NO135258B

NO135258B -

Info

Publication number: NO135258B
Application number: NO1202/73A
Authority: NO
Inventors: G Roncato
Original assignee: Saint Gobain
Priority date: 1972-03-24
Filing date: 1973-03-23
Publication date: 1976-11-29
Also published as: DE2314652C2; SE395442B; JPS569457B2; IE37471L; BR7302115D0; IT982596B; JPS498508A; NL170268C; FR2176580A1; BE797272A; DE2314652A1; NO135258C; NL7304016A; DK145664B; IE37471B1; LU67280A1; DK145664C; US3945280A; ES412955A1; CA984129A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av N-(4-sulfonamidofenyl)-butansultam, som har farmakologisk, særlig antiepileptisk virkning.

Fra det tyske patent nr. 935 129 er det

kjent et antall sultamer som er substituert

ved nitrogenatomet med alkyl- og aralkyl-rester.

Fremstillingen av sultamer som er substituert ved nitrogen med aryl- og hetero-arylrester, er tidligere kjent.

Vedrørende de nevnte produkters særlig verdifulle farmakologiske egenskaper er

hittil ikke noe blitt kjent.

Det har nå vist seg at N-(4-sulfonamidofenyl)-butansultam med formelen

er et farmakologisk interessant stoff. Ved

denne forbindelse dreier det seg om et stoff

med tydelig virkning i elektrokrampe-prø-ven på rotter, hvor de toniske krampekomponenter oppheves.

Ved kardiazol-krampeprøve på rotter

blir ved hjelp av preparatet likeledes de

toniske krampekomponenter tilbaketrengt,

samtidig også mortaliteten ved ellers døde-lige kardiazol-intoksikasjoner.

Imidlertid lykkes en fullstendig opp-nevning av kardiazol-krampene ikke i mot-setning til barbituratene, hvor det er kjent en fullstendig antagonisme overfor kardiazol.

Preparatet tilsvarer i den dyreeksperi-mentelle anti-krampevirkning kvalitativt og kvantitativt omtrent difenylhydantoin. Under hensyntagen til DL-50 (toksisitet) og DE-50 (antikrampevirkning) ved per-oral tilførsel på rotter fremkommer det en terapeutisk indeks rundt 20.

Preparatet viser ingen iøynefallende hypnotiske og analgetiske egenskaper, og det kunne heller ikke påvises særlig inn-virkning på kroppstemperaturen.

Den akutte toksisitet for rotter og ka-niner er liten, katter og hunder viser seg mer følsomme.

Tålbarheten ved subkronisk tilførsel av doser som i akutte forsøk ikke mer var virksomme, ble prøvet på katter og kani-ner. Den tilfredsstilte de oppstilte krav.

På grunn av de farmakologiske resul-tater ble preparatet anvendt klinisk til behandling av epilepsi. Det viste seg at det særlig innvirket gunstig på psyko-motorisk (temporal epilepsi, ' hvor altså mindre kramper enn psykiske forstyrrelser og ekvi-valenter står i forgrunnen. Ifølge de hittil erholdte kliniske erfaringer viser frem-gangsmåteproduktet seg ved denne meget utbredte epilepsiform vesentlig mer virk-somt enn de kjente antiepileptika. De van-lige anti-epileptika er nemlig lite virksomme mot, eller de virker sogar forsterk-ende på depresjonstilstander og ekviva-lente tilstander ved den pyskomotoriske epilepsi. Overfor dette ble det ved hjelp av fremgangsmåteproduktene på en påfal-lende måte forbedret eller unngått nettopp slike psykiske forstyrrelser i flere av til-fellene.

Det nye produkt fremstilles ifølge opp-finnelsen på den måten at man omsetter 4-aminobenzolsulfonamid med en forbindelse med den generelle formel Cl-S02(CH2)j-X, hvori X står for et halogenatom eller en hydroksyl-, acyloksy-, alkyloksy-, aryloksy-eller aralkyloksygruppe, og fra det derved dannede mellomprodukt, eventuelt uten forutgående isolering av dette, avspalter en forbindelse med den generelle formel HX ved behandling med en base, eller at man kondenserer 4-aminobenzolsulfonamid med en 4-halogenbutansulfonsyre eller et salt eller en ester av en slik syre og behandler kondensasjonsproduktet med et cykliserende middel, som f. eks. fosforoksydklorid, eller at man i N-(4-aminofenyl)-butansultam overfører aminogruppen på i og for seg kjent måte over diazogruppen i sul-fonamidgruppen, eller at man sulfoklorerer N-fenylbutansultam i fenylrestens p-stilling og behandler det derved dannede sulfoklorid med ammoniakk.

N- (4-sulfonamidofenyl) -butansultam er et nesten fargeløst fast stoff med rela-tivt liten vannoppløselighet.

Eksempel 1:

Til en oppløsning av 51 g 4-aminobenzolsulfonamid i 100 ml pyridin dryppes langsomt ved en temperatur som ikke over-stiger 20° C 60 g 4-klorbutansulfoklorid. Oppløsningen farges mørkere og omrøres i 12 timer ved værelsestemperatur, oppvarmes 30 minutter på 40° C og innrøres der-etter i en blanding av en liter vann og 300 ml saltsyre. Det utfelte, til å begynne med harpikslignende, bunnfall, som snart stivner krystallinsk, frasuges, vaskes syre-fritt med vann og kokes med en oppløsning av 150 g natriumkarbonat i 1 liter vann under omrøring i en time. Mellomproduk-tet går forbigående i oppløsning, hvorpå det faller ut en ny forbindelse i lysegule krystaller, som etter avkjøling frasuges og vaskes med vann. For rensing oppløses rå-produktet i 1 liter vann under tilsetning av 20 g natriumhydroksyd, oppløsningen av-farges varmt med kull, filtreres og ansyres ved tilsetning av saltsyre. N-(4-sulfonamidofenyl)-butan-sultam danner fargeløse krystaller som smelter ved 182° C. Utbyttet utgjør 57 g.

Eksempel 2:

900 g 4-aminobenzolsulfonamid omset-tes med 950 g 4-klorbutan-sulfoklorid i 2 liter pyridin, som beskrevet i eksempel 1. Det lysegule råprodukt som faller ut av den kokende natriumkarbonatoppløsning oppløses i 5 liter vann under tilsetning av 250 g natriumhydroksyd, oppløsningen kla-res med kull, filtreres og filtratet blandes varmt langsomt med 2 liter 40 %-ig natronlut. Ved avkjøling krystalliserer natriumsaltet av N-(4-sulfonamidofenyl)-butansultam i fargeløse krystaller, som suges fra og vaskes med fortynnet natronlut og alkohol. Natriumsaltet er et pulver som lett oppløses i vann med alkalisk reaksjon. Fra den vandige oppløsning faller med eddiksyre den i eksempel 1 beskrevne forbindelse ut med smeltepunkt 182° C.

Eksempel 3:

22,6 g N-(4-aminofenyl)-butansultam innføres i 150 ml iseddik og blandes med 50 ml kons. saltsyre. Under omrøring di-azoteres ved 0° til -|-5° C ved tildrypping av en oppløsning av 7 g natriumnitritt i 15 ml vann. Den dannede oppløsning hel-les under omrøring i 150 ml iseddik, som er mettet med svoveldioksyd og som ble blandet med 2 g kopper-(I)-klorid, idet nitrogen unnviker under skumming. Etter avsluttet gassutvikling fortynnes med det dobbelte volum vann, idet N-fenyl-butansultam-4-sulfonklorid faller ut i fargeløse krystaller, som suges fra og uten ytterligere rensning innrøres i 50 ml isavkjølt vandig ammoniakkoppløsning. Man omrører i 2 timer ved værelsestemperatur, oppheter kort til kokning og ansyrer med eddiksyre, idet N- (4-sulf onamido-f en yl) -butansultam .faller ut i fargeløse krystaller, som etter omkrystallisasjon fra 10 %-ig eddiksyre smelter ved 181—182° C, og som er identisk med de produkter som fremkommer ifølge eksemplene 1 og 2.

N-(4-aminofenyl)-butansultam som er nødvendig som utgangsprodukt fremstilles ved kondensasjon av 4-klor-butansulfoklo-rid med p-aminoacetanilid og desacetyle-ring av det derved dannede N-(4-acetyl-aminofenyl)-butansultam med smeltepunkt 178° C, ved kokning med 20 %-ig svovelsyre. Det smelter ved 143° C.

