DE2840936C2 - 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-chromone und ihre Verwendung - Google Patents
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-chromone und ihre VerwendungInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft 3-(IH-Tetrazol-5-yl)-chromone
der allgemeinen Formel
N-N
N-N
worin R for einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen
geeignete antiallergische Mittel dar. Bevorzugt werden diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen
in der obengenannten Formel R TQr einen Methoxy- oder
Äthoxy-Rest steht. Der Melhoxy-Resl wird ganz besonders bevorzugt.
Bekanntlich zeigen Verbindungen mit einem Chromonring bei oraler Verabreichung antlailergische Eigenschaften (vgl. FR-PS 21 24427). Auch von 3-substitulertcn Chromoncn ist bekannt, daß sie eine antiallergische
Aktivität besitzen. Aus der US-PS 38 96 114 ist schließlich noch bekannt, daß 6-Äthyl-, 6-Methoxy-, G-Chfor-
und die unsubstltuierlcn 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-chromone
antlailergische Eigenschaften aufweisen.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen, nämlich die in 8-Stellung durch kurzketlige Alkoxyresi substituierten Verbindungen, biologische Eigenschaften aufweisen, die den
biologischen Eigenschaften sämtlicher bisher bekannter Verbindungen der Chromonklasse überlegen sind. So
wurden beispielsweise die erfindungsgemäß* Verbindung
3-(IH*Tetrazol-5'yl)'8-methoxychromon und das aus der
US-PS 38 96 114 bekannte 3-{lM-Tetrazol-5-yl)-6-methoxychromon direkt auf Ihre Fähigkeit zur Inhibierung
einer passiven Hautanaphylaxlc verglichen. Dieser Test lsi von I. Mota in »Life Sciences«. Band 7. Seite 465
(l%4). Z. Ovary und O. Bier in »I'roc Soc. I \ptl. Biol.
Mod.«. Hand 8|'. Seite 584 (1952) und D. J. Herzig und Mitarbeiten In »Imniiinonharmacology« (Spectrum
Publications. N. Y.. 1975). Selten 103 bis 125. beschrieben. Bei diesem Test wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Bei Verabreichung der erfindungsgemSfien Verbindung
3-(lH-Tetrazol-5-yl)-8-methoxychrompr) an Ratten auf
5 oralem Wege in einer Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht Ist eine JOO'bige Inhibierung der passiven Hautanaphylaxie festzustellen. Dagegen zeigt die Verabreichung
der bekannten Verbindung 3-UH-TetrazoI-5-y|)-6-meihoxychromon unter identischen Bedingungen keine
Bei einer Reihe getrennter Tests hat es sich gezeigt, daß die orale Inhibierungsdosis ID50, d. h. die Dosis, bei
der eine 50%ige Inhibierung der passiven Hautanapbylaxie festzustellen ist, der erfindungsgemäßen Verbindung
is 341 H-Tetrazol-5-yl)-8-methoxychromon in der Größenordnung von 12 Mikrogramm pro Versuchstier liegt.
Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
etwa I8mal wirksamer sind als die in 6-Stellung durch
einen Melhoxyrest substituierte Verbindung.
Ferner wurden bereits die isomeren 2-(iH-TetrazoI-5-yD-chromonderivate untersucht, wobei es sich gezeigt
hat, daß sie oral inaktiv sind. Diese isomeren 2-(IH-Tetrazoi-S-yD-chromonderivate sind aus der DE-OS
2105 191 bekannt.
Die DE-OS 23 17 899 befaßt sich ebenfalls mit Chromonderivaten der erfindungsgemäßen Art, wobei allerdings der Rest R als alleiniger Substiuent am Benzolring
des Chromongerüstes sich in sämtlichen Stellungen 5, 6
oder 7, nicht dagegen in Stellung 8 befindet. Gerade
diese Stellung S mit der Bedeutung eines Alkoxyrestes
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist jedoch verantwortlich für den mit der Erfindung angestrebten und erreichten
Erfolg. Dieser war auch nicht durch die Angaben aus »Journal of Medicinal Chemistry Band 20 (1977) Seite
141 bis 145, voraussehbar. Auch hier fehlt jeglicher Hinweis auf einen alleinigen Alkoxysubstituenten in 8-Stellung des Chromongerüsis. Im Vergleich zu diesem Stand
der Technik wurde überraschenderweise gefunden, daß es insbesondere Alkoxysubstituenten mit 1 bis 3 C-Ato-
-•o men in 8-Slellung des Chromongerüstes sind, die den
erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gute Eigenschaften verleihen. Der I Ds0-Wert des im nachfolgenden
Beispiel beschriebenen Methoxy-Derivats beträgt bei dem
In der Tabelle IV der zuletzt genannten Literaturstelle
angesprochenen passiven Hauptanaphylaxie-Test bei Rallen nur 0,094 mg/kg. Dies ist eine um mehr als 13fachc
Verbesserung der pharmazeutischen Wirksamkeit der gemäß Tabelle IV wirksamsten Verbindung 7 I mit zwei
Methylsubstituenten in den Stellungen 6 und 8. Diese
mit dsr Erfindung irzlelbare enorme und sprunghafte
Verbesserung muß überraschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut zur Bekämpfung allergischer Zustände,
z. B. von Hevieber und Asthma. Zur Linderung solcher
allergischer Zustände empfiehlt sich ganz allgemein eine
orale Verabreichung oder Aerosolverabreichung von 0,012 bis 0,100 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Erhitzen von R-substituierten 4-Oxo-4H-l-ben-
M) zopyran-3-carbonitrllen In Tetrahydrofuran mit Alumir.iumchlorld und NatrlumaZld auf Rückflußtemperaiur.
Die Ausgangsverbindungen und ein Verfahren zu Ihrer Herstellung sind aus den US-PS 38 62 143 und 38 53 921
bekannt.
ft 5 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel.
Öle gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug mindestens ein 3-( Ill-Tetr;·-
zol-5-vl)-chromon der formel I enthalten.
In der klinischen Praxis werden die erffndungsgemaßen
Verbindungen normalerweise auf oralem Wege verabreicht.
Feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate, In solchen festen Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zubereitungen ist (simi) eine (mehrere)
aktive Verbindungen) mit mindestens einem inerten Veidünnungsmittel, z, BT Calciumcarbonat, Kartoffelstärke,
einer Alginsäure oder Lactose, gemischt. Die |0
Zubereitungen können, wie üblich, neben den inerten Verdünnungsmitteln weitere Zusätze, z. B. Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, enthalten.
FlOssige Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen
zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups
und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie Wasser und flüssigen Paraffinen.
Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittel oder Zubereitungen auch Hilfsmittel, z. B.
Netzmittel und Suspendiermittel, sowie ferner Süßungsmittel, GeschmaciiStoffe, AromaUsierungsmitte! und
Konssrvieningsmittef enthalten. Erfindungsgemäße Arzneimittel
zur oralen Verabreichung sind ferner Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, die gegebenenfalls
zusammen mit Verdünnungs- oder Streckmitteln mindestens eine aktive Substanz enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral dirch Inhalieren verabreicht werden. So kann beispielsweise
eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel,
beispielsweise Wasser, mit einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung zu einem Aerosol feinverteilter
und zum Inhalieren geeigneter FlüssiRkeitsteilchen vernebelt
werden. Die Lösung kann Staoilisierungsmittel,
z. B. Natriumbisulfit, und Puffer ziu Herbeiführung eines
isotonischen Charakters, z. B. Natriumchlorid, Natriumcitrat und Zitronensäure, enthalten.
Weiterhin können die aktiven Bestandteile auf oralem Wege durch Inhalieren in Form von mit Hilfe selbsttreibender
pharmazeutischer Zubereitungen erzeugten Aerosolen verabreicht werden. Zu diesem Zweck geeignete
Zubereitungen erhält man durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Bestandteile in felntelliger Form In
pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, z. B. Äthanol
(hierbei handelt es sich Colösungsmittel, die das Auflösen der aktiven Bestandteile in den noch beschriebenen
flüchtigen, flüssigen Treibmitteln unterstützen), oder pharmazeutisch akzeptablen Suspendier- oder Dispergiermitteln,
beispielsweise aliphatischen Alkoholen, wie so Oleylalkohol, und Einfüllen der erhaltenen Lösungen
oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln in aus
geeigneten Materialien, z. B. Metall, Kunststoffen oder Glas, hergestellte Druckbehälter, die den durch das
flüchtige Treibmittel Im Behälter bedingten Druck auszuhallen vermögen. Unter Druck stehende pharmazeutisch
akzeptable Gase, z. B. Stickstoff, eignen sich ebenfalls als Treibmittel. Der unter Druck stehende Behälter
lsi vorzugsweise mit einem Doslerventil zur Abgabe
einer gesteuerten Menge der selbsttreibenden Aerosolmasse
In einer Einzeldosis versehen.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung niiher veranschaulichen.
Das 8-Methoxy-4-o\n-4H-l -benzopyran-3-carbonltrli
der Formel:
CH3O
wurde zunächst wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 5,2 g (0,026 Mol) 8-Methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaIdehyd,
2,08 g (0,03 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 75 ml 97%iger Ameisensäure
wurde unter Rohren solange auf eine Temperatur von 60° C erwärmt, bis sich sämtliche Feststoffe gelöst
hatten. Danach wurden 3,4 g (0,05 MoI) Natriumformiat zugesetzt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wurde
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 15 min waren
sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen. Nach 3stündigem
Erhitzen auf Rückflußtemperatur wurde die Lösung abgekühlt, mit 300 ml Wasser versetzt. Die hierbei ausgefallenen
Feststoffe wurden abfilmen, mii Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei in 68%iger Ausbeute 3,6 g S-Methoxy-'l-oxo^H-l-bezopyrariO-carbonitri! eines
Fp von 225° bis 23C° C erhalten wurde.
Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran ergab das reine Nitril eines Fp von 232" bis 234° C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C11H7NO1 ergab
folgende Werte:
berechnet: C 65,67 M 3,51 N 6,96%
gefunden: C 65,71 H 3,48 N 7,05*.
Dann wurde das 8-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-lbenzopyran-4-on
der Formel:
Ν —Ν
CHjO
wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 125 ml Tetrahydrofuran, 6 g AICIi, 11,6g NaN, und 8,04 g 8-Melhoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril
(vgl. Beispiel 1) wurde 24 h lang unter einem Stickstoffstrom auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Danach wurde das Gemisch abgekühlt und mit 60 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Verdampfungsrückstand filtriert,
mit kaltem Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei In 35%lger Ausbeute 3,5 g 8-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-4-on
erhalten wurde.
Die erhaltene Verbindung besaß folgende Eigenschaften:
Fp 300° bis 302° C;
ληαχτημ (ε) 210 (18800), 235 (20900), 293 (5550);
/L„77O (m), 880 (m), 920 (m). 1055 (s), 1155 (m), 1215 (m), 1290 (ms), 1585 (s), 1645 (s). 3220 (ms)
/L„77O (m), 880 (m), 920 (m). 1055 (s), 1155 (m), 1215 (m), 1290 (ms), 1585 (s), 1645 (s). 3220 (ms)
Die Elementaranalyse der Verbindung Cn I UNiO,
ergab folgende Werte:
berechnet: C 54,10 H 3,30 N 22,94%
gefunden: C 53.84 H 3.56 N 23 01%.
berechnet: C 54,10 H 3,30 N 22,94%
gefunden: C 53.84 H 3.56 N 23 01%.
Claims (2)
- Patentansprüche:I. 3-(IH-Tetrazo!-5-y|)-chromons der allgemeinen Formel::N —Nworin R für einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
- 2. Verwendung von 3-(lH-TetrazoI-5-yl)-chromonen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Asthma bei Säugetieren und Menschen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782840936 DE2840936C2 (de) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-chromone und ihre Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782840936 DE2840936C2 (de) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-chromone und ihre Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2840936A1 DE2840936A1 (de) | 1980-03-27 |
| DE2840936C2 true DE2840936C2 (de) | 1983-02-10 |
Family
ID=6049957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782840936 Expired DE2840936C2 (de) | 1978-09-20 | 1978-09-20 | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-chromone und ihre Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2840936C2 (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5118955B2 (de) * | 1972-04-12 | 1976-06-14 |
-
1978
- 1978-09-20 DE DE19782840936 patent/DE2840936C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2840936A1 (de) | 1980-03-27 |
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Legal Events
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| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |