NO137825B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tetrazolsubstituerte kromonderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye kromonderivater med effektiv anti-allergisk virkning og med følgende generelle formel (I):

hvor m er 0, 1 eller 2, n er 0 eller 1 og hver av gruppene R er halogen, nitro, hydroksy, rett qller forgrenet alkyl med 1-6

karbonatomer, cyklisk alkyl med 3-6 karbonatomer,'butadienylen (-CH=CH-CH=CH-) som danner en benzenring med hvilke som helst av to tilstøtende karbonatomer ved stillingene 5,6,7 og 8;

alkoksy med 1-4 karbonatomer; R^COO- hvor R"*" er alkyl med 1-3 karbonatomer; -COOR hvor R" er hydrogen, alkyl med; 1-3 karbonatomer, benzyl eller fenetyl; karboksamid som kan være' usubstituert eller substituert med minst en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller benzyl; og en aminogruppe som kan være usubstituert eller substituert med R 3 CO- hvor R 3 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, benzyl, fenetyl, fenyl eller naftyl, samt deres farmasøytisk salter derav.

Hittil kjenner man mange typer antihistamin-midler og enkelte har vært anvendt i praksis. Imidlertid er nevnte anti-histaminer ikke særlig tilfredsstillende med hensyn på en eller flere ulemper som kan være lav antiallergisk virkning og relativt høy toksisitet, samt bivirkninger (f.eks. slapphetsvirkning, hjertestimulering eller hodepine) ved langvarig administrasjon.

De fleste kjente antihistaminmidler viser videre bare

antagonisme mot histamin som frigis eller produseres i en levende organisme og er følgelig ikke tilfredsstillende som medisin for behandling av allergiske sykdommer forårsaket av andre allergi-fremkallende stoffer, f.eks. SRSA (slow reacting substance of anaphylaxis, dvs. langsomtreagerende anafylakse-forbindelse) enn histamin.

Inhiberingen av utskillelsen av kjemiske mellomprodukter som SRSA og histamin, er meget effektiv for behandling av allerigske j sykdommer som bronkittisk astma. Hittil har imidlertid ingen lykkes i å syntetisere noe stoff som gir slike resultater, i det

minste fra et praktisk eller industrielt synspunkt.

Under disse forhold har man foretatt utstrakte studier

og lykkes i å syntetisere spesifikke nye kromonderivater (I)

derfinert ovenfor, som ikke tidligere er syntetisert.

Man har også uventet funnet at disse stoffer har kraftig

i virkning ved at de hindrer sekresjon eller utskillelse av SRSA og histamin fra levende kroppsceller, og de har også relativt lav toksisitet, videre har de effektiv virkning selv ved oral bruk.

På grunn av disse egenskaper kan forbindelser med formel I brukes som effektiv medisin til forhindring og/eller behandling av allergiske sykdommer, særlig bronkittisk astma og rinitis, ved oral administrasjon. Oppfinnelsen er basert på disse oppdagelser.

Således er foreliggende oppfinnelses hovedhensikt å

fremstille kromonderivater (I)« og. deres farmasøytiske salter som virker effektivt som antiallergiske midler, og i henhold til oppfinnelsen, fremstilles de aktuelle forbindelser med formel (I)

ved å omsette forbindelsen (II)

der R, m og n har den tidligere angitte betydning, med hydrazo-

syre (N^H) eller et salt derav, og hvis ønskelig, omdanning av en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Saltet av hydrazosyre som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen er salter av hydrazosyre med alkalimetaller eller jord-alkalimetaller som litiumazid, natriumazid, kaliumazid, magnesium-azid, kalsiumazid, bariumazid og strontiumazid, salter av hydrazosyre med andre metaller som kan danne salter med denne, som aluminiumazid, tinnazid, sinkazid og titanazid, og salter av hydrazosyre méd ammoniakk eller organiske aminer (f.eks. anilin, kino-1-in, imidazol) .

Ved omsetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan også salter av hydrazosyre med alkalimetaller brukes i kombinasjon med f.eks. -en Lewis-syre som aluminiumklorid, stanniklorid, sink-klorid eller titantetraklorid eller ammoniumklorid.

Mengden av hydrazosyre eller azid, eller Lewis-syren eller en lignende syre i kombinasjon med et hydrazosyresalt, er gene-

relt ca. 1 til 1 mol pr. mol utgangsstoff (II) for .praktiske for-mål.

Generelt utføres reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel. For eksempel kan dette være hydrokarboner som benzen, toluen, petroleter; etere som tetrahydrofuran,-dioksan, etyleter og etylen-glykoldimetyleter; dimetylformamid; formamid; dimetylsuifoksyd. Reaksjonsforholdene. inklusive temperatur og tid kan variere mye og ligger vanligvis ,.på mellom romtemperatur og ca. 150°C og 1

time til ca. 2 dager.

Når et salt av hydrazosyre brukes som et -av utgangsstoffene danner reaksjonen i henhold til oppfinnelsen den søkte forbindelse med generell formel (I) i form av saltet som svarer til det anvendte hydrazoat på grunn av tetrazolringens syrefunksjon. Dette ,saltet kan imidlertid lett overføres til den søkte forbindelsen (I) med fri tetrazolring ved å behandle førstnevnte med en passende syre (f.eks. en mineralsyre som saltsyre eller ..svovelsyre) .

Den søkte forbindelse med generell formel (I) som :kan fremstilles på ovenstående måte, kan isoleres og renses etter kjente metoder (f.eks. ekstraksjon, kromatografi, omkrystallisa-sjon etc.).

Når den aktuelle forbindelse med generell formel (i) er substituert med alkoksy- eller acyloksy-grupper kan disse overføres til hydroksylgrupper ved vanlig dealkylering eller deacylering (f.eks. hydrolyse med en hydrohalogensyre som saltsyre, hydrogen-bromsyre eller hydrogenjodsyre og med en mineralsyre som svovelsyre ) .

Når den aktuelle forbindelse med formel (i) er substituert

med en eller flere acylaminogrupper kan disse overføres til amino-grupper under liknende forhold som ovennevnte hydrolysebetingelser som vanligvis brukes for spalting av amidbindinger. Hvis forbindel-

sen i henhold til formel (i) er substituert med hydroksyl, amino eller karboksyl kan disse grupper overføres til acyloksy, acyl-

amino, forestret karboksyl eller karboksamid som eventuelt kan være substituert ved vanlig acylering, forestring eller amidering. Når den aktuelle forbindelse med formel (i) har en fri tetrazolring kan forbindelsen omdannes til et organisk amidsalt, alkalimetall-

salt eller ammoniumsalt ved omsetningen av forbindelsen med generell formel (i) med et organisk amin som etanolamin, dl-metylefedrin, 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-L-isopropylaminoetanol, isoproterenol, dekstrometorfan, hetrazan (dietylkarbamazin), dietylamin eller trietylamin} et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kal-iumhydroksydj alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat eller kal-iumkarbonat; eller ammoniakk, på forøvrig kjent måte, f.eks. ved å blande:og oppvarme reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløs-ningsmiddel (f.eks. vann, alkohol, dioksan, tetrahydrofuran).

Den således fremstilte aktuelle forbindelse (i) eller dens farmasøytisk anvendelige salt og særlig de salter med organiske

aminer som er nevnt spesielt ovenfor, har eri effektiv antiallergisk virkning og er nyttige som medisiner for allergiske sykdommer som allergisk bronkittisk astma, allergisk dermatitis, allergisk rini-

tis og høy feber.

Videre, siden alkalimetallsaltene og de organiske amin-

salter av forbindelsen (i) er lett oppløselig i vann og de dannede oppløsninger er stabile, egner de seg for fremstilling av farma-

søytiske preparater som injeksjonsoppløsninger.

Når forbindelser med generell formel (i) eller deres farmasøytiske salter brukes som antiallergika for behandling av ovennevnte allergiske sykdommer, kan stoffene gis per se eller i .form av farmasøytiske preparater i blanding med egnede vanlige bære-stoffer og hjelpestoffer.

De farmasøytiske preparater kan ha form av tabletter, kapsler, granulater, pulvere, oppløsninger, injeksjonsoppløsninger, salver, spray eller aerosol-innhaleringsmidler og kan gis oralt eller parenteralt. Spesielt viser forbindelsene effektiv virkning selv med oral administrasjon og er derfor meget fordelaktige fra praktisk synspunkt.

De vanlige dagsdoser for de aktuelle forbindelser ligger

på mellom ca. 1 og 500 mg og mer presist ca. 50 til 500 mg oralt og ca. 1 til 200 mg parenteralt pr. voksen pasient.

En av utgangsstoffene (II) kan fremstilles f.eks. på følgende måte:

hvor R og ni har den tidligere angitte betydning,,

Reaksjonen under trinn (a) utføres ved å omsette forbindelsen med generell formel (IV) med en Vilsmeier-reagens som be-står av ekvivalente mengder dimetylformamid og syreklorid som fos-foroksyklorid, tetraklorpyrofosfat, tionylklorid, fosgen, fosfor-pentaklorid etc, i nærvær eller uten inert .-oppløsningsmiddel.

Som oppløsningsmiddel kan man bruke et hvert middel som ikke hindrer reaksjonen. Typiske eksempler er benzen, dietyleter, petroleter, kloroform eller blandinger av disse.

Mengden av dimetylformamid og Vilsmeier-reagensets syreklorid utgjør vanligvis minst 2 mol og fortrinnsvis 10 til 12 mol pr. mol 1 forbindelse med generell formel (IV), respektivt. Reak-

sjonen kan skje ved romtemperatur under atmosfæretrykk men kan om nødvendig utføres ved oppvarming til dimetylformamidet eller opp-løsningsmidlets kokepunkt, eller eventuelt avkjøling til -30°C,

eller under oppvarming under forhøyet trykk. Reaksjonstiden vari-

erer med forholdene som temperatur, trykk og type syreklorid og oppløsningsmiddel, men ligger vanligvis på fra 25 minutter til 2k timer.

Reaksjonen under trinn (b) gjennomføres med fordel ved å omsette en forbindelse med generell formel (ill) med hydroksylamin i nærvær av et passende oppløsningsmiddel som en alkohol (f.eks. metanol, etanol og propanol) eller eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran).

Selv om hydroksylaminet kan brukes som fri base er det

gunstig å benytte det tilsvarende hydrokloirid. Mengden av denne rea-ktant er vanligvis ca. 1 til, h mol pr. mol forbindelse (ill).

Reaksjonsforholdene inklusive reaksjonstemperatur og -tid

kan variere mye men ligger vanligvis på mellom 0 og 150°C og 1 til

2k timer»

Reaksjonstrinnet (c) gjennomføres ved å omsette en forbindelse med den generelle f ormel .(ill) med cyaneddiksyre i et opp-løsningsmiddel og under nærvær a<y> en base. Den aktuelle mengde cyaneddiksyre er vanligvis- ca.. 1 til 2 mol pr. mol forbindelse (ill). ■>

Oppløsningsmidlet kan f.eks. være hydrokarboner som ben-

zen, petroleter etc,; etere som metyleter, etyleter etc. og alko-

holer som metanol, etanol etc. Basen er f.eks. tertiære aminer som trimetylamin, trietylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, etc.j heteroaromatiske forbindelser som pyridin,

2-metylpyridin, 3-metylpyridin, kinolin, 2-metylkinolin, .imidazol, 2-metylimidazol, etc. Blant disse forbindelser er heteroaromatiske stoffer de beste fra praktisk synspunkt. Disse baser kan også an-tas å virke som reaksjons-oppløsningsmiddel. Reaksjonsforholdene inklusive reaksjonstemperatur og -tid kan ikke angis generelt, for de avhenger av typen oppløsningsmiddel og utgangsstoffer. Vanligvis er det gunstig å gjennomføre reaksjonen ved romtemperatur og opptil en temperatur som ligger nær oppløsningsmidlets kokepunkt, selv reaksjonen også kan utføres ved redusert temperatur om nød-vendig. Reaksjonstiden ligger på fra noen minutter og til 10 timer.

Ovenstående forbindelse (.IV) hvor R betegner en aminogruppe som eventuelt .er : substituert-med alkyl kan forøvrig fremstilles f o eks., etter .følgende metoder:

Ov.enneynte forbindelse (iv) hvor R betegner en aminogruppe som er -substituert med alkyl,, aralky.l eller acyl., kan også fremstilles ved å omsette forbindelsen (c) med vanlige alkylerings-, aralkylerings- eller acylerings-midler.

For eksempel fremstilles f or.binde.ls.en (iv) hvor R betegner dimetylamino som følge:r: Til en blanding av 10 vektdeler 2-hydroksy-5-nitro-aceto-fenon i 200 volumdeler metanol og 22 volumdeler 37$-ig vandig for-maldehydoppløsning settes ved 25°C 5500 volumdeler hydrogen i nærvær av 2 vektdeler palladium-karbon-katalysator og 5 volumdeler 2N-HC1. Den resulterende blanding filtreres og konsentreres og .gir 5-dimetylamino-2-hydroksyacetofenon som gule nåler med smeltepunkt 75-76, 5°C

For videre forklaring av foreliggende oppfinnelse oppgis de følgende henvisninger bg eksempler hvor betegnelsen "deler" er. basert på vekt hvor intet annet er oppført og forholdet mellom "deler" og "volumdeler" svarer til forholdet mellom gram og milli-liter.

Referense- eksempler.

Reaksjonstrinn (a): Til 80 volumdeler dimetylformamid settes 25 deler orto-hydroksyacetofenon som oppløses og mens denne oppløsning avkjøles utvendig til ca. -20°C med tørr is-aceton, tilsettes 80 volumdeler tetraklorpyrofosforsyre dråpevis. Blandingen røres ved romtemperatur i 13 timer. Derpå helles blandingen i isvann og krystallene frafiltreresvaskes med vann og etanol og omkrystalliseres fra aceton. Man får 4-okso-4H-l-benzopyran-3-karboksaldehyd som farve-løse krystaller med smeltepunkt 152-153°C.

Analyse for C10H6°3 Beregnet C.68,96; H 3,.47

Funnet C 68,70; H 3,37

Når man benytter N,N-dietylformamid og N-fenyl-N-metyl-formamid respektivt i stedet for dimetylformamid i ovenstående fremgangsmåte, får man 4-okso-4H-l-benzopyran-3-karboksaldehyd, respektivt.

Ved en fremgangsmåte som er analog med ovenstående hen-visning syntetiseres de nedenstående forbindelser:

Referanse- eks. 1

2,52 deler 4-okso-4H-l-benzopyran-3-karboksaldehyd blandes grundig med 2,10 deler hydroksylamin-hydroklorid hvoretter mån tilsetter 30 volumdeler 96 $ alkohol og 0,5 volumdeler konsentrert saltsyre. Detehele kokes under tilbakeløp .i 6.timer og avkjøles. Fellingen frafiltreres, behandles med aktiv kull og omkrystalliseres fra etanol. Denne, fremgangsmåten gir..4-okso-4H-l-benzopyran-3-karbonitril som farveløse krystaller.

Smeltepunkt: 177-178°C.

Analyse for C1QH^N02

Beregnet C 70,17 H 2,95 N 8,19

Funnet C 70,00 H 2,80 N 8,13

Referanse- eks. 2

En blanding av 10, kk deler 4-okso-4H-l-benzopyran-3-karboksaldehyd og 5»^ deler cyaneddiksyre oppvarmes i oljebad ved 110°C og man setter til blandingen 25 volumdeler pyridin dråpevis i løpet av ca. 30 sekunder hvoretter det hele varmes videre i 8 minutter. Etter avkjøling frafiltreres krystallene, behandles med aktiv kull og omkrystalliseres tre ganger fra etanol. Denne fremgangsmåten gir trans-3- ( 4-okso-4H-l-benzopyran-~3-yl) -akryloriitril som lysegule prismer. Smeltepunkt: 192-19^°C.

Analyse for C12<H>7<N0>2

Beregnet C 73,09 H 3,58 N 7,10

Funnet C 73,^8 H 3,60 N 7,01

Etter liknende fremgangsmåter som ovenfor syntetiseres de nedenstående forbindelser.

Eksempler.

Eksempel 1.

Til 100 volumdeler tørr tetrahydrofuran settes 4,28 deler finfordelt vannfri aluminiumklorid, 2,50 deler 4-okso-4H-l-benzo-pyran-3-karbonitril og 4,18 deler natriumazid i angitt rekkefølge og det hele kokes under tilbakeløp og røring i 24 timer. Til blandingen setter man 35 volumdeler 15 vekt~$-ig saltsyre hvoretter tetrahydrofuranet avdestilleres ved nedsatt trykk0 Den resulterende faste rest filtreres fra og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Man får 3-(lH-tetrazol-5-yl)kromon som farveløse hår-iiknende nåler. Smeltepunkt: 284-285°C (dekomp. under skumming).

Analyse for C10H6<N>4°2

Beregnet C 56,07, H 2,82, N 26,16

Funnet C 56,16, H 2,60, N 26,27

Eksempel 2.

Under røring settes 4,6 deler vannfri aluminiumklorid til 100 volumdeler tørr tetrahydrofuran hvoretter man tilsetter 3»H deler trans-3-r (4-okso-4H-l-benzopyran-3-yl)-akrylonitril og 4,5 deler natriumazid. Man koker blandingen ved tilbakeløp i 28 timer og tilsetter 35 volumdeler 15 vekt-$-ig saltsyre hvoretter man av-destillerer tetrahydrofuranet under nedsatt trykk. Residuet filtreres fra og omkrystalliseres fra metanol, dimetylformamid-vann og metanol. Etter dette får man trans-1-(4-okso-4H-l-benzopyran-3-yl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)etylen som lysegule nåler. Smeltepunkt:

254,5-255°C (dekomp. under oppskumming).

Analyse for ci2H8N4°2

Beregnet C 60,00, H 3,36, N 23,32

Funnet C 59,98, H 3,25, N 23,15

Massespektrum: m/e 240 (M+), 212, 196.

Etter liknende fremgangsmåter får man de nedenstående produkter:

Eksempel 3.

Til 140 deler vandig oppløsning inneholdende 8 deler natriumkarbonat, tilsettes 20 deler 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-etyl-kromon og man oppvarmer blandingen. Etter avkjøling fjernes den uoppløselige del ved filtrering og moderluten avkjøles. Denne pro-sess gir natrium-3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-etylkromon som lysegule krystaller med smeltepunkt 286-288°C (dekomp.).

Analyse for C-^H^N^OgNa. z^ 20

Beregnet C 48,00 H 4,36 N 18,66

Funnet C 48,02 H 4,46 N 18,76

Eksempel 4.

0,112 deler 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-etylkromon og 0,0895 deler DL-metylefedrin settes til 5 deler etanol under røring. Opp-løsningen konsentreres til tørrhet og det utfelte residuum kry-

stalliseres fra 2 deler etanol. Denne fremgangsmåten gir 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-etylkromon-DL-metylefedrin-salt som farveløse plater eller flak med smeltepunkt 172°C.

Analyse for ^

Beregnet C 65,53 H 6,45 N l6,6l

Funnet C 65,79 H 6,52 N 16,44

I henhold til en liknende fremgangsmåte får man de nedenstående forbindelser:

Eksempel 5.

0.244 deler 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-metoksykromon settes til 8 deler 57 vekt-$-ig hydrogenjodsyre og det hele varmes ved 140°C i 2 timer.

Den uoppløselige del av blandingen frafiltreres og omkrystalliseres fra dimetylformamid-vann som gir 3-(lH-tetrazol-5-yl)-6-hydrbksykromon som farveløse nåler som smelter over 300°C.

Analyse for C^H^N^O^

Beregnet C 52,18 H 2,63 N 24,34

Funnet C 51,81 H 2,68 N 24,16.

I.R. spektrum (KBr)cm"l: 1635, l6l0, I588 (kromon) 1540,

N.M.R. spektrum (d6-DMS0) £ : 10,5 (lH, bredt, OH), 9,25

(1H, singlet, Cg-H), 7,2-7,8 (3H, multiplet).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme tetrazolsubstituerte kromderivater med den generelle formel:

   hvor m er 0, 1 eller 2, n er 0 eller 1 og hver av gruppene R er halogen, nitro, hydroksy, rett eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, cyklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, butadienylen (-CH=HC-CH=CH-) som danner en benzenring med hvilke som helst av to tilstøtende karbonatomer ved stillingene 5,6,7 og 8;

   alkoksy med 1-4 karbonatomer; R"*"COO- hvor R"*" er alkyl med 1-3 karbonatomer; -COOR 2 hvor R 2er hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, benzyl eller fenetyl; karboksamid som kan være usubstituert eller substituert med minst en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller benzyl; og en aminogruppe som kan være usubstituert eller substituert med R 3 CO- hvor R 3 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller fenyl, eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, benzyl, fenetyl, fenyl eller naftyl, samt deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R, m og n har den ovenfor angitte betydning, med hydrazosyre eller salt derav, og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.