Eksempel 4:

17,2 g 4-aminobenzolsulfonamid, 19,5 g natriumsalt av4-klorbutan-l-sulfonsyre og 14 g krystallisert natriumacetat sammen-smeltes i 5 timer under omrøring ved 150— 160° C, idet krystallvannet langsomt for-damper og smeiten litt etter litt stivner. Smeiten oppløses i varmt vann, filtreres og filtratet avkjøles, idet noe ikke-omsatt 4-amino-benzolsulfonamid faller ut og fjer-nes ved frasugning. Filtratet fordampes nå til tørrhet i vakuum, og residuet avdampes flere ganger med alkohol. Det halv-faste residuum oppvarmes i vakuum ved 80—100° C inntil alle flyktige bestanddeler er fjernet, hvorpå det blandes med 100 cm<3 >fosforoksyklorid, og oppvarmes heri under omrøring i 2 timer under tilbakeløp til kokning. Det overskytende fosforoksyklorid avdampes i vakuum og residuet spaltes med is. Reaksjonsblandingen innstilles alkalisk med natronlut, oppvarmes i 30 minutter til kokning, avklares varmt med kull og f raf Utreres. Filtratet surgjøres med eddiksyre, idet N-(4-sulfonamidofenyl)-butansultam faller ut, og dette suges fra etter oppløsningens avkjøling, og omkry-stalliseres fra fortynnet alkohol. Det fremkommer da i fargeløse krystaller som smelter ved 182—184° C. Utbyttet utgjør 6,5 g.

Eksempel 5: 50 g N-fenylbutansultam innrøres under omrøring litt etter litt i 200 ml klor-sulfonsyre, idet temperaturen ved utven-dig avkjøling holdes på mellom 0 og 5° C. Etter 12 timers omrøring ved denne temperatur og flere timers henstand ved værelsestemperatur dryppes den mørke opp-løsning under omrøring ned i 3 kg is. Det utfelte bunnfall N-fenylbutansultam-4-sulfoklorid suges fra, vaskes med vann og innføres ennå fuktig i 500 ml 25 %'s am-moniakkvann, idet temperaturen kan øke til 40° C. Det omrøres i ennå 3 timer ved 40° C, hvoretter det i kort tid oppvarmes til kokning og surgjøres med eddiksyre, hvorved det utfelles N-(4-sulfonamidofenyl) - butansultam ved siden av noe uomsatt utgangsmateriale. Bunnfallet suges fra og oppløses i 5 % natriumsydroksyd, hvorpå oppløsningen filtreres, og filtratet gjøres surt. Bunnfallet suges fra og omkrystalli-seres av fortynnet alkohol, hvorved pro-duktet fåes i fargeløse krystaller som smelter ved 182—183° C.

Det som utgangsmateriale anvendte N-fenyl-butansultam fremstilles ved om-

setning av anilinhydroklorid med 4-klorbutansulfoklorid i vandig suspensjon under gradvis tilsetning av natriumacetat, og derpå følgende ringslutning av det således dannede sulfonamid ved kokning med fortynnet natriumhydroksyd. Etter omkry-stallisering fra alkohol danner forbindel-sen fargeløse krystaller som smelter ved 110° C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av N-(4-sulfonamidofenyl) -butansultam, med formelen

og som har farmakologisk, særlig antiepileptisk, virkning, karakterisert v e d at man enten a) omsetter 4-aminobenzolsulfonamid med en forbindelse med den generelle formel Cl-SO^CH,) ,-X, hvori X betyr et halogenatom eller en hydroksyl-, acyloksy-, alkyloksy-, aryloksy- eller aralkoksygrup-pe, og fra det derved dannede mellomprodukt, eventuelt uten forutgående isolering av dette, avspalter en forbindelse med den generelle formel HX ved behandling med en base, eller at man b) kondenserer 4-aminobenzolsulfonamid med en 4-halogenbutansulfonsyre eller et salt eller en ester av en slik syre og behandler kondensasjonsproduktet med et cykliserende middel, som f. eks. fosforoksyklorid, eller at man c) i N-(4-aminofenyl) -butansultam overfører aminogruppen på i og for seg kjent måte over diazogruppen i sulfon-amidgruppen, eller at man d) sulfoklorerer N-fenylbutansultam i fenylrestens p-stilling, og behandler det dermed dannede sulfoklorid med ammoniakk. Anførte publikasjoner: