JPS63290873A - ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カル
ボン酸エステルおよびその（２Ｒ）−メチル誘導体に関
する。本発明の化合物は、アルドースリダクターゼ阻害
剤として作用したり糖尿病性白内障や神経病などの慢性
の糖尿病性併発症を効果的にｔｔｌｌＪ＠するという既
知の活性により医化学の分野において特に有効である（
４８）−６−フルオロ−スピロ−［クロマン−４，４′
−イミダゾリジン］　−２１，ｓｌ−ジオン（ンルビニ
ルンおよびその（２Ｒ）−メチル誘導体（２−メテルソ
ルピ亘ル）の改良された化学的合成法の中間体として有
用な新規化合物である。

従来の技術 従来技術によると、ンルビニルはＲ，サーケス（Ｂａｒ
ｇｅｓ）により米国特許第４１３０．７１４号にｄ−６
−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン）　−２７，ｓｌ−ジオンとして最初に報告され
た。それは本質的に胃酸カリウムおよヒ炭酸アンモニウ
ムと６−フルオロ−４−クロマノ／との縮合で相当する
ラセミ体の前駆体を形成し、次いで４−ブルシンでμ−
化合物を分割することを含めた多工程により初めは合成
された。この製法に用いられた６−フルオロ−４−りｏ
　−ｒ　／ンは、まずａ、Ｃ，フィンガー（Ｆｔｓｇｇ
デ）らによるザ　ジャーナル　オプ　ジ　アメリカン　
ケミ力９４（１９５９）に記載された方法に従って６−
フルオロフェノールなβ−（ｐ−フルオロフェノキシ）
プロピオン酸にし、次いでポリリン酸存在下この中間体
の酸を分子内縮合させて目的のクロマノ／化合物に閉環
させる一連の工程で誘導される。

製造法全体における最近の進歩は次に示す工程を包含す
るツルビニル製法を与えた。すなわち、１１１ｐ−フル
オロフェノールをトリトンＢ存在下アクリロニトリルで
処理してβ−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピオニト
リルに変え；（２１次いでそのニトリル中間体を塩酸を
用いてβ−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピオン酸に
変え：（３）β−（ｐ−フルオロフェノキシ）フロピオ
ン酸ヲ濃（ｉｉ！＃存在下５０℃で縮合せしめ、６−フ
ルオロ−４−クロマノンを得；（４１その後、標準的な
プチェラー−ベルブ（Ｂｓｏｈａｒａｒ−Ｂｅｒｇ　）
条件下、エタノール中で胃酸カリウムおよび炭酸アンモ
ニウムと縮合するとｄｔ−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２１，ｓ／−
ジオンであるンルビニルのラセミ前駆体が生じ；（５；
　　このラセミスピロ−ヒダントインを水酸化ナトリウ
ム水溶液で加水分解すると４−アミノ−６−フルオロク
ロ／マー４−カルボン酸である相当するスビローアば）
酸が得られ；（６）　　工程中単離できないこの酸を（
水溶液のｐＨｆ調整した後）その１１青酸ナトリウムま
たはカリウムで処理して６−フルオロ−４−ウレイドク
ロマン−４−カルボン酸である相当するヒダントイン酸
に変え；ｔ７１　　そのヒダントイン酸をＢ、Ｗ、キュ
ー（０％−）Ｊｒ、らによる米国特許第４．４３５，５
７８号に記載された方法に従って、メタノール水溶液中
１．−Ｃ−）−エフェドリンで処理して、（４Ｓ）−６
−フルオロ−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の
４−（−）−二７ニドリン塩を形成し：（８）その後、
そのジアステレオマーを氷酢酸中で加熱することにより
、その結晶性塩をンルビニルに変えると目的の（４Ｓ）
−６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４、４’−イミ
ダゾリジン〕−２／、　ｓ／−ジオンが得られる。

ンルビニルの（２ざ）−メチル誘導体に関しては、Ｋ、
ウエダ（Ｕｇｄａ）らにより、英国特許出願第０３２．
０８０．３０４１号にこの化合物（ｄ−６−フルオロ−
２−メｆルースピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン］　−２’、　５’−ジオン）が最初に報告され
た。これは上に概説したＲ、ｔ−ゲスの最初の方法とい
くらか類似した方法で合成された。すなわちアーフルオ
ロフェノールを出発物質とし、ポリリン酸存在下、クロ
トン酸と縮合させて６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノ、ンを合成し、次いで常法に従って胃酸カリウム
および炭酸アンモニウムと縮合すると、目的のジアステ
レオマーとして胚−６−フルオロ−２−メチル−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２，５′
−ジオンが最終的に得られた。キニ７メトヒドロキシド
水溶液によるｄｔ−化合物の分割により目的のｄ−６−
フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジン〕−２゜５−ジオン（ｆＡ在の命名法
”ｔｆｔ（４Ｓ）（１）−６−フルオロ−２−メチル−
スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−
２’、　５’−ジオンの方が適切である）が得られた。

過当なβ−（４−フルオロフェノキシ）プルカンハロゲ
ン化物を出発物質とし、本発明に係る化金物を中間体と
する（４５＋）−６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−
４，４′−イミダゾリジン］−２Ｆ。

５′−ジオン（ンルビニル）およびその（２１り一メチ
ル誘導体の新規で特別有用な製法は、次に示す工程から
なることを特徴とする。

反応工程 ＮＨＣＯＲ’ 幽 １）　　Ｅが水素またはメチルでＸがノ・ロゲンである
式Ｉの過当な低級β−（４−フルオロフェノキシ）アル
カンハロゲン化物を酸性溶媒中、Ｎ−ベンゾイル−α−
ヒドロキシグリシンまたはＲ′がフェニルまたは炭素数
１〜４のアルキルである式１１’Ｃ０ＮＨＣＨ（ＯＨ）
ＣＯＯＨのＮ−（低級アルカノイル）−α−ヒドロキシ
グリシンでアミドアルキル化し、Ｒ，Ｒ’およびＸがそ
れぞれ前に定義されたものである弐厘で表わされる２−
７ミドアルキル化誘導中間体を形成する； ２）前記アミドアルキル化誘導中間体を脱水剤および塩
基で処理して脱水およびスピロアルキル化し、式■の目
的のスピロアルキル化アズラクトン化合物を得る： ３）式ＪＩ［）６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４
，４’−２−フェニルオキサゾリジン）　−ｓｌ−オン
または６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４、４’−
２’−（低級アルキル）オキサゾリジンツー５′−オン
化合物を炭素数４までの低級アルカン炭化水素モノカル
ボン酸と適当なハロゲン化水素酸の混合物と高温で接触
により前記スピロ−オキサゾリジン−５−オン化合物を
加水分解し、相当する式■の目的のスピロ−アミノ酸の
ハロゲン化水素ｔＲ塩を得る； ４）ハロゲン化水素酸付加塩の形の弐■の４−アミノー
６−フルオロクロマン−４−カルボン酸または（２Ｅ）
−４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−４
−カルボン酸をチオニルクロリドおよび適当な低級アル
カノールでエステル化し、次いで塩基化するとＲ“がメ
チルまたはエチルである式■のラセば体のメチルまたは
エチルエステル中間体が形成される； ５）式Ｖのラセミエステル中間体をα−キ七トリプシン
処理で分割し式■の目的の（ε）−メチルまたに工（Ｓ
）−エチルエステルを得る；６）式■の＜Ｓ＞−メチル
またはＣ３）−エチルエステルを酸性溶媒中、アルカリ
金属シアン化物と接触させ、前記アミノ酸エステルをＲ
が水素（すなわちンルビニル）またはメチル〔すなわち
（２Ｒ）−メチルンルビニル）である式■の目的のスピ
ロ−ヒダントイン環状化合物に変える。

