PL89172B1

PL89172B1 -

Info

Publication number: PL89172B1
Application number: PL1973161818A
Authority: PL
Priority date: 1972-04-12
Filing date: 1973-04-10
Publication date: 1976-10-30
Also published as: AU5413273A; HU167386B; NL7305020A; PH13020A; PH13114A; ES413577A1; CS185639B2; SE7601868L; FR2182951A1; FI57408B; CH582174A5; JPS48103578A; NO743670L; DE2317899A1; AT323739B; NO137825B; CH603616A5; SE402291B; CA1006160A; FR2273003A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chromonu, wykazujacych korzystne dzialanie przeciwalergiczne, o wzorze o- gólnym 1, w którym m #oznacza liczbe calkowita o wartosci 0, 1 lub 2, n oznacza liczbe calkowita 5 0 lub 1, a R oznacza atom chlorowca albo grupe nitrowa, wodorotlenowa, alkilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, posiadajacym 1—6 ato¬ mów wegla, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub butadienylowa o wzorze (—CH=CH—CH=CH—), 10 która tworzy pierscien benzenowy z dwoma sasia¬ dujacymi ze soba atomami wzgla w polozeniu 5, 6, 7 i 8, nizsza grupe alkoksylowa, grupe acyloksylo- wa o wzorze R'COO—, w którym R' oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu 15 posiadajaca 1—3 atomy wegla, lub grupe fenylo¬ wa, grupe o wzorze COOR', w którym R' ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe benzylowa, fenetylowa, fenylowa lub karbonamidowa ewentualnie podstawiona co naj- 2o mniej jedna grupe alkilowa o 1-3 atomach we¬ gla, lub benzylowa, grupe aminowa ewentualnie podstawiona grupe acylowa o wzorze R'—CO, w którym R' oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, posiadajaca 1—3 atomy 25 wegla lub grupe alkilowa posiadajaca 1—3 atomy wegla, grupe benzylowa, fenetylowa, fenylowa lub naftylowa, ewentualnie w postaci ich soli do¬ puszczalnych farmakologicznie.

Wiadomo, ze znanych jest wiele substancji o 30 dzialaniu przeciwhistaminowym i wiele z nich stosuje sie w praktyce. Jednak znane srodki przeciwhistaminowe wykazuja raczej niska sku¬ tecznosc przeciwalergiczna i raczej wysoka tok¬ sycznosc oraz wywoluja niepozadane skutki ubocz¬ ne takie, jak dzialanie uspokajajace, pobudzanie akcji serca lub ból glowy, w wyniku podawania w ciagu dluzszego czasu. Ponadto wiekszosc zna¬ nych srodków przeciwhistaminowych wykazuje antagonizm tylko w stosunku do histaminy zwol¬ nionej lub wyprodukowanej w zywym organizmie i nie dziala zadowalajaco jako srodek leczniczy w tarapii chorób uczuleniowych wywolanych przez inne niz histamina substancje takie, jak SRSA (wolno dzialajaca substancja uczulajaca.).

Zahamowanie wydzielania sie substancji uczu¬ lajacych, takich jak SRSA albo histamina pozwala na skuteczne leczenie chorób uczuleniowych ta¬ kich, jak dychawica oskrzelowa.

Do tej pory nie udalo sie zsyntetyzowac zwia¬ zku, który bylby skuteczny w takim przypadku przynajmniej z punktu widzenia praktycznego stosowania leku jego produkcji na skale przemy¬ slowa.

W wyniku prowadzenia badan zsyntetyzowano nowe pochodne chromonu o wzorze ogólnym 1.

Nowe zwiazki dzialaja nieoczekiwanie jako sku¬ teczne inhibitory wydzielania sie SRSA i hista¬ miny z komórek zywego organizmu i równoczesnie wykazuja niska toksycznosc. Ponadto zachowuja 8917289172 3 swoja korzystna skutecznosc biologiczna nawet przy podawaniu doustnym. Nowe zwiazki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku moga byc sto¬ sowane doustnie jako skuteczne srodki lecznicze przeciwalergiczne, ewentalnie profilaktyczne, do 5 zapobiegania i/albo leczenia zwlaszcza dychawicy oskrzelowej i niezytu nosa.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych chromonu o wzorze ogólnym 1 ewentualnie w postaci ich soli dopu¬ szczalnych farmakologicznie.

Grupa alkilowa oznaczona we wzorze ogólnym 1 symbolem R moze miec lancuch prosty lub rozga¬ leziony albo pierscien cykliczny skladajacy sie z 1—6 atomów wegla. Grupami alkilowymi ozna¬ czonymi we wzorze ogólnym 1 symbolem R sa takie grupy, jak grupa metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, II- rz.-butylowa, Ill-rz.-butylowa, pentylowa, cyklo- pentylowa, heksylowa albo cykloheksylowa, ko¬ rzystnie nizsze grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomów wegla. Nizsza grupe alkoksylowa oznaczona we wzorze ogólnym 1 symbolem R, zawierajaca korzystnie 1—4 atomów wegla, jest grupa meto- ksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylo- wa, butoksylowa albo izobutoksylowa. Nizsza gru¬ pe acyloksylowa, oznaczona we wzorze ogólnym 1 symbolem R, jest grupa alkilokarbonyloksylo- wa, której czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla albo arylokarbonyloksylowa, taka jak gru¬ pa acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylo- wa albo benzoiloksylowa. Zestryfikowana grupe karboksylowa oznaczona we wzorze ogólnym 1 symbolem R, okresla wzór ogólny —COOR', w któ¬ rym oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zawierajaca 1—3 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, albo grupe aryloalkilowa taka jak grupa benzylo¬ wa lub fenetylowa.

Grupe karbonomidowa podstawiona grupa al¬ kilowa, oznaczona symbolem R, jest grupa za¬ wierajaca jedna lub dwie nizsze grupy alkilo¬ we o lancuchu zlozonym z 1—3 atomów wegla albo jedna lub dwie grupy aryloalkilowe takie, jak grupa benzylowa, taka jak grupa N-metylo- karbonamidowa, N, N-dwumetylokarbonamidowa, N-etylokarbonamidowa, N, N-dwuetylokarbonami- dowa, N,-propylokarbonamidowa, N-benzyloakry- bonamidowa albo N, N-dwubenzylokarbonamido- wa.

Grupe aminowa podstawiona grupa acylowa, oznaczona symbolem R, jest grupa aminowa za¬ wierajaca nizsza grupe alkilokarbonylowa o lan¬ cuchu alkilowym zlozonym z 1—3 atomów wegla albo grupa aminowa zawierajaca grupe arylokar- bonylowa, taka jak grupa acetyloaminowa, pro- pionyloaminowa, butyryloaminówa albo benzoilo- aminowa. Grupa aminowa podstawiona grupa we¬ glowodorowa oznaczona symbolem R, jest grupa aminowa zawierajaca jecUia lub dwie nizsze gru¬ py alkilowe o lancuchu zlozonym z 1—3 atomów wegla albo jedna lub dwie grupy arylowe takie, jak grupa fenylowa lub naftyIowa, albo jedna lub dwie grupy; aryloalkilowe takie, jak grupa ben¬ zylowa lub fenetylowa, taka jak grupa metyloa- 4 minowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopro- pyloaminowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloami- nowa, dwupropyloaminowa, fenyloamiriowa, dwu- fenyloaminowa albo fenetyloaminowa, benzyloami- nowa. Atomem chlorowca, oznaczonym symbolem R, jest atom chloru, bromu, jodu albo fluoru.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, m i n maja takie samo zna¬ czenie, jak we wzorze ogólnym 1, reakcji z kwa¬ sem azotowodorowym lub jego sola.

Jako sól kwasu azotowodorowego stosuje sie sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych ta¬ kie, jak azydek litowy, sodowy, potasowy, magne¬ zowy, wapniowy, barowy lub strontowy albo sole innych metali, które moga tworzyc sole z kwa¬ sem azotowodorowym, takie, jak azydek glino¬ wy, cynowy, cynkowy lub tytanowy albo sole kwasu azotowodorowego z amoniakiem lub or¬ ganicznymi aminami takimi jak anilina, chinolina lub imidazol.

Sposobem wedlug wynalazku stosuje sie rów¬ niez mieszanine soli kwasu azotowodorowego z metalem alkalicznym i kwasu Lewis'a takiego, jak chlorek glinowy, cynowy, cynkowy lub czterochlorek tytanu, albo chlorku amonowego.

Kwas azotowodorowy, jego sól albo mieszanine kwasu Lewis'a lub jego odpowiednika z sola kwa¬ su azotowodorowego stosuje sie zwykle w ilosci 1—7 moli na 1 mol substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym 2.

Sposobem wedlug wynalazku synteze korzystnie prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika orga¬ nicznego. Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie weglowodory takie, jak benzen, toluen albo eter naftowy, etery takie jak, czterowodórofuran, dioksan, eter etylowy albo eter dwumetylowy glikolu etylenowego, dwumetyloformamid, forma¬ mid, albo sulfotlenek metylowy. Reakcje syntezy prowadzi sie w zakresie temperatur od tempera¬ tury pokojowej do temperatury 150°C, w ciagu 1—48 godzin.

Jezeli jako jedna z substancji wyjsciowych sto¬ suje sie sól kwasu azotowodorowego, to produkt reakcji o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w postaci odpowiedniej soli dzieki kwasowej fun¬ kcji pierscienia tetrazolowego. Z soli tej mozna otrzymac wolny zwiazek o wzorze ogólnym 1 w wyniku reakcji z odpowiednim kwasem takim, jak kwas solny albo siarkowy.

Produkt o wzorze ogólnym 1 otrzymany w sposób wedlug wynalazku, moze byc wydzielony i oczyszczony w. znany sposób za pomoca ekstrak¬ cji, chromatografii albo krystalizacji.

Jezeli zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawiera gru¬ pe lub grupy alkoksylowe lub acyloksylowe, mo¬ ga one byc przeksztalcone w znany sposób w grupy wodorotlenowe, na przyklad za pomoca hy¬ drolizy z kwasem chlorowcowodorowym takim, jak kwas chlorowodorowy, brornowodórowy lub jo- dowodorowy, albo z kwasem siarkowym.

Jezeli zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawiera grupe lub grupy acyloaminowe, to moga one byc przeksztalcone w grupy aminowe w znany spo- 40 45 50 55 6089 172 sób w warunkach zblizonych do warunków hy¬ drolizy podanych wyzej.

Odwrotnie jezeli zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawiera grupy wodorotlenowe, aminowe albo kar¬ boksylowe, to grupy te moga byc przeksztalcone odipowiednio w grupy acyloksylowe, acyloaminowe albo estrowe, ewentualnie podstawione, w znany sposób za pomoca acylowania, estryfikowania al¬ bo amidowania.

W razie, kiedy w produkcie o wzorze ogólnym 1 wystepuje wolny pierscien tetrazolowy, to moz¬ na przeksztalcic produkt w jego sól aminy or¬ ganicznej, metalu alkalicznego lub amoniowa w wyniku reakcji z amina organiczna taka, jak eta- noloamina, dwumetyloefedryna, l-(3,5-dwuhydrok- syfenylo)-2- izopropyloaminoetanol, l-(3',4'-dwuhy- droksyfenylo)-2-izopropyloaminoetanol,-d- 3-metok- sy-N-metylomorfinion, Hetrazan (dwuetylokarbama- zyna), dwuetyloamina lub trójetyloamina, z wo¬ dorotlenkiem metalu alkalicznego takim, jak wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy, z weglanem me¬ talu alkalicznego takim, jak weglan sodowy po¬ tasowy, albo amoniakiem, przeprowadzonej w zna¬ ny sposób, na przyklad przez wymieszanie rea¬ gentów i utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w podwyzszonej temperaturze w srodowisku odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika takiego, jak woda, alko¬ hol, dioksan albo czterowodorofuran.

Nowy zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczal¬ na farmakologicznie sól, zwlaszcza aminy orga¬ nicznej jednej z wymienionych wyzej, wykazuje skuteczne dzialanie przeciwalergiczne i moze byc stosowany do leczenia takich chorób uczulenio¬ wych, jak uczuleniowa dychawica oskrzelowa, u- czuleniowe zapalenie skóry, uczuleniowy niezyt no¬ sa albo goraczka sienna.

Sole metali alkalicznych i organicznych amin nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 latwo roz¬ puszcza sie w wodzie i tworza stabilne roztwory co ulatwia wytwarzanie preparatów farmaceutycz¬ nych takich, jak iniekcje i roztwory.

Leczenie chorób uczuleniowych wymienionych wyzej lub zapobieganie im za pomoca nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli dopu¬ szczalnych farmakologicznie przeprowadza sie po¬ dajac je bezposrednio lub w postaci preparatów farmaceutycznych w mieszaninie ze znanymi no¬ snikami i srodkami pomocniczymi.

Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w po¬ staci tabletek, kapsulek, granul, proszków, roztwo¬ rów, iniekcji, masci, plynów do rozpylania albo aero¬ zolowych srodków do wziewania, które moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo. Zwiazki o- trzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dobra skutecznosc nawet wtedy, jezeli sa podawa¬ ne doustnie, co ma korzystne znaczenie z pun¬ ktu widzenia ich istosowania.

Dzienna dawka nowych zwiazków dla osoby do¬ roslej zwykle wynosi 1—500 mg, korzystnie 50— 500 mg przy podawaniu doustnym i 1—200 mg przy podawaniu pozajelitowym.

Substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie w sposób przedstawiony na schema¬ cie, w którym R i m maja takie same znaczenie jak we wzorze ogólnym 1. 6 Reakcje prowadzi sie poddajac zwiazek o wzo¬ rze 4 reakcji z odczynnikiem Vilsmeier'a, który sklada sie z równowaznych molowo ilosci dwu- metyloformamidu i chlorku kwasowego takiego, jak tlenochlorek fosforowy, czterochloropirofosfo- ran, chlorek tionylu, fosgen albo pieciochlorek fosforu, ewentualnie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik moze byc sto¬ sowany dowolny rozpuszczalnik, który nie utrud- nia przebiegu reakcji taki, jak benzen, eter etylo¬ wy, benzyna lub chloroform albo ich mieszaniny.

Dwumetyloformamid i chlorek kwasowy w od¬ czynniku Vilsmeier'a stosuje sie zwykle w ilosci co najmniej 2 moli, korzystnie 10—12 moli, na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 4. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem atmosferycznym, ale w razie potrzeby mo¬ ze ona byc prowadzona w podwyzszonej tempera¬ turze az do temperatury wrzenia dwumetyloforma- midu lub zastosowanego rozpuszczalnika, albo w temperaturze obnizonej do —30°, albo w tempe¬ raturze podwyzszonej i pod podwyzszonym ci¬ snieniem. Czas reakcji zalezy od warunków re¬ akcji takich, jak temperatura, cisnienie albo ro- dzaj zastosowanego chlorku kwasowego oraz roz¬ puszczalnika i wynosi 25—1440 minut.

Reakcje kontynuuje sie korzystnie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 3 reakcji z hydroksy¬ loamina w srodowisku odpowiedniego rozpuszczal- nika: alkoholu takiego, jak metanol, etanol lub propanol albo eteru takiego, jak dioksan lub czterowodorofuran.

Hydroksyloamine korzystnie stosuje sie w po¬ staci odpowiedniego chlorowodorku, ilosc stoso- wanej hydroksyloaminy wynosi 1—4 moli na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 3.

Reakcje ta prowadzi sie zwykle w tempera¬ turze 0—150°C w ciagu 1—24 godzin.

Reakcje prowadzi sie dalej poddajac zwiazek 40 o wzorze ogólnym 3 reakcji z kwasem cyjanooc- towym w srodowisku rozpuszczalnika, wobec za¬ sady. Kwas cyjanooctowy stosuje sie w ilosci 1— 2 moli na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 1.

Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory ta- 45 kie, jak benzen lub eter naftowy, etery takie, jak eter metylowy lub etylowy, albo alkohole takie, jak metanol lub etanol. Jako zasade sto¬ suje sie Ill-rz. amine taka, jak trójmetyloamina, trójetyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomor- 50 folina lub N-metylopirolidyna i zwlaszcza zwia¬ zki heteroaromatyczne takie, jak pirydyna, 2- metylopirydyna, 3-metylopirydyna, chinolina, 2- metylochinolina, imidazoi lub 2-metyloimidazol.

Wymienione zasady moga spelniac role rozpusz- E5 czalnika, srodowiska reakcji. Warunki reakcji ta¬ kie, jak temperatura i czas zaleza od rodzaju roz¬ puszczalnika i substancji wyjsciowych. Reakcje korzystnie prowadzi sie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury bliskiej 60 temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczal¬ nika, chociaz mozna równiez prowadzic ja w tem¬ peraturze obnizonej. Reakcja przebiega w prze¬ dziale czasowym od kilku minut do 10 godzin.

Zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R o- 65 znacza grupe aminowa ewentualnie podstawio-89172 na grupe alkilowa, moze byc równiez zsyntetyzo- wany w sposób przedstawiony na schemacie 2 i w sposób przedstawiony na schemacie 3.

Zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R o- znacza grupe aminowa podstawiona grupa alki¬ lowa, aryloalkilowa lub acylowa mozna otrzymac równiez w wyniku reakcji zwiazku o wzorze 5 ze znanym srodkiem alkilujacym, aryloalkilujacym lub acylujacym.

Na przyklad zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe dwumetyloaminowa otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób: Do mieszaniny czesci wagowych 2-hydroksy-5-nitroaeetofenonu w 200 czesciach objetosciowych metanolu i 22 cze¬ sciach objetosciowych 37 maldehydu, utrzymywanej w temperaturze 25°C, wprowadza sie 5500 czesci objetosciowych wodo¬ ru wobec 2 czesci wagowych wegla palladowanego jako katalizatora i 5 ,czesci objetosciowych 2 n kwasu solnego. Z przesaczonej i zatezonej mie¬ szaniny poreakcyjnej wytraca sie 5-dwumetyloa- mino-2-hydroksyacetofenon w postaci zóltych igiel topniejacych w temperaturze 75—76,5°C.

W dalszym ciagu termin „czesc" oznacza czesc wagowa, o ile nie podano inaczej.

Reakcje przebiegajaca wedlug schematu 1 pro¬ wadzi sie w nastepujacy sposób: Do roztworu 25 8 czesci ortohydroksyacetofenonu w 80 czesciach ob¬ jetosciowych dwumetyloformamidu, utrzymywane¬ go w temperaturze okolo —20°C, w lazni z mie¬ szanina stalego dwutlenku wegla i acetonu, wkra- pla sie 80 czesci objetosciowych kwasu cztero- chlopirafosforowego. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna miesza sie nastepnie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 13 godzin, po czym wlewa sie ja do mieszaniny wody i lodu, a wytracone kryszta- io ly odsacza sie, przemywa kolejno woda oraz eta¬ nolem i przekrystalizowuje z acetonu. Jako pro¬ dukt otrzymuje sie aldehyd 4-keto-4H-l-benzopi- rano-3-karboksylowy w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 152—153°C.

Wyniki analizy elementarnej dla produktu o wzorze sumarycznym C10H6O'3: Obliczono: Oznaczono: Jezeli w opisanej wyzej reakcji zastosujemy za¬ miast dwumetyloformamidu keton etylowy albo N- fetylo-N-metyloformamid otrzymuje sie jako al- dehyd 4-keto-4H-l-benzopirano-3-karboksylowy.

Postepujac w sposób opisany wyzej syntetyzuje sie zwiazki zestawione w tablicy I. c 68,96 69,70 H 3,47 3,37 Substancje wyjsciowe 2-hydroksy-5-chloro- acetofenon i dwume¬ tyloformamid 2-hydroksy-5-nitro- acetofenon i dwumety- loformamid 2-hydroksy-3,5-dwu- metylo-acetofenon i dwumetyloformamid 2-hydroksy-3,5-dwu- bromoacetofenon i dwu¬ metyloformamid 2-hydroksy-5-dwume- tyloaminoacetofenon i dwumetyloformamid 2-hydroksy-5-izo- propyloacetofenon i dwumetyloforma¬ mid 2-hydroksy-5-pro- pyloacetofenon i dwu¬ metyloformamid 2-hydroksy-5-n-bu- tyloacetofenon i dwu¬ metyloformamid 2-hydroksy-5-metylo- acetofenon i dwu¬ metyloformamid 2-hydroksy-4-metoksy- acetofenon i dwume¬ tyloformamid 2-hydroksy-5-metok- syacetofenon i dwu¬ metyloformamid Tablica I Produkt Aldehyd 6-chloro-4- -keto-4H-i-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 6-nitro-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 6,8-dwume- tylo-4-keto-4H-l-ben- zoipirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 6,8-dwubro- mo-4-keto-4H-l-ben- zopirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 6-dwumety- loamino-4-keto-4H-l- -benzo-pirano-3-karbo- ksylowy Aldehyd 6-izopro- pylo-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-kar- boksylowy Aldehyd 6-propylo- -4-keto-4H-l-ben- zopirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 6-n-butylo-4- -keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-metylo-4- -keto-4H-l-benzopi- rano-3-karboksylo- wy Aldehyd 7-metoksy-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 6-metoksy-4- -keto-4H-1 -benzopira- no-3-karboksylowy Postac krystaliczna Biale luski Bladozólte slupki Bezbarwne igly Bezbarwne igly* Zólte igly Zólte igly Bladozólte krysztaly Bezbarwne igly Bezbarwne luski Bladozólte igly Bladozólte plytki Rozpuszczalnik stosowany do przekrystalizo- wania krysztalów Aceton Aceton Dwumetyloforma¬ mid+ aceton Aceton Dwumetyloforma¬ mid +aceton Octan etylowy i eter naftowy Ligroina i octan etylowy Ligroina i cyklohe¬ ksan Aceton Aceton Aceton Temperatura topnienia w °C 166—168 163—164 186—187 177—178 153—154,5 96—99,5 100—102 86,5—88,5 174—175 188—190 165^16689172 c.d. tablicy I 1 1 2-hydroksy-6-metok- syacetofenon i dwu- metyloformamid 2-hydroksy-5-etyloace- tofenon i dwumetylo- formamid 2-hydroksy-6-aceto- ksyr.cetofenon i dwu- metyloformamid 2-hydroksy-4-c.ceto- ksyacetofenon i dwu- metyloformamid 2-hydroksy-5-kar- boksyacetofenon i dwumetyioformamid 2,4-dwuhydroksyace- tofenon i dwumetyio¬ formamid 2-hydroksy-5-acetylo- aminoacetofenon i dwumetyioformamid 1 2 1 Aldehyd 5-metoksy- -4-keto-4-H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-etylo-4-ke- to-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 5-acetoksy- 4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 7-acetoksy- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-karboksy- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 7-hydroksy- -4-keto-4H-l -benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-acetyloami- no-4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy 1 3 f Bladozólte plyt¬ ki Bezbarwne luski Bezbarwne igly Bladozólte igly Bezbarwne krysztaly Zólte slupki Bladozclty proszek 1 4 Aceton Octan etylo¬ wy Aceton Aceton Aceton DMF+aceton +woda Aceton 1 5 1 115-116 1 109—111 174,5—176,5 155—156 271,5—273,5 (z rozkladem) 266,5—268,5 (z rozkladem) 231—233 Reakcje wedlug schematu 1 prowadzi sie w na¬ stepujacy sposób: 2,52 czesci aldehydu 4-keto- -4H-1- benzopirano -3- karboksylowego miesza sie intensywnie z 2,10 czesciami chlorowodorku hy¬ droksyloaminy i dodaje 30 czesci objetosciowych 95°/o alkoholu etylowego oraz 0,5 czesci objeto¬ sciowej stezonego kwasu solnego. Mieszanine re¬ akcyjna utrzymuje sie nastepnie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym sie ja oziebia. Wytracony osad odsacza sie, traktuje weglem aktywnym i przekrystalizowuje z etanolu. Jako produkt otrzymuje sie 4-keto- -4H-l-benzopirano-3-karbonitryl w postaci bez¬ barwnych krysztalów topniejacych w temperaturze 177—178°C.

Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze C10H5ON2: Obliczono: Oznaczono: c 70,17 70,00 H 2,95 2,80 N 8,19 8,13 40 45 Reakcje wedlug schematu 1 prowadzi sie w naste¬ pujacy sposób: Mieszanine 10,44 czesci aldehydu 4-keto-4H-l -benzopirano -3 -karboksylowego i 5,4 czesci kwasu cyjanooctowego utrzymuje sie w temperaturze 110°C na lazni olejowej i wkrapla sie 25 czesci objetosciowych pirydyny w ciagu okolo 30 sekund, po czym calosc utrzymuje sie w podwyzszonej temperaturze w ciagu nastepnych 8 minut. Po oziebieniu odsacza sie wytracone kry¬ sztaly, traktuje sie je weglem i trzykrotnie przekrystalizowuje z etanolu. Jako produkt o- trzymuje sie trans -3 -(4-keto- H-l-benzopiran-3- -ylo) akrylonitryl w postaci bladozóltych slupków topniejacych w temperaturze 192—194°C. Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze C12H7N02: C H N Obliczono: 73,09 3,58 7,10 Oznaczono: 73,48 3,60 7,01 Postepujac w sposób opisany wyzej otrzymuje sie zwiazki zebrane w tablicy II.

Substancja wyjsciowa Aldehyd 6-metylo-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 6-etylo-4-ke- to-4H-l-benzopirano- -3-karboksylowy Aldehyd 6-chloro-4- -keto-4-H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- Aldehyd 6-metoksy- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- . wy Aldehyd-6-n-heksylo- -4-keto-4H-l-benzopi- 1 rano-3-karboksylowy T Produkt 6-metylo-4-keto-4H- -l-benzopirano-3-kar- bonitryl 6-etylo-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-kar- bonitryl 6-chloro-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-kar- bonitryl 6-metoksy-4-keto-4H- -l-benzopirano-3-kar- bonitryl 6-n-heksylo-4-keto- -4H-1 -benzopirano-3- -karbonitryl ablica II Postac krystaliczna Bezbarwne igly Bezbarwne kry¬ sztaly Zólte slupki Bezbarwne igly Bezbarwne plytki Rozpuszczalnik do krystalizacji Etanol Etanol Metanol Etanol Etanol Heksan Tempera¬ tura to¬ pnienia w °C 125,5—153,6 123—124 210—213 194—195 5511 c.d. tablicy II 89 172 12 Aldehyd 7-n-butok- sy-4-keto-4H-l-ben- zopirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 6-dwumety- lo-4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy 3-formylobenzo(h)- -chromon 3-formylobenzo(f)- -chromon Aldehyd 6-cyklohek- sylo-4-keto-4H-l-ben- zopirano-3-karboksy- lowy Aldehyd 6-n-propylo- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-izopropylo- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 7-metoksy- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-n-butylo- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksylo- wy Aldehyd 6-n-butylo-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 6-nitro-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karboksylowy Aldehyd 7-acetoksy- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksy- lowy 6-etoksy-karbonylo- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksy- aldehyd 6,8-dwumetylo-4-ke- to-4H-l-benzopirano- -3-karboksyalde- hyd 7-acetoksy-4-keto- -4H-1-benzopirano- -3-karboksy-aldehyd 7-benzoiloksy-4- -keto-4H-l-benzopi- ran-3-karbokisyalde- hyd 6,7-dwuhydroksy-4- -keto-4H-l-benzo- pirano-3-karboksy- -aldehyd 7-n-butoksy-4-keto- -4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl 6-dwumetyloamino- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karbonitryl 3-cyjanobenzo(h)- -chromon 3-cyjanobenzo(f)- -chromon 6-cykloheksylo-4- -keto-4H-l-benzopi- 1 rano-3-karbonitryl 6-n-propylo-4-keto- -4H-1-benzopirano- -3-karbonitryl 6-izopropylo-4-keto- -4H-1-benzopira- no-3-karbonltryl 7-metaksy-4-keto- -4H-1-benzopirano- -3-karbonitryl 6-n-butylo-4-keto- -4H-l-benzopirano- -3-karbcnitryi Trans-3-(6-n-butylo- -4-keto-4H-l-benzo- piran-3-ylo)-akrylo- nitryl 6-nitro-4-keto-4H-l- , -benzopirano-3-kar- bonitryl 7-hydroksy-karbo- nylo-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-kar- bonitryl 6-etoksy-karbonylo- -4-keto-4H-l-benzo- pirano-3-karbonitryl 6,8-dwumetylo-4- -keto-4H-1-benzopi- rano-3-karbonitryl 7-acetoksy-4-keto- -4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl 7-benzoiloksy-4- -keton-4H-l-benzo- pirano-3-karbonitryl 6,7-dwuhydroksy-4- -keto-4H-l-benzopi- rano-3-karbonitryl Bladozólte platki Zólte igly Bladobrazowe plytki Bezbarwne igly Bladobrazowe plytki Bladozólte igly Bladozólte igly Bladozólte igly Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne plytki Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne wlo- skowate kry¬ sztaly Platki Bladobrazowy proszek Benzen i n-heksan Chloroform i oc¬ tan etylu Aceton Etanol Metanol Etanol Etanol Metanol Etanol Ligroina i ben¬ zen Metanol i chlo¬ roform Etanol Benzen Aceton Etanol Etanol-czte- rowodorofuran Dwumetyloforma- mid-wcda 120—121 167—169 229—230 (z rozkladem) 194,5—195,5 164—165 102—104 118—120 ' 191—193 94—95 124—126 211—215 278—280 164—165 196—198 182—183 (rozklad) 200—202 powyzej 300 Przyklad I. Do 100 czesci objetosciowych suchego czterowodorofuranu kolejno dodaje sie 4,28 czesci rozdrobnionego, bezwodnego chlorku glinowego, 2,50 czesci 4-keto-4H-l-benzopirano-3- karbonitrylu oraz 4,18 czesci azydku sodowego, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 23 godzin. Nastepnie do¬ daje sie do mieszaniny reakcyjnej 35 czesci ob¬ jetosciowych 15% (wagowo) kwasu solnego i od- destylowuje czterowodorofuran pod obnizonym ci¬ snieniem. Wytracony osad odsacza sie i przekry- 60 65 stalizowuje z dwumetyloformamidu. Jako produkt otrzymuje sie 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-chromon w po¬ staci bezbarwnych, wlosowatych igiel, topnieja¬ cych w temperaturze 284—285°C (z rozkladem i pienieniem).

Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze CjgHgN^: C H N Obliczono: Oznaczono: 56,07 56,16 2,82 2,60 26,16 26,2789172 13 Przyklad II. Do 100 czesci objetosciowych suchego czterowodorofuranu kolejno dodaje sie, mieszajac, 4,6 czesci bezwodnego chlorku glinowe¬ go, 3,11 czesci trans-3-(4-keto-4H-l-benzopiran-l- -ylo)-akrylonitrylu i 4,5 czesci azydku sodowego.

Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnice zwrotna w ciagu 28 godzin, po czym dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 35 czesci objetoscio¬ wych 15w/o (wagowo) kwasu solnego i oddestylo- wuje czterowodorofuran pod obnizonym cisnie¬ niem. Wytracony osad odsacza sie i kolejno prze- krystalizowuje z metanolu, mieszaniny dwumetylo- 14 formamidu oraz wody i ponownie z metanolu. Ja¬ ko produkt otrzymuje sie trans-l(4-keto-4H-l-ben- zopirano-3-ylo)-2-(lH-tetrazol-5-ilo)-etylen w po¬ staci jasnozóltych igiel topniejacych w temperatu¬ rze 254,5—255° (rozklad z pienieniem).

Wyniki analizy elementarnej dla zwiazku o wzorze C12H8N402: C Obliczono: 60,00 Oznaczono: 59,98 Widmo w spektometrze masowym: m/e 240 (M+), 212, 196. W sposób opisany wyzej syntetyzuje sie zwiazki zestawione w tablicy III.

H 3,36 3,25 N 23,32 23,15 Substancja wyjsciowa 6-metylo-4-keto-4H- -1-benzopirano-3- -karbonitryl 6-etylo-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-kar- bonitryl 6-chloro-4-keto-4H- -l-benzopirano-3- -karbonitryl 6-metoksy-4-keto-4H- -l-benzcpirano-3- -karbonitryl 6-n-heksylo-4-keto- -4H-1-benzopirano-3- -karbonitryl 7-n-butoksy-4-keto- -4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl 6-dwumetyloamino-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karbonitryl 3-cyjanobenzo-(h)- chromon 3-eyjanobenzo-(f)- -chromon 6-cykloheksylo-4-keto- -4H-l-benzopirano-3- -karbonitryl 6-n-propylo-4-keto- -4H-1-benzopirano-3- -karbonitryl 6-izopropylo-4-keto- -4H-l-benzopirano-3- -karbonitryl 7-metoksy-4-keto- -4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl 6-n-butylo-4-keto- -l-benzopirano-3- -karbonitryl Trans-3-(6-n-butylo- -4-keto-4H-benzopira- no-3)-akrylonitryl 7-hydroksy-4-keto -4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl 6-amino-4-keto-4H-l- -benzopirano-3-karbo- nitryl 6-etoksy-karbonylo-4- -keto-4H-l-benzopira- no-3-karbonitryl 6-nitro-4-keto-4H- -benzopirano-3-karbo- nitryl | T Produkt 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-metylochro- mon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6-etylochromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-chromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-metoksychro- mon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-n-heksylo- chromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-7-n-butoksy- chromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-dwumetylo- aminochromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)benzo-(h)-chro- mon 3-(lH-tetrazor-5- -ilo)benzo-(f)chro- mon 3-(lH^tetrazol-5- -ilo)-6-cykloheksylo- chromon 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6-n-propylochro- mon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6-izopropylochro- mon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -7-metoksychromon 3-(4H-tetrazol-5-ilo)- -6-n-butylochromon Trans-l-(6-n-butylo- -4-keto-l-benzopiran- -3-ylo)-2-(l H-tetrazol- -5-ilo)-etylen 3-(lH~tetrazol-3-ilo)- -7-hydroksychromon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6-aminochromon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6-etoksy-karbonylo- chromon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6-nitrochromon a b 1 i c a III Postac kry¬ staliczna Bezbarwne luski Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne wlo¬ sowate igly Bezbarwne platki Bezbarwne slupki Pomaranczowy proszek kry¬ staliczny Bladobrazowe romby Bezbarwne slupki Bezbarwne slupki Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne slupki Bezbarwne igly Bezbarwne igly Bezbarwne igly Czerwonawo-zólt plytki Bezbarwne igly Bezbarwne igly Rozpuszczalnik do krystalizacji Dumetyloforma- mid Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid i woda Etanol Dwumetylofor- mamid i aceton Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetyloforma- mid i woda Metanol i cztero- wodorofuran Dwumetyloforma- mid i metanol Dwumetyloforma- mid i metanol Dwumetylofor- mamid Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid i woda Dwumetylofor- mamid Aceton Dwumetylofor- mamid 1 Temperatura 1 topnienia 1 w °C 258—259 (z rozkladem) | 217—218 267,5 (z rozkladem) 1 281—281 rozklad z pienie¬ niem) 1 278—280 1 236—238 (rozklad z pienie-f niem) ; ,f 303—305 (rozklad z pie¬ nieniem) l 303—305 (rozklad z pie- f nieniem) 28::—285 (rozklad z pie¬ nieniem) ( 252—253 214—215 222—223 277—279 206—209 245—250 powyzej [ 300 powyzej | 300 271—273 (rozklad z pienie-| niem) l 285—286 (rozklad z pienie¬ niem) 189172 16 c.d. tablicy III 1 1 6,8-dwumetylo-4-keto- -4H-l-benzopirano- 1 -3-karbonitryl 7-acetoksy-4-keto-4H- -l-benzopirano-3- -karbonitryl 7-Benzoiloksy-4-keto- -4H-1-benzopirano- -3-karbonitryl 6,7-dwuhydroksy-4- -keto-4H-l-benzopira- on-3-karbonitryl 1 2 3-(lH-tetrazol-5- -ilo)-6,8-dwumetylo- chromon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -7-acetoksychromon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -7-benzoloksychro- mon 3-(lH-tetrazol-5-ilo)- -6,7-dwuhydroksy- chromon 1 3 Bezbarwne igly x Bezbarwne mik- -ro krysztaly Bezbarwne plyt¬ ki Bezbarwne igly 1 4 Dwumetyloforma- mid Dwumetyloforma- mid etanol Dwumetyloforma- mid etanol Dwumetyloforma- mid woda | 5 274—275 (rozklad z pienie¬ niem) 247—248 (rozklad z pienie¬ niem) 243—245 powyzej 300 1 H 2,63 2,68 N 24,34 24,16 pasma Przyklad III. Do 140 czesci roztworu wod- 15 nego, zawierajacego 8 czesci weglanu sodowego, dodaje sie 20 czesci 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-etylo- chromonu i utrzymuje sie w podwyzszonej tem¬ peraturze. Po ochlodzeniu odsacza sie czesci sta¬ le i oziebia otrzymany przesacz. Jako produkt o- trzymuje sie sól sodowa 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6- etylochromonu w postaci bladozóltych krysztalów topniejacych w temperaturze 286—288°C (z roz¬ kladem).

Wyniki analizy elementarnej dla otrzymanego zwiazku o wzorze C12HBN402Na X2H20.

C H N Obliczono: 48,00 4,36 18,66 Oznaczono: 48,02 4,46 18,76 Przyklad IV. Mieszanine 0,244 czesci 3-(lH- tetrazol-5-ilo)-6-metoksychromonu i 8 czesci 57%r (wagowo) kwasu jodowodorowego utrzymuje sie w temperaturze 140°C w ciagu 2 godzin.

