NO134153B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive benzamidoacetohydroksamsyrer med formelen

der R betyr en nitrogruppe eller et kloratom, hvilken fremgangs-

måte er karakterisert ved at en forbindelse med formelen

omsettes med hydroksylamin.

Fremstillingen av de nye forbindelser kan beskrives ved følgende reaksjonsformel

der R betyr en nitrogruppe eller et kloratom.

Oppfinnelsen skal beskrives ved hjelp av eksempler på fremstillingen av de nye forbindelser.

Eksempel 1

2-( p- nitrobenzamido) acetohydroksamsyre

En oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (28 g;

0,^4 mol) i metanol (145 ml) ble behandlet med en oppløsning av KOH (37 g; 0,7 mol) i metanol (84 ml). Det dannede uorganiske salt ble adskilt og filtratet ble behandlet med etyl-p-nitro-hippurat (84 g; 0,3 mol). Etter 3 timers omrøring falt det ut en fast substans. Hele reaksjonsmassen ble utrørt i ca. 500 ml vann. Et hvitt krystallinsk stoff ble separert ved filtrering og tørket ved 60°C til 35 g. Filtratet ble gjort surt med iseddik til pH 6, hvorved det ble oppnådd et hvitt krystallinsk stoff som ble tørket ved 60°C til 38 g. De to krystalliske fraksjoner ble kombinert med 15 g fra en lignende fremstilling og omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 69 g ( 67%) av at ved l60-l6l°C smeltende stoff.

Analyse

Beregnet for CgHgN505: C 45,19; H 3,79; N 17,57

Funnet: C 45,10; H 3,80; N 17,53 Eksempel 2

2-( p- klorbenzamido) acetohydroksamsyre

Det som utgangsstoff anvendte etyl-2-(p-klorbenzamido )acetat ble fremstilt på følgende måte: Til en suspensjon av 209 g (1,5 mol) glycirietyl-esterhydroklorid i 1200 ml tørr benzen ble det langsomt tilsatt 263 g (1,5 mol) p-klorbenzoylklorid. Blandingen ble oppvarmet i 22 timer under tilbakeløp og deretter filtrert. Den hvite utfelling ble omkrysta! li .r. ert fra metanol og ga 292 g (8?, 5$) etyl-2-(p-klorbenzamido)acetat med smeltepunkt ved ll4-117°C.

Analyse

Beregnet for C-^H-^NCKCl

(241,67): C 54,67; H 5,01; N 5,80

Funnet: C 54,95; H 4,97; N 6,08 Fremstilling av 2-(p-klorbenzar.ido ) acetohydroksamsyre : Til en omrørt opplesning av 58 g (0,83 mol) hydroksylaminhydroklorid i 35 ml vannfri metanol ble'det'satt en opp- ' løsning av 70 g kaliumhydroksyd i 150 ml vannfri'metanol.. Umiddelbart falt det ut et hvitt salt. Blandingen ble avkjølt .

i et isbad og saltet ble adskilt ved filtrering. Filtratet ble innført i en to liters kolbe med røreverk, termometer og tørke-rør. Til filtratet ble det under omrøring satt 100 g (0,42 mol) 2-(p-klorbenzamido)-acetat som gikk i oppløsning. Omtrent to minutter senere dannet det seg en tykk, hvit utfelling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Kaliumsaltet ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 60°C til 90 g. Ved en annen gjennomkjøring med like store mengder ble det oppnådd 91 g av kaliumsaltet. De to saltmengder ble forenet (l8l g) og

tilsatt til 2000 ml kaldt vann. Iseddik (40 ml) ble tilsatt for å gi en slutt-pH på 5-- Den hvite felling ble oppsamlet ved filtrering og tørket til 160 g i en ovn som holdt 60°C. Råproduktet (l60 g) ble omkrystallisert fra 4800 ml metanol. Etter at opp-løsningen over natten var avkjølt i et kjøleskap, falt produktet ut i form av hvite krystaller som ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved 60°C til 121 g (totalt utbytte 63, 8%). Smeltepunkt 171-172°C.

Den ureasehemmende virkning hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er eksemplifisert nedenfor:

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er verdifulle hjelpemidler ved behandling av urinveisinfeksjoner som er forårsaket av karbamidspaltende bakterier slik som Proteus mirabilis, hvorved karbamid spaltes til ammoniakk under etter-følgende danning av uoppløselige salter, f.eks. ammoniummagnesium-fosfat som gir opphav til blærestensdannelse og fortrengninger som danner sete for ny infeksjon som igjen nedsetter virkningen av ellers virksomme urinveisantibiotika, slik som ampicillin, sulfametoksasol og nitrofurantoin.

Når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inngis sammen med.kjente antibiotika for rotter, hvis genital-trakt og urinveier er infisert med Proteus mirabilis, reduseres opptredenen av blæresten og den kan sogar forhindres. Ved denne kombinasjonsterapi oppnås dessuten av og til en oppløsning av dannet blæresten.

Følgende tabell er karakteristisk for de resultater som oppnås ved den ovenfor nevnte kombinasjonsterapi.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formul-eres i seg selv og i kombinasjon med ampicillin, sulfametoksasol eller nitrofurantoin til farmasøytiske doseringsformer slik som

tabletter, pastiller, suspensjoner og kapsler ved anvendelse av vanlige kombinerbare farmasøytiske bærere eller strekkmidler.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidoacetohydroksamsyrer med formelen

   der R betyr en nitrogruppe eller et kloratom, karakteri- sert ved at en forbindelse med formelen der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med hydroksylamin.