本発明は、４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カ
ルボン酸のメチルまたはエチルエステルまたはそれらの
（２Ｍ）−メチル誘導体に係るものであり、工程中の式
Ｖ及び■が本発明に含まれる。

典型的で好適な式Ｖ及び■のメチルおよびエチルエステ
ルとしてはＲが水素またはメチルでＲ”がメチルまたは
エチルで例えばメチル４−アミノ−６−フルオロクロマ
ン−４−カルボキシレイト、す）−メチル４−アミノ−
６−フルオロクロマン−４−カルボキシレイト、メチル
４−アミノ−６−フルオロ−（２Ｉり一メチルクロマン
ー４−カルボキシレイトおよび（Ｑ）（２β）−メチル
４−アミ／−６−フルオロ−２−）ｆルクロマン−４−
カルボキシレイトのようなエステルが挙げられる。

また、典型的で好適な弐■のスピロ−オキサゾリジン−
５−オン化合物としてはＲが水素またはメチルでＲ′が
ベンゾイルまたはアセチルで、例えば６−フルオロ−ス
ピロ−〔クロマン−４，４′−２′−フェニルオキサゾ
リジン］、、、Ｓ／−オン、６−フルオロ−スピロ−〔
クロマン−４、４’−２’−メチルオキサゾリジンツー
５′−オンおよび６−フｋｔロー（２！り一メチルース
ピロー〔クロマン−４、４’−２’−：ｙエニルオキサ
ゾリジン〕−５１−オンのような化合物が挙げられる。

容易に入手できる物質を出発物質とする（４星）−６−
フルオロ−スピロ〔クロマ７−４．４’−イミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオン（フルビニル）やその（
２Ｒ）−メチル誘導体（２−メチルツルビニル）の前記
ｌ）ないし６）の６エ程からなる新規な合成法について
、以下にさらに詳述する。

６エ程の合成法の第一段階では、適当な式Ｉの低級β−
（４−フルオロフェノキシ）アルカンハロゲン化物のア
ミドアルキル化をＮ−ベンゾイル−α−ヒドロキシグリ
シンまたは前に定義されたようなＮ−（低級アルカノイ
ル）−α−ヒドロキシグリシンと酸性溶媒中で縮合させ
、式■の２−アミドアルキル化誘導体を得る。酸性溶媒
としてはメタンスルホン酸、硫酸および硫酸と酢酸の混
合物（例えば酢酸中ｌＯ〜５０％の硫＃ｌ）が挙げられ
る。好適な溶媒は氷酢酸中９８％硫酸の重量で５０　：
　５０の混合液である。反応温度は決定的ではなく、例
えば約１０℃から４０℃であり、実際には１反応を室温
付近（すなわち〜２０℃）で、概して約２から４８時間
の間、実行するのが最も便利である。式Ｉの化合物のＮ
−置換グリシンに対するモル比も決定的ではなく、約１
．２：１．０から１．０　：　１．５の範囲に及ぶ。縮
合工程完了後、アミドアルキル化誘導体は反応混合物を
氷または氷水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過するという
従来の方法により容易に単離される。

６エ程の合成法の第二段階では、式■のアミドアルキル
化紳導体の脱水およびスピロアルキル化で弐ｍのスピロ
アルキル化アズラクト／化合物を形成するため、式「化
合物を脱水剤および塩基で順番に筐たは同時に処理する
。脱水剤としては炭素数４までの無水酢酸、無水プロピ
オン酸などの低級アルカン炭化水素モノカルボン酸から
誘導される酸無水物またはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ　、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾールまたは
１−７クロへキどルー３−（２−モルホリノエチル）−
カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネイトなどの
ようなカルボジイミドが好適であり、便用される塩基は
無機または有機塩基であるが、トリエチルアミンやビリ
ジ／のような三級アミンがアズラクトン中間体（単離は
行なわない）を（ＨＸの脱離を伴なう）分子内アルキル
化を経て目的のスピロアルキル化誌導体に変えるのに好
適である。通常、式■の７ミドアルキル化誘導体と脱水
剤を１ず疎水性溶媒中、室温から反応混合物の還流点ま
での範囲の温度（約２０℃〜１００℃の範囲の温度が好
適である）で接触させる。好適な疎水性溶媒としてはジ
オキサンやテトラヒドロフランのような環状エーテル、
アセト／やメチルエチルケトンのような低級アルキルケ
トン、メチレンクロリドやジグロロエタンのようなノー
ロゲン化炭化水素、酢酸エチルのような低級アルカン炭
化水素モノカルボン酸の低級アルキル（Ｃｔ〜Ｃ’４）
エステル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのような低級アルカン炭
化水素モノカルボン酸から誘導されるアミドの低級Ｎ、
Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）誘導体およびアセトニト
リルが挙げられる。次いで（式璽化合物と脱水剤との反
応で形成された）アズラクトン中間体は単離せずに、三
級アミンをスピロアルキル化を行なうため少なくとも約
２当量用いて、約０℃〜１００℃（約０℃〜７０℃が好
適である）の温度範囲で反応混合物に添加する。

反応時間は決定的ではなく、約０．５〜２４時間に変更
し５る。テトラヒドロ７ランやメチレンクロリドのよう
な非極性溶媒を脱水における最初の溶媒とし【用いる時
には、分子内アルキル化の全体の速度を増進するため三
級アミン試薬と少なくともほぼ等容量の低級Ｎ、Ｎ−ジ
アルキルアルカノアミド溶媒を用いるのが望ましい。式
■化合物の脱水剤に対するモル比は決定的ではないが、
出発物質に関して過剰の脱水剤を用いるのが望ましく、
少なくとも三級アミン試薬の約０．５モル過剰が好適で
ある。脱水−スピロアルキル化反応完了後、目的の弐■
のスピロアルキル化アズラクトン化合物を、１ず三級ア
ミンヒドロハライド副産物を濾過で除去し、生じた戸液
を真空下で濃縮し、もし必要であれば後の本明細書の実
験の部の製造例に示すようにして更に精製するというよ
うな従来からの手段を用いて、反応混合物から容易に回
収しうる。

６エ程からなる合成法の第二段階の一つの好適な笑Ｍ態
様としては、Ｘが塩素、臭素またはヨー素である弐■の
アミドアルキル化誘導体と脱水剤（＃！無水物が好適で
ある）を室温で２当量の三級アミン試薬で処理する。こ
の場合では、三級アミン（トリエチルアミンが好適であ
る）はアズラクトンへの脱水および・・ロゲン置換の両
方を触媒する。温和な発熱反応では、加熱なしで１時間
以内に目的の生成物が極めて高い収車で形成され、次い
で溶媒抽出により、最も容易な方法で反応混合物から易
すく単離される。

製法の第二段階のもう一つの好適な実施態様では、Ｘ′
ｂ″−臭素やヨー素である弐ｎのアミノアルキル化Ｋｓ
導体をアセト／のような低級アルキルケトン溶媒中、室
温で酸無水＊ｉ当量とアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸
カリウム）のような無機塩基２当量で処理する。この場
合には、いかなる加熱も必要とせずに反応は数時間で極
めてきれいに進行する。次いで目的の式■のスピロアル
キル化アズラクトン化合物を、まず吸引濾過で反応混合
物から固型副産物を除去し、前記のように系から有機溶
媒を留去することにより単離する。

ついでながら、極めて温和な実施乗件下の両方の好適な
実ｍ悪様において高収率の目的生成物（例えば７５〜９
５％）が達成され、かなり不活性なアルキル化剤から４
級炭素−炭素結合が形成されるという不肖にめったにな
い驚くべき事実に注目すべきである。

６エ程からなる合成法の第三段階は弐■の６−フルオロ
−スピロ−〔クロマ７−４．４’−２’−フェニルオキ
サゾリジン）　−Ｓ／−オンまたは６−フルオロ−スピ
ロ［クロマン−４、４’−２’−（低級アルキル）オキ
サゾリジン］　−Ｓ／−オンの相当する式■の４−アミ
ノ−６−フルオロ−クロマン−４−カルボン酸またはそ
の（２Ｂ）−メチル誘導体への加水分解を包含し、両方
の酸ともそのノ・ロゲン化水素酸付加塩の形態で存在す
る。この工程は弐■化合物を炭素数４までの低級アルカ
ン炭化水素モノカルボン酸と適当なノ・ロゲン化水素酸
との混合物と高温（反応混合物の還流点への加熱が好適
）で接触させて実施する。この方法では、弐■化合物の
目的の式■のスピロ−アミノ酸のヒドロハライド塩への
加水分解は最も各易な方法で行なう。好適なアルカン酸
はギ酸であり、好適なノ１０ゲン化水素酸は＃塩酸であ
る。概してアルカン酸／ハロゲン化水索酸混合物の組成
は容積を基準にして約３＝１から１：１に変えうる。必
要な反応時間は決定的ではなく、還流しながら約２〜６
時間の期間内で変えることができ、次に更に必要ならば
室温で撹拌する。この工程完了後、目的の４−アミノ−
６−フルオロクロマン−４−カルボン酸またはその（２
δ）−メチル誘導体は例えば（υ水を添加し、メチレン
クロリドで抽出し、次いで水層を濾過して留去；または
１２１ず反応混合物を留去して残渣をアセトンなどで粉
砕のような従来の方法によりそのハロゲン化水Ｘ＃ｌ塩
の形態で反応混合物から容易に単離される。

６エ程からなる合成法の第四段階は式■の４＝アミノ−
６−フルオロクロマン−４−カルボン酸または（２だ）
−４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−４
−カルボン酸（両方ともハロゲン化水素酸付加塩である
）を本発明化合物たる式ＰｉＣＲ“はメチル萱たはエチ
ルである）のメチルまたはエチルエステルへ変換する段
階である。

この工程は従来のエステル化の技法で容易に達成され、
そのうち最も好適なのは前記の酸をチオニルクロリドと
標準的手順に従って選択される過当な低級アルカノール
と反応させるものである〔例えばり、Ｆ−フイーザー（
Ｆｉｇ口ｒ）およびＭ、フイ−ｆ−（Ｆ（−ロｒ）にヨ
ル”ｌ）エージエンツ　フォー　オーガニック　シンセ
シス（Ｒａａｇａｎｔａ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉａ　Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｇ　）”第１巻、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌａｙ＆
Ｓｏ％＃−１ｓｃｒ、ｗＮａ菅　Ｙｏデに、Ｎ・ｙ、（
１９６７）、ｐ−１１６０を参照せよ〕。酸を約−１５
℃〜１０℃の範囲の温度で、選択されたアルカノール溶
媒（例えばメタノールやエタノール）ｔ’Ｆ’ｆオニ／
Ｉ／／ロリドと反応させ相当する酸塩化物を形成し、次
いでその酸塩化物中間体を含んだ反応混合物を５０℃か
らその混合物の還流点までに加熱して、＃１塩化物を目
的とする本発明のエステルに変換する。この反応では時
間は通常決定的因子ではないが、少なくとも約１時間の
期間が好ましく思われる。もちろん、これは実施する反
応温度の高低に依存して変化し５る。この工程終了後、
得られたラセミ体のエステルは、例えば、まず反応混合
物を真空下濃縮して過剰のアルカノールおよび他の揮発
物を除去し、次いで残渣をジエチルエーテルのような非
極性溶媒で粉砕するというような従来の方法で反応混合
物から容易に単ｌ１ｌ１８れる。このようにして単離さ
れたスピロ−アミノ酸はノーロゲン化水素酸付加塩の形
態をしており、更に従米進９の手法で塩基処理を施こす
と式Ｖの遊離のラセミスピロ−アミノ醗メチルまたはエ
チルエステル（すなわち塩ではない）が得られる。本方
法では式ＩＹの４−アミノ−６−フルオロクロマン−４
−カルボン酸の塩酸付７Ｊ１１塩を、その酸塩化物中間
体を経て、最終的には式■のメチル４−アミノ−６−フ
ルオロクロマン−４−カルボキシレイトに変換スる。あ
るいは式Ｖエステルのノ・ロゲン化水素酸付加塩を更に
処理することなしに次の工程に用いることもできる。

６エ程からなる合成法の第五段階は式■のラセミ体のエ
ステル中間体をα−キモトリプシンで処理して分割し、
本発明の光学活性体である目的の式■のＣＥ）−メチル
または（Ｓ）−エチルエステルを得るものである。この
工程はｐＨ約５の弱酸性水溶液中のラセミ体エステルを
前記プロテアーゼ酵素（この酵素はＣＥ）−エステルを
選択的に加水分解して相当する酸にし、（互）−エステ
ルは大半がそのｌま残る）の活性に委ねることにより容
易に達成される。α−アミノ酸エステルの選択的加水分
解へのα−キモトリプシンや関連プロテアーゼの使用は
既知である〔例えば、Ｊ、プライアンジョーンズ（Ｂｒ
ｙａｓ　Ｊｍｓ＃ｓ）やＪ、！、ペック（Ｂｅａｋ）に
よる１テクニツ、クス　オプ　ケミストリー（Ｔｇｅｋ
＊１ｑｓａａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　’、第１
０巻〔アプリケイションズ　オブ　バイオケミカルシス
テム　イン　オーガニック　ケミストリー（Ａｐｐｌｉ
ｅａｔ４ｏ＊ａ　ｏｆ　Ｂｉｏａｋｇｍｉｅａｌ　Ｓｙ
ｓｔｍｍｓｉｓ　Ｏｒｇａｎ４ａ　Ｃｈｍｓｔａｔｒｙ
）　）、ジョーンズ（Ｊａｖｕａ）、シー（Ｂｉｈ）お
よびパールマン（Ｐｇ　ｒ　１ｓａｎ　）　ｌｉ　５Ｊ
ｏｈｓ　Ｗｉ　Ｌ　ｍｙ　＆　Ｂｏｓｓ　ｅ　Ｉｎｃ　
１ＮＡＷ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、　ｅ１９７０、第４章を
参照せよ〕が、本工程はスピロ−アミノ酸エステルを分
割した最初の実例を示している。本分割は、分割剤とし
て商業的に入手できるα−キモトリプシンを用い”Ｃｐ
ＨＷＩＨＭＪ器の助けで約ｐＨｓ、ｏ付近に保持された
希釈食塩水またはアルコール（すなわち、炭素数４まで
の低級アルコール）水溶液中で実施する。分割剤とじて
用いられるα−キモトリプシンの景は、立体特異的加水
分解を触媒するのに十分な量存在する場合には決定的で
はないが、最適の結果を達成するためには重量で少なく
とも約５％使用することが最も好適である。分割工程に
おいては時間と温度は決定的因子ではないが、立体選択
的加水分解はｐＨ制御器でそれ以上の塩基の吸収が観察
されなくなるまでの時間、室温（例えば２０〜２５℃）
で行なわれる。この工程の完了後、目的の（Ｓ）−メチ
ルまたはす）−エチルエステルは、’！ｆｐＨを約１．
５〜２．０に調整し、酢酸エチルのような水と混合しな
い有機溶媒で抽出し、次いで水層な約ｐＨ１０に再鯛整
して目的の生成物を単離するため前記有機溶媒で更に抽
出することにより反応混合水溶液から容易に抽出される
。本方法では、式％式％ クロマン−４−カルボキシレートをンルビニル前駆体で
ある式■の（Ｓ）−メチル４−アミノ−６−フルオロク
ロマン−４−カルボキシレートに変換する。同様の方法
で、式Ｖ（Ｒ−ＣＨ，）のメチル４−アミノ−６−フル
オロ−（２＃）　−メｆルクｅｌマンー４−カルボキシ
レートを（２Ｒ）−メチルノルビニルの前駆体である式
■の（４ｚ）（２り一メチル４−アミノ−６−フルオロ
−２−メチルクロマン−４−カルボキシレートに変換す
る。

６エ程からなる合成法の第六ｌ終）段階は式■で表わさ
れる本発明の（り）−メチル４−アミノ−６−フルオロ
クロマン−４−カルボキシレートまたは（４り　（２Ｉ
り一メチル４−アミノ−６−フルオロ−２−ｙｌｆメチ
ルクロマン−カルボキシレートを（Ｒがそれぞれ水素と
メチルである）式■のスピａ−ヒダントイン環状化合物
へ変換するものである。この工程は式■の（区）−メチ
ルまたは（星）−エチルエステルを酸性溶媒中アルカリ
金属シアネイトと接触させて、前記アミノ酸エステルを
Ｒが水素（すなわちノルビニル）またはメチル〔すなわ
ち（２μ）−メチルノルビニル〕である目的の式■のス
ビローヒダントイ／環状化合物に変換させる。この最終
工程は式■のエステルを氷酢酸のように炭素数４までの
低級アルカン災化水素モノカルボン酸である酸溶媒中、
約２０℃〜１２０℃の範囲の温度で過剰の！酸ナトリウ
ムまたはカリウムのようなアルカリ金属シアン化物で、
前記スピロ−ヒダントイン環状化合物の形成が実質上完
了するまで処理することにより実施される。時間は全工
程で決定的ではないが、初期反応を室温（例えば約２０
℃）で少なくとも約１６時間、次いで反応を完了させる
ため高温（例えば約１００〜１２０℃）で約２〜５時間
行なうのがしばしば最も好適である。本方法では分割さ
れたアミノ酸エステルをまず室温における一次反応産物
である４−ウレイド誘導体に変換する。生成物は単離し
ないが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）や高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ヒダントイン
最終生成物が室温でゆっくりと形成するのに従って検出
される。アミノ酸エステルがウレイドエステルに完全に
変換し、次いで高温での熱処理によりスピロ−ヒダント
イン化合物への閉環な促進される（すなわち反応完了へ
進行する）。

前に示したように、変換のための好適なアルカリ金属シ
アネイトは胃酸ナトリウムまたはカリウムであり、出発
の式■のエステルに関して当量存在することが必要であ
るが、過剰に用いるのが最も好１しく、少なくとも１モ
ル過剰が好適である。

この工程完了後、目的のスピロ−ヒダントイン最終生成
物は、まず反応混合物を真空上濃縮し、次いで濃縮物か
ら生成物を沈殿するために水を添加するかまたはａｍ物
を酢酸エチルのような水と混合しない有機溶媒で処理し
、次いで生じた有機溶液を精製して、そこから有機溶媒
を除去するなどのような従来の方法により反応混合物か
ら容易に単離される。本方法では、式■（Ｒ−Ｈ）の（
り一メチル４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カ
ルボキシレートは（Ｓ）−メチル６−フルオロ−４−ウ
レイドクロマン−４−カルボキシレートを経てノルビニ
ルである式鴇の（４５）−６−フルオロ−スピロ−〔ク
ロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２７，ｓ／−
ジオンに変換し、式ＶＩＣＲ−ＣＨｓ）の（４，ｇ）（
２星）−メチル６−フルオロ−２−メチル−４−カルボ
キシレートは（４Σ）Ｃ２Ｒ）−メチル６−フルオロー
２−メチル−４−フレイドクロマン−４−カルボキシレ
ートを経て（２Ｒ）−メチルノルビニルである式■の（
１）（２Ｒ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔
クロマン−４、４’−イミダゾリジン］　−２１，ｓ／
−ジオンに変換する。

本発明化合物を中間体とする６エ程からなる合成法の第
一段階における使用に必要である根本の出発物質、すな
わちＲが水素ｌたはメチルでＸがハロゲンである式■の
低級β−（４−フルオロフェノキシ）アルカンハライド
やＲ′がフェニル十員素数１〜４のアル中ルである式Ｒ
’　Ｃ０ＮＣＨ（０Ｈ）ＣＯＯＨのＮ−アシル−α−ヒ
ドロキシグリシンは商業的または文献の方法で入手でき
る既知物質であるか、そうでなければ通常の化学試薬か
ら出発し、従来の有機合成法を用いて当事者により容易
に合成される。これに関する＃ｐａはすぐ後に続く実験
の部の製造例Ａ−Ｇに示す。

前に記述したように本発明化合物を中間体とする６エ程
からなる合成法の利点は多数ある二例えば多容槓の溶媒
と一緒に強い毒性のブルシ／を使用することを避り；反
応工程の全体の数が８から６に減少し、それによって時
間と金銭を節約し；本経路の脱水−スピロアルキル化工
程において、得られた収率は極めて高いものであり；全
体の経路はアセトニトリルや青酸カリウムを用いず（両
方とも特別の操作条件を要求する）；経路の第三段階は
式■の目的のスピロ−アミノ酸の単離を容易にし、それ
は次には、相当するメチルエステルの酵素的分割を可能
にし：（２／？）−メチルンルビニル（式■、Ｒ−ＣＨ
３）の製造において、２位でのメチル基の絶対配置は工
程がＣ−２でラセミ体を経由しないでむしろ構造式■（
最終的には天然の（Ｓ）−エテルラクトンから誘導され
る）に相当する出発化合物から進行することなどである
。

フェノキシエチルプロミドのたメｃ、ｓ、−ｒ−ベル（
Ｍａデ雪−ｌ）らによる文献（Ｃ，Ｓ、マーベルら、”
オーガニｙクシンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ａ−８＜Ｊ）”、集約第１巻、Ｈ，ギルマン（Ｇ４ｊｍ
ａｓ）およびＡ、Ｉｉ、ブラット（Ｂｌａｔｔ）ｍ％Ｊ
６Ａ％　Ｗｉｌａｙ＆　５ｏｎａｒＩ外ｃ、＋Ｎａｗ　
　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、＋　　１　９　４　４　　＋　　
ｐ−４３６を参照〕に記述された標準的手順に使って２
−　（４’−フルオロフェノキシ）エチルプロミドなｐ
−フルオロフェノールと、ｌ、２−ジブロモエタンから
一工程で合成した。本例では、フェノールノ代すにｐ−
フルオロフェノールを出発物質として用いた。得られた
純粋の最終産物、すなわ？）２−（４’−フルオロフェ
ノキシ）エチルプロミドや４−　（２’−ブロモエトキ
シ）フルオロベンゼン（収率８６％）は５８−６０℃で
融ける無色固体であり核磁気共鳴資料や元素分析の両方
により更に特徴ずけられた：ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ７
．１（惜。

４、芳香族ＣＨ）、４．３（ｔ、２，０ＣＨ２−）、３
．７　（ｔ　ｌ　２　、　ＢｒＣＨ，）。

元素分析　Ｃ＠Ｈ＠ＥｒＦＯの計算値：Ｃ，４３，８４
”、Ｉｉ、３．６５゜ 実測値：Ｃ，４４，０３：Ｈ，３，７０゜１．２−ジブ
ロモエタンの代りに１，２−ジクロロエタンを試薬とし
て便用することを除いて製造例Ａに記述された手順を、
同じモル比で繰返した。本例では、得られる最終生成物
は次の核磁気共鳴資料で特徴づけられる無色油状物の２
−　（４’−フルオロフエノキシ）エチルプロミドマタ
は４−　（２’−クロロエトキシ）フルオロベンゼン（
収率６８％）であった：　ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）δ７
．０（ｍ。

４）４．２（ｔ、２）、３．８（ｔ、２）。

製造例Ｃ トリフェニルホスフィン（１３９１Ｆ、０．５３モル）
のベンゼｙ（ｘ、５ｚ）溶液に、ヨー素（１３４，５？
、０．５３モル）を６回に分けて添加した。次いで生じ
た混合物を室温で２時間撹拌し、ピリジン（７９Ｎ、０
．９８モル）を添カロし、米国特許第４．３４１，９０
５号の記述に従って合成した２−（４’−フルオロフェ
ノキシ）エタノール（ｓｏｙ、０．３２モル）のベンゼ
ン溶液（２５０１６）を添加した。次いで生じた反応混
合物を室温で１８時間撹拌し、その後メタノール（２０
０ＩＩＬｔ）で希釈した。次いで、この時点で既に形成
された固型物を吸引濾過で回収し、その後戸液を水（５
０ＣＩＡ）、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（５００
ｆｆｌｔ）、水（５００ＩＬｅ）、ＩＮＮ酸（２Ｘ５０
０１１１ｆｌ）および塩水（２００！！Ｉｊ）で洗浄し
た。この工程終了後、ベンゼン溶媒を減圧上留去し、濃
縮物にヘキサンを添加すると白色固型物として純粋の２
−　（４”フルオロフェノキシ）エチルヨーディトまた
は４−　（２／−ヨードエトキシ）フルオロベンゼンが
７８Ｐ（９２％）得られた、惟、ｐ、４１〜４３℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．０（慣、４）、４．２（ｔ、
２）、３．４（ｔ、・２）。

ｐ−フルオロフェノール（７，５？、０．０６７モル）
、（リーエチルラクティト（７，９Ｆ、０．０６７モル
）およヒドリフェニルホスフィン（１８，７５Ｐ、０．
０６７モル）をテトラヒドロフラン（１０゜ｒｔｒｌ　
）に溶解して撹拌する溶液にジエチルアゾジカルボキシ
レート（１２，５Ｆ、０．０６７モル）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液を１５分間に満願した。次いで
生じた反応溶液を室温で１８時間撹拌し、この時点で、
テトラヒドロフランを真空下留云し、ジエチルエーテル
（１５ｏａ）とヘキサン（ｌｓｏｊｘｔ）から成る混合
液を添加すると固型物が沈殿した。固型物を濾過で分離
し、ヘキサンで洗浄し廃棄した。得られたＦＱをＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ５０ＩＬｔ）、水（５０Ｍ
）および塩水（５０ｆｆｉｊ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、溶媒を減
圧下で留去した後、真空蒸留により油状物として純粋の
す）−エチル２−　（４’−フルオロフェノキシ）プロ
ピオネイトが１０．２Ｆ（７２％）得られた、ｂ、９．
９Ｑ〜９２℃／　０．７　ｙｎＨｙ　：　Ｃαイ５＠＋
３７．４°（ｃ　＝２１．４８、ＣＨＣｌ５）、ＩＲ（
ＣＨＣｌ３）１７４８　（ｅ−０）ｃｍ−’　：ＮＭＥ
ＣＣＤＣｌｓ　）　　δ７．０（惧、４．芳香族Ｃ！り
、４．８（ｑ、１）、４．３（ｑ、２）、１．６（ｄ、
３）、１．３（ｔ、３）。

元素分析　Ｃ１１Ｈ１ｓＦＯ３の計算値：Ｃ，６２，２
６：Ｈ，６，１３゜ 実測値：Ｃ，６２，２５：Ｈ，６，２２゜製造例りの記
述に従って合成したＣＲ）−エチル２−　（４’−フル
オロフェノキシ）フロピオネイト（２７，３Ｆ、０．１
２９モル）の無水テトラヒドロフラン（１０ＯＮ）溶液
をリチウムアルミニウムヒドリド（３，８Ｆ％０．１モ
ル）の無水テトラヒドロフラｙ（１５０Ｉｉｔ）溶液に
撹拌しながら滴加した。次いで生じた反応混合物を添加
後３時間撹拌し、その撹拌した混合物に１０％テトラヒ
ドロフラン水溶液（３９ｍ）、硫酸ナトリウム飽和水溶
液（８ｇ）および固体の硫酸す）　ＩＪウム（５２）の
順に注意深く滴加した。反応混合物を室温で一晩（〜１
６時間）撹拌し、過剰のヒドリドに関する反応を確実に
完了させた。次いで生じた固体をＰ遇し、温テトラヒド
ロフラン（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。Ｐ液と洗液を一
緒にし、減圧下でテトラヒドロフランを留去して得られ
た油状物をメチレンクロリド（１５０ｊＬｊ）に溶解し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過で乾燥剤、減
圧上留去で溶媒を除去した後、油状物が得られ、真空蒸
留スルト純粋のＣＢ）−２−（４’−フルオロフェノキ
シ）プロパツールが２０．３Ｆ（９４％）得られた、ｂ
−ｐ、ｓ　５〜ｂ −３３，０°（６＝２．１２５、Ｍ　ａ　ＯＨ）　：　
ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　）δ７．１（溝、４）、４．４（
ｍ、１）、３．８（ｄ。

２）、３．０（広域ａ、ＯＨ）、１．３（ｄ、３）。

製造例Ｆ 臭素（１９，８ｒ、０．１２４モル）を製造例Ｅの記述
に従って合成したＣＲ）　−２−（４’−フルオロフェ
ノキシ）プロパツール（２ｏｒ、０．１１８モル）とＪ
！Ｊフェニルホスフィン（３２，４Ｆ、０．１２モル〕
のジメチルホルムアミド（７５１ｊ）溶液に氷水浴で２
５℃以下の！度に保持しながら滴加した。次いで反応混
合物を室温（〜２０℃）で１８時間撹拌し、酢酸エチル
（５ｏｏｍｇ）で希釈した後、水（３ｘ２００ｍ６）、
重炭酸ナトリウム飽相水播液（１５Ｑｄ）オヨび塩水（
７５ｄ）で促浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、
濾過し、次いでＰ液を真空上濃縮するとスラリーが得ら
れた。このスラリーをヘキサ／（２５０１６）で希釈し
、３０分間撹拌した。この時点で形成された沈殿な濾過
により除去し、ヘキサンのＰ液を減圧上留去すると油状
物が得られ、これを真空蒸留すると純粋の（Ｒ）　−１
−ブロモ−２−（４’−フルオロフェノキシ）プロパン
が２２．１６Ｆ（８０％）得られた、６．９．８３〜８
５℃１０．１５龍Ｈｇ：〔α）　ｎ””　　１０．２”
（ａ−２，２５８、ＭａＯＨ）：ＩＥＣＣＨＣＬｓ）２
９５６　（ｗ）、２９２２　（ｗ）、１７２６（ｓ）、
１４９５　（ｓ）ｃｍ−’　：　ＮＭＥ（ＣＤＣ１５）
δ７．１（ｍ、４）、４．５（ｙ＋＠、１）、３．５（
惧。

