralysis)에 이어 뒷다리 마비(hind limb paralysis)로 이어지고 그리고 추가로 앞다리 마비로의 진행이 특징이다. 임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도(severity)를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 경미한 늘어진 꼬리(mild limp tail); 1 = 늘어진 꼬리(limp tail); 2= 뒷다리의 경미한 마비(mild paraparesis of the hind limbs), 불안정한 보행(unsteady gait); 3= 중등도의 마비(moderate paraparesis), 수의적 움직임이 여전히 가능함(voluntary movements still possible); 4= 심한 마비(severe paraparesis), 거의 완전한 뒷다리 마비(almost complete hind limb paralysis); 5= 하지대마비(paraplegia) 또는 사지부전마비(tetraparesis); 6= 죽음(exitus).
마우스의 70%가 2 이상의 임상 점수를 나타내면 11일째에 치료적 처리가 시작되었다.
EAE는 개인 간의 징후 및 증상의 발병률 및 중증도의 가변성으로 인해 복잡한 모델이라는 것이 널리 받아들여지고 있다. 따라서, 질병이 임상 수준에서 시작되고, 따라서 면역화 후 며칠이 지나면 그리고 임상 점수 측면에서의 행동이 모든 동물 내에서 특정 수준 이상인 경우(프로토콜에서 결정됨) 시험된 약물의 임의의 효과가 측정된다. 특정 시험 화합물 또는 프로토콜에 대한 추가의 의미 있는 데이터는 관찰된 매개변수(예를 들어, 임상 점수)가 시험된 군(분석, 대조군 등) 간에 며칠 동안 그리고 각 군 내에서 연속된 날짜 사이에 의미 있는 것으로 유지되는 경우 달성된 것으로 간주된다.
결과의 이 해석 코드에 따르면, 본 설명의 다른 모든 도면에 적용 가능하고, 도 1a에서, 상이한 용량의 BN201로 처리된 EAE영향을 받은 동물에 대한 의미 있고 결정적인 데이터는 별표(*)로 표시된 것이다. 통계적 유의성의 P 값은 각 도면의 각주 또는 도면의 범례에 정의되어 있다. 이 표시된 데이터 세트는 각 군의 동물이 연속된 날짜 사이에 매개변수를 안정화된 형태로 유지하고, 분석된 군의 전체 데이터가 대조군과 효과적으로 다른 경우(분석된 군 간의 통계적 차이; 예를 들어 위약, 비히클 또는 모의(sham) 동물과 관련된 화합물의 시험 용량)에 연구된 매개변수 값(이 경우 임상 점수)에 해당한다.
그런 다음 동일한 마우스 모델을 사용하여 두 번째 실험(EAE-C05 연구)을 수행했다.
EAE-C05연구: BN201의 두 가지 용량 수준과 위약 처리 군(병리학적 대조군) 외에도, 연구 설계에는 두 가지 활성 비교 물질인 디메틸 푸마레이트(DMF)와 핀골리모드(FTY720), 그리고 모의 군(동물을 병리학적 군으로 조작하되 MOG 주입을 하지 않은 군)이 도입되었다. 모든 군은 매일 투여되었다.
- 모의 대조군 비질병 위약 처리 동물(sham control non-diseased placebo-treated animals) (건강한 대조군);
- EAE영향을 받은 위약 처리된 동물 (병리학적 대조군);
- 15 mg/kg의 DMF로 경구 처리된 EAE영향을 받은 동물;
- 2mg/kg의 FTY720으로 처리된 EAE영향을 받은 동물;
- 50 mg/kg 또는 100 mg/kg의 BN201로 처리된 EAE영향을 받은 동물.
임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 부분적 꼬리 마비; 1= 완전한 꼬리 마비; 1.5= 꼬리 마비 및 정향 반사(righting reflex)의 상실; 2 = 부분적 뒷다리 마비(partial hind limb paralysis)/한쪽 사지의 마비(paralysis of one limb); 2.5= 한쪽 사지 마비 및 다른 한쪽 사지의 활동성 부분 상실; 3= 양측 뒷다리 마비; 4= 빈사 상태(moribund); 5= 죽음.
각 마우스가 완전한 꼬리 마비를 보이기 시작하면(점수 1) 치료적 처리가 12일 또는 13일째에 시작되었다.
데이터는 각 시험군에 대한 임상 점수(동일한 군 내의 동물에 대한 매일의 평균 임상 점수)를 보여주는, 처리 개시로부터 1일당 임상 점수(CS)를 플롯팅한 그래프인 도 1b)에 도시되었다.
그런 다음 동일한 마우스 모델을 사용하여 BN201의 시험 용량 반응을 시험하기 위한 세 번째 실험(EAE-C06 연구)을 수행했다.
EAE-C06연구: 다섯 가지 상이한 농도의 BN201: 12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg 및 150 mg/kg. 또한, 모의 병리학적 대조군 및 FTY720 (2mg/kg) 비교군이 실험에 포함되었다. 모든 군은 매일 투여되었다.
임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 부분적 꼬리 마비; 1= 완전한 꼬리 마비; 1.5= 꼬리 마비 및 정향 반사 상실; 2 = 부분적 뒷다리 마비/한쪽 사지의 마비; 2.5= 한쪽 사지 마비 및 다른 한쪽 사지의 활동성 부분 상실; 3= 양측 뒷다리 마비; 4= 빈사 상태; 5= 죽음.
각 마우스가 완전한 꼬리 마비를 보이기 시작하면(점수 1) 치료적 처리가 12일째에 시작되었다.
데이터는 각 시험군에 대한 임상 점수를 질병 발병 후 1일당 플로팅한 그래프인 도 1c에 도시되었다. 결과는 관찰/처리의 거의 모든 날(2일부터 30일까지) 동안 BN201 50 mg/kg, BN201 100 mg/kg 및 FTY720 2 mg/kg에서 동물에 대한 임상 점수의 상당한 개선을 보여준다(표 1).
[표 1]
Figure pct00019
실시예 2: BN201 및 핀골리모드 조합 대 BN201 또는 핀골리모드 단독의 비교
8-12주령 암컷 C57BL/6 마우스에서 EAE의 임상 진행에 대한 효과를 평가했다. 마우스는 최적 이하 투여량(suboptimal dosage)으로 주당 6일 동안 하루에 한 번 투여되었다.
- 모의 대조군 비질병 위약 처리 동물 (건강한 대조군);
- EAE영향을 받은 위약 처리된 동물 (병리학적 대조군);
- 0.1 mg/kg의 FTY720으로 처리된 EAE영향을 받은 동물;
- 25mg/kg의 BN201로 처리된EAE영향을 받은 동물; 또는
- 이들의 조합으로 된 EAE영향을 받은 동물.
BN201과 핀골리모드의 조합이 8-12주령 암컷 C57BL/6 마우스에서 EAE의 임상 진행에 미치는 영향에 대해 평가되었다. EAE 동물 모델은 초기 꼬리 마비에 이어 뒷다리 마비 및 앞다리 마비로의 추가 진행이 특징이다.
임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 경미한 늘어진 꼬리; 1 = 늘어진 꼬리; 2= 뒷다리의 경미한 마비, 불안정한 보행; 3= 중등도의 마비, 수의적 움직임이 여전히 가능함; 4= 심한 마비, 거의 완전한 뒷다리 마비; 5= 하지대마비 또는 사지부전마비; 6= 죽음.
순응, 체중에 따른 마우스 분포 및 면역화는 실시예 1과 같이 수행하였다.
15일째부터 시작하여, 동물의 70%가 임상 점수가 ≥1인 경우, 마우스에 핀골리모드, BN201 또는 이들의 조합을 최적 이하의 투여량(핀골리모드의 경우 0.1 mg/kg, BN201의 경우 25 mg)으로 주당 6일 동안 하루에 한 번 투여했다.
결과는 도 2에 요약되어 있다. BN201과 핀골리모드를 조합하여 투여한 마우스는 두 화합물을 단독으로 투여한 마우스보다 30일부터 35일까지 평균 일일 임상 점수에서 유의하게 더 큰 개선(p≤0.05)을 나타냈다. 이러한 차이는 각 화합물의 효과를 합한 것보다 컸으며, 이는 단독으로 투여된 각 화합물에 대한 치료 용량보다 훨씬 낮은 용량이 함께 투여되었을 때 효과적임을 시사한다.
실시예 3: BN201 및 디메틸 푸마레이트 (DMF) 조합 대 BN201 또는 DMF 단독의 비교
실시예 2와 유사한 MS의 동물 모델(즉, MOG35-55로 면역화된 C57BL6 마우스의 EAE)에서의 효과.
15 일째부터 마우스에 하기를 투여했다:
- 디메틸 푸마레이트 (DMF) (A군, 마우스 10마리),
- BN201 (B군, 마우스 10마리)
- 이들의 조합 (C군, 마우스 10마리)
치료 이하 투여량으로 주당 6일 동안 하루에 한 번(DMF의 경우 10mg/kg, BN201의 경우 25mg/kg).
DMF는 10 mL/kg의 부피의 식염수 비히클로 단단한 캐뉼러를 사용하여 경구 투여한 반면에, BN201은 5 mL/kg의 부피의 식염수 비히클로 i.p. 주사를 통해 투여되었다. 대조군 마우스는 경구 및 i.p. 주사 둘다를 통해서 비히클만을 받거나(D군, 마우스 10마리) 또는 전혀 받지 않았다(E군, 마우스 2마리).
연구의 목적은 마우스에서 만성 EAE의 진행에 있어 치료 이하 용량의 BN201(25mg/kg) 및 디메틸-푸마레이트(DMF)(10mg/kg)의 병용 요법의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다.
7일째에 시작하는 1주일의 순응 기간 동안, 체중 계층화에 기초하여 상이한 실험 군으로 분배되었다. 0일째에 마우스는 불완전 프로인드 아쥬반트(incomplete Freund's adjuvant, IFA)에 결핵균(H37Ra 균주; 미시건 디트로이트 디프코) 50㎍으로 유화된 150㎍의 MOG 펩타이드 35-55(Spikem, Firenz)로 양쪽 뒷다리 패드에서 피하 면역화되었다. 면역화 시점에 백일해 독소(Pertussis toxin)(시그마)(500ng)를 마우스에 복강내(i.p.) 주사하고 이틀 후에 다시 주사하였다. 임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 경미한 늘어진 꼬리; 1 =늘어진 꼬리; 2= 뒷다리의 경미한 마비, 불안정한 보행; 3= 중등도의 마비, 수의적 움직임이 여전히 가능함; 4= 하지대마비 또는 사지부전마비; 5= 빈사 상태; 6= 죽음. 14일까지 마우스의 70%가 1 이상의 임상 점수를 나타냈다.
15일째부터 마우스에 디메틸 푸마레이트(DMF) (A군, 마우스 10마리), BN201 (B군, 마우스 10마리) 또는 이들의 조합 (C군, 마우스 10마리)을 주당 6일 동안 하루에 한 번 치료 이하 투여량으로 투여했다(DMF의 경우 10mg/kg, BN201의 경우 25mg/kg). DMF는 10mL/kg의 부피의 식염수 비히클로 단단한 캐뉼러를 사용하여 경구 투여한 반면, BN201은 5mL/kg의 부피의 식염수 비히클로 i.p. 주사로 투여하였다. 대조군 마우스는 경구 및 i.p. 주사 둘다를 통해서 비히클만을 받거나(D군, 마우스 10마리) 또는 전혀 받지 않았다(E군, 마우스 10마리). 동물의 체중을 측정하고 맹검 관찰자가 주당 6일 동안 질병의 임상 징후를 검사했다. 30일째에, 마우스를 마취시키고 0.1M 인산염 완충액(pH 7.6) 중 4% 파라포름알데히드로 심장내 관류시켰다. 눈, 시신경, 척수 및 뇌를 해부하고 사용할 때까지 고정하였다.
도 3에서와 같이, 치료 이하 용량의 BN201 또는 DMF로 처리된 동물은 위약으로 처리된 마우스와 유사한 EAE를 앓았다. 대조적으로, DMF와 조합된 치료 이하 용량의 BN201의 조합은 34일부터 38일까지 상당한 방식으로 질병의 경과를 개선했다(도 3에서 별표(*)가 있는 값은 p<0.05를 나타냄). 요약하면, BN201 및 DMF의 병용 요법은 EAE의 경과를 개선하기 위한 상승적 효과를 나타낸다.
실시예 4: BN201 및 STAT3 억제제 조합 대 BN201 또는 STAT3 억제제 단독의 비교
다발성 경화증의 동물 모델에서 질병의 만성 단계 동안의 효과 (즉, MOG35-55로 면역화 된 C57BL6 마우스의 EAE)
마우스에서 만성 EAE의 진행에서 최적 용량의 BN201 (50 mg/kg) 및 S31-201 (5 mg/kg)을 사용한 병용 요법의 효능 및 안전성.
질병의 만성 단계를 시작하여 (34 일까지) 마우스에 하기를 투여하였다:
- STAT3 억제제 S31-201 (A군, 마우스 7마리),
- BN201 (B군, 마우스 6마리) 또는
- 이들의 조합 (C군, 마우스 6마리)
최적의 투여량(S31-201의 경우 5mg/kg, BN201의 경우 50mg/kg)으로 주당 6일 동안 하루에 한 번.
S31-201 및 BN201은 5mL/kg의 부피의 식염수 비히클로 i.p. 주사를 통해 투여되었다. 대조군 마우스는 경구 및 i.p. 주사 둘다를 통해서 비히클만을 받거나(D군, 마우스 6마리) 또는 전혀 받지 않았다(E군, 마우스 2마리). 마우스는 34일째(만성 EAE 단계)부터 54일째에 실험이 끝날 때까지 처리되었다.
BN201과 STAT3억제제 S31-201의 조합은 다발성 경화증의 동물 모델(즉, MOG35-55로 면역화된 C57BL6 마우스의 EAE)에서 질병의 만성 단계 동안의 효과에 대해 평가되었다. 연구의 목적은 마우스에서 만성 EAE의 진행에서 최적 용량의 BN201(50mg/kg) 및 S31-201(5mg/kg)을 사용한 병용 요법의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다.
7일째에 시작하는 1주일의 순응 기간 동안, 체중 계층화에 기초하여 다른 실험 군으로 분배되었다. 0일째에 마우스는 불완전 프로인드 아쥬반트(IFA)에 결핵균(H37Ra 균주; 미시건 디트로이트 디프코) 50㎍으로 유화된 150㎍의 MOG 펩타이드 35-55(Spikem, Firenz)로 양쪽 뒷다리 패드에서 피하 면역화되었다. 면역화 시점에 백일해 독소(시그마)(500ng)를 마우스에 복강내(i.p.) 주사하고 이틀 후에 다시 주사하였다. 임상 점수는 하기 척도를 사용하여 질병 중증도를 평가하기 위해 할당되었다: 0= 정상; 0.5 = 경미한 늘어진 꼬리; 1 =늘어진 꼬리; 2= 뒷다리의 경미한 마비, 불안정한 보행; 3= 중등도의 마비, 수의적 움직임이 여전히 가능함; 4= 하지대마비 또는 사지부전마비; 5= 빈사 상태; 6= 죽음. 17일까지 70% 이상의 마우스가 1 이상의 임상 점수를 나타냈다.
34일째부터 마우스에 STAT3 억제제 S31-201 (A군, 마우스 7마리), BN201 (B군, 마우스 6마리) 또는 이들의 조합 (C군, 마우스 6마리)을 주당 6일 동안 하루에 한 번 최적 용량으로 투여했다(S31-201의 경우 5mg/kg, BN201의 경우 50mg/kg). S31-201 및 BN201은 5mL/kg의 부피로 식염수 비히클로 i.p. 주사를 통해 투여하였다. 대조군 마우스는 경구 및 i.p. 주사 둘다를 통해서 비히클만을 받거나(D군, 마우스 6마리) 또는 전혀 받지 않았다(E군, 마우스 2마리). 마우스는 34일째(만성 EAE 단계)부터 54일째에 실험이 끝날 때까지 처리되었다. 연구 시작 시 각 처리에 마우스를 무작위로 배정했다. 처리 시작 시 군(group)은 다양한 수준의 EAE 중증도를 가질 수 있다(예를 들어, BN201 단독 군은 위약보다 처리 시작부터 더 심각한 질병을 가진다). 이러한 이유로 군 간의 비교는 처리 시작 후 EAE 점수의 변화를 기반으로 했다. 동물의 체중을 측정하고 맹검 관찰자가 주당 6일 동안 질병의 임상 징후를 검사했다. 55일째에, 마우스를 마취시키고 0.1M 인산염 완충액(pH 7.6) 중 4% 파라포름알데히드로 심장내 관류시켰다. 눈, 시신경, 척수 및 뇌를 해부하고 사용할 때까지 고정하였다.
도 4에서와 같이, 질환의 만성 단계(즉, 34일, 화살표 참조)에서 최적 용량의 BN201 또는 최적 용량의 S31-201 단독으로 처리는 질환의 이러한 단계에서 효과적이지 않았다. 그러나 BN201 및 S31-201 조합의 최적 용량으로 처리하면 질병의 만성 단계 동안 EAE 경과가 유의미하게 개선되었다. 처리 동안, 임상 점수는 다른 처리에 비해 병용 요법에서 유의하게 낮았다. BN201과 STAT3 억제제 S31-201의 병용 요법은 후기 만성 단계에서 EAE를 앓는 마우스를 유의하게 보호했다. 효과의 크기가 각각의 약물 단독 효과의 합보다 높기 때문에 이는 두 약물 사이에 상승적 효과가 있음을 시사한다.
실시예 5: BN201-모노메틸푸마레이트 염의 제조
BN201-모노메틸푸마레이트 염의 제조를 위해, AM-G79_03(BN201)(1eq) 100mg과 모노-메틸 푸마레이트(1eq) 26mg을 메탄올에 혼합하고 1시간 동안 교반하여 혼합물을 유지하였다. 그 후 진공에서 농축을 수행하고 수득된 잔류물을 1H-NMR로 분석하였다.
1H-NMR의 데이터는 하기 화학식 (IIa)의 화합물이 수득되었음을 효과적으로 입증하였다:
Figure pct00020
실시예 6: BN201-모노메틸푸마레이트 염 대 BN201 또는 모노메틸 푸마레이트 단독의 비교
연구의 목적은 신경보호 분석에서 BN201-모노메틸푸마레이트 염의 가능한 상승적 효과를 테스트하는 것이었다. 따라서, 실시예 5에 나타낸 바와 같이 수득된 BN201-모노메틸푸마레이트 염은 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 세포 증식 분석을 사용하여 산화 스트레스(예를 들어, 과산화수소(H2O2))로 유발된 사멸에 대한 인간 신경모세포종(neuroblastoma) 세포주 SH-SY5Y를 보호하는 능력에 대해 시험되었다.
SH-SY5Y 세포는 50% 이글의 최소필수배지 (Eagle's minimum essential medium, EMEM), 50% 함의 F12 영양 혼합물 (Ham's F12 Nutrient Mixture), 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum, FBS), 2mM L-Glu 및 1% 페니실린/스트렙토마이신에서 배양되었다. 모든 세포 배양물은 5 % CO2 및 37 ℃에서 가습 된 배양기에서 유지되었다. SH-SY5Y 세포를 다양한 농도 (n=5; 농도: 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM, 1 μM, 3 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM)에서 BN201 단독, 모노메틸 푸마레이트 단독 또는 BN201-모노메틸푸마레이트 염과 함께 1시간 동안 사전 배양한 다음 H2O2 (15 μM)를 첨가하여 스트레스를 유발하였다. 피루브산 나트륨(10 mM)과의 사전 배양을 양성 대조군으로 사용하였다. H2O2 배양 30분 후, 배지를 교체하고 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드(thiazolyl blue tetrazolium bromide) (MTT; 시그마 알드리치; 스톡 농도 10mg/ml)를 최종 농도 0.5mg/ml로 각 웰에 첨가하였다. MTT 배양 2시간 후, 세포 배지를 제거하고, 세포를 순수한 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 재현탁시켰다. 570 nm에서 흡광도를 판독하여 세포 생존율을 측정하였다. 각 실험은 5회 수행되었다.
대조군과 비교하여 백분율로 제공된 결과는 동일한 농도에서 BN201 또는 푸마레이트 단독과 비교하여 BN201-모노메틸푸마레이트 염으로 전처리한 후 세포 생존율이 증가함을 보여준다. 데이터는 도 5에 도시된다.
BN201과 푸마레이트는 둘다 피루브산 나트륨과 같이 잘 알려진 항산화제와 유사한 효능으로, 산화 스트레스에 의해 유발된 사멸로부터 뉴런을 부분적으로 구조하였다. 한편 BN201-모노메틸푸마레이트는 두 화합물 단독보다 유의하게 더 높은 수준의 신경보호를 나타냈으며, 이는 BN201-모노메틸푸마레이트 염이 상승적 신경보호 효과를 발휘함을 나타낸다.
본 발명의 추가의 양상들/구체 예들은 하기와 같은 조항에서 발견될 수 있다.
제1 항. 하기를 포함하는 조합물:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00021
여기서,
R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐이고, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되고; 또는 대안적으로 R1은 피롤리딘-1-일이고;
R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 술파모일페닐이고;
R3는 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸부틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 및 1-메틸펜틸로부터 선택되고; 및
b) 하기로 구성된 군로부터 선택되는 하나 이상의 약물:
i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00022
여기서, R6 및 R5는 수소(H) 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
ii) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제), 및
iii) 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제.
제2 항. 제1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 약물을 포함하는 조합물.
제3 항. 제1-2 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R3는 2-메틸프로필이고, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 조합물.
제4 항. 제3 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
Figure pct00023
제5 항. 제1-4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 디메틸 푸마레이트, 모노에틸 푸마레이트, 소듐 푸마레이트 및 철(II) 푸마레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
제6 항. 제1-5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1PR 조절제는 핀골리모드, 시포니모드, 오자니모드, 포네시모드 및 세라리피모드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
제7 항. 제1-6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 2-하이드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산, (S,E)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-시아노-N-(1-페닐에틸)아크릴아미드, 4-((3-(카르복시메틸술파닐)-4-히드록시-1-나프틸)술파모일)벤조산, 서열번호: 1의 STAT3 억제제 펩타이드, 6-니트로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드, 에틸-1-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트, 5,15-디페닐포르피린, PIAS3 단백질, N-(5-(푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐퀴롤린-4-카르복사미드, 서열번호: 2의 STAT3 억제제 XII SPI 및 N-(1',2-디히드록시-1,2'-바이나프탈렌-4'-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 조합물.
제8 항. 제1-7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 것인 조합물:
화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 디메틸 푸마레이트; 또는 대안적으로,
화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 핀골리모드; 또는 대안적으로,
화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 2-히드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산.
제9 항. 제1-8 항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
b) 상기 정의된 바와 같은, i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR 조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하고,
여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
제10 항. 제1-9 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 a)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
제11 항. 제1-9 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
제12 항. 제1-9 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 a) 및 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
제13 항. 치료적 유효량의 하기를 포함하는 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물:
a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
Figure pct00024
; 및
b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물
Figure pct00025
;
이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체;
상기 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약물은 제1-9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
제14 항. 하기를 포함하는 파트들의 패키지 또는 키트:
i) 제1-9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 약학적 또는 수의학적 조성물; 및
ii) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 약학적 또는 수의학적 조성물;
여기서 제1 및 제2 조성물은 별개의 조성물이고, 그리고 여기서 i)의 (I)의 화합물의 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
제15 항. 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 이를 필요로 하는 대상체에서 사용하기 위한 것인, 제1-12 항 중 어느 한 항에 정의된 조합물, 제12 항에 정의된 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 또는 제14 항에 정의된 파트들의 패키지 또는 키트.
인용 목록
특허 문헌
- EP 제2611775호.
비특허 문헌
- Patrick Vermersch 외, “Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulators in Multiple Sclerosis”; European Neurological Review-2018;13(1):25-30
- Guidance for Industry estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers; FDA, CDER, July 2005
- Kezuka 외, Analysis of the pathogenesis of experimental autoimmune optic neuritis. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:294046.
- Guo 외, 2009; Guo J, Li H, Yu C, Liu F, Meng Y, Gong W, Yang H, Shen X, Ju G, Li Z, Wang J. Decreased neural stem/progenitor cell proliferation in mice with chronic/nonremitting experimental autoimmune encephalomyelitis. Neurosignals. 2010;18(1):1-8
SEQUENCE LISTING <110> ACCURE THERAPEUTICS, S.L. INSTITUT D'INVESTIGACIONS BIOM?IQUES AUGUST PI I SUNYER (IDIBAPS) <120> Combination therapy methods, compositions and kits <130> P5065PC00 <150> EP19382566 <151> 2019-07-03 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> STAT3 Inhibitor Peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> X means phosphorylated Tyrosine (Tyr(PO3H2)) <400> 1 Pro Xaa Leu Lys Thr Lys Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Pro <210> 2 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> STAT3 Inhibitor XII SPI <400> 2 Phe Ile Ser Lys Glu Arg Glu Arg Ala Ile Leu Ser Thr Lys Pro Pro 1 5 10 15 Gly Thr Phe Leu Leu Arg Phe Ser Glu Ser Ser Lys 20 25

Claims (17)

  1. 하기를 포함하는 조합물:
    a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
    Figure pct00026

    여기서,
    R1은 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐이고, 선택적으로 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되고; 또는 대안적으로 R1은 피롤리딘-1-일이고;

    R2는 2-옥소-피롤리딘-1-일메틸 또는 술파모일페닐이고;

    R3는 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸부틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 및 1-메틸펜틸로부터 선택되고; 및

    b) 하기로 구성된 군로부터 선택되는 하나 이상의 약물:
    i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
    Figure pct00027

    여기서, R5는 수소(H) 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, R6 은 수소(H) 및 (C1-C6)알킬 및 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸로부터 선택되고, 여기서 만약 R5 가 H인 경우, R6은 H가 아니고;

    ii) 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제 (S1PR 조절제), 및
    iii) 신호 전달 및 전사 활성자 3 (STAT3) 억제제.
  2. 제1 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물, 및
    화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 약물을 포함하는 조합물.
  3. 제1 항 내지 제2 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물에서, R3는 2-메틸프로필이고, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같은 것인 조합물.
  4. 제3 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물:
    Figure pct00028
    .
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염에서, R6 및 R5은 수소 (H) 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R6 및 R5 중 적어도 하나는 (C1-C6)알킬인 것인 조합물.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염은 디메틸 푸마레이트 및 모노에틸 푸마레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  7. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물에서, R6은 2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸이고, R5은 메틸인 것인 조합물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1PR 조절제는 핀골리모드, 시포니모드, 오자니모드, 포네시모드 및 세라리피모드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STAT3 억제제는 2-하이드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산, (S,E)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-시아노-N-(1-페닐에틸)아크릴아미드, 4-((3-(카르복시메틸술파닐)-4-히드록시-1-나프틸)술파모일)벤조산, 서열번호: 1의 STAT3 억제제 펩타이드, 6-니트로벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드, 에틸-1-(4-시아노-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트, 5,15-디페닐포르피린, PIAS3 단백질, N-(5-(푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-페닐퀴롤린-4-카르복사미드, 서열번호: 2의 STAT3 억제제 XII SPI 및 N-(1',2-디히드록시-1,2'-바이나프탈렌-4'-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 조합물.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중에서 선택되는 것인 조합물:
    화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 디메틸 푸마레이트; 또는 대안적으로,
    화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 핀골리모드; 또는 대안적으로,
    화학식 (I)의 화합물 [N-(2-(2'-플루오로페닐)에틸)글리실]-[N-(2-메틸프로필)글리실]-N-[3-(2'-옥소피롤리디닐)-프로필]글리신아미드 및 2-히드록시-4-[[[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]아세틸]아미노]-벤조산.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염; 및
    b) 상기 정의된 바와 같은, i) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, ii) S1PR 조절제, 및 iii) STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하고,
    여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 a)의 양은 개별적으로 치료 이하(subtherapeutic)의 양이고; 특정 질병에 대한 치료적 유효량 미만의 양이라고 정의되는 a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
  13. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; 특정 질병에 대한 치료적 유효량 미만의 양이라고 정의되는 a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
  14. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 a) 양 및 b)의 양은 개별적으로 치료 이하의 양이고; 특정 질병에 대한 치료적 유효량 미만의 양이라고 정의되는 a) 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효한 것인, 조합물.
  15. 치료적 유효량의 하기를 포함하는 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물:
    a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염
    Figure pct00029
    ; 및
    b) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물,
    Figure pct00030

    이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체; 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약물은 제1항 내지 제11 항 중 어느 항에 정의된 바와 같고, 여기서 a)의 양 및 b)의 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
  16. 하기를 포함하는 파트들(parts)의 패키지 또는 키트:
    i) 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염의 일 양(an amount), 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 약학적 또는 수의학적 조성물;
    ii) 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염, S1PR 조절제, 및 STAT3 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물의 일 양, 이와 함께 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 약학적 또는 수의학적 조성물; 및
    iii) i)와 ii)의 조합 사용에 대한 지침;
    여기서 제1 및 제2 조성물은 별개의 조성물이고, 그리고 여기서 i)의 (I)의 화합물의 일 양 및 ii)의 하나 이상의 약물의 일 양은 조합되어 치료적으로 유효하다.
  17. 축삭 또는 수초의 파괴 또는 변성을 초래할 수 있는 염증성 신경 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것으로서, 이를 필요로 하는 대상체에서 사용하기 위한 것인, 제1 항 내지 제14 항 중 어느 한 항에 정의된 조합물, 제15 항에 정의된 단일의 약학적 또는 수의학적 조성물, 또는 제16 항에 정의된 파트들의 패키지 또는 키트.
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