JP2007513173A - ロシグリタゾンを用いる乾癬の治療 - Google Patents

Abstract

ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を、医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を、それが必要な患者に経口により投与する工程を含む乾癬の治療方法であって、該方法は、１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、新規な治療方法、特に乾癬の治療方法、並びに、医薬組成物及びこのような方法におけるその使用に関する。

過去１０年間ほどの間に、チアゾリジンジオンとして知られている化合物のクラス（例えば、米国特許第５０８９５１４号、第４３４２７７１号、第４３６７２３４号、第４３４０６０５号、第５３０６７２６号）は、非インスリン依存性糖尿病（“ＮＩＤＤＭ”）の動物モデルで標的組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）のインスリン感受性を高め、またこれらの動物モデルで脂質とインスリンレベルを減少させる効果的な抗糖尿病薬として出現した。チアゾリジンジオンのトログリタゾン（troglitazone）は、ＮＩＤＤＭに苦しむ患者と同様にＮＩＤＤＭの進展に先立って起こる代謝状態である耐糖能障害に苦しむヒトにおいて同様の有益な効果があることが示された(J. J. Nolanら、N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994))。作用のメカニズムは明らかでないが、チアゾリジンジオンはインスリンの分泌あるいはインスリン受容体結合部位の数または親和性の増加を引き起こさず、チアゾリジンジオンがインスリンシグナルカスケードにおいて受容体後事象を増幅することを示唆している(J.R.ColcaおよびD.R.Morton、“Antihyperglycemic thiazolidinediones: ciglitazone and its analogs,” in New Antidiabetic Drugs, C.J.BaileyおよびP.R.Flatt編、Smith-Gordon, New York, 255-261 (1990))。

チアゾリジンジオンはまた、インビトロにおける前駆脂肪細胞株の成熟脂肪細胞への分化を誘導する(A.Hiragunら、J. Cell. Physiol 124-130、134(1988)；R.F.Kleitzenら、Mol. Pharmacol 393-398 41 (1992))。チアゾリジンジオンのピオグリタゾン（pioglitazone）で前駆脂肪細胞株を処理すると、グルコース輸送体タンパク質のGLUT-1とGLUT-4だけでなく含脂肪細胞特異的遺伝子ａＰ２およびアディプシン（adipsin）の発現が増加する。このことは、インビボにて見られたチアゾリジンジオンの低血糖効果が、脂肪組織を通して媒介されているかもしれないことを示す。

さらに最近、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma）(ＰＰＡＲ-ガンマ)と呼ばれるリガンド活性型の転写因子のステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーのオーファンメンバーが発見された。ＰＰＡＲ-ガンマは、独立の遺伝子によってコードされているＰＰＡＲと密接に関連するサブファミリーの１つである(C.Dreyerら、 Cell 879-887, 68 (1992); A.Schmidtら、 Mol. Endocrinol. 1634-1641, 6, (1992); Y. Zhuら、 J. Biol. Chem. 26817-26820, 268 (1993); S. A. Kliewerら、 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 7355-7359, 91, (1994))。３つの哺乳類のＰＰＡＲが単離され、ＰＰＡＲ-アルファ、ＰＰＡＲ-ガンマおよびＮＵＣ−１と名づけられた。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答配列(ＰＰＲＥ)と呼ばれるＤＮＡ配列に結合することによって標的遺伝子の発現を調節する。現在までのところ、ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子のエンハンサーであることが確かめられ、ＰＰＡＲは脂肪生成のシグナルカスケードと脂質の恒常性において中枢の役割を果たしていると考えられている(H.KellerおよびW.Wahli、Trends Endocrin. Met. 291-296, 4 (1993))。現在では、チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲ-ガンマの強力で選択的な活性化剤であり、直接ＰＰＡＲ-ガンマ受容体に結合することが知られており（J.M.Lehmannら、 J. BIol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)）、このことは、ＰＰＡＲ-ガンマがチアゾリジンジオンの治療作用に可能な標的である証拠を提供している。本当に、ＰＰＡＲ-ガンマがチアゾリジンジオンの主要な分子標的として同定されて以来、この核転写因子は多くのヒトの細胞タイプにおいて確認され、そして、チアゾリジンジオンは、例えば、ある型の癌(例えば、G.D.Demetriら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 3951-3956, 96 (1999))、多発性硬化症(例えば、M.Niinoら、 Neuroimmunology 40-48, 116 (2001))、アルツハイマー病(例えば、G.S.WatsonおよびS.Craft、CNS Drugs 27-45, 17 (2003))、潰瘍性大腸炎(例えば、J.D.Lewisら、 Am. J. Gastroenterology 3323-3328, 96 (2001))、喘息(Y.HashimotoおよびK.Nakahara、Diabetes Care 401, 25 (2002))、および血管系の疾患(例えば、J.Minamikawaら、 J. Clin. Endocrinol. Metab. 1818-1820, 83 (1998))において、潜在的に臨床で有用な広いスペクトルを持っていると主張された。チアゾリジンジオンの多くの潜在的な疾患標的は、炎症性の要素を有しており、そして、これらの薬剤の多面的な抗炎症効果が重大な治療の重要性であると判明することはありうる。この点で、現在では、チアゾリジンジオンが循環において白血球の数を減少させるだけでなく（S.M.Haffnerら、Circulation 679-684, 106 (2002)）、白血球の機能を調節することができることが知られている(例えば、R.Gargら、Hypertension 430-435, 36 (2000)、N. Marxら、Circ. Res. 703-710, 90 (2002))。

米国特許第５００２９５３号は、II型糖尿病の治療におけるインスリン増感剤として使用するためのチアゾリジン誘導体のクラスについて開示している。これらの化合物は、抗高血糖活性を有する。その中に記載されている一の好ましい化合物が５-[４-[２-(Ｎ-メチル-Ｎ-(２-ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン-２,４-ジオンの化学名により知られており、ロシグリタゾン（rosiglitazone）の一般名が付与されている。マレイン酸塩を含むこの化合物の塩がＷＯ９４／０５６５９に開示されている。ある医薬組成物がＷＯ９８／５５１２２に開示されている。

米国特許５５９４０１５号(Kurtzら)は、ケラチン生成細胞の増殖の阻害を含むメカニズムを通して乾癬を治療するピオグリタゾン（pioglitazone）とチグリタゾン（ciglitazone）を含むある種のチアゾリジンジオン誘導体の使用について開示している。この特許は、好ましい態様の中から、約１−２％の濃度のクリームか油を乾癬病変に直接塗布することによる投与、または経口での医薬の投与を含む、薬剤を患者に投与する一連の服用を記載する。経口での適用量は、１００−６００ｍｇの範囲で１日２度、例えば、化合物１００−２００ｍｇを１日２度と示唆されている。米国特許第６４０３６５６号(Rivierら)は乾癬の傷害におけるＰＰＡＲガンマの発現レベルが健康な状態と比較して減少していることが観察されたと報告する。この特許は、表皮細胞における分化の異常の治療、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、にきび、軽い誘発された角化症および皮膚癌の治療における、ロシグリタゾン（ロシグリタゾン）を含むＰＰＡＲガンマアゴニストの使用について開示している。化合物は、腸溶投与、腸管外投与および局所投与に関して、一般に日々の投与量として体重あたり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇで、１から３回の摂取により投与されると示されている。KurtzおよびRivierはいずれも、培養したケラチン生成細胞を用いて研究を行った。

乾癬は、衰弱させる自己免疫性の皮膚病で、世界中の人口の約１−３％および米国人口の約２．６％が病んでいる（National Psoriasis Foundation、2002）。この病気の最も一般的な型である慢性尋常性乾癬は、銀白色の鱗屑で覆われた紅い皮膚により特徴づけられる。組織学的に、その状況は、炎症細胞浸潤を伴う乾癬斑内でのケラチン生成細胞の異常分化と異常増殖の一つである（Ortonne JP, Brit Journal Dermatol (1999)140 (suppl 54) 1-7）。乾癬の皮膚病変は、特有の銀白色で光沢のある鱗屑を伴う、炎症性で紅く境界がはっきりした様々な形状の斑である。紅斑、皮膚の肥厚および鱗屑が、体表面の５０％に至るまで、ときには５０％を超える範囲を覆う。これは、不快で外観を損なうものであり、そして現在利用可能な薬物治療によっては、満足のいく治療をすることはできない。

ここで使用される「乾癬」は、乾癬、および、紅斑、皮膚の肥厚／隆起および鱗屑を含む乾癬の症状をも含む。

（発明の開示）
本発明者らは、ヒトの乾癬、特に中程度から非常に重症の乾癬の治療に、ロシグリタゾンを経口により１日につき２から８ｍｇ投与すると非常に有効であることを初めて見出した。

このように本発明によれば、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を、それが必要な患者に経口により投与する工程を含む乾癬の治療方法であって、１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む方法が提供される。

本発明の第一の実施形態によれば、上記方法は、１日につき２ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む。

本発明の第二の実施形態によれば、上記方法は、１日につき４ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む。

本発明の第三の実施形態によれば、上記方法は、１日につき８ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む。

上記方法は、糖尿病、例えば、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）をも病んでいる乾癬患者に好適である。また、糖尿病、例えば、ＮＩＤＤＭを病んでいない乾癬患者にも好適である。

好ましくは、上記方法は、ロシグリタゾンを１日につき１回、単回投与または２回以上に分割して逐次投与する工程を含む。

上記ロシグリタゾンは、単位用量にて、例えば、２、３、４、５、６、７または８ｍｇ、特に２ｍｇあるいはまた４ｍｇもしくは８ｍｇで投与されるのが好ましい。２回以上に分割して投与する、例えば、１ｍｇを２回投与または２ｍｇを２回投与または４ｍｇを２回投与するのは、あまり好ましくない。

実施例から解るように、ロシグリタゾンを継続して１２週以上、より好ましくは１８週以上投与すると、統計的に顕著な改善があった。ロシグリタゾンは、長期維持療法に最も有用であると予想される。本発明者らの研究は、ロシグリタゾンの作用の始まりがかなり遅く、ほとんどの測定によると、作用の始まりが約２週後に起こり、活性の始まりは約６−８週後であることを示したので、これは非常に驚くべきことである。顕著に有益な効果は、治療の約１２−１８週後に生じる。したがって、本発明を実行する好ましい態様としては、上記方法は、ロシグリタゾンを用いる治療を１２週以上続ける工程を含むことであり、より好ましくは１８週以上である。治療は、５２週以上続けることもできる。

ロシグリタゾンと共に、乾癬治療に有効であると考えられている他の物質、例えば、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）などの生物製剤；
ステロイド、特にヒドロコルチゾン(例えば１％のヒドロコルチゾンクリーム)などのクラス４またはクラス５ステロイド；
シクロスポリンまたは同様のマクロライド剤；
レチノイド、を投与することも望ましい。

本発明を実施する特に好ましい方法においては、ロシグリタゾンの活性が始まる最初の期間中症状を軽減するために、例えばヒドロコルチゾンによるステロイド療法のような活性の始まりが速い薬剤を用いることができる。“速い”とは、ロシグリタゾンと比較して速いという意味であり、好ましくは、活性の始まりが１週間以内、特に好ましくは１−２日である。例えば、このような救援薬剤は、治療の最初の１８週の間、例えば、ロシグリタゾンの治療の最初の１２週または最初の８週に使用するのがよい。

したがって、本発明のもう一つの態様として、活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤を投与する工程をも含む本発明の他の態様による治療方法が挙げられる。上記活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤は、ロシグリタゾンの効力が出るまでに投与されることが好ましい（例えば、ロシグリタゾンの治療の１８週までの期間、例えば１２週までまたは８週まで）。この他の薬剤による治療は、ロシグリタゾンによる進行中の維持療法の最初の期間後は中止されることが好ましい。

好ましくは、上記他の薬剤は、ヒドロコルチゾン、例えば１％のヒドロコルチゾンクリームである。

ロシグリタゾンは、遊離塩基として用いることができるが、医薬上許容される塩として用いられることが好ましい。好ましい塩は、マレイン酸塩である。他の可能な塩としては、塩酸塩がある。

ロシグリタゾンおよびその塩は、溶媒和化合物、例えば水和物を形成していてもよく、これらの使用も本発明に含まれる。

乾癬の重篤度は、多くの承認された得点システムのうちの１つによって診断することができる。

チャールズ エリス医学博士（Charles Ellis,M.D.）によって開発されたThe Lattice System Global Psoriasis Score（ＬＳ−ＧＰＳ）は、平均した斑の特性と関連づけられた乾癬の全体表面積(ＢＳＡ)を結合する全身評価を提供する医師のグローバルな評価ツールである。得られるＬＳ−ＧＰＳは「全くない(Clear)」から「非常に重症(Very Severe)」までの範囲にわたる８種の別個の値の１つである。

ＬＳ−ＧＰＳスコアによる定義は；
全くない（Ｃｌｅａｒ）：
・乾癬の体表面積（ＢＳＡ）０％および隆起、紅斑または鱗屑がない
ほとんどない（Ａｌｍｏｓｔ Ｃｌｅａｒ）：
・ＢＳＡ１−３％、軽度の隆起、紅斑または鱗屑；または、
・ＢＳＡ４−９％、軽度の紅斑または軽度の鱗屑
軽症（Ｍｉｌｄ）：
・ＢＳＡ１−３％、中程度またははっきりした隆起、紅斑または鱗屑；または、
・ＢＳＡ４−９％、軽度の紅斑または中程度の紅斑または中程度の鱗屑；または
・ＢＳＡ１０−２０％、軽度の紅斑または軽度／中程度の鱗屑
軽症から中程度（Ｍｉｌｄ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ）：
・ＢＳＡ４−９％、中程度の隆起またははっきりした鱗屑；または、
・ＢＳＡ１０−２０％、中程度の紅斑；または
・ＢＳＡ２１−２９％、軽度の紅斑または軽度／中程度の鱗屑
中程度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）：
・ＢＳＡ４−９％、はっきりした隆起またははっきりした紅斑；または、
・ＢＳＡ１０−２０％、軽度の隆起；または
・ＢＳＡ３０−５０％、軽度の紅斑または軽度の鱗屑
中程度から重症（Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ）：
・ＢＳＡ１０−２０％、中程度の隆起またははっきりした鱗屑；または、
・ＢＳＡ２１−２９％、軽度の隆起または中程度の紅斑；または
・ＢＳＡ５１％＋、軽度の紅斑または軽度の鱗屑
重症（Ｓｅｖｅｒｅ）
・ＢＳＡ１０−２０％、はっきりした隆起またははっきりした紅斑；または、
・ＢＳＡ２１−２９％、中程度／はっきりした隆起またははっきりした紅斑またははっきりした鱗屑；または
・ＢＳＡ３０−５０％、軽度の隆起または中程度の紅斑または中程度の鱗屑
非常に重症（Ｖｅｒｙ Ｓｅｖｅｒｅ）
・ＢＳＡ３０−５０％、中程度／はっきりした隆起またははっきりした紅斑またははっきりした鱗屑；または、
・ＢＳＡ５１％＋、隆起または中程度／はっきりした紅斑または中程度／はっきりした鱗屑

Physicial's Global Assessment（ＰＧＡ）は、医師の評価時点で疾患の症状の程度を測定するのに使用される７段階評価である。ＰＧＡは、疾患の活性度のさらなる評価を提供し、そして臨床の実施に適切である。なぜなら、多くの医師は、“重症（Ｓｅｖｅｒｅ）”から“全くない（Ｃｌｅａｒ）”までの範囲の階級で疾患の活性度を評価するからである。７段階評価は以下のとおりである：
重症（Ｓｅｖｅｒｅ）：非常にはっきりした斑隆起、鱗屑および／または紅斑
中程度から重症（Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ）：はっきりした斑隆起、鱗屑および／または紅斑
中程度（Ｍｏｄｅｒａｔｅ）：中程度の斑隆起、鱗屑および／または紅斑
軽症から中程度（Ｍｉｌｄ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ）：中程度の紅斑および／または鱗屑を伴う、軽度の斑隆起
軽症（Ｍｉｌｄ）：軽度の斑隆起、鱗屑および／または紅斑
ほとんどない（Ａｌｍｏｓｔ ｃｌｅａｒ）：わずかな隆起、鱗屑および／または紅斑
全くない（Ｃｌｅａｒ）：乾癬の症状なし（炎症後色素脱失または色素沈着は存在しうる）

Psoriasis Area Severity Index(ＰＡＳＩ)スコアは、１９７８年にFrederikssonとPeterssonによって開発された（Frederiksson T and Petersson U. Severe psoriasis-oral therapy with a new retinoid. Dermatologica. 1978;157:238-44）。ＰＡＳＩスコアを決定する本発明者らの好ましい方法によると、４つの主な体の領域が評価される：頭部（ｈ）、上肢（ｕ）、胴体（ｔ）および下肢（ｌ）で、それぞれが全体表面積の１０、２０、３０および４０％に相当する。臀部は、足の一部として計算され、腋の下と鼠蹊部は胴体の一部として計算され、首は頭部の一部として計算に含まれる乾癬の面積される。これらの４つの主な領域（Ａ_ｈ、Ａ_ｔ、Ａ_ｕ、Ａ_ｌ）は、乾癬に含まれる割合に対して数字のスコアを与えられる：１＝１−９％；２＝１０−２９％；３＝３０−４９％；４＝５０−６９％；５＝７０−８９％と６＝９０−１００％。乾癬傷害の症状の程度を評価するために、３つの対象となる症状、紅斑（Ｅ）、厚み／硬化（Ｉ）および落屑／鱗屑（Ｄ）が０−４のスコアで評価される。ここで４は、起こりうる最も激しい症状を表す。すなわち、紅斑の場合には、０＝症状なし；１＝わずかな紅斑、２＝中程度の紅斑；３＝はっきりした紅斑、４＝非常にはっきりした紅斑。ＰＡＳＩスコア（０−７２）は、それから以下の式により計算される：

ＰＡＳＩスコアは、０．０から７２．０まで０．１単位ごとに変化する。ＰＡＳＩスコアが高いほど、症状の程度が激しいことを意味する。最後に述べたスコアは、起こりうる最も激しい程度の完全な紅斑を表し、一方、０．０は乾癬傷害が全くないことを意味する。一般的に重症の乾癬は２０以上のＰＡＳＩスコアにより定義される。

症状の程度は、ＬＳ−ＧＰＳ得点法（LS-GPS scoring method）により決定されることが好ましい。

ロシグリタゾンを用いる経口治療は、軽症から非常に重症の患者の治療を主たる目的とするが、本発明者らは、特に中程度から非常に重症の乾癬の治療において、とりわけ重症から非常に重症の乾癬の治療において効き目があると考えている。

本発明の特定の態様の１つにおいては、（ａ）患者の乾癬を診断する工程；および
（ｂ）ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を、医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を、１日につきロシグリタゾン量２から８ｍｇで経口により該患者に投与する工程を含む患者の乾癬の治療方法を提供する。

更に特別な態様として、
（ａ）患者の中程度から非常に重症の乾癬を診断する工程、
（ｂ）ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を、医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を、１日につきロシグリタゾン量２から８ｍｇで経口により該患者に投与する工程
を含む中程度から非常に重症の患者の乾癬の治療方法を提供する。

工程（ｂ）において、上記ロシグリタゾンは治療１日につき１回、単回投与または２回以上に分割して逐次投与されることが好ましい。

工程（ｂ）において、ロシグリタゾンは継続して１２週以上患者に投与されることが好ましく、継続して１８週以上患者に投与されることが特に好ましい。

本発明のさらなる態様は、（ａ）２から８ｍｇのロシグリタゾンを任意に医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物の形態で医薬上許容される担体と共に含み、治療１日につき単回投与または２回以上に分割して投与される医薬組成物、および、
（ｂ）治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾンを任意に医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物の形態で医薬上許容される担体と共に、乾癬を病んでいる患者に経口投与するのを指導する使用説明書
を含む乾癬治療のためのキットを含む。

上記キットは、活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤を含んでいてもよい。

このようなキットは、上記活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤を、ロシグリタゾンの効力が出るまでに投与するための上記患者への使用説明書を含むことが好ましい。

上記他の薬剤は、ヒドロコルチゾンであることが好ましい。

本発明者らはまた、乾癬の経口治療のための医薬の製造におけるロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、該ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物は、医薬上許容される担体と共に医薬組成物における、治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾン量で使用される、使用を提供する。

本発明者らはまた、乾癬の経口治療におけるロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、該ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物は、医薬上許容される担体との医薬組成物において、治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾン量で使用される、使用を提供する。本発明者らはまた、特に治療の最初の期間に、他の活性薬剤、例えば、上述した作用の始まりが速い他の薬剤と共に用いられるロシグリタゾンの使用を提供する。

本発明者らはまた、１日につきロシグリタゾン２から８ｍｇの投与量で、担体との医薬組成物において、経口による乾癬の治療に使用するためのロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩を提供する。

ロシグリタゾンは、複数の互変異性体の１つとして存在してもよく、これらは全て本発明の範囲である。ロシグリタゾンは光学活性な炭素原子を１個含むので、２つの立体異性体が存在する。個々の異性体であっても、またはこれらの混合物（例えばラセミ体）であっても全ての形態が本発明の範囲に含まれるが、ラセミ体が好ましい。

ここで使用されるように、ロシグリタゾンに関する濃縮物という用語は、投与可能な組成物中に存在するよりも多くのロシグリタゾンに比例した量であることを意味する。

疑いを避けるために、ここで、ｍｇ量および重量％を含む、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物としてのロシグリタゾンのスカラー量について言及すると、言及されるスカラー量は、ロシグリタゾン自体に関するものである：例えば、マレイン酸塩の形態におけるロシグリタゾン２ｍｇとは、ロシグリタゾン２ｍｇを含むマレイン酸塩の量である。

２から８ｍｇのロシグリタゾンを任意に医薬上許容されるその塩または溶媒和化合物の形態で、医薬上許容されるそのための担体と共に含む医薬組成物を調製する方法は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾン２から８ｍｇと、医薬上許容されるそのための担体とを混合する工程を含み、任意にその後該組成物を投与可能な形態に製剤化する工程を含む。

所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンと、医薬上許容される担体との医薬組成物を調製する個々の方法は、
（ｉ）所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態のロシグリタゾンと、第一の医薬上許容される担体とを含む前投与組成物（プレ投与組成物）を調製する工程；
（ｉｉ）必要なロシグリタゾンの組成物を製造するために、前投与組成物と第二の医薬上許容される担体とを混合する工程を含み、所望によりその後、該組成物を投与可能な形態に製剤化してもよい工程を含む。

上記ロシグリタゾンの医薬組成物の好ましい投与可能な形態は、単位投与組成物である。

適当な単位投与は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを２から８ｍｇのように、８ｍｇまでである。

好適な医薬上許容される前投与組成物は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンの濃縮物であり、好ましくは、顆粒状の濃縮物である。顆粒状の濃縮物は、希釈して投与のための組成物、好ましくは錠剤を得るのに特に適している。

好適には、上記前投与組成物は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを５０重量％まで、例えば、２から５０重量％含む。

上記前投与組成物は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを５から２０重量％の範囲で含むことが好適であり、特に、５重量％、１０重量％または１５重量％、例えば１０重量％である。

上記した製造方法は、慣習的な経口投与が可能な形態のロシグリタゾンの医薬組成物を供給することができる。

上記第一の医薬上許容される担体は、医薬上許容される賦形剤を含むいかなる従来の医薬上許容される担体を含んでもよく、以下に述べる参考文献に開示されているものを含む。しかしながら、第一の医薬上許容される担体は投与可能な形態において必須ではないので、投与に付随して賦形剤単独で含む必要はない。例えば、第一の医薬上許容される担体は、滑沢剤を含む必要はない。

上記第二の医薬上許容される担体は、医薬上許容される賦形剤含むいかなる従来の医薬上許容される担体を含んでもよく、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み、以下に述べる参考文献に開示されているものを含む。

個々の前投与組成物は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾン、崩壊剤、結合剤および希釈剤を含むものである。

好適な崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウムである。

好適な結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などのメチルセルロース結合剤である。

好適な希釈剤は、セルロース、例えば、微結晶セルロース、および乳糖一水和物を含む。

好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

本発明者らは、特に利点のある第一の組成物が、特に顆粒形態の場合に、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾン、澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、微結晶セルロースおよび乳糖一水和物を含有することを見出した。この顆粒形態が特に安定であることが見出された。

前投与組成物が所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを約１０重量％含んでいると、容易に希釈でき、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを２から８ｍｇ、２から４ｍｇおよび４から８ｍｇの範囲で含む単位投与組成物を与える。

前投与組成物の調製は、上述した第一の組成物の特性に適したいかなる従来からの方法を用いても好適に行うことができる。例えば、湿式造粒法により顆粒状の第一の組成物を製造することができる。

本発明の組成物を投与可能な形態に製剤化する方法は、ここでは引用される参考文献に開示されている錠剤法を含む従来からの製剤化方法を含む。

上記経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、水を加えて元に戻せる粉末、または、経口用の溶液や懸濁液などの液状の調製物の形態であってもよい。

投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、単位投与の形態であることが好ましい。

経口投与用の単位投与の服用形態としては、錠剤およびカプセルとすることができ、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、タラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの医学上許容される湿潤剤などの慣習上の賦形剤を含んでいてもよい。

特記されない限り、本発明の組成物は、日々の投与に適切な量の単位投与形態であることが好ましく、好ましい単位用量は、所望によりその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態であってもよいロシグリタゾンを２、３、４、５、６、７または８ｍｇ含む。別法として、あまり好ましくはないが、日々の投与は例えば、１ｍｇの投与を１回以上行うように分割してもよい。

固形の経口用組成物は、混合、充填または錠剤化の従来の方法により調製することができる。必要ならば、繰り返し混合操作を用いて、多量のフィラーを用いているこれらの組成物の隅々に活性な薬剤を分散させてもよい。このような操作はもちろんこの技術分野において慣習化されている。錠剤は、通常の製剤業務においてよく知られている方法、特に水性フィルムコーティングによりコートすることができる。

液体組成物、例えば、経口用の液体組成物は、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、それらは、使用前に水や他の適当な媒体を用いて復元される乾燥品の形態であってもよい。このような液体調製品は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加した食用脂；乳濁化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレートまたはアカシア；非水媒体（食用脂を含んでもよい）、例えば、アーモンドオイル、分別で得られたココナツオイル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなどの油性のエステル;保存料、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；およびもし望むならば慣習的な調味または着色剤；のような従来の添加剤を含んでもよい。

固形の投与形態は、例えば、錠剤またはカプセルが好ましく、特に錠剤が好ましい。

特記されない限り、本発明の組成物は投与方法に応じて、活性な物質を０．１重量％から９９重量％、好ましくは１０重量％から６０重量％含んでいてもよい。

所望であるならば、上記組成物は、書かれたまたは印刷された使用のための説明書を添えられたパックの形態であってもよい。

組成物は、標準の参考書に開示されているような従来の方法、例えば、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)に従って調製され、製剤化することができる。

以下に実施例を挙げるが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

ロシグリタゾンの調製例
実施例１：濃縮物の調製
乳糖一水和物の約３分の２を適当な篩に通し、粉砕したロシグリタゾンのマレイン酸塩と混合する。澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび残りの乳糖を適当な篩に通し、上記混合物に加える。それから混合を続ける。得られた混合物は、その後精製水で湿式造粒する。ついで、その湿った顆粒を篩にかけ、流動床乾燥機で乾燥させ、乾燥した顆粒をさらに篩にかけ、そして最後に均質化する。

実施例２：濃縮物から錠剤への製剤
実施例１で得られた顆粒を回転式ブレンダーに移す。約３分の２の乳糖を篩にかけ、ブレンダーに加える。微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りの乳糖を篩にかけ、ブレンダーに加え、これらの混合物を一緒に混合する。得られた混合物はそれから、回転錠剤押し型機で加圧されて、１、２および４ｍｇ錠剤のための１５０ｍｇの標的重量、および、８ｍｇ錠剤のための３００ｍｇの標的重量にされる。

ついで、その錠剤コアを錠剤コーティング機に移し、温かい空気（約６５℃）で予め加温し、錠剤の重量が２．０％から３．５％増加するまで薄膜をコートする。

ロシグリタゾンの生物学データ
実施例３：乾癬患者での臨床研究
１８６人の対象を含む、フェーズＩＩの、複数のセンターの、ランダム化された、二重盲検の、プラセボ対照試験において、ロシグリタゾンのマレイン酸塩（ＲＳＧ）の３つの用量（２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ）のプラセボに対する安全性と効果を、中程度から重症の慢性尋常性乾癬患者の治療について１８週と２週間のフォローアップの期間比較した。この研究は、乾癬の対象におけるＲＳＧの３つのレベルの用量の効果に対する危険性のプロフィールの評価を提供することを計画していた。１８６人の患者が登録され、１０８人の患者が実験を完了した。患者は全員中程度から非常に重症のカテゴリーに分類されたが、研究を始めた患者のうち１１人だけが中程度で、残りは重症か非常に重症であった。

効力の測定値は、Lattice System Global Psoriasis Score (ＬＳ−ＧＰＳ)およびPsoriasis Area and Severity Index (ＰＡＳＩ)を含んでいた。

１２週での主要評価項目は、ＬＰ−ＧＰＳにおいて、Ｃｌｅａｒ（全くない）／Ａｌｍｏｓｔ Ｃｌｅａｒ（ほとんどない）に達した、それぞれの治療群における対象の割合であった。１２週で、それぞれのＲＧＳ群の中で対象の一人がこの状態に達したが、プラセボ群では誰も達しなかった。

１２週でのＰＡＳＩとＬＰ−ＧＰＳの結果の追加局面とを評価した第二の目的は、効力の有望な兆しを支持する。ＲＳＧ２ｍｇと８ｍｇの群は、１２週でのＰＡＳＩにおける平均割合の変化において統計的に重要な結果を立証した。また、ＰＡＳＩによる７５％の改善を達成した対象の割合、ＰＡＳＩによる５０％の改善を達成した対象の割合およびＬＳ−ＧＰＳ概要は全て、ＲＳＧ２ｍｇおよび８ｍｇの群において、プラセボと比べて改善されたことを証明した。

プラセボ群と比較して、ＲＳＧ群の治療の１８週後に、引き続いて改善が観察された。具体的には、１８週で、６人の対象者が全くない／ほとんどないにまで改善し、これらの対象は全員ＲＳＧ群であった。ＬＳ−ＧＰＳの分布は、ＲＳＧ２ｍｇの群に関して統計学的に重要であった。他のＬＳ−ＧＰＳの評価項目に関しては、８ｍｇ用量は、ＬＳ−ＧＰＳによる、全くない／ほとんどない／軽症（Ｍｉｌｄ）に達した対象者の比率を除いては、２ｍｇ用量と同等の効力であった。全くない／ほとんどない／軽症に達した対象者の割合に関して、８ｍｇの群は、１８週でプラセボ群より５倍大きいと見積もられた好結果の治療（ＬＳ−ＧＰＳで、全くない／ほとんどない／軽症、と定義される）に関する可能性について統計学的な重要性に達した。１１の対象者以外の全てが、中程度から重症、重症から非常に重症の下の３つのカテゴリーから出発し、８ｍｇＰＳＧを投与した全対象の２５％が上の３つのカテゴリー（全くない／ほとんどない／軽症）に移ったのに対し、プラセボでは６％、ＲＳＧ２ｍｇでは１０％、ＲＳＧ４ｍｇでは９％であった。さらに、１８週でのＰＡＳＩの平均割合の変化は、ＲＳＧ２ｍｇの群に関して統計学的に重要であった。他のＰＡＳＩの評価項目に関しては、８ｍｇ用量は２ｍｇ用量と同等の効力であった。

この結果は、ロシグリタゾンのマレイン酸塩、効力が始まるのに長期間かかることを示す。２ｍｇおよび８ｍｇ用量に関するＰＡＳＩの平均割合の変化は、早ければ２週で作用が始まることを示しているが、他の評価項目は、効果のピークが後で、１８週で起こることを示している。事実、効き目のピークは、研究がほんの１８週だったため観察されていないかもしれない。

ＰＡＳＩ全スコアにおける平均割合変化による改善は、全ての治療群において、１８週後の治療がフォローアップ期間の間維持されていることを意味する。

ＲＳＧ４ｍｇの群の結果は、プラセボからはっきりと区別されるほどではなかった。しかしながら、この群からの脱落者の割合（２４／４４）が高いことは、この用量群の効力の結果を混乱させているかもしれない。この研究は、４８％という高い全般的な離脱率で、ＲＳＧの効き目の始まりが予想よりも長いためであったと考えられる。この高い離脱率は、４ｍｇ群で目立っていた。ＲＳＧ４ｍｇ群は、研究を完了した者がわずか１６対象であったので、この治療群における効力に関する明確な結論はできなかった。しかしながら、２ｍｇおよび８ｍｇの患者のデータに基づいて、効力を予想することはできるであろう。

安全性のプロフィールは、治療群の全部において同等であった。ＲＳＧを投与した経口の、そして日々の治療を行った１８週後に関して、予期せぬ安全性の知見はなかった。
データを、図面および以下の表に示す：

表は、１８週後に効力測定に到達した患者の数と割合を示す。“観測された（Observed）”とは、試験を完了した患者に関するデータを意味する。“LOCF” (last observation carried forward：前もって行われた最後の観測)は、何らかの理由により試験から離脱した患者のデータを含み、彼らの最後の観察のデータを含む。パーセンテージは、試験の最初の参加者全部の数に対するものである。

図１は、１８週で８ｍｇ群において特に良好なＬＳ−ＧＰＳ結果を示す。

図２は、１２週での２および８ｍｇ群において特に良好なＰＡＳＩ結果を示す。

図３−６は２ｍｇＲＳＧの患者における良好な効き目を示す。
図７−９は８ｍｇＲＳＧの患者における良好な効き目を示す。

要約：
有害な事象についてはプラセボと同等であり、そして全ての用量は十分許容された。
臨床において意味深い効力は、２ｍｇおよび８ｍｇ治療群において１２週および１８週に観察された。利益を最大にするためには、より長い期間の治療が必要とされるかもしれない。

この研究結果は、ＲＳＧが慢性尋常性乾癬の長期治療および維持に関する、安全な経口治療のオプションとしてかなり有望であることを示す。

上記した特許および特許出願は出典明示によりその全体を本明細書の一部とされる。

毎日１回２、４および８ｍｇの投与に関する６、１２および１８週後の、ＬＳ−ＧＰＳスケールにおける全くない（ｃｌｅａｒ）、ほとんどない（ａｌｍｏｓｔ ｃｌｅａｒ）または軽症（ｍｉｌｄ）の範囲の病状の、研究を完了した患者の割合を示すグラフである。 毎日１回２、４および８ｍｇの投与に関する、ＰＡＳＩスケールにおけるベースラインから移る患者数（全患者：前もって行われた最後の観測）の割合の変化を示すグラフである。 ２ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者のベースラインでの背中の写真である。 ２ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者の１２週後の背中の写真である。 ２ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者の１８週後の背中の写真である。 ２ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者のフォローアップ（２０週）での背中の写真である。 ８ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者のベースラインでの膝下の写真である。 ８ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者の１２週後の膝下の写真である。 ８ｍｇのロシグリタゾンを投与された患者の１８週後の膝下の写真である。

Claims (45)

1. ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物を、医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を、それが必要な患者に経口により投与する工程を含む乾癬の治療方法であって、１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む方法。
2. １日につき２ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む請求項１に記載の方法。
3. １日につき４ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む請求項１に記載の方法。
4. １日につき８ｍｇのロシグリタゾンを投与する工程を含む請求項１に記載の方法。
5. ロシグリタゾンを１日につき１回、単回投与または２回以上に分割して逐次投与する工程を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記患者が中程度から非常に重症の乾癬を病んでいる請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記治療が１２週以上続けられる請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記治療が１８週以上続けられる請求項７に記載の方法。
9. 前記ロシグリタゾンがそのマレイン酸塩として用いられる請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. （ａ）患者の乾癬を診断する工程、
    （ｂ）ロシグリタゾンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を、医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物を、１日につきロシグリタゾン量２から８ｍｇで経口により該患者に投与する工程
    を含む患者の乾癬の治療方法。
11. 中程度から非常に重症の乾癬の治療方法であり、工程（ａ）が、患者の中程度から非常に重症の乾癬を診断する工程を含む請求項１０に記載の方法。
12. 工程（ａ）において、前記患者が、重症または非常に重症の乾癬と診断される請求項１０または１１に記載の方法。
13. 工程（ｂ）において、前記ロシグリタゾンが１日につき１回、単回投与または２回以上に分割して逐次投与される請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 工程（ｂ）において、ロシグリタゾンが継続して１２週以上患者に投与される請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 工程（ｂ）において、ロシグリタゾンが継続して１８週以上患者に投与される請求項１４に記載の方法。
16. 活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤を投与する工程をも含む請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤が、ロシグリタゾンの効力が出るまでに投与される請求項１６に記載の方法。
18. 前記他の薬剤がヒドロコルチゾンである請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記患者がＮＩＤＤＭをも病んでいる請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記患者がＮＩＤＤＭをも病んでいない請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法
21. （ａ）２から８ｍｇのロシグリタゾンをその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態で医薬上許容される担体と共に含んでいてもよく、治療１日につき単回投与または２回以上に分割して投与される医薬組成物；および、
    （ｂ）治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾンをその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態で医薬上許容される担体と共に、乾癬を病んでいる患者に経口投与するのを指導する使用説明書
    を含む乾癬治療のためのキット。
22. 前記使用説明書が、乾癬を病んでいる患者への経口投与について、２から８ｍｇのロシグリタゾンをその医薬上許容される塩または溶媒和化合物の形態で医薬上許容される担体と共に、治療１日につき１回、単回投与または２回以上に分割して逐次投与してもよいよう指導する請求項２１に記載のキット。
23. 前記ロシグリタゾンがマレイン酸塩として用いられる請求項２１または２２に記載のキット。
24. 活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤をも含む請求項２１から２３のいずれか一項に記載のキット。
25. 前記活性の始まりが速い乾癬の治療に有効な他の薬剤が、ロシグリタゾンの効力が出るまでに投与されるように投与するための前記患者への使用説明書を含む請求項２４に記載のキット。
26. 前記他の薬剤がヒドロコルチゾンである請求項２４または２５に記載のキット。
27. 前記患者がＮＩＤＤＭをも病んでいる請求項２１から２６のいずれか一項に記載のキット。
28. 前記患者がＮＩＤＤＭをも病んでいない請求項２１から２６のいずれか一項に記載のキット。
29. 乾癬の経口治療のための医薬の製造におけるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、該ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物が、医薬上許容される担体との医薬組成物において、治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾン量で使用される、使用。
30. 前記ロシグリタゾンが、２から８ｍｇのロシグリタゾンを含み、単回投与または２回以上に分割して逐次投与される組成物にて使用される請求項２９に記載の使用。
31. 前記ロシグリタゾンがマレイン酸塩として用いられる請求項２９または３０に記載の使用。
32. 乾癬の経口治療におけるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、該ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物が、医薬上許容される担体との医薬組成物において、治療１日につき２から８ｍｇのロシグリタゾン量で使用される、使用。
33. 前記ロシグリタゾンが、２から８ｍｇのロシグリタゾンを含み、単回投与または２回以上に分割して逐次投与される組成物において使用される請求項３２に記載の使用。
34. 前記ロシグリタゾンがマレイン酸塩として用いられる請求項３２または３３に記載の使用。
35. 乾癬の治療において作用の始まりが速い他の薬剤と組み合わせた請求項３２から３４いずれか一項に記載のロシグリタゾンの使用。
36. 前記他の薬剤がヒドロコルチゾンである請求項３５に記載の使用。
37. 前記方法がＮＩＤＤＭをも病んでいる患者の治療を含む請求項２９から３６のいずれか一項に記載の使用。
38. 前記方法がＮＩＤＤＭをも病んでいない患者の治療を含む請求項２９から３６のいずれか一項に記載の使用。
39. １日につきロシグリタゾン２から８ｍｇの投与量で、担体との医薬組成物における、経口による乾癬の治療に使用するためのロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩。
40. 前記組成物が２から８ｍｇのロシグリタゾンを含み、単回投与または２回以上に分割して逐次投与される請求項３９に記載のロシグリタゾン。
41. 前記ロシグリタゾンがマレイン酸塩として用いられる請求項３９または４０に記載のロシグリタゾン。
42. 乾癬の治療において作用の始まりが速い他の薬剤と組み合わせた請求項３９から４１いずれか一項に記載のロシグリタゾン。
43. 前記他の薬剤がヒドロコルチゾンである請求項４２に記載のロシグリタゾン。
44. 前記治療がＮＩＤＤＭをも病んでいる患者の治療を含む請求項３９から３２いずれか一項に記載のロシグリタゾン。
45. 前記治療がＮＩＤＤＭをも病んでいない患者の治療を含む請求項３９から４４いずれか一項に記載のロシグリタゾン。
    

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