Nastepnie odsacza sie wytracony osad i przekry- stalizowuje z mieszaniny dwumetyloformamidu i wody. Jako produkt otrzymuje sie 3-{lH-tetrazol- -5-ilo)-6-hydroksychromon w postaci bezbarwnych igiel topniejacych w temperaturze wyzszej od 300°C.

Wyniki analizy elementarnej zwiazku o wzorze C10H6N4O3: C Obliczono: 52,18 Oznaczono: 51,81 Widmo w podczerwieni (KBr) wykazuje przy dlugosci fali 1635, 1610, 1588 (chromon), 1540 cm-1. Widmo NMR (d-DMSO):10,5(lH-singlet po¬ szerzony, OH), 9,25 (1H, singlet, C2—H), 7,2—7,8 (3H, multiplet).

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromonu o wzorze ogólnym 1, w którym m ozna¬ cza liczbe calkowita o wartosci 0, 1 lub 2, n ozna¬ cza liczbe calkowita o wartosci 0 lub 1, a R ozna¬ cza atom chlorowca albo grupe nitrowa, wodoro¬ tlenowa, alkilowa o lancuchu prostym lub rozga¬ lezionym, posiadajaca 1—6 atomów wegla, cyklo- pentylowa, cykloheksylowa lub butadienylenowa o wzorze —CH=CH—CH=CH—, która tworzy pier¬ scien benzenowy z dwoma dowolnymi sasiaduja¬ cymi ze soba atomami wegla w polozeniu 5, 6, 7 i 8, nizsza grupe alkoksylowa, grupe acyloksylo- wa o wzorze R'COO—, w którym R' oznacza gru- 65 dla otrzymanego 40 45 50 55 60 pe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancu¬ chu, zawierajaca 1—3 atomy wegla lub grupe fe- nylowa, grupe o wzorze —COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe benzylowa lub fenetylowa grupe karbonamidowa ewentualnie podstawiona co naj¬ mniej jedna grupa alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, lub benzylowa, grupe aminowa ewentualnie podstawiona grupa acylowa o wzorze R'CO—, w którym R' oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu posiadajaca 1—3 atomy wegla lub grupe alkilowa posiadajaca 1—3 ato¬ my wegla, grupe benzylowa, fenetylowa lub naf¬ tyIowa, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, m i n maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem azotowodorowym lub jego sola ewentual¬ nie w obecnosci kwasu Lewisa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)chromonu, 4-keto-4H-l-benzopirano-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia trans-l-(4-keto-4H-l-benzopi- ran-3-ylo)- 2 -(lH-tetrazol -5- ilo)-etylenu, trans-3- -(4-keto-4H-l-benzopiran-3-ylo)-akrylonitryl pod¬ daje sie reakcji z azydkiem sodowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-metylo- chromonu 6-metylo- 4-keto -4H-1 - benzopirano -3- korbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodo¬ wym.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-etylo- chromonu, 6-etylo -4-keto-4H-l-benzopirano-3-kar- bonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-chloro- chromonu, 6 -chloro -4- keto- 4H- 1 -benzopirano -3- -karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem so¬ dowym.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo-)-6-metok- sychromonu, 6-metoksy-4-keto-4H-l-benzopirano-3 -karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem so¬ dowym.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-heksy- lochromonu, 6-n-heksylo-4-keto-4H-l-benzopirano- \89 172 17 3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem so¬ dowym.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-7-n-bu- toksychromonu, 7-n-butoksy-4 -keto-4H-l-benzopi- rano-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-dwu- metyloaminochromonu, 6-dwumetyloamino -4-keto- 4H-l-benzopirano-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-benzo(h)- chromonu, 3-cyjanobenzo-(h)-chromon poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-benzo(f) chromonu, 3-cyjanobenzo(f)-chromon poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-cyklo- heksylochromonu, 6-cykloheksylo-4-keto-4H-l -ben- zopirano-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azyd¬ kiem sodowym.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-n-pro- pylochromonu, 6-n-propylo-4-keto-4H-l-benzopira- no-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym. 15 30 18

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-izopro- pylochromonu, 6-izopropylo-4-keto-4H-l-benzopira- no-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-7-meto- ksychromonu, 7-metoksy-4-keto-4H-l-benzopirano- -3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem so¬ dowym.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-n-bu- tylochromonu, 6-n-butylo-4-keto-4H- 1-benzopira- no-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia trans l-(6-n-butylo-4-keto- 4H-1- benzopiran-3-ylo) -2-(lH-tetrazol-5 ilo)-ety- lenu, trans-3-(6-n-butylo-4-keto-4H-l-benzopirano- 3-)-akrylonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia . 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-6-nitro- chromonu, 6-nitro-4-keto-4H- l-benzopirano-3-kar- bonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia 3-(lH-tetrazol-5-ilo)-7-hydra- ksychromonu, 7-hydroksy-4 -keto-4H -1 -benzopira- no-3-karbonitryl poddaje sie reakcji z azydkiem sodowym. o. N -N / x rfCT 1Zil IM - IN W--|eX^(CH=CH)-c" II N -N H. Wzór 4 Wzór 3 NH20H Wzor 2. (R)m sT 0 (CH=CH)n-CN Wzor 2 CN CH2< (R) C00H Wm CH-CH-CN 0 Wzot 2" Schemat 189172 N02-f- I . . . . ¦¦¦ N ~+ T Wzór 7 f Schemat Z [R pzmeza niisza qrup^ alkilowa Albo otom- wodoru V Schenhat 3 Wzór 5 C Z Y T 11 KIA L.ZG Zakl. Nr 3 w Pab. zam. 527-77 nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl