WO2023145735A1 - サルコペニアを含む老化関連異常の抑制の新規治療と予防 - Google Patents

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WO2023145735A1
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sarcopenia
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disorders
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元詞 早野
一男 坪田
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元詞 早野
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Definitions

  • the present invention relates to novel treatments and prevention of suppression of aging-related disorders, including sarcopenia.
  • the present invention also provides compounds, compositions, medicaments, and therapeutic methods useful for novel treatment/prevention of sarcopenia-related diseases, disorders, symptoms, and the like.
  • Non-Patent Document 1 Currently being developed by multiple companies, it mainly targets muscle differentiation and muscle cell death by targeting a factor of the TGF- ⁇ family called Myostatin/GDF-8. Therefore, not only sarcopenia but also muscular dystrophy is being developed as a target disease (Patent Documents 1 to 4, Non-Patent Document 1).
  • bimagrumab a monoclonal antibody
  • ACVR2B Activin Receptor
  • phase 2 phase 2 has been completed in 2017.
  • Bimagrumab increases muscle mass by inhibiting myostatin and activinA signals and promoting muscle differentiation.
  • development was discontinued in 2018 because it did not dramatically improve sarcopenia symptoms, including walking speed and grip strength.
  • a myostatin inhibitor (propeptide-Fc) increases muscle mass and muscle fiber size in aged mice but does not increase bones 2013 Sep;48(9):898-904.
  • the present inventors In advancing research on novel treatment/prevention of sarcopenia-related diseases, disorders, symptoms, etc., the present inventors have found various compounds or pharmaceuticals thereof without being bound by conventionally studied molecular mechanisms and mechanisms of action. Intensive investigations and experiments have been repeated for many years on their salts or solvates thereof that are acceptable. The present inventor conducted extensive experiments on a compound that is used as an expectorant, among others, and unexpectedly found that it has the effect of increasing muscle strength and increasing cognitive ability. We have confirmed that the compound is suitable for use, and have found that the expectorant compound improves cognitive function, bone density, gray hair, and frailty including dermatitis, which are aging-related symptoms, and completed the present invention. rice field.
  • the present invention provides sarcopenia-related diseases, disorders or conditions (or aging-related disorders including sarcopenia broadly, including so-called expectorants (including compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof)).
  • the present invention provides a composition for modulating, delaying, preventing or treating (the same applies hereinafter).
  • Compounds constituting such expectorants include the compounds themselves or their pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. When it has an acidic group or a basic group, it can be converted into a basic salt or an acid salt by reacting with a base or an acid, so those salts are indicated.
  • “pharmaceutically acceptable salts” include, for example, sodium salts, potassium salts, alkali metal salts such as lithium salts; magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts; Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt, arginine Amino acid salts such as salts, ornithine salts, glutamates, aspartates, and the like.
  • acid salts include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphorus inorganic acid salts such as acid salts; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; arylsulfonates such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; acetic acid organic acid salts such as salt, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine, lysine, arginine, Amino acid salts such as ornithine salts, glutamates, and aspartates are included.
  • hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, nit
  • Expectorants include, for example, one or more compounds selected from the group consisting of L-ethylcysteine, ambroxol, L-carbocysteine and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound is L-ethylcysteine hydrochloride represented by the following general formula (1) and/or ambroxol hydrochloride represented by the following general formula (2) and their pharmaceutically acceptable
  • One or more compounds selected from the group consisting of salts are preferred. ... (1) ...
  • a disease, disorder or condition resulting from a disorder of muscle strength; a disease, disorder or condition resulting from a disorder of energy metabolism; a disease, disorder or condition resulting from a disorder of the nervous system and secretory organs A composition according to any one of the preceding clauses, comprising at least one selected from the group consisting of diseases, disorders or conditions resulting from the disorder. (Item 5) Any one of the preceding paragraphs, wherein said aging-related disorder including sarcopenia comprises at least one selected from the group consisting of primary sarcopeniasis, secondary sarcopeniasis and diseases, disorders or symptoms associated therewith.
  • Age-related abnormalities including sarcopenia, are related lifestyle-related diseases (non-wasting diseases), wasting diseases, tumor-related diseases (including cancer cachexia), infectious diseases and related diseases such as COVID-19, exercise Selected from the group consisting of organic diseases, neurodegenerative diseases, cognitive impairment, and aging-related disorders (including malnutrition, frailty, spinal lung injury, inactivity, hypoactivity, disuse syndrome, and invasiveness such as trauma and surgery)
  • Aging-related abnormalities, including said sarcopenia include the digestive system (such as the gastrointestinal tract), the circulatory system, the respiratory system (such as the vocal organs), the urinary system, the reproductive system, the endocrine system, the sensory system, the cranial nervous system, and the motor system.
  • composition according to any one of the preceding clauses which is of a system selected from the group consisting of organ systems (bones, joints, ligaments, muscles, etc.).
  • organ systems bones, joints, ligaments, muscles, etc.
  • composition according to any one of the preceding paragraphs. (Item 11) 6. Any one of the preceding clauses, wherein said modulating, retarding, preventing or treating comprises modulating, retarding, preventing or treating at least one of loss of muscle mass and loss of (muscular) endurance. Composition.
  • composition of the present invention may be administered in combination with at least one of exercise therapy, diet therapy and other drug therapy, or may be administered in combination with exercise therapy.
  • the present invention provides a technology capable of treating or preventing sarcopenia and its related diseases, disorders and symptoms for the first time.
  • the present invention also provides a technology capable of treating or preventing aging-related diseases, disorders and symptoms for the first time. That is, the present invention realizes a technology capable of novel treatment or prevention of suppression of aging-related disorders including sarcopenia. More specifically, the treatment and prevention according to the present invention also includes improvement of cognitive function, and covers all dementias including Alzheimer's disease. osteoporosis, including primary osteoporosis, secondary osteoporosis; Dermatitis, including urticaria; and hearing impairment, including age-related hearing loss; gray hair; hair loss, etc., may also be treated or prevented.
  • FIG. 10 shows improvement in sarcopenia by administration of L-ethylcysteine hydrochloride, and endurance (muscular strength) in aged mice (79 weeks old) is measured using a treadmill.
  • the administration of PBS phosphate-buffered saline
  • FIG. 10 shows improvement in sarcopenia by administration of L-ethylcysteine hydrochloride, and endurance (muscular strength) in aged mice (79 weeks old) is measured using a treadmill.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • FIG. 4 is a diagram showing gene regulation in muscles of mice administered with L-ethylcysteine hydrochloride, and shows a pathway analysis diagram of genes whose expression was increased by administration of L-ethylcysteine hydrochloride.
  • FIG. 10 is a diagram showing gene regulation in muscles of mice administered with L-ethylcysteine hydrochloride, showing a pathway analysis diagram of genes whose expression was decreased by administration of L-ethylcysteine hydrochloride.
  • FIG. 10 is a diagram showing gene regulation in the muscle of mice administered with L-ethylcysteine hydrochloride, showing upstream transcription factor analysis diagrams of genes in which changes in gene expression were observed.
  • FIG. 11 shows a list of related diseases registered in MedlinePlus with altered expression gene associations with L-ethylcysteine hydrochloride.
  • FIG. 10 shows improvement in sarcopenia by administration of ambroxol hydrochloride, and endurance (muscular strength) in aged mice (77 weeks old) is measured using a treadmill. In addition, the administration of PBS (phosphate-buffered saline) was also measured as a control.
  • FIG. 10 is a diagram showing improvement of sarcopenia by ambroxol hydrochloride administration, in which cognitive ability in aged mice (77 weeks old) is measured using a contextual fear conditional test (CFC test). In addition, the administration of PBS (phosphate-buffered saline) was also measured as a control.
  • CFC test contextual fear conditional test
  • FIG. 5 shows the top 50 genes with altered gene expression in muscle of mice treated with ambroxol hydrochloride.
  • FIG. 2 shows a pathway analysis diagram of genes whose gene expression is elevated in the muscle of mice to which ambroxol hydrochloride is administered.
  • FIG. 10 is a diagram showing gene regulation in muscles of mice administered with ambroxol hydrochloride, and shows upstream transcription factor analysis diagrams of genes in which changes in gene expression were observed.
  • FIG. 3 shows the top 30 genes with altered gene expression in myogenic cells of mice treated with ambroxol hydrochloride.
  • FIG. 2 shows pathway analysis diagrams of genes whose gene expression is elevated in myogenic cells of mice to which ambroxol hydrochloride is administered.
  • FIG. 2 shows pathway analysis diagrams of genes whose gene expression is reduced in myogenic cells of mice to which ambroxol hydrochloride is administered.
  • FIG. 10 is a diagram showing gene regulation in myogenic cells of mice administered with ambroxol hydrochloride, and shows upstream transcription factor analysis diagrams of genes in which changes in gene expression were observed.
  • the results of a frailty index test skin condition (hair, skin)) of ambroxol hydrochloride-administered mice are shown.
  • the results of frailty index test muscular strength (grip strength)) of ambroxol hydrochloride-administered mice are shown.
  • the results of frailty index test osteoporosis (physical/musculoskeletal)) of ambroxol hydrochloride-administered mice are shown.
  • FIG. 3 shows the results of frailty index test (hearing loss) of ambroxol hydrochloride-administered mice.
  • Fig. 2 shows evaluation results of frailty index test (alopecia) of L-carbocysteine-administered mice.
  • Fig. 3 shows evaluation results of frailty index test (improvement of gray hair) of L-carbocysteine-administered mice.
  • Fig. 2 shows evaluation results of frailty index test (improvement of hair loss) of L-carbocysteine-administered mice.
  • Fig. 3 shows evaluation results of frailty index test (bone and muscle improvement) of L-carbocysteine-administered mice.
  • Fig. 2 shows evaluation results of frailty index test (improvement of frailty) of L-carbocysteine-administered mice.
  • sarcopenia refers to a disease diagnosed when 1. evidence supporting low muscle mass, 2. low muscle strength, or 3. low physical function is satisfied (European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP)). Since the skeletal structure of Europeans and Americans differs from that of Asians, the AWGS (ASIAN working Group for SARCOPENIA) in 2014 created diagnostic criteria specific to Asians that can be used with Japanese physiques (Sportsmedicine 27(9), 2 -11, 2015-11, Bookhouse H.D.). Sarcopenia is classified into “primary sarcopenia” caused by aging and “secondary sarcopenia” caused by factors other than aging.
  • muscles In addition to the function of "strength", muscles have the elements of "energy metabolism” and “secretory organs”.
  • energy metabolism When muscle mass decreases or muscle function decreases, the functions of internal organs such as the heart and respiratory organs decrease from the viewpoint of "muscle strength", and joints suffer from arthritis due to the burden placed on the bones.
  • energy metabolism obesity occurs due to the inability to use fat and sugar in the blood due to muscle deterioration.
  • metabolic diseases such as myocardial infarction.
  • NAMPT then synthesizes NAD from NMN in muscle. When NAD is lowered, brain function, metabolic function, etc. are lowered.
  • Muscle mass is maintained through repeated synthesis and decomposition of muscle protein. Muscle mass is also reduced when the factors required for muscle protein synthesis decrease or when muscle protein breakdown exceeds muscle protein synthesis. Aging causes a decrease in sex hormones related to muscle growth, cell death (apoptosis), mitochondrial dysfunction, and exhaustion such as disuse, malnutrition, cancer and diabetes. Muscle atrophy (cachexia) due to sexually transmitted diseases combine to cause sarcopenia. In addition, loss of motor nerves that work to convey commands from the brain to the muscles, muscle damage such as corticosteroids, growth hormone (GH), insulin-like growth factor 1 (IGF-1), thyroid dysfunction, and insulin resistance. Sarcopenia also occurs due to hormonal influences associated with growth. Inflammatory cytokines are increased by suffering from each disease, and it is believed that the progression of muscle protein degradation also leads to the onset of sarcopenia.
  • sarcopenia-related disease, disorder or symptom refers to a disease, disorder or symptom associated with one or more of sarcopenia and muscle strength disorders, energy metabolism disorders and secretory organ disorders that are characteristic of sarcopenia. say symptoms.
  • Sarcopenia-related diseases, disorders or conditions are divided into diseases, disorders or conditions resulting from disorders of muscle strength; diseases, disorders or conditions resulting from disorders of energy metabolism; and diseases, disorders or conditions resulting from disorders of secretory organs. can be discussed (although there may be more than one disease, disorder or condition) and these are considered exhaustive.
  • Sarcopenia-related diseases, disorders or conditions can also be discussed as primary sarcopeniases, secondary sarcopeniases and their accompanying diseases, disorders or conditions.
  • the present invention broadly targets patients with sarcopenia, and sarcopenia-related diseases, disorders or symptoms include, for example, sarcopenia-related lifestyle-related diseases (non-debilitating diseases), debilitating diseases, tumor-related diseases (cancer disease), fluid quality), infectious diseases such as COVID-19, neurodegenerative diseases (including ALS), cognitive impairment, other related disorders (malnutrition, frailty, spinal lung injury, inactivity, (defined as including inactivity such as hypoactivity, disuse syndrome, trauma, surgery, etc.), and the like, but are not limited to these.
  • aging-related disease, disorder or condition or “aging-related disease, disorder or condition” are used interchangeably and refer to a disease, disorder or condition that develops in association with aging.
  • Aging-related diseases, disorders or conditions may include sarcopenia, lifestyle diseases (non-wasting diseases), wasting diseases, locomotory diseases, neurodegenerative diseases, cognitive impairment, and other related disorders, more particularly , sarcopenia, dementia (including short-term memory loss), metabolic disease, rheumatoid arthritis, osteoporosis, muscle mass loss, and hair loss.
  • the term "disease, disorder or symptom caused by a muscle strength disorder” refers to any disease, disorder or symptom associated with a decrease in muscle quantity or quality (muscle function).
  • muscle strength the function of internal organs such as the heart and respiratory organs is reduced, and joints include diseases, disorders or symptoms such as arthritis due to strain on the bones.
  • Diseases, disorders or symptoms caused by muscle strength disorders include, for example, neurogenic muscular atrophy, myogenic muscular atrophy (muscular dystrophy, congenital myopathy, mitochondrial encephalomyopathy, myopathy due to congenital metabolic disorders, other myopathies, etc.) etc. can be mentioned.
  • disease, disorder or symptom caused by disorder of energy metabolism refers to any disease, disorder or symptom caused by disorder of energy metabolism.
  • a decline in muscle leads to obesity due to the inability to use fat and sugar in the blood, and an inability to metabolize fat leads to metabolic diseases such as myocardial infarction. to synthesize. Since a decrease in NAD leads to a decrease in brain function, metabolic function, etc., any disease resulting from such function should be listed as a disease, disorder or condition resulting from disturbances in energy metabolism in relation to sarcopenia. can be done.
  • diseases, disorders or symptoms caused by disorders of energy metabolism include diabetes, dyslipidemia, obesity, metabolic syndrome, osteoporosis, fatty liver, hyperuricemia, hypertension and the like.
  • disease, disorder or symptom caused by a disorder of a secretory organ refers to any disease, disorder or symptom associated with a disorder of muscle as a secretory organ secreted or produced from muscle.
  • Muscles secrete inflammatory substances such as IL-6 and growth factors such as insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and BDNF, which affect cancer, bone, nerve, and blood cell proliferation (Hoffmann et al. C, Weigert C. Skeletal Muscle as an Endocrine Organ: The Role of Myokines in Exercise Adaptations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(11):a029793. Published 2017 Nov 1. doi:10.1101/cshperspect.
  • IGF-1 insulin-like growth factor 1
  • Diseases, disorders, or symptoms occur when their functions as secretory organs are impaired. Those related to these are included in diseases, disorders or conditions resulting from disorders of secretory organs. Diseases, disorders, or symptoms caused by disorders of secretory organs include, for example, diabetes, pancreatitis, ulcerative colitis, diarrhea, and the like.
  • the term "disease, disorder or symptom caused by a disorder of the nervous system” refers to any disease, disorder or symptom associated with a disorder of nerves associated with muscles. Muscles contract in response to signals from the nervous system, and there is a close relationship between muscles and nerves. Disorders, disorders, or symptoms occur when these functions as the nervous system are impaired. Those related to these are included in diseases, disorders or conditions resulting from disorders of secretory organs. Diseases, disorders, or symptoms caused by disorders of the nervous system include, for example, neurodegenerative diseases (including ALS), cognitive impairment, and the like.
  • primary sarcopenia refers to sarcopenia that has no obvious cause other than aging.
  • secondary sarcopenia refers to sarcopenia that has causes other than aging, and activity-related sarcopenia (bedridden, inactive lifestyle, weightlessness that can cause ), disease-related sarcopenia (associated with severe organ failure (heart, lung, liver, kidney, brain), inflammatory diseases, malignancies and endocrine disorders), nutrition-related sarcopenia (malabsorption, gastrointestinal disease) , and those caused by insufficient intake of energy and/or protein accompanying the use of drugs that cause anorexia (use of drugs that cause anorexia).
  • the compound refers to a compound represented by the above formula (1) and a compound represented by the above formula (2), a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, defined elsewhere in the specification.
  • exercise therapy refers to therapy by exercise.
  • Non-pharmaceutical interventions for sarcopenia are exercise and dietary therapy such as vitamin D and omega-3.
  • die therapy refers to therapy by diet.
  • Non-pharmaceutical interventions for sarcopenia are exercise and dietary therapy such as vitamin D and omega-3.
  • other drug therapy refers to drug therapy other than the "compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (2)" of the present invention.
  • the use of a plurality of compounds represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (2) corresponds to the use of a plurality of the compounds of the present invention, etc., rather than other drug therapy.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the development of a disease. .
  • treatment is the act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) who has been diagnosed by a doctor as having a disease.
  • the term “modulation” means that the subject's disease (e.g., sarcopenia-related disease, disorder, or symptom) develops a disease compared to when the compound of the present invention is not administered. It means that the condition is changed, preferably improved, at the time of administration.
  • progression suppression means that the degree of a disease (eg, sarcopenia-related disease, disorder, or symptom) of a subject developing a disease does not worsen, preferably improves.
  • the term "kit” refers to a unit that provides parts to be provided (for example, compounds, pharmaceuticals, compositions, etc., and instructions, etc.), usually divided into two or more compartments.
  • This kit form is preferred when the purpose is to provide a composition that should not be provided in a mixed form for reasons such as stability, and is preferably used in a mixed form immediately before use.
  • the kit is preferred when provided in combination with an agent for prior patient identification as a companion drug.
  • the kit is provided with instructions or instructions describing how to use the parts provided or how to dispose of reagents or waste fluids after use. be.
  • the kit when the kit is used as a pharmaceutical kit, the kit usually includes instructions and the like describing methods for administering pharmaceuticals and the like.
  • the "instruction” describes the method of using the present invention for the user.
  • the instructions include language that directs how to use (eg, administer) the compound, etc. of the present invention.
  • This instruction shall, if necessary, be submitted to the regulatory authority of the country in which the invention is implemented (for example, the Ministry of Health, Labor and Welfare or the Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries in Japan, the Food and Drug Administration (FDA), the Department of Agriculture (USDA) in the United States. ), etc.), and clearly state that it has been approved by the competent authority.
  • the instructions may be provided in a paper medium, but are not limited to that, and may also be provided in a form such as an electronic medium (for example, a home page provided on the Internet, e-mail, etc.).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises an expectorant or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the expectorant is ethylcysteine, ambroxol, carbocysteine and pharmaceuticals thereof It includes one or more compounds selected from the group consisting of the above acceptable salts.
  • the compound includes at least one of a compound represented by the following general formula (1) and a compound represented by general formula (2). ... (1) ... (2)
  • the compound represented by the formula (1) has a generic name of Ethyl L-Cysteine Hydrochloride and a molecular formula of, for example, C 5 H 11 NO 2 S.HCl.
  • the compound represented by Formula (2) has a generic name of Ambroxol Hydrochloride and a molecular formula of, for example, C 13 H 18 Br 2 N 2 O.HCl.
  • the compounds of the present invention are not limited to these, but can be produced, for example, by the conventional production methods described below. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those skilled in organic synthetic chemistry.
  • the compounds used as starting materials may be salts thereof as long as they do not interfere with the reaction.
  • the present invention also relates to such a manufacturing method.
  • the object compound can be obtained by protecting the site other than the reaction site as necessary and deprotecting after the completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • Protective groups used in these processes are described in the literature (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York ( 1999)), etc., can be used.
  • introduction and removal of a protecting group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (eg, the methods described in the above literature) or a method analogous thereto.
  • the starting materials and intermediates in the production method of the present invention can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing from known compounds according to methods described in known literature or known methods. Moreover, these starting materials and intermediates may be salts thereof as long as they do not interfere with the reaction.
  • the intermediates and target compounds in the production method of the present invention can also be converted into other compounds included in the present invention by appropriately converting their functional groups.
  • the transformation of the functional group at that time is a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999) described method, etc.) or a method based thereon.
  • the present invention comprises or utilizes at least one of a compound represented by formula (1) above and a compound represented by formula (2) above to modulate a sarcopenia-related disease, disorder or condition.
  • Compositions, medicaments, methods, compounds, uses, etc. for slowing, preventing, or treating , progression are provided.
  • the compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (2) unexpectedly modulate, delay progression, prevent or treat sarcopenia-related diseases, disorders or symptoms. It is completed and provided by discovering that it can be done.
  • the compound used in the present invention is a compound represented by the above formula (1) and a compound represented by the above formula (2), a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (e.g., hydrates). Therefore, in a preferred embodiment, the compound of the present invention is a compound represented by formula (1) above and/or a compound represented by formula (2) above.
  • sarcopenia-related diseases, disorders or conditions that can be modulated, delayed, prevented or treated in the present invention are diseases, disorders or conditions resulting from impairment of muscle strength; diseases, disorders or conditions resulting from impairment of energy metabolism; or symptoms; and at least one selected from the group consisting of diseases, disorders or symptoms caused by disorders of secretory organs.
  • the sarcopenia-related disease, disorder or condition is sarcopenia-related lifestyle diseases (non-debilitating diseases), debilitating diseases, tumor-related diseases (including cancer cachexia), COVID-19 Infectious diseases and related diseases such as musculoskeletal diseases, neurodegenerative diseases (including ALS), cognitive impairment, other related disorders (malnutrition, frailty, spinal lung injury, inactivity, hypoactivity, disuse syndrome, trauma (defined as including invasiveness such as surgery and surgery).
  • respiratory disease e.g. respiratory failure
  • visceral disease or urinary system disease
  • bone-related disease osteoporosis, etc.
  • muscle-related disease dystrophy
  • myofibrillar myopathy ALS, etc.
  • Diseases, disorders or symptoms targeted by the present invention may be directly or indirectly related to sarcopenia, for example, digestive system (gastrointestinal tract), circulatory system, respiratory system, which may be related through muscle strength, energy metabolism or secretory system.
  • Organ system including vocal organs
  • urinary system including vocal organs
  • reproductive system endocrine system
  • sensory system including vocal organs
  • nervous system including vocal organs
  • motor system including muscle strength, energy metabolism or secretory system.
  • neoplasm cancer, tumor, etc.
  • the present invention provides a method for modulating, delaying progression, or slowing progression of aging-related diseases, disorders or symptoms comprising at least one of the compound represented by formula (1) above and the compound represented by formula (2) above.
  • Compositions, methods, compounds or uses for prophylaxis or treatment are provided.
  • the aging-related disease, disorder or condition is sarcopenia, lifestyle diseases (non-debilitating diseases), debilitating diseases, tumor-related diseases (including cancer cachexia), infections such as COVID-19 disease/related disease, locomotor system disease, neurodegenerative disease, cognitive impairment, and other related disorders (same as above).
  • the aging-related disease, disorder or condition is selected from sarcopenia, dementia, metabolic disease, rheumatoid arthritis, osteoporosis, loss of muscle mass, hair loss.
  • the compound used in the present invention is the compound represented by the above formula (1) and/or the compound represented by the above formula (2).
  • the compound represented by formula (1) and/or the compound represented by formula (2) used in the present invention is orally administrable.
  • modulation, retardation, prevention or treatment may be confirmed by modulation of at least one gene in said subject.
  • the present invention regulates, delays progression of, or prevents aging-related diseases, disorders, or symptoms containing at least one of the compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (2). or provide a composition for treatment.
  • the aging-related disease, disorder or condition is sarcopenia, lifestyle diseases (non-debilitating diseases), debilitating diseases, tumor-related diseases (including cancer cachexia), infectious diseases such as COVID-19 ⁇ Related diseases, locomotory diseases, neurodegenerative diseases, cognitive impairment, and other related disorders (including malnutrition, frailty, spinal lung injury, inactivity, decreased activity, disuse syndrome, trauma, surgery, etc.) defined).
  • the aging-related disease, disorder or condition is selected from sarcopenia, dementia, metabolic disease, rheumatoid arthritis, osteoporosis, loss of muscle mass, hair loss.
  • the present invention provides a composition for use in diagnosing or testing a sarcopenia-related disease, disorder or condition in a subject, the composition comprising at least one gene selected from the group consisting of therapeutic genes.
  • compositions are provided comprising means or reagents for identifying the presence, absence or level of expression of one gene.
  • therapeutic gene clusters can be classified into various groups as conventionally known.
  • a keratinization-related gene group and an extracellular structure tissue-related gene group as therapeutic gene groups.
  • the present invention provides compositions for modulating, delaying progression, preventing or treating a sarcopenia-related disease, disorder or condition, comprising a substance or factor that modulates at least one gene.
  • the present invention is a method for screening a substance or factor for modulating, delaying progression, preventing or treating a sarcopenia-related disease, disorder or condition, the method comprising: A) administering a candidate substance or factor to a subject; B) confirming regulation of at least one gene in said subject; C) identifying, based on the results of B), that the candidate substance or factor is a substance or factor that may have the ability to modulate, delay progression, prevent, or treat a sarcopenia-associated disease, disorder, or condition; provides a method that includes
  • the compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (2), medicament, composition, etc. of the present invention can be administered in any dosage form. Oral administration is preferred, but not limited thereto.
  • a "subject” or “subject” to which administration is contemplated can be a human (i.e., male or female of any age group, e.g., pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young adults, middle-aged adults, or elderly adults)) and/or other non-human animals, such as mammals (e.g., primates (e.g., cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), commercially relevant mammals, e.g., cattle, pigs, horses, sheep, goats, cats, and/or dogs) and birds (e.g., commercially relevant birds such as chickens, ducks, geese, and/or turkeys), reptiles, amphibians, and fish. not.
  • the non-human animal is a mammal.
  • Non-human animals can be male or female at any stage of development.
  • a non-human animal can be a transgenic animal.
  • the terms “treat,” “treating,” and “treatment” occur while a subject is suffering from a disease, disorder, or condition. Say things. As used herein, the act of reducing the severity of, or delaying or slowing the progression of, a disease, disorder, or symptom is termed “delaying progression,” and occurs before a subject begins to suffer from a disease, disorder, or , “prevention” is the act of inhibiting a disorder or symptom or reducing the severity of the disorder.
  • an "effective amount" of a compound refers to an amount sufficient to elicit the desired biological response, ie, treat the disorder. It will be appreciated by those skilled in the art that the effective amount of the compound of the invention will vary depending on the desired biological endpoint, the pharmacokinetics of the compound, the disorder to be treated, the mode of administration, as well as the age, health and subject, etc. can vary depending on the factors of Effective amounts include therapeutic and prophylactic treatments.
  • a "therapeutically effective amount" of a compound is one that provides a therapeutic effect in treating a disorder or one or more symptoms associated with a disorder.
  • An amount sufficient to delay or minimize A therapeutically effective amount of a compound means an amount of therapeutic agent that, alone or in combination with other therapies, provides a therapeutic effect in treating disorders.
  • the term "therapeutically effective amount” can encompass an amount that improves overall therapy, reduces or prevents symptoms or causes of a disorder, or enhances the therapeutic effectiveness of another therapeutic agent.
  • a prophylactically effective amount of a compound is an amount that prevents the disorder or one or more symptoms associated with the disorder, or prevents its recurrence. is sufficient for A prophylactically effective amount of a compound means an amount of therapeutic agent, alone or in combination with other agents, that provides a prophylactic effect in preventing the disorder.
  • prophylactically effective amount can encompass an amount that improves general prophylaxis or enhances the prophylactic efficacy of another prophylactic agent.
  • the sarcopenia-related disease, disorder or condition is a disease, disorder or condition resulting from an impairment of muscle strength; a disease, disorder or condition resulting from an impairment of energy metabolism; It includes at least one selected from the group consisting of symptoms and diseases, disorders or symptoms caused by disorders of secretory organs.
  • the sarcopenia-related disease, disorder or condition comprises at least one selected from the group consisting of primary sarcopeniasis, secondary sarcopeniasis and diseases, disorders or conditions associated therewith.
  • the sarcopenia-related disease, disorder or condition is sarcopenia-related lifestyle diseases (non-debilitating diseases), debilitating diseases, tumor-related diseases (including cancer cachexia), COVID-19, etc. infectious diseases and related diseases, locomotive diseases, neurodegenerative diseases (including ALS), cognitive impairment, other related disorders (malnutrition, frailty, spinal lung injury, inactivity, hypoactivity, disuse syndrome, trauma and any disorder defined as including an intervention such as surgery).
  • the sarcopenia-related disease, disorder or condition is in the digestive system (such as the gastrointestinal tract), the cardiovascular system, the respiratory system (such as the vocal organs), the urinary system, the reproductive system, the endocrine system, the sensory system. , cranial nervous system, and motor system (bones, joints, ligaments, muscles, etc.).
  • diseases, disorders or conditions resulting from impaired muscle strength that can be modulated, slowed, prevented or treated include neurogenic muscle atrophy, myogenic muscle atrophy (muscular dystrophy, congenital myopathy, mitochondrial muscle atrophy) encephalomyopathy, myopathy due to congenital metabolic disorder, other myopathies, etc.).
  • myogenic muscle atrophy muscle dystrophy, congenital myopathy, mitochondrial muscle atrophy
  • encephalomyopathy myopathy due to congenital metabolic disorder, other myopathies, etc.
  • diseases, disorders or conditions resulting from impaired energy metabolism that may be modulated, slowed, prevented or treated include diabetes, dyslipidemia, obesity, metabolic syndrome, osteoporosis, fatty liver, hypertension Examples include uricemia, hypertension, and the like.
  • diseases, disorders or conditions resulting from disorders of secretory organs that can be modulated, slowed, prevented or treated can include diabetes, pancreatitis, ulcerative colitis, diarrhea, and the like.
  • diseases, disorders or conditions resulting from disorders of the nervous system can include neurodegenerative diseases (including ALS), cognitive impairment, and the like. .
  • sarcopenia-related diseases, disorders or conditions can be divided into primary and secondary.
  • the sarcopenia-related disease, disorder, or symptom includes at least one selected from the group consisting of primary sarcopeniasis, secondary sarcopeniasis, and diseases, disorders, or symptoms associated therewith.
  • the disease, disorder or symptom associated with primary sarcopeniasis and/or secondary sarcopeniasis that can be modulated, slowed, prevented or treated is bedridden, inactive lifestyle, poor physical condition, Severe organ failure, inflammatory disease, malabsorption, gastrointestinal disease, anorexia and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention may be selected from compounds represented by formula (1) above and compounds represented by formula (2) above.
  • the compounds of the present invention or compounds or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are orally administrable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be characterized by being administered in combination with at least one of exercise therapy, diet therapy and other drug therapy.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be characterized as being administered in combination with exercise therapy.
  • the modulating, slowing progression, preventing or treating is modulating, slowing progression, preventing in at least one of loss of muscle mass, loss of (muscle) endurance, loss of short-term memory, loss of bone mineral density and osteoporosis. or may include therapy.
  • modulating, slowing progression, preventing or treating may comprise modulating, slowing progression, prevention or treatment of at least one of loss of muscle mass and loss of (muscular) endurance.
  • the administration route of the compounds, medicaments, compositions, etc. of the present invention may be oral administration, parenteral administration or rectal administration, and the daily dose depends on the type of compound, administration method, symptoms and age of patients. etc.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per 1 kg body weight of humans or mammals can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per 1 kg body weight of humans or mammals can be administered.
  • compositions relate primarily to pharmaceutical compositions for administration to humans, it will be appreciated by those skilled in the art that such compositions are generally applicable to animals of all kinds. suitable for administration to Modification of pharmaceutical compositions for administration to various animals is well understood, and the ordinary veterinary pharmacologist can design and/or perform such modifications with no more than routine experimentation.
  • the compounds, medicaments, compositions, etc. of the present invention can be administered orally or parenterally by formulation or preparation using an appropriate dosage form.
  • dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, poultices, and the like.
  • Formulations are manufactured by known methods using pharmaceutically acceptable additives. Additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , fragrance, etc. can be used.
  • lactose mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin.
  • carmellose calcium croscarmellose sodium
  • hydroxypropylcellulose hydroxypropylmethylcellulose
  • polyvinyl alcohol stearin.
  • Magnesium acid sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, talc and the like.
  • pharmaceutically acceptable excipients include any and all solvents, dispersion media, diluents, or other liquid bases, dispersing or suspending aids, surfactants, etc. Tonicity agents, thickening or emulsifying agents, preservatives, solid binders, lubricants and the like are included as appropriate to the particular dosage form desired.
  • Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lipponcott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) describes various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and their preparation. A known technique for this is disclosed. Any conventional carrier medium is incompatible with a substance (e.g., producing any undesirable biological effect, or otherwise any other component(s) of the pharmaceutical composition. ) is considered within the scope of the present invention, except insofar as it adversely interacts with ).
  • the pharmaceutically acceptable excipient is at least 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% pure.
  • the additive is approved for human and veterinary use.
  • the excipient is approved by the US Food and Drug Administration.
  • the excipient is pharmaceutical grade.
  • the excipient meets the standards of the United States Pharmacopoeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), British Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia (JP) and/or International Pharmacopoeia.
  • compositions used in the preparation of pharmaceutical compositions include inert diluents, dispersing and/or granulating agents, surfactants and/or emulsifying agents, disintegrants, binders, preservatives, buffers. agents, lubricants, and/or oils, but are not limited thereto.
  • additives may optionally be included in the formulations of the invention. Additives such as cocoa butter and suppository waxes, coloring agents, coating agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents can be present in the composition according to the judgment of the formulator.
  • Exemplary diluents are calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol. , sodium chloride, dry starch, corn starch, powdered sugar, and combinations thereof.
  • Exemplary granulating and/or dispersing agents are potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clay, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponge, cation exchange resins.
  • Exemplary surfactants and/or emulsifiers include natural emulsifiers such as acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, chondrux, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, waxes, and lecithin), colloidal clays (e.g. bentonite [aluminum silicate] and veegum [magnesium aluminum silicate]), long chain amino acid derivatives, high molecular weight alcohols (e.g. stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, triacetin monostearate).
  • natural emulsifiers such as acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, chondrux, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, waxes, and lecithin
  • Exemplary binders include starches (such as cornstarch and starch paste), gelatin, sugars (such as sucrose, glucose, glucose, dextrin, molasses, lactose, lactitol, mannitol), natural and synthetic gums (such as acacia, sodium alginate, Irish moss extract, panwar gum, ghatti gum, isapol shell mucus, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate, polyvinylpyrrolidone, silicic acid. aluminum magnesium (Vegum), and larch arabogalactan), alginic acid, polyethylene oxide, polyethylene glycol, inorganic calcium salts, silicic acid, polymethacrylates, waxes, water, alcohols, and combinations thereof.
  • starches such as cornstarch and starch paste
  • gelatin such as sucrose, glucose
  • Exemplary preservatives can include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acid preservatives, and other preservatives.
  • Exemplary antioxidants are alpha tocopherol, ascorbic acid, acorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol, potassium pyrosulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, Including, but not limited to, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, and sodium sulfite.
  • Exemplary chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid monohydrate, disodium edetate, dipotassium edetate, edetic acid, fumaric acid, malic acid, phosphoric acid, sodium edetate, tartaric acid, and Contains trisodium edetate.
  • Exemplary antimicrobial preservatives are benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidourea.
  • Exemplary antifungal preservatives include butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid, but but not limited to them.
  • Exemplary alcohol preservatives include, but are not limited to, ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoic acid, and phenylethyl alcohol.
  • Exemplary acidic preservatives include, but are not limited to, vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-carotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid.
  • Other preservatives include tocopherol, tocopherol acetate, deteroxime mesylate, cetrimide, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluened (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS), lauryl ether.
  • the preservative is an antioxidant. In another embodiment the preservative is a chelating agent.
  • Exemplary buffers include citrate buffer, acetate buffer, phosphate buffer, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium glubionate, calcium glucoheptonate, calcium gluconate, D-gluconate.
  • Exemplary lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, behanate glyceryl, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, lauryl sulfate Including, but not limited to, magnesium, sodium lauryl sulfate, and combinations thereof.
  • oils include almond, apricot kernel, avocado, babassu, bergamot, black currant seed, borage, cade, chamomile, canola, caraway, carnauba, castor, cinnamon, cocoa butter, coconut, cod liver, coffee, corn, cotton.
  • oils include butyl stearate, caprylic triglyceride, capric triglyceride, cyclomethicone, diethyl sebacate, dimethicone 360, isopropyl myristate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil, and combinations thereof. but not limited to them.
  • Liquid dosage forms for oral and parenteral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and fatty acid esters of sorbitan, mixtures thereof, and the like.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, so
  • the oral compositions can include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • the complexes of the invention are mixed with solubilizers such as cremophor, alcohols, oils, modified oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and combinations thereof.
  • Injectable preparations such as sterile injectable aqueous or oleagenous suspensions, can be formulated according to the known art using dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation can be a sterile injectable solution, suspension, or emulsion in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol. .
  • the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, USP, and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
  • Injectable formulations are prepared, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or with a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. It can be sterilized by incorporation.
  • compositions for rectal or vaginal administration are typically suppositories, in which the complexes of the invention are mixed with nonirritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol, or suppository wax.
  • nonirritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol, or suppository wax.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active ingredient is admixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier are for example sodium citrate or dicalcium phosphate and/or (a) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders such as carboxymethylcellulose, (c) humectants such as glycerol; (d) disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (e) dissolution retardants such as paraffin; (f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (h) adsorbents such as kaolin and
  • Solid compositions of a similar type can be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules, using additives such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. They may optionally contain opacifying agents, and can be of a composition that they release the active ingredient(s) exclusively or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Solid compositions of a similar type can be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules, using additives such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the active ingredient can be in microencapsulated form with one or more additives as noted above.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, release controlling coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art.
  • the active ingredient may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may, as is normal practice, contain additional substances other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tabletting aids, such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose.
  • the dosage form may contain buffering agents.
  • opacifying agents may optionally contain opacifying agents, and can be of a composition that they release the active ingredient(s) exclusively or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner.
  • embedding compositions include polymeric substances and waxes.
  • Dosage forms for topical and/or transdermal administration of the compounds, salts, solvates and compositions of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants and/or or may contain a patch.
  • the active ingredient may be admixed in a sterile environment with a pharmaceutically acceptable carrier and/or any needed preservatives and/or buffers as may be required.
  • the present invention contemplates the use of transdermal patches, which often have the added advantage of providing controlled delivery of an active ingredient to the body.
  • Such dosage forms can be prepared, for example, by dissolving and/or formulating the active ingredient in the proper medium.
  • the rate can be controlled by providing a rate controlling membrane and/or dispersing the active ingredient in a polymer matrix and/or gel.
  • Suitable devices for use in delivering the intradermal pharmaceutical compositions described herein include short needle devices such as those described in U.S. Pat. Including things.
  • Intradermal compositions may be administered by devices that limit the effective penetration length of the needle into the skin, such as those described in PCT Publication No. WO99/34850 and functional equivalents thereof. Jet injection devices are disclosed in, for example, U.S. Pat. 12,335, 5,503,627, 5,064,413, 5,520,639, 4,596,556, 4,790,824, 4,941,880, 4,940,460 and PCT publication WO97 /37705 and WO97/13537.
  • a conventional syringe can be used for the classic Mantoux method of intradermal administration.
  • Formulations for external administration include liquid and/or semi-liquid preparations such as liniments, lotions, oil-in-water and/or water-in-oil emulsions such as creams, ointments and/or pastes, and/or solutions and/or or suspensions including but not limited to.
  • Topically administrable formulations may contain, for example, from about 1% to about 10% (w/w) of the active ingredient, although the concentration of the active ingredient may be as high as the solubility limit of the active ingredient in the solvent.
  • Formulations for topical administration may further comprise one or more of the additional ingredients described herein.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared, packaged, and/or sold as a formulation for transpulmonary administration from the oral cavity.
  • Such formulations may comprise dry particles containing the active ingredient having diameters ranging from about 0.5 to about 7 nanometers, or from about 1 to about 6 nanometers.
  • Such compositions are conveniently prepared using a device containing a dry powder reservoir (to which a propellant stream can be directed to disperse the powder) and/or a self-propelled solvent/powder dispenser container (e.g. a closed container). It is in the form of a dry powder for administration using a device containing the active ingredient dissolved and/or suspended in a low-boiling propellant.
  • Such powders comprise particles wherein at least 98% of the particles by weight have a diameter greater than 0.5 nanometers and at least 95% of the particles by number have a diameter less than 7 nanometers. Alternatively, at least 95% of the particles by weight have a diameter greater than 1 nanometer and at least 90% of the particles by number have a diameter less than 6 nanometers.
  • Dry powder compositions may include a solid fine powder diluent such as sugar and are conveniently provided in unit dosage form.
  • the propellant may further contain additional ingredients such as liquid nonionic and/or solid anionic surfactants and/or solid diluents, which may have a particle size of the same order as the particles comprising the active ingredient. can contain.
  • a pharmaceutical composition of the invention formulated for pulmonary delivery may provide the active ingredient in the form of droplets of a solution and/or suspension.
  • Such formulations may be prepared, packaged, and/or sold as aqueous and/or dilute alcoholic, optionally sterile solutions and/or suspensions containing the active ingredient, conveniently either nebulized and /or may be administered using an atomizing device.
  • Such formulations may further comprise one or more additional ingredients, including flavorings such as sodium saccharin, volatile oils, buffers, surfactants and/or preservatives such as methylhydroxybenzoic acid, but not limited to them.
  • Droplets provided by this route of administration can have an average diameter ranging from about 0.1 to about 200 nanometers.
  • formulations described herein as being useful for pulmonary delivery are useful for intranasal delivery of the pharmaceutical compositions of the invention.
  • Another formulation for intranasal administration is a coarse powder, containing the active ingredient and having an average particle size of about 0.2-500 micrometers. Such formulations are administered in the manner snuffed, ie, by rapid nasal inhalation from a container of powder held near the nostril.
  • Formulations for nasal administration may contain, for example, from about 0.1-100% (w/w) of active ingredient, and may include one or more of the additional ingredients described herein.
  • a pharmaceutical composition of the invention may be prepared, packaged, and/or sold in a formulation for buccal administration.
  • Such formulations may, for example, be in the form of tablets and/or lozenges made using conventional methods and may contain, for example, 0.1-20% (w/w) of active ingredient, the balance being orally administered.
  • Formulations for buccal administration may instead comprise a powder and/or an aerosolized and/or atomized solution and/or suspension containing the active ingredient.
  • Such powdered, aerosolized and/or aerosolized formulations can have an average particle size and/or droplet size ranging from about 0.1 to about 200 nanometers when dispersed and are described herein. may further comprise one or more of the additional components of
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared, packaged, and/or sold as a formulation for ocular administration.
  • Such formulations may, for example, be in the form of eye drops and contain, for example, a 0.1/1.0% (w/w) solution and/or suspension of the active ingredient in an aqueous or oily liquid carrier.
  • Such drops may further comprise buffering agents, salts, and/or one or more other of the additional ingredients described herein.
  • Other ophthalmically administrable formulations that are useful include those containing the active ingredient in microcrystalline form and/or in a liposomal preparation. Ear drops and/or eye drops are contemplated as being within the scope of this invention.
  • the pharmaceutical compositions of the invention can be administered to the patient for at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 hours, at least 7 weeks, or at least 8 weeks. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention can be administered to the patient for at least 4 weeks. Typically, the effects of sarcopenia can be assessed in about 4 weeks.
  • compositions described herein can be prepared by any method known or later developed in the field of pharmacology. Generally, such methods of preparation involve combining the active ingredient with additives and/or one or more other adjunct ingredients and then, if necessary and/or desired, producing the desired product. forming and/or packaging into single or multiple dose units.
  • a pharmaceutical composition of the invention may be prepared, packaged, and/or sold in bulk, as a single unit dose, and/or as a plurality of single unit doses.
  • a "unit dose" is discrete amount of the pharmaceutical composition containing a predetermined amount of the active ingredient.
  • the amount of active ingredient is generally equal to the dose of active ingredient administered to a subject and/or a convenient fraction of such dose (eg, 1/2 or 1/3 of such dose).
  • the relative amounts of active ingredient, pharmaceutically acceptable excipients, and/or any additional ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention will depend on the make-up, size, and/or disorder of the subject being treated. It will also vary depending on the route by which the composition is administered. For example, a composition can contain from 0.1% to 100% (w/w) of active ingredient.
  • the compounds of the invention are typically formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. It should be understood, however, that the total daily usage of the pharmaceutical composition of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level for any particular subject will depend on a variety of factors. They include the disease, disorder or disorder to be treated and the severity of the disorder, the activity of the specific active ingredients used, the age, weight, general health, sex and diet of the subject, the specific Including time of administration, route of administration, and rate of excretion of the active ingredient, length of treatment, drugs used in combination with or concurrently with the particular active ingredient employed, and similar factors well known in the medical arts.
  • the compounds of the present invention can be administered by any route.
  • a pharmaceutical composition comprising a powders, ointments, creams and/or drops), mucosal, nasal, bucal, enteral, sublingual, intratracheal instillation, intrabronchial instillation and/or inhalation and/or oral spray, nasal as a spray, and/or as an aerosol).
  • Specifically contemplated routes are systemic intravenous injection, local administration by blood and/or lymph transfusion, and/or administration directly to the affected area.
  • the most suitable route of administration will depend on various factors. These include properties of the agent (eg its stability in the environment of the gastrointestinal tract) and/or subject disorders (eg whether the subject is able to tolerate oral administration).
  • properties of the agent eg its stability in the environment of the gastrointestinal tract
  • subject disorders eg whether the subject is able to tolerate oral administration.
  • oral and/or nasal spray and/or aerosol routes are most commonly used to deliver therapeutic agents directly to the lungs and/or respiratory system.
  • the present invention takes into account possible advances in the science of drug delivery and encompasses delivery of the pharmaceutical compositions of the invention by any suitable route.
  • Compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the present invention may range from about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, from about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg, from about 0.1 mg/kg to about 40 mg/kg. kg, from about 0.5 mg/kg to about 30 mg/kg, from about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, from about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg, or from about 1 mg/kg to about 25 mg/kg of the subject Body weight/day can be delivered one or more times daily and administered at a dosage level sufficient to obtain the desired therapeutic effect.
  • the desired dose can be delivered three times a day, twice a day, once a day, every two days, every three days, every week, every two weeks, every three weeks, or every four weeks.
  • the desired dose is achieved using multiple doses (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 or more doses). can be delivered via
  • the dosage ranges described herein provide guidance for the administration of provided pharmaceutical compositions to adults.
  • the amount administered to a child or adolescent can be determined by a medical practitioner or person of ordinary skill in the art, and can be lower than or the same as that administered to an adult.
  • the precise amount of the compound, salt, solvate, composition of the invention required to achieve an effective amount will depend, for example, on the species of interest, age, and severity of the disorder, side effects or disorders in general, the specific Varies from subject to subject depending on the identity of the compound(s), mode of administration, and the like.
  • the present invention encompasses "therapeutic cocktails” comprising the compounds, salts, solvates and pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention comprise a single species capable of binding multiple targets.
  • different compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention contain different targeting moieties, and the different targeting moieties may all bind the same target.
  • different compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention contain different targeting moieties, and all of the different targeting moieties may bind different targets.
  • such different targets may be associated with the same cell type.
  • such different targets may be associated with different cell types.
  • the compounds, salts, solvates and pharmaceutical compositions of the present invention can be used for combination therapy.
  • the specific combination of therapies (therapeutic agents or treatments) for use in a combination regimen will be determined as appropriate, taking into consideration the suitability of the desired therapeutic agents and/or treatments and the desired therapeutic effect to be achieved. good.
  • the therapy used may have the desired effect for the same purpose (e.g., a conjugate of the invention useful for detecting tumors may be administered concurrently with another agent useful for detecting tumors). or they may achieve a different effect (eg control of any side effects).
  • compositions of the invention can be administered alone or in combination with one or more therapeutically active agents.
  • combination with is not intended that the agents must necessarily be administered and/or formulated for delivery together, although those methods of delivery are within the scope of the invention.
  • the compositions may be administered simultaneously, prior to, or subsequent to one or more other desired therapeutic agents or medical treatments.
  • each agent can be administered at the dose and/or time schedule determined for that agent.
  • the present invention provides agents capable of improving their bioavailability, decreasing and/or modifying their metabolism, inhibiting their excretion, and/or modifying their biodistribution.
  • compositions of the present invention includes delivery of the pharmaceutical composition of the present invention in combination with It will also be appreciated that the therapeutically active agents and the compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention used in this combination may be administered together as a single composition or administered separately as different compositions. obtain.
  • therapeutically active agent refers to any substance used as a medicament for the treatment, prevention, delay, reduction, or amelioration of a disorder; Refers to useful substances.
  • Therapeutically active agents also include compounds that increase the effect or effectiveness of another compound, for example, by enhancing the effect or reducing the side effects of a compound, salt, solvate, pharmaceutical composition of the invention.
  • the therapeutically active agent is an anticancer agent, an antibiotic, an antiviral agent, an anti-HIV agent, an antiparasitic agent, an antiprotozoal agent, an anesthetic, an anticoagulant, an inhibitor of an enzyme, a steroidal agent, a steroidal or non-steroidal agent.
  • Steroidal anti-inflammatory drugs antihistamines, immunosuppressants, antitumor agents, antigens, vaccines, antibodies, decongestants, sedatives, opioids, analgesics, antipyretics, contraceptives, hormones, prostaglandins, progesterone agonists , antiglaucoma drugs, ophthalmic drugs, anticholinergic drugs, analgesics, antidepressants, antipsychotics, neurotoxins, hypnotics, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinsonian drugs, anticonvulsants, muscle constrictors, channel blockers, miotics, antisecretory agents, antithrombotic agents, anticoagulants, anticholinergics, beta-adrenergic blockers, diuretics, cardiovascular agents, vasoactive agents, vasodilators, antihypertensive agents, angiogenic agents, modulators of cell-extracellular matrix interactions (eg cell growth inhibitors and anti-adhesion
  • kits containing one or more of the compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the present invention are provided.
  • the invention provides kits comprising compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention and instructions for use.
  • a kit may contain a plurality of different compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention.
  • the kit may contain any of several additional components or reagents in any combination. Although not all of the various combinations are explicitly shown, each combination is within the scope of the invention.
  • the kit comprises, for example, (i) one or more compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions, and optionally one or more specific compounds of the invention to be delivered. therapeutically active agent, (ii) instructions for administration to a subject in need thereof.
  • Kits typically include instructions, which may include, for example, protocols and/or preparation of a compound, salt, solvate, pharmaceutical composition of the invention, administration of a compound of the invention to a subject in need thereof, Administration of salts, solvates, pharmaceutical compositions, diseases, disorders or conditions for the design of novel compounds, salts, solvates, pharmaceutical compositions of the invention may be described.
  • Kits generally include one or more vessels or containers, which may be adapted to separately house some or all of the individual components and reagents.
  • the kit may also include a means for commercial packaging of the individual containers in relatively close proximity, such as a plastic box. It may contain instructions, packaging material, such as Styrofoam®, and the like.
  • Identifiers such as bar codes, radio frequency identification (ID) tags, etc.
  • ID radio frequency identification
  • the identifier can be used to uniquely identify the kit, eg, for quality control, inventory control, tracking, transfer between workstations purposes.
  • Example 1 L-ethylcysteine hydrochloride
  • Example 1-1 Effect of compound and effect of combined use with exercise therapy
  • L-ethylcysteine hydrochloride represented by formula (1) could be used to treat various related diseases, disorders or symptoms related to sarcopenia in the following mouse model.
  • mice C57BL/6J (purchased from Oriental Yeast) (purchased from Oriental Yeast)
  • muscle strength (endurance) in 79-week-old aged mice was tested according to the following procedure. It was confirmed by a red mill test. Mice were trained for 3 days to habituate them to the equipment before recording their performance. The electrical stimulation grid was adjusted to 1 mA and the slope was set to 15 degrees. On the first day of training, mice were allowed to walk on a treadmill at a speed of 10 m/min for 10 min, rest for 10 min, and then walk at a speed of 10 m/min for 10 min.
  • the first two steps were performed under the same conditions as on the first day, after which the subject started walking at 10 m/min and increased the speed by 1 m/min every minute to a maximum speed of 20 m/min. .
  • maximal exercise endurance was measured.
  • Six mice were placed on the treadmill and the belt speed was started at 5 m/min for 5 minutes to warm up the mice. The speed was increased by 1 m/min to a maximum of 20 m/min. After running for 5 minutes, the speed was increased from 20 m/min to 21 m/min for 10 minutes. Mice were then forced to run at 22 m/min until they remained on the electrical stimulation grid for 10 seconds, and the distance they ran for 10 seconds was measured. As a result, in the treadmill test, the running distance of mice, so-called endurance, decreased significantly with aging.
  • Muscle strength increase in aged mice by administration of L-ethylcysteine hydrochloride L-ethylcysteine hydrochloride was orally administered to aged mice from 40 to 79 weeks of age. The dose was 1000 mg/kg/day. No significant changes in body weight or behavioral abnormalities were observed during the administration period. After administration of L-ethylcysteine hydrochloride at 79 weeks of age, muscle strength (endurance) was measured by a treadmill test. Figure 1).
  • L-ethylcysteine hydrochloride increases muscle mass in aged mice, and in particular, the effect was maximized when the aged mice administered with L-ethylcysteine hydrochloride were exercised. rice field. This result indicates that L-ethylcysteine hydrochloride increases muscle strength in aged mice. It was also shown that the administration of L-ethylcysteine hydrochloride in combination with exercise significantly restores muscle mass. This indicated that L-ethylcysteine hydrochloride could be useful as a therapeutic agent for sarcopenia.
  • Example 1-2 Changes in gene expression in muscle by administration of L-ethylcysteine hydrochloride
  • Example 1-2 Changes in gene expression in muscle by administration of L-ethylcysteine hydrochloride
  • RNA-seq Genetic analysis (RNA-seq) was performed in aged mice administered with L-ethylcysteine hydrochloride, which improved muscle strength (gastrocnemius or soleus) and muscle mass.
  • the method and reagents used are as follows. Quality checking of all reads was performed using FastQC v0.11.8 and removal of low quality reads was performed using Trimomatic (ver 0.38).
  • Filtering conditions are as follows. LEADING: 20 (remove bases with a quality score less than 20 from the beginning of the read), TRAILING: 20, SLIDING WINDOW: 4:15 (window size 4, average quality 15), MINLEN: 36 (remove reads less than 3 bases) )
  • Each read obtained after filtering was mapped to the reference genome GRCm38 using STAR (ver2.7.0.f). Mapping was performed with the default value of STAR. Since it was a paired-end with a length of 150 bp, an index for STAR for the reference genome GRCm38 was created according to the length of 150, and mapping was performed.
  • Index creation is as follows. Run Mode; Genome Generate Reference; GRCm38 Annotation file; genecode version M24 sjdbOverhang;150 Alignment was performed using the index created above. In addition, the default values were used without any options. (Basic options are as follows.) genomeDir; index created above
  • featurecount (ver 1.6.4) was used to calculate the number of counts, and the number of counts was calculated for each gene name defined by the symbolname. At this time, counting was performed in gene symbol units defined in genecode version M24. With respect to the calculated count number, filtering was performed for genes with count data of 0 in all samples, TMM normalization was performed using edgeR (ver 3.22.3), and correction between samples was performed.
  • edgeR ver 3.22.3
  • Example 1-3 Changes in muscle expression genes and diseases caused by administration of L-ethylcysteine hydrochloride
  • diseases related to the top genes showing altered expression were found in model mice by matching with NIH MedlinePlus (Fig. 6).
  • Example 2 Ambroxol hydrochloride
  • Example 2-1 Effect of compound and effect of combined use with exercise therapy
  • Ambroxol hydrochloride was orally administered to aged mice from 50 to 77 weeks of age. The dose was 9.21 mg/kg/day. No significant changes in body weight or behavioral abnormalities were observed during the administration period.
  • muscle strength was measured by a treadmill test. As a result, an increase in muscle strength was observed specifically in aged mice due to administration of ambroxol hydrochloride (Fig. 7). ).
  • Example 2-2 Improvement of cognitive function
  • CFC test Contextual fear conditional test
  • memory is evaluated by two types of memory: fear memory and spatial memory.
  • fear memory is evaluated by the time during which the animal freezes and stops moving after being given an electric shock. Immediately after the electrical stimulation, it freezes, but the next day, if you put it in the machine that gives you an electric shock and you don't remember what happened the day before, the freezing time will be reduced (Reference: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5223/).
  • fear memory was evaluated in the CFC test.
  • ambroxol hydrochloride was administered to the 77-week old mice of Example 2-2.
  • fear memory was evaluated by CFC.
  • administration of ambroxol hydrochloride improved the CFC freezing score, and an increase in cognitive ability was observed specifically in aged mice due to administration of ambroxol hydrochloride (Fig. 8).
  • Example 2-3 Changes in gene expression in muscle by administration of ambroxol hydrochloride
  • Example 2-3 Changes in gene expression in muscle by administration of ambroxol hydrochloride
  • FIGS. 9-12 Administration of ambroxol hydrochloride increased 164 genes and markedly decreased 204 genes (Fig. 9), showing changes in gene clusters related to intercellular signals and nerves (Figs. 10 and 11).
  • FIG. 10 is a diagram showing the top 30 genes with altered gene expression in the muscle of mice administered with ambroxol hydrochloride
  • FIG. 11 shows a pathway analysis diagram of genes with increased expression. From the upstream transcription factor analysis shown in FIG. 12, new transcription factors involved in differentiation and cell senescence were observed as upstream factors. This result suggests the possibility of developing diagnostic and therapeutic agents for sarcopenia with new targets.
  • Example 2-4 Gene expression control in cultured cells
  • FIG. 13 to 17 The results are shown in FIGS. 13 to 17.
  • FIG. 14 is a diagram showing the top 30 genes with altered gene expression in the muscles of mice administered ambroxol hydrochloride
  • FIG. 16 shows a pathway analysis diagram of genes whose gene expression is decreased in the muscle of ambroxol hydrochloride-administered mice
  • FIG. 17 is a diagram showing gene regulation in muscle of mice administered with ambroxol hydrochloride (with C2C12 cell culture), and shows upstream transcription factor analysis diagrams of genes in which gene expression changes were observed. From the upstream transcription factor analysis shown in FIG. 17, new transcription factors involved in differentiation and cell senescence were observed as upstream factors. This result suggests the possibility of developing diagnostic and therapeutic agents for sarcopenia with new targets.
  • Example 2-5 Suppression of frailty by administration of ambroxol hydrochloride
  • 1000 mg/kg/day of ambroxol hydrochloride was orally administered to the above model mice from 50 weeks of age to 81 weeks of age, and age-related frailty was confirmed by a frailty index test.
  • FIG. 18 shows skin condition (hair, skin)
  • FIG. 19 shows muscle strength (grip strength)
  • FIG. 20 shows osteoporosis (physical/musculoskeletal)
  • FIG. 21 shows evaluation results for hearing loss.
  • Grip strength was evaluated by measurement of grip strength called a grip test, and a muscle strength measuring device (Muromachi Kikai, MK-380S) was used for the test. Specifically, a wire mesh was grasped by the forelimbs and hind limbs, and the tail was gradually pulled back horizontally until the wire mesh was released. The maximum muscle strength at that time was measured. From these results, it was confirmed that the administration of ambroxol hydrochloride improved the skin, muscle strength, osteoporosis, coat, and the like.
  • Example 3 L-carbocysteine
  • Example 3-1 Suppression of frailty by administration of L-carbocysteine
  • 307.2 mg/kg/day of L-carbocysteine was administered to the drinking water for 23 weeks from 49 weeks of age, and frailty, etc. associated with aging was performed by the frailty index test in the same manner as in Example 2-5 above. It was confirmed.
  • FIG. 22 is the evaluation result of alopecia
  • Figure 23 is the evaluation result of fur color loss (improvement of gray hair)
  • Figure 24 is the evaluation result of hair condition (improvement of hair loss)
  • Figure 25 is the body condition score (bone and muscle improvement)
  • FIG. 26 shows the total value of the frailty index test (frailty improvement). From these results, administration of L-carbocysteine improved dermatitis, hair loss, and white hair, and improved physical conditions. In addition, since improvement is seen in the total value, suppression of frailty is expected.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective against age-related sarcopenia. It is understood that the pharmaceutical composition according to the present invention restores muscle atrophy and muscle function deterioration due to stem cell dysfunction, muscle fiber type imbalance, and the like. Therefore, it is speculated that the pharmaceutical composition of the present invention is also effective for sarcopenia such as cancer cachexia (sarcopenia due to metabolic abnormality), infectious diseases (sarcopenia due to inflammation), chronic renal failure (sarcopenia due to metabolic abnormality), and the like. be.
  • cancer cachexia sarcopenia due to metabolic abnormality
  • infectious diseases sarcopenia due to inflammation
  • chronic renal failure sarcopenia due to metabolic abnormality
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for osteoporosis, including primary osteoporosis, secondary osteoporosis; Dermatitis including eczema vulgaris, chronic lichen simplex, erythroderma, psoriasis, and urticaria; hearing impairment including age-related deafness; gray hair;
  • the present invention can improve sarcopenia-related diseases, disorders, or symptoms, and is expected to be suitably used and applied in related industries.
  • TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel treatment/prevention of sarcopenia-related diseases, disorders, or symptoms. offer. Therefore, the compounds, compositions, and medicaments according to the present invention can be used (combinedly) for purposes such as exercise promotion and rehabilitation, and can be widely applied not only to humans but also to animals. , for example, can be applied by being mixed in food or feed.

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Abstract

サルコペニアを含む老化関連異常の新規治療・予防を提供する。本発明は、去痰剤（化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物を含む。）を含む、サルコペニアを含む老化関連異常を、調節、進行遅延、予防または治療するための医薬組成物に関する。

Description

サルコペニアを含む老化関連異常の抑制の新規治療と予防
　本発明は、サルコペニアを含む老化関連異常の抑制の新規治療と予防に関する。本発明はまた、サルコペニア関連疾患、障害または症状等の新規治療・予防に有用な化合物、組成物、医薬、治療方法を提供する。
　現在複数の企業によって開発が進められており、主にはMyostatin/GDF-8と呼ばれるTGF-βファミリーの因子を標的とした筋分化、筋細胞死を標的としている。そのため、サルコペニアだけでなく筋ジストロフィーもその対象疾患として開発が進められている（特許文献１～４、非特許文献１）。
　その他Activin Receptor, ACVR2Bが標的としてモノクローナル抗体(bimagrumab)が開発されており、2017年の段階でphase２が完了している。BimagrumabはmyostatinやactivinAによるシグナルを阻害し、筋分化を促進することで筋量を増大させる。しかし、歩行速度や握力を含めたサルコペニア症状を劇的に改善するに至らず2018年に開発が中止されている。
　その他、アンドロゲン受容体を標的とした開発(MK-2866)がすすめられているが、ホルモンと筋肉の関係は明らかでなく開発が不透明である。
国際公開第２０１６／１６８６１３号 国際公開第２０１３／１３７８３２号 国際公開第２０１７／０７２５１５号 国際公開第２０１５／１６２５９０号
Arounleut P, Bialek P, Liang LF, Upadhyay S, Fulzele S, Johnson M, Elsalanty M, Isales CM, Hamrick MW. A myostatin inhibitor (propeptide-Fc) increases muscle mass and muscle fiber size in aged mice but does not increase bone density or bone strength. Exp Gerontol. 2013 Sep;48(9):898-904.
　本発明者は、サルコペニア関連疾患、障害または症状等の新規治療・予防に関する研究を進める上で、従来から研究されている分子機序や作用機序に捉われることなく、種々の化合物もしくはその医薬的に許容されるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物について、長年にわたって鋭意検討及び実験を繰り返してきた。そして、本発明者は、なかでも去痰剤として利用されている化合物について鋭意実験を実施したところ、予想外にも、筋力増加および認知能力増加の効果を有することを見出し、サルコペニアの治療法としての用途に好適であることを確認し、また、去痰剤の化合物によって老化関連症状である認知機能、骨密度、白髪、皮膚炎を含むフレイルが改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
（項目１）
　したがって、本発明は、いわゆる去痰剤（化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物を含む。）を含む、サルコペニア関連疾患、障害または症状（ないしは広くサルコペニアを含む老化関連異常、以下同様）を、調節、進行遅延、予防または治療するための組成物を提供するものである。かかる去痰剤を構成する化合物は、化合物そのものもしくはその医薬的に許容されるそれらの塩またはそれらの溶媒和物を含み、「医薬的に許容される塩」とは、本発明における去痰剤が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、塩基性塩または酸性塩にすることができることから、それらの塩を示す。
　「医薬的に許容される塩」において、「塩基性塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩などの有機塩基塩類またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
　また、「酸性塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。
（項目２）
　また、去痰剤としては、例えばＬ－エチルシステイン、アンブロキソール、Ｌ－カルボシステインおよびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物が挙げられる。
（項目３）
　なかでも、該化合物は、下記の一般式（１）で表されるＬ－エチルシステイン塩酸塩および／または、一般式（２）で表されるアンブロキソール塩酸塩およびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物であるのが好ましい。
・・・（１）
・・・（２）
 
(項目４)
前記サルコペニアを含む老化関連異常が、筋力の障害に起因する疾患、障害または症状；エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状；神経系の障害に起因する疾患、障害または症状および分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも1つを含む、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目５)
前記サルコペニアを含む老化関連異常が、一次性サルコペニア症、二次性サルコペニア症およびそれらに付随する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも一つを含む、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目６)
前記サルコペニアを含む老化関連異常が、関連する生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患、認知機能障害、および老化関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含む）からなる群より選択される、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目７)
前記サルコペニアを含む老化関連異常が、消化器系（消化管など）、循環器系、呼吸器系（発声器官など）、泌尿器系、生殖器系、内分泌器系、感覚器系、脳神経系、および運動器系（骨、関節、靭帯、筋肉など）からなる群より選択される系のものである、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目８)
前記サルコペニアを含む老化関連異常が、脱毛および白髪からなる群より選択される系のものである、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物が、経口投与可能なものであることを特徴とする、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１０)
前記調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下、(筋）持久力の低下、短期記憶力の低下、骨密度低下および骨粗鬆症の少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含む、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
(項目１１)
前記調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下および(筋）持久力の低下の少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含む、先行する項のいずれか一項に記載の組成物。
　本発明において、上記各項目において列挙した１つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに任意に組み合わせて提供され、それらは全て本発明の技術的範囲に属することが意図される。本発明のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明に基づいて、当業者であれば容易に理解し得るものである。例えば、本発明に係る前記組成物は、運動療法、食事療法および他の薬物療法の少なくとも１つと組み合わせて投与されてもよいし、また、運動療法と組み合わせて投与されてもよい。
　本発明は、サルコペニアおよびその関連疾患、障害および症状を、初めて治療または予防することができる技術を実現するものである。本発明はまた、老化の関連疾患、障害および症状を、初めて治療または予防することができる技術を実現するものである。すなわち、本発明は、サルコペニアを含む老化関連異常の抑制を新規治療または予防することができる技術を実現するものである。
　より具体的には、本発明による治療および予防には、認知機能の改善も含まれ、アルツハイマー病を含む認知症は全て対象となる。例えば、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症；皮膚そう痒症、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、貨幣状湿疹、慢性単純性苔癬、紅皮症、乾癬、じんましんを含む皮膚炎；及び加齢性難聴を含む聴覚異常；白髪；脱毛等についても、治療または予防することができる。
Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与によるサルコペニアの改善を示す図であり、老齢マウス（７９週齢）における持久力（筋力）を、トレッドミルを用いて測定している。また、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を投与した場合もコントロールとして測定している。 Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与により発現が上昇した遺伝子（１５８個）および発現が低下した遺伝子（９２個）を示す（ＦＤＲ＜０．０５）。 Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与により発現が上昇した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。 Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与により発現が減少した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。 Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、遺伝子発現変化が見られた遺伝子の上流転写因子解析図を示す。 Ｌ－エチルシステイン塩酸塩による発現変化遺伝子相関のあるＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓに登録されている関連疾患のリストを示す図である。 アンブロキソール塩酸塩投与によるサルコペニアの改善を示す図であり、老齢マウス（７７週齢）における持久力（筋力）を、トレッドミルを用いて測定している。また、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を投与した場合もコントロールとして測定している。 アンブロキソール塩酸塩投与によるサルコペニアの改善を示す図であり、老齢マウス（７７週齢）における認知能力を、ＣＦＣテスト（Contextual fear conditional test）を用いて測定している。また、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を投与した場合もコントロールとして測定している。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、アンブロキソール塩酸塩投与により発現が上昇した遺伝子（１６４個）および発現が低下した遺伝子（２０４個）を示す（Ｐ＜０．０５）。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が変化した遺伝子の上位５０を示す図である。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が上昇した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、遺伝子発現変化が見られた遺伝子の上流転写因子解析図を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋原細胞における遺伝子制御を示す図であり、アンブロキソール塩酸塩投与により発現が上昇した遺伝子（５３個）および発現が低下した遺伝子（５４個）を示す（Ｑ＜０．０５）。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋原細胞における遺伝子発現が変化した遺伝子の上位３０を示す図である。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋原細胞における遺伝子発現が上昇した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋原細胞における遺伝子発現が減少した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋原細胞における遺伝子制御を示す図であり、遺伝子発現変化が見られた遺伝子の上流転写因子解析図を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスのfrailty index test（皮膚の状態（毛、皮膚））の結果を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスのfrailty index test（筋力（握力））の結果を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスのfrailty index test（骨粗鬆症（身体的/筋骨格））の結果を示す。 アンブロキソール塩酸塩投与したマウスのfrailty index test（聴力損失）の結果を示す。 Ｌ－カルボシステイン投与したマウスのfrailty index test（脱毛症）の評価結果を示す。 Ｌ－カルボシステイン投与したマウスのfrailty index test（白髪の改善）の評価結果を示す。 Ｌ－カルボシステイン投与したマウスのfrailty index test（脱毛の改善）の評価結果を示す。 Ｌ－カルボシステイン投与したマウスのfrailty index test（骨や筋肉の改善）の評価結果を示す。 Ｌ－カルボシステイン投与したマウスのfrailty index test（フレイルの改善）の評価結果を示す。
　以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。
　（用語の定義）
　本明細書において「サルコペニア」とは、１.低筋肉量を裏付ける証拠に加え、2.低筋力、あるいは3.低身体機能を満たす場合に診断される疾患をいう（European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP））。なお、欧米人とアジア人の骨格は異なるため、2014年AWGS (ASIAN working Group FOR SARCOPENIA)によって日本人の体格でも対応できるアジア人特有の診断基準がつくられている（Sportsmedicine 27(9), 2-11, 2015-11、ブックハウス・エイチディ）。サルコペニアは、加齢が原因で起こる「一次性サルコペニア」と加齢以外にも原因がある「二次性サルコペニア」とに分類される。加齢以外にも、日常生活動作や疾患、栄養状態によっても起こり、寝たきりの生活や活動性が低下することによって起こる廃用によるものや、癌や虚血性心不全、末期腎不全、内分泌疾患などの疾患によるもの、栄養の吸収不良、消化管疾患や薬の副作用による食欲不振、エネルギー・タンパク質の摂取不足によるもの、そのほか、神経変性により活動性が低下または喪失する（例えばALS）ことによって生じるものなどがある。加齢や疾患により、筋肉量が減少することで、握力や下肢筋・体幹筋など全身の「筋力低下が起こること」を指す。結果として、歩くスピードが遅くなる、杖や手すりが必要になるなど、身体機能の低下が起こることとなる。
　筋肉には「筋力」という機能の他に「エネルギーの代謝」と「分泌器官」という要素を持っている。筋肉の量が低下する、もしくは筋肉の機能が低下すると「筋力」という観点から心臓、呼吸器など内臓の機能が低下し、また関節では骨に負担がかかるため関節炎になる。「エネルギーの代謝」の観点からは筋肉の低下によって血中の脂肪や糖を使用することができなくなるため肥満になる。また脂肪が代謝できなくなることで心筋梗塞などの代謝疾患につながる。そしてNAMPTが筋肉においてNMNからNADを合成する。NADが低下すれば脳機能、代謝機能などが低下する。「分泌器官」という観点では、筋肉からはIL-6などの炎症物質や、insulin-like growth factor 1 (IGF-1)、BDNFなどの成長因子が分泌されるため、がんや骨、神経、血球増殖に影響を与える。（Hoffmann C, Weigert C. Skeletal Muscle as an Endocrine Organ: The Role of Myokines in Exercise Adaptations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(11):a029793. Published 2017 Nov 1. doi:10.1101/cshperspect.a029793参照）サルコペニア治療の重要性は、筋力の回復だけでなく、代謝や分泌器官としての筋肉の回復と全身性の老化、という観点から治療が可能であると考えられる。また、そのためサルコペニアの患者は広く疾患を発症しているとも言える。
　筋肉の量は筋タンパクの合成と分解が繰返し行われることによって維持されている。筋タンパクの合成に必要な因子の減少や、筋タンパクの分解が筋タンパクの合成を上回ったときにも筋肉量は減少する。加齢によって、筋肉の増加に関係する性ホルモンの減少・筋肉を働かすために必要な細胞の死(アポトーシス)・ミトコンドリアの機能障害が生じることと、廃用・栄養不良・癌や糖尿病などの消耗性疾患による筋萎縮(カヘキシア)の要因が合わさってサルコペニアを発症する。また、脳からの指令を筋肉に伝える働きをする運動神経の損失や、コルチコステロイド・成長ホルモン(GH)・インスリン様成長因子1(IGF-1)・甲状腺機能異常・インスリン抵抗性など筋肉の増大に関係するホルモンの影響によってもサルコペニアは起こる。各疾患に罹患することにより炎症性サイトカインが多くなって、筋タンパクの分解が進むことでもサルコペニアの発症につながると考えられている。
　本明細書において「サルコペニア関連疾患、障害または症状」とは、サルコペニアおよびサルコペニアの特徴である筋力の障害、エネルギー代謝の障害および分泌器官の障害のいずれかまたは2つ以上に関連する疾患、障害または症状をいう。サルコペニア関連疾患、障害または症状は、筋力の障害に起因する疾患、障害または症状；エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状；および分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状に分けて論じることができ（ただし、2つ以上に該当する疾患、障害または症状も存在する。）、これらは、網羅的に表現するものとして考慮される。サルコペニア関連疾患、障害または症状はまた、一次性サルコペニア症、二次性サルコペニア症およびそれらに付随する疾患、障害または症状として論じることもできる。本発明は、サルコペニア発症者を広く対象としており、サルコペニア関連疾患、障害または症状としては、例えば、サルコペニアに関連する生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患（ALSを含む）、認知機能障害、その他関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含むものとして定義）などを挙げることができるが、これらに限定されない。
　本明細書において、「老化関連疾患、障害または症状」または「加齢関連疾患、障害または症状」は交換可能に使用され、加齢に関連して発症する疾患、障害または症状をいう。老化関連疾患、障害または症状としては、サルコペニア、生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、運動器疾患、神経変性疾患、認知機能障害、その他関連障害をあげることができ、より特定すると、サルコペニア、認知症（短期記憶力の低下を含む。）、代謝疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、筋肉量の低下、脱毛などを挙げることができる。
　本明細書において「筋力の障害に起因する疾患、障害または症状」とは、筋肉の量の低下または質（筋肉の機能）の低下に関連する任意の疾患、障害または症状を指す。例えば、「筋力」という観点から心臓、呼吸器など内臓の機能が低下し、また関節では骨に負担がかかるため関節炎になるなどの疾患、障害または症状などが包含される。筋力の障害に起因する疾患、障害または症状としては、例えば、神経原性筋委縮、筋原性筋委縮（筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、ミトコンドリア脳筋症、先天代謝異常によるミオパチー、その他のミオパチー等）等を挙げることができる。
　本明細書において「エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状」とは、エネルギー代謝の障害に起因する任意の疾患、障害または症状を指す。筋肉の低下によって血中の脂肪や糖を使用することができなくなるため肥満になり、あるいはまた脂肪が代謝できなくなることで心筋梗塞などの代謝疾患につながるのであるが、NAMPTが筋肉においてNMNからNADを合成する。NADが低下すれば脳機能、代謝機能などが低下することから、このような機能に起因する任意の疾患が、サルコペニアに関連してエネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状として、挙げることができる。エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状としては、例えば、糖尿病、脂質異常症、肥満症、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、脂肪肝、高尿酸血症、高血圧等を挙げることができる。
　本明細書において「分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状」とは、筋肉から分泌または生産される分泌器官としての筋肉の障害に関連する任意の疾患、障害または症状をいう。筋肉からはIL-6などの炎症物質や、insulin-like growth factor 1 (IGF-1)、BDNFなどの成長因子が分泌されるため、がんや骨、神経、血球増殖に影響を与える（Hoffmann C, Weigert C. Skeletal Muscle as an Endocrine Organ: The Role of Myokines in Exercise Adaptations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(11):a029793. Published 2017 Nov 1. doi:10.1101/cshperspect.a029793 ＝ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5666622/）。これらの分泌器官としての機能が障害されることにより、疾患、障害または症状が発生する。これらに関連するものが分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状に包含される。分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状としては、例えば、糖尿病、膵炎、潰瘍性大腸炎、下痢等を挙げることができる。
　本明細書において「神経系の障害に起因する疾患、障害または症状」とは、筋肉と関連する神経の障害に関連する任意の疾患、障害または症状をいう。筋肉は、神経系の信号により収縮するものであり、筋肉と神経には密接な関係がある。これらの神経系としての機能が障害されることにより、疾患、障害または症状が発生する。これらに関連するものが分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状に包含される。神経系の障害に起因する疾患、障害または症状としては、例えば、神経変性疾患（ALSを含む）、認知機能障害等を挙げることができる。
　本明細書において「一次性サルコペニア」とは、サルコペニアであって、加齢以外に明らかな原因がないものをいう。
　本明細書において「二次性サルコペニア」とは、サルコペニアであって、加齢以外の原因があるものをいい、活動に関連するサルコペニア（寝たきり、不活発な生活スタイル、無重力状態が原因となり得るもの）、疾患に関連するサルコペニア（重症臓器不全(心臓、肺、肝臓、腎臓、脳）、炎症性疾患、悪性腫瘍や内分泌疾患に付随するもの）、栄養に関連するサルコペニア（吸収不良、消化管疾患、および食欲不振を起こす薬剤使用などに伴う、摂取エネルギーおよび/またはタンパク質の摂取力不足に起因するもの食欲不振をきたす薬物の使用）などを挙げることができる。
　本明細書において、化合物は、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物、化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物を言い、本明細書において別途定義される。
　本明細書において、「運動療法」とは、運動による療法をいう。なお、サルコペニアへの薬物以外の介入は運動と、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄやオメガ３などの食事療法とされている。
　本明細書において、「食事療法」とは、食事による療法をいう。なお、サルコペニアへの薬物以外の介入は運動と、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄやオメガ３などの食事療法とされている。
　本明細書において、「他の薬物療法」とは、本発明の“上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物”以外での薬物療法をいう。上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物を複数使用する場合は、他の薬物療法といわず、本発明の化合物等を複数使用する場合に該当する。
　本明細書において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。
　本明細書において「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
　本明細書において「調節」とは、疾患を発症している被験者の疾患等（例えば、サルコペニア関連疾患、障害または症状）が、本発明の化合物を投与しなかった場合に比べて、当該化合物を投与する場合に状態が変化していること、好ましくは改善していることをいう。
　本明細書において「進行抑制」は、疾患を発症している被験者の疾患等（例えば、サルコペニア関連疾患、障害または症状）の度合いが悪化しないこと、好ましくは改善することをいう。
　本明細書において「キット」とは、通常2つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、化合物、医薬品、組成物等および、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。あるいはコンパニオンドラッグとして、事前に患者を識別するための薬剤と組み合わせて提供されるときにもこのキットは好ましい。そのキットは、好ましくは、提供される部分をどのように使用するか、あるいは、試薬あるいは使用後の廃液をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが医薬品キットとして使用される場合、キットには、通常、医薬品の投与方法などを記載した指示書などが含まれる。
　本明細書において「指示書」は、本発明を使用する方法を使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本発明の化合物等の使用（例えば、投与）方法を指示する文言が記載されている。この指示書は、必要な場合は、本発明が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省または農林水産省等、米国であれば食品医薬品局（FDA）、農務省（USDA）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、紙媒体で提供され得るが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）などの形態でも提供され得る。
　ここで、本発明に係る医薬組成物は、去痰剤もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物を含み、前記去痰剤は、エチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステインおよびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含む。そして、当該化合物は、下記の一般式（１）で表される化合物および一般式（２）で表される化合物の少なくとも１つを含む。
・・・（１）
 
 
・・・（２）
　式（１）で表される化合物は、一般名がＬ－エチルシステイン塩酸塩（Ethyl L-Cysteine Hydrochloride）であり、分子式は例えばＣ５Ｈ１１ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌで表される。当該化合物としては、例えば、ニプロＥＳファーマ（株）製の「チスタニン」等を好適に使用することができる。また、式（２）で表される化合物は、一般名がアンブロキソール塩酸塩（Ambroxol Hydrochloride）であり、分子式は例えばＣ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌで表される。
　本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した従来の製造方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造方法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。なお、本発明はかかる製造方法にも関する。
　本発明の製造方法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　本発明の製造方法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　本発明の製造方法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　以上説明した各々の製造方法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造方法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、または市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　本発明の好ましい実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　一つの局面において、本発明は、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物の少なくとも１つを含むまたは利用する、サルコペニア関連疾患、障害または症状を、調節、進行遅延、予防または治療するための組成物、医薬、方法、化合物、使用などを提供する。本発明では、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物が、予想外に、サルコペニア関連疾患、障害または症状を、調節、進行遅延、予防または治療することができることを見出したことにより完成され、提供される。
　本発明において使用される化合物は、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物、化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物（例えば、水和物を含む）であり得る。したがって、好ましい実施形態では、本発明の化合物は、上記式（１）で表される化合物および／または上記式（２）で表される化合物である。
　一つの実施形態において、本発明において調節、進行遅延、予防または治療され得るサルコペニア関連疾患、障害または症状は、筋力の障害に起因する疾患、障害または症状；エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状；および分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも1つを含む。
　具体的な実施形態では、サルコペニア関連疾患、障害または症状が、サルコペニアに関連する生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患（ALSを含む）、認知機能障害、その他関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含むものとして定義）などを挙げることができる。これらには、例えば、呼吸器疾患（呼吸器不全など）、内臓疾患（または泌尿器系疾患）（慢性腎臓病（CKD）など）、骨関連疾患（骨粗しょう症、等）、筋肉関連疾患（ジストロフィーや、筋原線維性ミオパチー、ALSなど）などが含まれるがそれらに限定されない。
　本発明が対象とする疾患、障害または症状は、サルコペニアに対して直接または間接的に、例えば、筋力、エネルギー代謝または分泌系を通じて関連し得る、消化器系（消化管）、循環器系、呼吸器系（発声器官を含む）、泌尿器系、生殖器系、内分泌器系、感覚器系、神経系、運動器系（骨、関節、靭帯、筋肉など）、新生物（がん、腫瘍など）系に関連する疾患、障害または症状を挙げることができるが、これらに限定されない。
　別の局面において、本発明は、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物の少なくとも１つを含む老化関連疾患、障害または症状を、調節、進行遅延、予防または治療するための組成物、方法、化合物または使用を提供する。
　１つの実施形態では、老化関連疾患、障害または症状が、サルコペニア、生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患、認知機能障害、その他関連障害（上記と同様）から選択される。さらに別の実施形態では、老化関連疾患、障害または症状が、サルコペニア、認知症、代謝疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、筋肉量の低下、脱毛から選択される。
　一つの実施形態では、本発明において使用される化合物は、上記式（１）で表される化合物および／または上記式（２）で表される化合物である。
　別の実施形態では、本発明において使用される上記式（１）で表される化合物および／または上記式（２）で表される化合物は、経口投与可能なものである。
　一部の実施形態において、調節、進行遅延、予防または治療は、前記被験体の少なくとも１つの遺伝子の調節によって確認されてもよい。
　一局面において、本発明は、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物の少なくとも１つを含む老化関連疾患、障害または症状を、調節、進行遅延、予防または治療するための組成物を提供する。一実施形態において、老化関連疾患、障害または症状が、サルコペニア、生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患、認知機能障害、その他関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含むものとして定義される任意の障害）から選択される。特定の実施形態において、老化関連疾患、障害または症状が、サルコペニア、認知症、代謝疾患、関節リウマチ、骨粗鬆症、筋肉量の低下、脱毛から選択される。
　一局面において、本発明は、被験体のサルコペニア関連疾患、障害または症状の診断または検査のために使用する組成物であって、該組成物は、治療遺伝子群からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の存否またはレベルを同定する手段または試薬を含む、組成物を提供する。
　本発明は、一実施形態において、治療遺伝子群は従来公知のとおり種々の群に分類することができる。
　好ましい実施形態において、治療遺伝子群としてケラチン化関連遺伝子群および細胞外構造組織関連遺伝子群を使用することが可能である。
　一局面において、本発明は、少なくとも１つの遺伝子を調節する物質または因子を含む、サルコペニア関連疾患、障害または症状を、調節、進行遅延、予防または治療するための組成物を提供する。
　別の局面において、本発明は、サルコペニア関連疾患、障害または症状を調節、進行遅延、予防または治療するための物質または因子をスクリーニングするための方法であって、該方法は、
　A)候補物質または因子を、被験体に投与する工程と、
　B)該被験体における、少なくとも１つ遺伝子の調節を確認する工程と、
　C)B)の結果に基づいて、該候補物質または因子が、サルコペニア関連疾患、障害または症状を調節、進行遅延、予防または治療する能力を有し得る物質または因子であると特定する工程と、を包含する方法を提供する。
　本発明の、上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物、医薬、組成物などは、任意の投与形態で投与され得る。好ましくは経口投与であるがそれに限定されない。
　投与が考えられる「対象」または「被験体」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）および鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は発生のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、対象が疾患、障害または症状に罹患している間に行うことをいう。本明細書では、疾患、障害または症状の深刻さを減少させるかまたは障害の進行を遅延もしくは減速させる行為を「進行遅延」とし、対象が疾患、障害または症状に罹患し始める前に起こり、疾患、障害または症状を阻害するかまたは障害の深刻さを減少させる行為を「予防」とする。
　一般的に、化合物の「有効量」は所望の生物学的応答を惹起し、すなわち障害を治療するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする障害、投与の様式、ならびに年齢、健康、および対象などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防の治療を包含する。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「治療有効量」は、障害の治療に際して治療効果を提供するか、または障害と結びついた１つまたは２つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量を指す。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、障害の治療に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全般的な療法を改善する、障害の症状もしくは原因を減少させるもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「予防有効量」は、障害または障害と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、障害の予防に際して予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全般的な予防を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
　サルコペニアは筋肉に関連するため、筋肉と関連する筋力、エネルギー代謝、神経系、分泌器官とも関連する。一実施形態において、サルコペニア関連疾患、障害または症状が、筋力の障害に起因する疾患、障害または症状；エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状；神経系の障害に起因する疾患、障害または症状および分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも1つを含む。一部の実施形態において、サルコペニア関連疾患、障害または症状が、一次性サルコペニア症、二次性サルコペニア症およびそれらに付随する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも一つを含む。別の実施形態において、サルコペニア関連疾患、障害または症状が、サルコペニアに関連する生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患（ALSを含む）、認知機能障害、その他関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含むものとして定義される任意の障害）からなる群より選択される少なくとも１つを含む。他の実施形態において、サルコペニア関連疾患、障害または症状が、消化器系（消化管など）、循環器系、呼吸器系（発声器官など）、泌尿器系、生殖器系、内分泌器系、感覚器系、脳神経系、および運動器系（骨、関節、靭帯、筋肉など）からなる群より選択される系のものである。
　具体的な実施形態では、調節、進行遅延、予防または治療され得る筋力の障害に起因する疾患、障害または症状としては、神経原性筋委縮、筋原性筋委縮（筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、ミトコンドリア脳筋症、先天代謝異常によるミオパチー、その他のミオパチー等）等を挙げることができる。
　具体的な実施形態では、調節、進行遅延、予防または治療され得るエネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状としては、糖尿病、脂質異常症、肥満症、メタボリックシンドローム、骨粗鬆症、脂肪肝、高尿酸血症、高血圧等を挙げることができる。
　具体的な実施形態では、調節、進行遅延、予防または治療され得る分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状としては、糖尿病、膵炎、潰瘍性大腸炎、下痢等を挙げることができる。
　具体的な実施形態では、調節、進行遅延、予防または治療され得る神経系の障害に起因する疾患、障害または症状としては、神経変性疾患（ALSを含む）、認知機能障害等を挙げることができる。
　別の実施形態では、サルコペニア関連疾患、障害または症状は、一次性、二次性で分けることもできる。
　前記サルコペニア関連疾患、障害または症状が、一次性サルコペニア症、二次性サルコペニア症およびそれらに付随する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも一つを含む。
　具体的な実施形態では、調節、進行遅延、予防または治療され得る一次性サルコペニア症および／または二次性サルコペニア症に付随する疾患、障害または症状は、寝たきり、不活発な生活習慣、体調不良、重症臓器不全、炎症性疾患、吸収不良、消化管疾患、食欲不振等を挙げることができる。
　特定の実施形態において、本発明の化合物は上記式（１）で表される化合物および上記式（２）で表される化合物から選択されてもよい。好ましい実施形態において、本発明の化合物もしくは化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物が、経口投与可能なものであることを特徴とする。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、運動療法、食事療法および他の薬物療法の少なくとも１つと組み合わせて投与されることを特徴としてもよい。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、運動療法と組み合わせて投与されることを特徴としてもよい。特定の実施形態において、調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下、(筋）持久力の低下、短期記憶力の低下、骨密度低下および骨粗鬆症の少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含み得る。さらに特定の実施形態において、調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下および(筋）持久力の低下の少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含み得る。
　本発明の化合物、医薬、組成物等の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本明細書において提供される医薬組成物の記載はヒトへの投与のための医薬組成物に主に関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。種々の動物への投与のための医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の獣医薬理学者はせいぜい単なる通常の実験によってかかる改変を設計および／または実施し得る。
　本発明の化合物、医薬、組成物等は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本明細書において用いられる場合、医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同様のものを、所望の具体的な剤形に適するように含む。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21St Edition, A. R. Gennaro, (Lipponcott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006)は、医薬組成物を製剤するのに用いられる種々の添加剤およびその調製のための公知技術を開示している。いずれかの従来の担体媒体がある物質と不適合である（例えば、いずれかの望ましくない生物学的効果を生成すること、または別様に、医薬組成物のいずれかの他の成分（単数または複数）と有害に相互作用することによる）限りを除いて、その使用は本発明の範囲内だと考えられる。
　いくつかの態様において、医薬的に許容される添加剤は少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。いくつかの態様において、添加剤は、ヒトへの使用および獣医学的使用を認可されている。いくつかの態様において添加剤は米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの態様において添加剤は医薬グレードである。いくつかの態様において、添加剤は米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、日本薬局方（ＪＰ）および／または国際薬局方の基準を満たす。
　医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含むが、それらに限定されない。かかる添加剤は本発明の製剤中に任意に含まれ得る。ココアバターおよび座薬用ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤は製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
　例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ－２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ－６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ－８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ－４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ－６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ－６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ－８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ－４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ－３０］）、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガティガム、イサポル（ｉｓａｐｏｌ）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含み得る。例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、およびエデト酸三ナトリウムを含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含むが、それらに限定されない。例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含むが、それらに限定されない。例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含むが、それらに限定されない。例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含むが、それらに限定されない。他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（ｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ　Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ　１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ　ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌを含むが、それらに限定されない。ある態様において保存料は抗酸化剤である。他の態様において保存料はキレート剤である。
　例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（ｂｅｈａｎａｔｅ）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含むが、それらに限定されない。例示的な油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、それらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などを含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせと混合される。
　注射用調製物、例えば無菌の注射用の水性または油性懸濁物が、分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的にはいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
　注射用製剤は、例えば細菌リテーナフィルタによる濾過によって、または無菌化剤を無菌固体組成物の形態（これは、使用前に無菌水または他の無菌の注射用媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
　薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油基剤中に溶解または懸濁することによって達成され得る。
　直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、本発明の複合体を非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。これらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて活性成分を放出する。
　経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば　第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
　類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。
　活性成分は、上記の１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において公知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
　本発明の化合物、塩、溶媒和物、組成物の外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、無菌の障害において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得るように混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用も考え、これは多くの場合に、体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
　本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載のものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効貫入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載のものおよびその機能上の均等物によって投与され得る。噴射注射デバイスが、例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
　外用投与のための製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は、例えば約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は溶媒中への活性成分の可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
　本発明の医薬組成物は、口腔からの経肺投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含んで約０．５～約７ナノメートルまたは約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
　低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は組成物の０．１＝２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
　経肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む水性のおよび／または希アルコール性の任意に無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
　経肺送達に有用だとして本明細書に記載の製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与のための別の製剤は粗粒粉末であり、活性成分を含み、約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、かぎタバコが吸われるやり方で、すなわち鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
　鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分であり得、残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物ならびに任意に本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／または懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
　本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると考えられる。
　医薬剤の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Wilkins, 2005に見出され得る。
　いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６時間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間患者に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも４週間患者に投与され得る。典型的には、サルコペニアの効果は、約４週間で評価可能であり得る。
　本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知のまたは今後開発されるいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、活性成分を添加剤および／または１つもしくは２つ以上の他の補助成分と結びつけて、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
　本発明の医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与される活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な画分（例えばかかる投与量の１／２または１／３）に等しい。　本発明の医薬組成物中の活性成分、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対的な量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または障害に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わる。例えば、組成物は０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
　本発明の化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために投与量単位形態で製剤される。しかしながら、当然のことながら、本発明の医薬組成物の合計の１日使用量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは種々の因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患、障害、または障害、および障害の深刻さ、用いられる具体的な活性成分の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療の長さ、用いられる具体的な活性成分と組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
　本発明の化合物、その医薬として許容可能な塩、それらの溶媒和物、医薬等は、いずれかの経路によって投与され得る。いくつかの態様において、上記一般式（１）で表される化合物および一般式（２）で表される化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物、またはこれらの少なくともいずれかを含む医薬組成物は種々の経路（経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、経腸、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む）によって投与される。具体的に考えられる経路は、全身静脈内注射、輸血および／またはリンパ輸注による局所投与、および／または患部への直接的な投与である。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の障害（例えば、対象が経口投与を忍容することが可能であるかどうか）を含む。現在のところ、経口および／または鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾル経路が、治療剤を直接的に肺および／または呼吸器系に送達するためには最も普通に用いられている。しかしながら、本発明は薬物送達の科学の起こりうる進歩を考慮に入れ、いずれかの適切な経路による本発明の医薬組成物の送達を包含する。
　本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日を１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
　当然のことながら、本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための案内を提供している。例えば児童または思春期に投与される量は、医療従事者または当業者によって決定され得、成人に投与されるものよりも低いかまたはそれと同じであり得る。有効量を達成するために要求される本発明の化合物、塩、溶媒和物、組成物の正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な障害、副作用または障害の深刻さ、具体的な化合物（単数または複数）の素性、投与の様式、および同様のものに依存して対象毎に変わる。
　本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物を含む「治療カクテル」を包含する。いくつかの態様において、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は複数の標的に結合し得る単一の種を含む。いくつかの態様において、異なる本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが同じ標的に結合し得る。いくつかの態様において、異なる本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが異なる標的に結合し得る。いくつかの態様において、かかる異なる標的は同じ細胞型と結びついており得る。いくつかの態様において、かかる異なる標的は異なる細胞型と結びついており得る。
　当然のことながら、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は併用療法に用いられ得る。併用レジメンに用いるための療法（治療薬または処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および／または処置ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れて、適宜決定すればよい。当然のことながら、用いられる療法は同じ目的（例えば、腫瘍を検出するために有用な本発明の複合体は、腫瘍を検出するために有用な別の剤と同時に投与され得る）の所望の効果を達成し得、またはそれらは異なる効果（例えばいずれかの副作用の制御）を達成し得る。
　本発明の医薬組成物は、単独でまたは１つもしくは２つ以上の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。「との組み合わせで」によって、剤が必ず同時に投与および／または一緒になっての送達のために製剤されなければならないということは意図されないが、送達のそれらの方法は本発明の範囲内である。組成物は、１つまたは２つ以上の他の所望の治療薬または医学的処置と同時、その前、またはそれに続いて投与され得る。一般的に、各剤はその剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。加えて、本発明は、それらのバイオアベイラビリティを改善し得る、それらの代謝を減少させ得るおよび／または改変し得る、それらの排泄を阻害し得る、および／またはそれらの体内分布を改変し得る剤との組み合わせでの本発明の医薬組成物の送達を包含する。さらに当然のことながら、この組み合わせで用いられる治療活性剤および本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は単一の組成物として一緒になって投与または異なる組成物として別々に投与され得る。
　併用レジメンに用いられる具体的な組み合わせは、治療活性剤および／または処置と本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物および／または達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れることになるであろう。当然のことながら、用いられる組み合わせは同じ障害について所望の効果を達成し得（例えば、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物は、同じ障害を治療するために用いられる別の治療活性剤と同時に投与され得る）、および／またはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の制御）を達成し得る。
　本明細書において用いられる場合、「治療活性剤」は、障害の治療、予防、遅延、減少、または寛解のための医薬として用いられるいずれかの物質を指し、予防および治療の治療を含む療法にとって有用な物質を指す。治療活性剤は、例えば本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物の効果を増強することまたは副作用を減少させることによって、別の化合物の効果または有効性を増大させる化合物もまた含む。
　ある態様において、治療活性剤は、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、解熱剤、避妊薬、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン薬、鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病薬、神経毒、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗れん縮薬、筋収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝結薬、抗コリン薬、β－アドレナリン遮断薬、利尿剤、心血管系作用薬、血管作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生剤、細胞－細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ（例えば細胞増殖阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質－蛋白質相互作用、蛋白質－受容体相互作用の阻害剤／挿入剤である。
　本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物の１つまたは２つ以上を含む種々のキットもまた提供する。例えば、本発明は、本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物および使用のための指示書きを含むキットを提供する。キットは複数の異なる本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物を含み得る。キットはいくつかの追加の成分または試薬のいずれかをいずれかの組み合わせで含み得る。種々の組み合わせの全ては明確には示されないが、各組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
　本発明のある態様に従って、キットは、例えば（ｉ）送達されるべき１つまたは２つ以上の本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物および任意に１つまたは２つ以上の具体的な治療活性剤、（ｉｉ）その必要がある対象への投与のための指示書を含み得る。
　キットは典型的には指示書を含み、これは例えばプロトコールを含み得るおよび／または本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物の生成、その必要がある対象への本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物の投与、新規の本発明の化合物、塩、溶媒和物、医薬組成物の設計のための疾患、障害または症状を記載し得る。キットは、一般的に１つまたは２つ以上のベッセルまたは容器を含んでおり、個別の成分および試薬のいくつかまたは全てが別々に収容されるようになっており得る。キットは、個別の容器を相対的に密にまとめて市販用に納めるための手段、例えば、プラスチック箱もまた含み得る。その中には、指示書き、梱包材、例えばスタイロフォーム（登録商標）などが納められており得る。識別子、例えばバーコード、高周波数識別（ＩＤ）タグなどが、キット中もしくは表面、またはキットに含まれるベッセルもしくは容器の１つまたは２つ以上に存在し得る。識別子は、例えば、品質管理、在庫管理、トラッキング、ワークステーション間の移動の目的のために、キットを固有に同定するために用いられ得る。
　なお、本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも1つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。また、本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
［実施例１：Ｌ－エチルシステイン塩酸塩］
（実施例１－１：化合物の効果および運動療法との併用による効果）
　本実施例では、式（１）で表されるＬ－エチルシステイン塩酸塩を用いて、下記のモデルマウスに対して、サルコペニアに関する各種関連疾患、障害または症状を治療し得るかどうかを確認した。
　老齢マウスにおける持久力低下
　モデルマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）（オリエンタル酵母より購入）において筋力の低下が観察されることを確認するため、７９週齢の老齢マウスにおける筋力（持久力）を、以下に従ってトレッドミル試験にて確認した。
　パフォーマンスを記録する前に、マウスを３日間トレーニングして、マウスを機器に慣れさせた。電気刺激グリッドを１ｍＡに調整し、勾配を１５度に設定した。トレーニングの初日、マウスをトレッドミル上に１０ｍ／分の速度で１０分間歩かせ、１０分間休憩させ、次に１０ｍ／分の速度で１０分間歩かせた。２日目と３日目は、最初の２ステップは１日目と同じ条件で行い、その後１０ｍ／分で歩行を開始させ、毎分１ｍ／分ずつ速度を上げて最高速度２０ｍ／分にした。４日目に、最大運動持久力を測定した。６匹のマウスをトレッドミルに置き、ベルト速度を５ｍ／分で５分間開始して、マウスをウォームアップさせた。速度を１ｍ／分増加して最大２０ｍ／分にした。５分間走らせた後、速度を２０ｍ／分から２１ｍ／分に１０分間上げた。次に、マウスを電気刺激グリッド上に１０秒間留まるまで、２２ｍ／分で強制的に走らせ、１０秒間留まるまでに走った距離を測定した。
　その結果、トレッドミル試験において、マウスの走行距離、いわゆる持久力は加齢に伴って顕著に減少した。
　Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与による老齢マウスにおける筋力増加　
　Ｌ－エチルシステイン塩酸塩を老齢マウスに４０週齢から７９週齢まで経口投与を行なった。投与量は１０００ｍｇ／ｋｇ／日であった。投与期間中、顕著な体重変化、行動異常はみとめられなかった。７９週齢のＬ－エチルシステイン塩酸塩投与後、トレッドミル試験によって筋力（持久力）を測定した結果、老齢マウスにて特異的にＬ－エチルシステイン塩酸塩投与による筋力の増加が認められた（図１）。
　その結果、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与は老齢マウスにおいて筋量を増加させ、特にＬ－エチルシステイン塩酸塩を投与した老齢マウスに運動をさせた際にその効果が最大化されることが観察された。この結果は、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩は老齢マウスにおいて筋力を増加させることを示す。また、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩の投与を運動と併用することによって筋量を顕著に回復させることが示された。このことから、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩はサルコペニアの治療薬として有用であり得ることが示された。
（実施例１－２：Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与による筋肉における遺伝子発現変化）
　本実施例ではモデルマウスにおいて、本発明のＬ－エチルシステイン塩酸塩がどの遺伝子調節に関与しているかを調べサルコペニアの診断や治療に有用な遺伝子を同定した。
　Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与によるサルコペニア治療
　筋力（腓腹筋乃至はヒラメ筋）および筋肉量が改善した、Ｌ－エチルシステイン塩酸塩を投与した老齢マウスにおける遺伝子解析（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を行った。その手法および使用試薬は以下の通りである。ＦａｓｔＱＣ　ｖ０．１１．８を使用し、全リードのクォオリティチェックを行い、低クォオリティリードの除去を、Ｔｒｉｍｏｍａｔｉｃ（ｖｅｒ０．３８）を用いて実行した。
　フィルタリングの条件は以下の通り。
　ＬＥＡＤＩＮＧ：２０（リードの先頭からクオリティスコアが２０未満の塩基の除去）、ＴＲＡＩＬＩＮＧ：２０，ＳＬＩＤＩＮＧＷＩＮＤＯＷ：４：１５（ウィンドウサイズ４，平均クオリティ１５），ＭＩＮＬＥＮ：３６（３塩基を満たさないリードを除去）
　フィルタリング後に得られた各リードを、ＳＴＡＲ（ｖｅｒ２．７．０．ｆ）を用いて、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｇｅｎｏｍｅ　ＧＲＣｍ３８に対してマッピングを行った。マッピングに関してはＳＴＡＲのデフォルト値で実施した。ｌｅｎｇｔｈ　１５０ｂｐのｐａｉｒｅｄ－ｅｎｄであったため、ｌｅｎｇｔｈ１５０に合わせてｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｇｅｎｏｍｅ　ＧＲＣｍ３８に関するＳＴＡＲ用のｉｎｄｅｘを作成し、マッピングを行った。
Ｉｎｄｅｘ作成は以下のとおり。
Ｒｕｎ　Ｍｏｄｅ；ｇｅｎｏｍｅＧｅｎｅｒａｔｅ
Ｒｅｆｒｅｎｃｅ；ＧＲＣｍ３８
Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ　ｆｉｌｅ；ｇｅｎｅｃｏｄｅ　ｖｅｒｓｉｏｎ　Ｍ２４
ｓｊｄｂＯｖｅｒｈａｎｇ；１５０
ａｌｉｇｎｍｅｎｔは上記で作成したｉｎｄｅｘを用いて実施した。
その他、ｏｐｔｉｏｎはつけずにデフォルト値で実施した。
（Ｂａｓｉｃ　ｏｐｔｉｏｎは以下のとおり。）
ｇｅｎｏｍｅＤｉｒ；上記で作成したｉｎｄｅｘ
　さらにカウント数を算出するためにｆｅａｔｕｅｃｏｕｎｔ（ｖｅｒ１．６．４）を利用し、ｓｙｍｂｏｌ　ｎａｍｅによって定義される遺伝子名ごとにカウント数を算出した。この際にｇｅｎｅｃｏｄｅ　ｖｅｒｓｉｏｎ　Ｍ２４で定義されている遺伝子シンボル単位でのカウントを行った。算出したカウント数に関して、全サンプルでカウントデータが０の遺伝子に関してはフィルタリングを行い、ｅｄｇｅＲ（ｖｅｒ３．２２．３）を用いて、ＴＭＭ正規化を行い、サンプル間の補正を行った。まずデータの概観を掴むために低発現遺伝子の除去後のカウントデータを用いて主成分分析、およびクラスタリング解析を行った。
　発現変動遺伝子の検出
　得られた発現値を元に指定されたパターンの発現変動の比較を行った。
　ｅｄｇｅＲを用いて発現変動遺伝子に関する検定を行った。発現変動遺伝子の定義としては補正しないｐ．ｖａｌｕｅ＜０．０５をカットオフ値として、Ｆｏｌｄ　Ｃｈａｎｇｅは「使用しないパターン」と「２以上もしくは０．５以下」をカットオフとして、それぞれ算出をした。
　得られた変動遺伝子に関して、Ｇｅｎｅ　ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓをｇｐｒｏｆｉｌｅｒ２（ｖｅｒｓｉｏｎ　０．１．６）を用いて行った。
　得られた発現変動遺伝子の正規化後の発現値を抽出し視覚的にヒートマップを描写して、変動について、確認をした。Transcription factor binding motif enrichment分析をup regulated gene, downregulated geneをそれぞれ別に行った。本解析はRcisTarget (ver 1.8.0)を利用して行った。RcisTargetではRcisTargetに保存されている10kbp upstreamのＴＳＳに関するｍｏｕｓｅデータベースを用いて、解析を行った。解析の詳細は以下のとおり（https://scenic.aertslab.org/tutorials/RcisTarget.htmlより引用）。
　遺伝子セット上の各モチーフの過剰表現を推定するための最初のステップとして、モチーフ遺伝子セットの各ペアの曲線下面積（AUC）を計算した。これは、モチーフランキング（motifRankingデータベースで提供されているように、近接するモチーフのスコアによって降順でランク付けされた遺伝子）の遺伝子セットの回復曲線に基づいて計算した。
　正規化エンリッチメントスコア（ＮＥＳ）に基づいて、重要なモチーフの選択を行った、遺伝子セット［（ｘ－ｍｅａｎ）／ｓｄ］の全てのモチーフのＡＵＣ分布に基づいて、モチーフごとにＮＥＳを計算した。指定された閾値（デフォルトでは３．０）を超えるモチーフを、重要であるとみなした。RcisTargetは遺伝子リスト内のモチーフの濃縮を検索するものであるため、「濃縮」されたモチーフを見つけても、遺伝子リスト内のすべての遺伝子のモチーフのスコアが高いことを意味しない。このため、ワークフローの3番目のステップとして、（遺伝子セットの）どの遺伝子が重要なモチーフのそれぞれについて上位にランク付けされているかを特定した。
各ランクの平均を使用した近似分布に基づくより高速な実装により、これらの遺伝子を特定した。
　その結果を図２～図５に示す。Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与によって１５８遺伝子が増加、９２遺伝子が顕著に減少しており（図２）、細胞間シグナルや神経に関する遺伝子群の変動が見られた（図３～図５）。なお、図３～図５は、それぞれ発現上昇遺伝子のパスウェイ解析、発現減少遺伝子のパスウェイ解析および遺伝子発現変化が見られた遺伝子の上流転写因子解析の結果を示す。図５に示す上流転写因子解析から分化、細胞老化に関与する新たな転写因子が上流因子として観察された。この結果は、新たな標的によるサルコペニアの診断剤および治療薬の開発の可能性を示唆している。
（実施例１－３：Ｌ－エチルシステイン塩酸塩投与による筋肉の発現変化遺伝子と疾患）
　本実施例においては、モデルマウスにおいて、発現変化が見られる上位の遺伝子と関連する疾患を、ＮＩＨ　ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓへ照合することにより見出した（図６）。
［実施例２：アンブロキソール塩酸塩］
（実施例２－１：化合物の効果および運動療法との併用による効果）
　Ｌ－エチルシステイン塩酸塩に替えてアンブロキソール塩酸塩を用い、上記実施例１と同様にして、老齢マウスにおける筋力増加を確認した。アンブロキソール塩酸塩を老齢マウスに、５０週齢から７７週齢まで経口投与を行なった。投与量は９．２１ｍｇ／ｋｇ／日であった。投与期間中、顕著な体重変化、行動異常はみとめられなかった。７７週齢のアンブロキソール塩酸塩投与後、トレッドミル試験によって筋力（持久力）を測定した結果、老齢マウスにて特異的にアンブロキソール塩酸塩投与による筋力の増加が認められた（図７）。
（実施例２－２：認知機能の改善）
　実施例２－２の７７週齢の老齢マウスに、ＣＦＣテスト（Contextual fear conditional test）にて認知記憶の評価を行った。ここで、認知記憶実験について、記憶は恐怖記憶と空間記憶の２種類で評価されるが、恐怖記憶は、電気ショックを与えてフリーズして動きが止まっている時間で評価する。電気刺激を与えた直後はフリーズしているが、次の日に電気ショックを与える機械の中にいれて前日のことを覚えていなければフリーズする時間が減る（参考文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5223/）。一方、空間記憶は、マウスを白い円盤の上において強い光をあてると、夜行性のマウスは暗いところに逃げようとする。円盤には２０個の穴があり、１９個は塞がれているが、１つだけ穴に逃げることができる。マウスはその１個の穴の場所を覚えるトレーニングを６日間受けることになる。その穴の場所をどれだけ記憶していられるか、１日後、１週間後に評価する方法とした（参考文献：https://www.nature.com/protocolexchange/protocols/349Reiserer）。
　本実施例においては、ＣＦＣテストにおける恐怖記憶の評価を行った。実施例２－２の７７週齢の老齢マウスにアンブロキソール塩酸塩投与後、ＣＦＣによって恐怖記憶を評価した。その結果、アンブロキソール塩酸塩投与によってＣＦＣのＦｒｅｅｚｉｎｇのスコアが改善しており、老齢マウスにて特異的にアンブロキソール塩酸塩投与による認知能力の増加が認められた（図８）。
（実施例２－３：アンブロキソール塩酸塩投与による筋肉における遺伝子発現変化）
　本実施例ではモデルマウスにおいて、実施例１と同様にして、本発明のアンブロキソール塩酸塩が遺伝子調節に関与しているかを調べサルコペニアの診断や治療に有用な遺伝子を同定した。その結果を図９～図１２に示す。アンブロキソール塩酸塩投与によって１６４遺伝子が増加、２０４遺伝子が顕著に減少しており（図９）、細胞間シグナルや神経に関する遺伝子群の変動が見られた（図１０および図１１）。なお、図１０は、アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が変化した遺伝子の上位３０を示す図であり、図１１は、発現が上昇した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。図１２に示す上流転写因子解析から分化、細胞老化に関与する新たな転写因子が上流因子として観察された。この結果は、新たな標的によるサルコペニアの診断剤および治療薬の開発の可能性を示唆している。
（実施例２－４：培養細胞における遺伝子発現制御）
　マウス横紋筋由来細胞であるＣ２Ｃ１２細胞を培養し、アンブロキソール塩酸塩で処理した。アンブロキソール塩酸塩で処理する細胞と、未処理細胞との遺伝子発現量を比較することにより、実施例２－３と同様にして遺伝子発現変化を観察した。その結果を図１３～図１７に示す。
　アンブロキソール塩酸塩投与によって５３遺伝子が増加、５４遺伝子が顕著に減少しており（図１３）、細胞間シグナルや神経に関する遺伝子群の変動が見られた（図１４～図１７）。なお、図１４は、アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が変化した遺伝子の上位３０を示す図であり、図１５は、アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が上昇した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。また、図１６は、アンブロキソール塩酸塩投与したマウスの筋肉における遺伝子発現が減少した遺伝子のパスウェイ解析図を示す。図１７は、アンブロキソール塩酸塩（Ｃ２Ｃ１２細胞培養あり）投与したマウスの筋肉の遺伝子制御を示す図であり、遺伝子発現変化が見られた遺伝子の上流転写因子解析図を示す。図１７に示す上流転写因子解析から分化、細胞老化に関与する新たな転写因子が上流因子として観察された。この結果は、新たな標的によるサルコペニアの診断剤および治療薬の開発の可能性を示唆している。
（実施例２－５：アンブロキソール塩酸塩投与によるフレイルの抑制）
　上記のモデルマウスに、１０００ｍｇ／ｋｇ／日のアンブロキソール塩酸塩を５０週齢から８１週齢まで経口投与し、frailty index testによって加齢に伴うフレイルを確認した。frailty index testの評価項目は以下のとおりであり、臨床症状に応じた評価基準（０＝症状なし、０．５＝軽症、１＝重症）を採用した。
・毛、皮膚
　脱毛症　　　　　　脱毛しているかどうか
　毛皮の色の喪失　　黒色からグレー、茶、白になっているかどうか
　皮膚炎　　　　　　皮膚の炎症が無いか
　ひげの喪失　　　　鼻周辺の脱毛、ひげの有無
　被毛の状態　　　　毛並みの状況、被毛の滑らかさとつや
・身体的/筋骨格
　腫瘍　　　　　　　腫瘍があるか
　腹部の膨満　　　　腹部が周辺部位より膨らんでいるか
　脊柱後弯　　　　　背中をなでて確認
　尾部硬化　　　　　撫でると尻尾がついてくるか、靭やかさ
　歩行障害　　　　　歩行に困難が無いか、足がガニ股になっていないか
　振戦　　　　　　　老人性の震えがあるか
　前肢握力　　　　　尻尾をつかんで金あみをつかませたときの強さ
　身体状態スコア　　骨の突起、筋肉の衰えや肥満を視覚的に確認
・前庭蝸牛/聴覚
　前庭障害　　　　　バランス、方向性、加速度など
　聴力損失　　　　　後ろからクリッカーを鳴らして反応があるか
・視覚/鼻
　白内障　　　　　　目の水晶体の曇り
　角膜混濁　　　　　角膜の曇り
　眼脂・目の腫脹　　目の腫脹、異常な分泌物や痂皮がある
　小眼球症　　　　　目が小さい、または窪んでいる、片方または両方
　視力喪失　　　　　尻尾を下げて地面に手を伸ばすか（定規も使う）
　威嚇反射　　　　　目に異物を近づけて反応するか
　鼻水　　　　　　　鼻水が出るか
・消化/泌尿生殖器
　咬合異常　　　　　咬合異常があるか、歯が伸び過ぎていないか
　直腸脱　　　　　　肛門がでているか
　膣/子/宮陰茎脱出　生殖器をチェック
　下痢　　　　　　　ケージの床敷を確認
・呼吸器系
　呼吸速度・深さ　　呼吸困難、呼吸音（ラ音）、頻呼吸をチェック
・不快感
　Mouse Grimace Scale　　鼻の隆起、頬の隆起、耳の角度、ひげの変化
　立毛　　　　　　　　　 毛を撫でても剛毛、起毛があるか
・その他（標準値と比べ）
　体温　　　　　　　二回測って平均値を取る
　体重　　　　　　　体重を測る
　その結果を図１８～図２１に示す。図１８は皮膚の状態（毛、皮膚）、図１９は筋力（握力）、図２０は骨粗鬆症（身体的/筋骨格）、図２１は聴力損失に関する評価結果である。なお、握力は、グリップ試験と呼ばれる握力の測定によって評価し、試験には筋力測定装置（室町機械, MK-380S）を用いた。具体的には、ワイヤで出来た網目（ワイヤメッシュ）を前肢および後肢でつかまらせ、ワイヤメッシュを離すまで、水平に尾を少しずつ引き戻した。その際の最大の筋力を測定した。これらの結果から、アンブロキソール塩酸塩投与によって皮膚、筋力、骨粗鬆症、毛並みなどが改善していることが確認できた。
［実施例３：Ｌ－カルボシステイン］
（実施例３－１：Ｌ－カルボシステイン投与によるフレイルの抑制）
　上記のモデルマウスに、３０７．２ｍｇ／ｋｇ／日のＬ－カルボシステインを４９週齢から２３週間飲水投与し、上記実施例２－５と同様にして、frailty index testによって加齢に伴うフレイル等を確認した。
　上記のfrailty index testの結果を図２２～図２６に示す。図２２は脱毛症の評価結果、図２３は毛皮の色の喪失（白髪の改善）の評価結果、図２４は被毛の状態（脱毛の改善）の評価結果、図２５は身体状態スコア（骨や筋肉の改善）の評価結果、図２６はfrailty index testの合計値（フレイルの改善）を示す。これらの結果から、Ｌ－カルボシステイン投与によって、皮膚炎や脱毛、白髪が改善し、身体状態に改善が見られる。また、合計値に改善が見られることから、フレイルの抑制が期待される。
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本発明に係る医薬組成物が、加齢に伴うサルコペニアについて有効であることは上記実施例から明らかであり、より具体的には、「加齢」によるサルコペニアは、炎症、血管萎縮、代謝異常、幹細胞機能低下、筋肉の繊維型のバランス異常などによる筋肉萎縮、筋肉の機能低下を含み、本発明に係る医薬組成物がこれらを回復させることはわかる。したがって、本発明に係る医薬組成物は、がん悪質液(代謝異常によるサルコペニア)、感染症(炎症によるサルコペニア)、慢性腎不全(代謝異常によるサルコペニア)等のサルコペニアへも有効であると推測される。
　更に、本発明に係る医薬組成物は、上記実施例から、例えば原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症を含む骨粗鬆症；皮膚そう痒症、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、貨幣状湿疹、慢性単純性苔癬、紅皮症、乾癬、じんましんを含む皮膚炎；及び加齢性難聴を含む聴覚異常；白髪；脱毛等にも有効であると推測される。
　本発明は、サルコペニア関連疾患、障害または症状を改善することができ、関連する産業において好適に利用および応用が期待されるものである。本発明は、サルコペニア関連疾患、障害または症状等の新規治療・予防に関するものであり、サルコペニア関連疾患、障害または症状等の新規治療・予防に有用かつ好適な化合物、組成物、医薬、治療方法を提供する。したがって、本発明に係る化合物、組成物、医薬は、例えば運動促進やリハビリテーションといった目的にも利用（併用）可能であるとともに、人間（ヒト）用はもとより広く動物用にも適用され得るものであり、例えば食品や飼料に配合されて適用され得るものでもある。
 

Claims (11)

  1. 　去痰剤もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物を含む、サルコペニアを含む老化関連異常を、調節、進行遅延、予防または治療するための医薬組成物。
  2. 　前記去痰剤が、Ｌ－エチルシステイン、アンブロキソール、Ｌ－カルボシステインおよびそれらの医薬上許容される塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記化合物が、下記の一般式（１）で表されるＬ－エチルシステイン塩酸塩および／または一般式（２）で表されるアンブロキソール塩酸塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
    ・・・（１）
    ・・・（２）
  4. 　前記サルコペニアを含む老化関連異常が、筋力の障害に起因する疾患、障害または症状；エネルギー代謝の障害に起因する疾患、障害または症状；神経系の障害に起因する疾患、障害または症状および分泌器官の障害に起因する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. 　前記サルコペニアを含む老化関連異常が、一次性サルコペニア症、二次性サルコペニア症およびそれらに付随する疾患、障害または症状からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  6. 　前記サルコペニアを含む老化関連異常が、サルコペニアに関連する生活習慣病（非消耗性疾患）、消耗性疾患、腫瘍関連疾患（がん悪液質を含む）、COVID-19などの感染症・関連疾患、運動器疾患、消耗性疾患、腫瘍関連疾患、運動器疾患、神経変性疾患、認知機能障害、および老化関連障害（低栄養、フレイル、脊肺損傷、不活動、活動性低下、廃用症候群、外傷や手術等の侵襲を含む）からなる群より選択される、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  7. 　前記サルコペニアを含む老化関連異常が、消化器系（消化管など）、循環器系、呼吸器系（発声器官など）、泌尿器系、生殖器系、内分泌器系、感覚器系、脳神経系、および運動器系（骨、関節、靭帯、筋肉など）からなる群より選択される系のものである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  8. 　前記サルコペニアを含む老化関連異常が、脱毛および白髪からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  9. 　前記化合物もしくは医薬として許容可能なそれらの塩またはそれらの溶媒和物が、経口投与可能なものであることを特徴とする、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  10. 　前記調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下、(筋）持久力の低下、認知症、骨密度低下、骨粗鬆症および脱毛少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含む、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  11. 　前記調節、進行遅延、予防または治療は、筋肉量低下および(筋）持久力の低下の少なくとも１つにおける、調節、進行遅延、予防または治療を含む、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
     
     
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200215089A1 (en) * 2017-07-16 2020-07-09 Neuere, Llc Ambroxol to improve and/or extend healthspan, lifespan and/or mental acuity
JP2021511388A (ja) * 2018-01-26 2021-05-06 ノイレ， エルエルシー 皮膚バリア機能を改善するためのアンブロキソールの使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200215089A1 (en) * 2017-07-16 2020-07-09 Neuere, Llc Ambroxol to improve and/or extend healthspan, lifespan and/or mental acuity
JP2021511388A (ja) * 2018-01-26 2021-05-06 ノイレ， エルエルシー 皮膚バリア機能を改善するためのアンブロキソールの使用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOUSCARY ALEXANDRA, QUESSADA CYRIL, MOSBACH ALTHÉA, CALLIZOT NOËLLE, SPEDDING MICHAEL, LOEFFLER JEAN-PHILIPPE, HENRIQUES ALEXANDRE: "Ambroxol Hydrochloride Improves Motor Functions and Extends Survival in a Mouse Model of Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis", FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, vol. 10, XP093082424, DOI: 10.3389/fphar.2019.00883 *
MISHRA AKANKSHA; KRISHNAMURTHY SAIRAM: "Neurorestorative effects of sub-chronic administration of ambroxol in rodent model of Parkinson’s disease", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, SPRINGER, DE, vol. 393, no. 3, 25 October 2019 (2019-10-25), DE , pages 429 - 444, XP037170306, ISSN: 0028-1298, DOI: 10.1007/s00210-019-01737-9 *
PEARSON IONA, GLASMACHER STELLA A., NEWTON JUDITH, BESWICK EMILY, MEHTA ARPAN R., DAVENPORT RICHARD, CHANDRAN SIDDHARTHAN, PAL SUV: "The Prevalence and Management of Saliva Problems in Motor Neuron Disease: A 4-Year Analysis of the Scottish Motor Neuron Disease Register", NEURODEGENERATIVE DISEASES, KARGER, CH, vol. 20, no. 4, 1 January 2020 (2020-01-01), CH , pages 147 - 152, XP093082426, ISSN: 1660-2854, DOI: 10.1159/000514615 *
ZUO SHI QI, LI CAN, LIU YI LUN, TAN YUE HAO, WAN XING, XU TIAN, LI QIANG, WANG LI, WU YONG LI, DENG FENG MEI, TANG BIN: "Cordycepin inhibits cell senescence by ameliorating lysosomal dysfunction and inducing autophagy through the AMPK and mTOR–p70S6K pathway", FEBS OPEN BIO, ELSEVIER, US, vol. 11, no. 10, 1 October 2021 (2021-10-01), US , pages 2705 - 2714, XP093082425, ISSN: 2211-5463, DOI: 10.1002/2211-5463.13263 *

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