２）、１．４（ｄ、３）：質重スペクトル、ｃ　ｍ／　
ｇ　）２３３／２３１　（Ｍ＋）、１１２（基準ピーク
、ｐフルオロフェノール）。

元素分析　ＣＪｌｏＢｒＦＯの計算値：Ｃ，４６，３５
：Ｈ，４，２９゜ 実測値：Ｃ，４６，３６’、Ｈ，４，２６゜製造例Ｇ アセトアミド（６ｆ、０．１モル）とグリオキシル酸ヒ
トレート（９Ｆ、０．１２モル）をアセトン（１００ｊ
ｌｊ）に溶解し、ヱ温（〜２０℃）で−晩（１６時間）
撹拌した。次いでアセトンを減圧下留去すると結晶化し
ない無色油状物が得られた。

Ｎ−アセチル−α−ヒドロキシグリシン〔ブレチンデラ
リシエテケミクデフランス（Ｂｓ１１．Ｓｏｃ。

Ｃｈｉ悔８Ｆデ、）■１．．２４８（１９７８）による
と純粋のモノヒトレートはｍ、１．５７℃である〕とア
セトアミドの混合物（ＮｕＲ分析による）から成る組成
物（収量６．７ｔ）を更に組成することなく、中間体と
して使用した。ＮＭＲ（ＤＭＥ　Ｏｄ＠）δ８．６（ｄ
、１．Ｎμ）、５．４（ｄ、１．−ＣＨ）、６．７ＣＨ
ｓＯ）、２．８（２ｇ）、２．０（ｓ、３）。

製造例Ａの記述に従って合成した４　−（２’−ブロモ
エトキシ）フルオロベンゼン（１８８，５Ｆ、０．８６
モル）を機械的に撹拌した冷メタンスルホン２（ｓｚｏ
ｍａ）にゆっくりと添加した。生じた溶液を（１５℃に
保持し、そこへアルドリッチ（Ａｌｄｒｉａｈ　）ケミ
カル・コー拳インコーボレーテツド（ウィスコンシン州
、ミルウォーキー（Ｃｈａｓｉｃａｌ　Ｃｏ、　ｊｓ＋
−（ＭｉＬｗａｓｋｍａＪＩＶｉａｅｏ＊ａｉｘ））か
ら入手したＮ−ベンゾイル−α−ヒドロキシグリシン（
１５６ｆ、０．８モル）をα−とドロキシ馬尿酸として
、２０分間に数回に分けて添加した。

次いで反応混合物を徐々に室温（〜２０℃）に暖め、更
に４０分間室温で撹拌した。得られた粘性溶液を一定速
度で撹拌しながら氷（〜１．５ｔ）に注ぎ込むと黄色固
型物として組成物が沈殿し、これを吸引濾過で集め、水
、次いでエタノールで洗浄し、一定重量になるまで風乾
すると白色粉末として純粋のＮ−ベンゾイル−２−（２
’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフェニルグリシン
が３１０ｆ（９５％）得られた、滉、９．２０８℃（軟
化）、２１６〜２１９℃（分解）。次いで温メタノール
から再結晶化すると分析的に純粋な＃質が得られた、慣
、ｐ、ｚ　２１℃（軟化）％２３２．５〜２３４℃（分
解）：　ＩＲ（Ｊｒｊ？ｒ）３５６８〜２４００（広域
）、１７４４（ｓ）、１７３０　（ａ）、１６３２　（
ｇ）、１６０５　（ａ　）ｃｍ−’　：ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｌ３／ＤＭＥ　Ｏ−ｄ＠　）δ８．９　（ｄ　、　１　
、ＮＨ）、８．０（％、２．ｏ−ベンゾイルＣＨ）、６
．１　（ｄ　、１、−ＣＨ（ＮＨＣＯフェニル）ＣＯＯ
Ｈ〕、４．４　（ｔ　、　２、−ＣＨ２０−）、３．８
（ｔ　、　２、−Ｃ多Ｂデ；質量スペクトル、（嘱／＃
）３９５、９　（Ｍ＋）、３５１　（Ｍ＋−ＣＯＯＨ）
。

元素分析　ＣｙＨＩＢＮＢ　ｒ　Ｊ’　０４の計算値：
Ｃ，５１，５６；Ｈ，３，８２：＃、３．５４゜実測値
：　Ｃ，５１，４２：Ｈ，３，９６”、Ｎ、３．６４゜
製造例１゜ α−ヒドロキシ馬尿酸（１，３／ｌ、６．６モル）を水
浴で冷却して３２℃以下の＠度に保持した９８％傭！（
１，６ｔ）に２５分間に数回に分けて添加した。生じた
溶液を撹拌し、そこへ氷酢酸（１，６ｔ）に溶解した４
　−（２’−ブロモエトキシ）フルオロベンゼン（１，
４２＃、　６．５モル）を３０〜３６℃の範囲に反応温
度を保持するように冷却しながら４５分間かけて、徐々
に添加した。添加終了後、反応混合物を３０℃で１．５
時間撹拌した。

次いで氷（１，５に９）を撹拌中の反応溶液に添加し、
それへ２５℃以下の温度に調整されるように冷却しなが
ら１０℃に冷した水（１２，５ｔ）を添加した。得られ
た沈殿生成物を１時間で粒状にし、次いで吸引Ｆｉで集
め、水（４ｔ）でよく洗浄し、一定重量になるまで風乾
すると製造例Ｈの生成物と全ての点で同一である純粋の
Ｎ−ベンゾイル−２−（２’−ブロモエトキシ）−５−
フルオロフェニルグリシンが２．３／１（９０％）得ら
れた。

４−　（２’−ブロモエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｂの記述に従って合成した４−（２′−クロ
ロエトキシ）フルオロベンゼンを出発物質としたことを
除いて製造例Ｈに記述された手順を、同じモル比で用い
て繰返した。この場合、得られた最終生成物はぎ一ベン
ゾイルー２−　（２’−クロロエトキシ）−５−フルオ
ロフェニルクリシン（収率、９２％）であった、鶴、９
．２２１〜２２４℃：ＮＭＥ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ９
．０（ｄ、、７−７Ｈ３）、８．１（悔、２）、７．８
〜７．１（気、６）、６．２　（ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｓ）
、４．４（ｍ、２）、４．０（ｍ　、　２　）　：質量
スペクトル、（悔／　ａ　）　３５２／３５４（Ｍ＋、
ｃｔ同位体）、１０５（基準ピーク、Ｃ６ＨＩＣ＝　０
＋）。

元素分析　ＣｙＨ１ｓＦＣ１ＮＯ４の計算値：Ｃ，５Ｂ
、０９：Ｈ，４，３１：Ｎ、３．９９゜実６１り値　：
　　Ｃ，５７，５６：Ｉｌ、４．３８　　；Ｎ、３．８
１　。

４−　（２’−ブロモエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｃの記述に従って合成した４−（２’−ヨー
ドエトキシ）フルオロベンゼンを出発物質にしたことを
除いて製造例Ｈに記述された手順を、同じモル比で用い
て繰返した。この場合、得られた最終生成物はぎ一ペン
シイ／Ｉ／−２−（２’−ヨードエトキシ）−５−フル
オロフェニルグリシン（収率８８％）であった、倶、７
．２１０〜２２０℃（暗化）、２２９〜２３２℃（分Ｆ
＃　）　：　ＩＲ（ＫＥｒ）３４３２　（ｊ）、１７４
５　（ｓ）、１６３２　Ｃｍ）、１５７６（ｓ）、１５
３０　（ｓ）、１４９８（ｇ）ｃｙ″″１；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（！、１）、８．２〜７．０
（ｓ、８）、６．３（ｄ、１）、４．４（！。

２）、３．６（ｇ、２）；質量スペクトル、（ｓ／ｓ）
４４４　（Ｍ”）、３９８　（Ｍ＋　−１１ＣＯ！　ン
、　１０５（基準ピーク、Ｃ６Ｈ５Ｃ０＋）。

元素分析　Ｃｌ７Ｈ１ｓＦＩＮＯ，の計算値：Ｃ，４６
，０９；Ｈ，３，４２：Ｎ、３．１６゜実測値：　Ｃ，
４６，０７：Ｈ，３，５２：Ｎ、３．０７゜製造例Ｌ ４−（２’−７’ロモエトキシ）フルオロベンゼン（４
，３５Ｆ、０．０２モル）と製造例Ｇの記述に従って合
成したぎ一アセチルーα−ヒトａキシグリシン（４，７
ｒ、１００％物質として０．０３５モル）を冷却して一
緒に撹拌し、メタンスルホン酸（１３Ｖ）を５分間で滴
加した。次いで生じた反応混合物を室温（２０℃）で１
８時間撹拌した。ここで反応混合物を氷水に注ぎ込み、
沈殿した生成物を吸引濾過し、真空下、一定重量になる
まで乾燥すると純粋のＮ−アセチル−２−（２’−ブロ
モエトキシ）−５−フルオロフェニルグリシンが３．８
？（５６チ）得られた、洛、ｐ、ｘ　７０〜１７８℃（
分解）　：　ＩＥ（ＫＢｒ）　３３６７　（ａ）、１７
３１　（ａ）、１５９５（ｇ）、１５３６　（＃）、１
５０２　（ａ　）ｃｍ−’　；ＮＭＲ（ＤＭＥ　０−ｄ
ａ）６８．６（ｄ、１）、７．３（ｓ、３）、ｓ、ｃ＋
（ｄ、ｘ）、５．５〜４．５（広域、ｏｇ）、４．５（
ｔ、２）、３．９（ｓ、２）、２．０（ｓｅ３）：質量
スペクトル、（悔／５）３３４／３３６　（Ｍ＋、ｎデ
） 製造例Ｍ ４−　（２’−プロそエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｆの記述に従って合成した（１−１−ブロモ
−２７（４’−フルオロフェノキシ）プロパンを出発物
質として用いることを除いて、実施例１の記述された手
順を、同じモル比で繰返した。この場合、得られた最終
生成物はぎ一ベンゾイルーｚ（（２’ざ）−１′−ブロ
モプロポキシツー５−フルオロ−ＣＲ）Ｃ８）−フェニ
ルグリシ／（収率、８３％）であった。悔、９．２０３
〜２１０℃：ＮＭＲ（Ｄｈｔｓｏ−ｅｔａ）６８．９（
ｔ、１）、８，２〜７，１（−８）、６．１（ｄ、２）
％４．７（情、１）、３，７（ｄ、２）、１．３　（ｄ
ｄ、　３　）。

元素分析　Ｃ１１ｆｆ　１７７’ＢｒＮＯ４の計算値：
Ｃ，５２，７３：Ｈ，４，１８：Ａ／、３．４’２゜実
測値：　Ｃ，５２，７８；Ｈ，４，２２：Ｎ、３．４０
゜製造例Ｈ（１）記述に従って合成したＮ−ベンゾイル
−２−（２’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフェニ
ルグリシン（５０？、０．１２６モル）と無水酢ａ！（
２５？、０．２５２ｑｃル）をｆト９ヒトａフラン（２
５０Ｊ！ｊ）中で還流して４’−（：　２−　（２−ブ
ロモエトキシ）−５−フルオロフェニル〕−２′−フェ
ニルオキサゾリン−５′−オンに変換した。　゛次いで
反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミｙ（２５，
５？、０．２５２モル）のジメチルホルムアミド（３５
１Ｌｔ）＃液を滴加した。生じた反応混合物を室温に徐
々に暖め、１８時間室温で撹拌した。この時点で、沈殿
したトリエチルアミンヒドロプロミドを濾過で取り除き
、−テトラヒドロフ９／で洗浄した。テトラヒドロフラ
ンと過剰の無水酢酸を減圧下留去し、得られた残渣の油
状物を酢酸エチルに＃かした。この有機溶液を水（２回
）、５チ１１炭酸ナトリウム水浴液、ＩＮ塩酸および塩
化す）　ＩＪウム飽和水溶液（塩水）の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除
去し、溶媒を減圧下で留去した後、残留生成物として橙
色油状物が７５〜９５％の収率で得られた。この物質は
次の反応に用いるのに適した品質で実質的に純粋の６−
フルオロ−スピロ−〔クロマン−４、４’−２’−フェ
ニルオキサソリシン）　−Ｓ／−オンであることがわか
った、ＪＲ（ＣＨｉＬｚ）　１８２５　（ａ　）、１８
１９　（ａ）、１６５１（ｊ）、１４９２　（ａ　）ｃ
！ｎ−’　：ＮＭＲＣＣＤＣＬｓ　）　　δ８．２（ｍ
ｒｄ＊芳香族ＣＭ）、７．８　（ｍ　ｘ　３　＊　ｔｍ
　＃　２−ベンゾイルＣＨ）、７．０（鴇、２）、６．
７（鶏、１゜フルオロ芳香族Ｃ！り、４．５（渇、２．
−Ｃ多０−）、２．３　（ｔ　ｊ　２　、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ，）　：質量スペクトル、（倶／＃）２９７（Ｍ＋）
、２６９　（Ｍ＋−Ｃｏ）、２５３（Ｍ＋−Ｃｏ２）、
１０４．９　（基準ピーク、ｃ６Ｈ５ｃ＝ｏ＋）。

製造例Ｏ 無水ジメナルホルムアミド（１，８１）中のＮ−ベンゾ
イル−２−（２’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフ
ェニルグリシン（２，３６３Ｑ、　６．０モル）の懸濁
液を無水酢酸（１，２１８にｇ、１１．９モル）と一度
に処理した。生じた混合物を１０℃に保持した水浴で２
０℃に冷却し、トリエチルアミン（１，２１８に９１１
２モル）を４０分間に徐々に励口した。添加の間に、反
応混合物は溶液になり、その後、じきに（添加の終了近
く）トリエチルアミンヒドロプロミドの結晶化が起った
。この間、反応混合物の温度は２０℃から５５℃へ徐々
に上昇し、この工程の完了時には４０℃に下降した。

この時点で、反応を確実に完了させるため反応混合物を
３０分間５０℃に暖めた。次いで得られた混合物を２５
℃に冷却し、トルエン（６ｔ）次に水（６ｔ）を添加す
ると二層に分離した。分離した水層を再びトルエン（３
ｔ）で抽出し、−緒にしたトルエン層を水（３Ｘ３ｔ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２１ｂａ、）で乾燥
した。乾燥剤を濾過で除去し、揮発物を減圧上留去した
後に、目的の生成物、すなわち６−フルオロ−スピロ−
〔クロマン−４、４’−２’−フェニルオキサソリシ／
）　−５／−オンが黄褐色の油状濃縮物として得られた
。

製造例りの記述に従って合成したＮ−アセチル−２−（
２’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフェニルグリ−
／；／　（１，５ｆ、　０．００４５％ル）を無水ｆｆ
ｐ＆　（０，９ｒ、０．００９　％＃　）　ヲ含１ｖタ
シメｆルホルムアばド（５ｔｇ）に溶解した。生じた有
機溶液を至温（〜２０℃）で撹拌し、トリエチルアミン
（０，９ｆ、　０．００９モル）を一度に素速く添加し
た。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次い
で６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸
エチル（２５Ｎ）で希釈し、水（２Ｘ２５Ｊｌｌ、ＩＮ
塩ｆＲＣＩ　Ｘ　１５ａｕ）、水（Ｉ　Ｘ　１　（ＩＪ
）、塩水（ｉｏａｕ）の順に洗浄した。

況紗した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、Ｆ液を真空下ａｍすると油状物が得られた。この生
成物は純粋の６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４、
４’−２’−メチルオキサゾリジｙ　）　−５Ｆ−オン
（１，Ｏｒ、１００チ収率）であることがわかった、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．ｌ（溝、２）、６．７（ｍ、
１）、４．４（惰、２）、２．４〜１゜８（惧、５）。

上記生成物は３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水浴液（６紅）
中で２時間還流し、次いで冷却し酸性にするとＮ−アセ
チＡ／−４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カル
ボン酸が０．７ｒ（ブロモエトキシ出発物質を基準にし
て６０％収率）得られるという特徴を有した、溝、、、
２２９〜２３４℃（分解）；質量スペクトル、（悔／５
）２５３（Ａｆ＋）、２０９（Ｍ”　−Ｃｏ冨）。

製造例Ｍの記述に従って合成したＮ−ベンゾイル−２−
（（２’Ｒ）　−１７−プロモプロビオキシ〕−５−フ
ルオロ−ＣＲ）Ｃ：Ｓ）−フェニルグリシン（２５Ｆ、
０．０６１モル）と炭酸カリウム（１６，８５ｒ。

０．１２２モル）をアセトン中に懸濁させ、室温で無水
酢酸（９，２ｆ、０．０９モル）で処理した。次いで反
応混合物を室温で２４時間撹拌すると、その間に塩（す
なわち臭化カリウム）の沈殿が生じた。反応混合物をＦ
遇し、Ｐ液を真空下＠縮すると橙色油状物（収量１７１
）が得られ、これは実質上純粋の６−フルオロ−（２Ｒ
）−メチル−スピロ−〔クロマン−４、４’−２’−フ
ェニルオキサゾリジンツー５′−オンであることがわか
った。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６８．２（ｍ、２）、７．
７（ｙｘ、３）、７．１（ｍ、２）、６．７（ｍ、１）
、４４−７（，１）、２．４〜２．０（惰、２）、１．
５（溝、３〕。

製造例Ｒ 製造例Ｎの記述に従って合成した６−フルオロ−スピロ
−〔クロマン−４、４’−２’−フェニルオキサゾリジ
ンクー５′−オン（３７，４ｆ、０．１２６モル）をギ
酸（１２５ａＩｚ）に溶解し、ａ塩酸（３６チ、１００
Ｒｔ）をその溶液に添加した。反応混合物を３時間還流
し、次いで室温（〜２０℃）で−晩（〜１６時間）撹拌
した。この時点で、反応混合物に水（２５０ｊｌｔ）を
添加し、メチレンクロリドで２回抽出し濾過した。水性
Ｆ液を真空下で留去すると塩酸塩の形で粗製４−アミノ
−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸が得られた。

水ヲ含んだこの塩をインプロパツールに溶解し、その溶
液を真空下で濃縮して大部分の水を共騰させた。

本目的を確実に完了させるためこの工程をすぐに繰り返
し、その後、残留油状物をアセトンに溶解し、ジエチル
エーテルで処理すると溶液から目的の塩がｖｃ殿した。

沈殿した生成物を吸引濾過で集め、ジエチルエーテルで
洗浄し、一定重量になるまで乾燥すると純粋の４−アミ
ノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸塩酸塩が６
０〜８５％の収率で得られた、漢、９．２５３〜２５４
℃（分解）；ＩＲ（ＫＥｒ）３６５０〜２３００　（広
域）、１７３１（ａ　、Ｃ００Ｈ）、１４９７　（ａ）
□−’。

製造例Ｐの記述に従って合成したＮ−アセチル−４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボ／酸（４ｔ、
　０．０１６％＃）をギ酸（１５Ｎ）と濃塩酸（ＩＱｊ
ｌｊ）の混合液中、６時間還流した。

次いで揮発物を反応混合Ｗかも減圧下留去し、得られた
湿った固型物をアセトンで粉砕し、吸引濾過で集め、一
定重量になる１で風乾した。この方法で、純粋の４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸塩酸塩、
惟、９．２６６〜２６７℃（分解）、が３．５Ｆ（８８
％）得られた。この生成物は元素分析とともに赤外吸収
スペクトル（ＩＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
り更に特徴づけられた。

元素分析　Ｃ１ｏＨ１ｏＦＮＯ３の計算値：Ｃ，４８，
５０”、Ｈ，４，４８：Ｎ、５．６６゜実測値：　Ｃ、
４８，３７：Ｈ，４，５１；Ｎ、　５．５４゜製造例Ｔ 製造例Ｑの記述に従って合成された６−フルオロ−（２
Ｒ）−メチルスピロ−〔クロマン−４，４′−２′−フ
ェニルオキサゾリジンクー５′−オン（３，０？、０．
００９６モル）をギ酸（ｌＱｆｆｉｊ）と濃塩酸（１０
１７）の混合液中で６時間還流した。次いで反応混合物
を室温（〜２０℃）に冷却し、真空下で濃縮すると固型
物のかた１りが得られた。この固体、すなわち粗［４−
アミノ−６−フルオロ−（２Ｒ）−メチルクロマン−４
−カルボン酸塩酸塩と安息香酸、を水に溶解し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出した。水層なＩＮ水酸化す）　Ｉ
Ｊクム水溶液でｐＨ５に調整し、減圧下留去すると油状
物が得られた。この油状物をインプロパツールに浴解し
、生じたアルコール溶液な真空下、はぼ乾燥する１で濃
縮すると残渣が得られた。これをアセトンで処理すると
目的の生成物が結晶性固型物として得られた。この方法
で、純粋の４−アミノ−６−フルオロ−（２症）−メチ
ルクロマン−４−カルボン酸が１．（１（４６％）得ら
れた、溝、９．２２９〜２３３℃（分解）：　ＩＲ（Ｋ
Ｅｒ）１６２４　（ａ）、　　□１５６４（ｇ）、１４
８９（ｓ）、１４４４（ｍ）ｃｍ−’：ＮＭＲ（２５０
ＭＨ３，Ｄ、Ｏ）δ７．２５〜６．９（慣。

３）、４．９　ＣＨＯＤ）、４．３５（鵠、　０．５　
、　ＣＨ，一方のジアステレオマー）、２．７〜２．２
８　（ｍ、　２）、１．５と１．４８（ｄｄ、３）。

冥施例１゜ 一１０℃〜０℃に保持して、よく撹拌した冷メタノ−＃
　（７５ｔｐｉｌ　）にチオニルクロリド（１９１１１
ｔ）を撹拌しながら満願した。製造例Ｒの記述に従って
合成した４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カル
ボン酸塩酸塩（１５ｊ’、０．０７１モル）を固を物の
１１添加し、生じた混合物を室温に徐々に暖めた。４時
間撹拌したこの時点で、得られた混合物を約１６時間（
すなわち−晩）還流した。

次いで反応混合物を冷却し、減圧下でメタノールを留去
すると残渣として粘性液体が得られた。この液体はすぐ
に固化し、ジエチルエーテルでスラリーにし、吸引濾過
で集めた。この方法で、純粋のメチル４−アミノ−６−
フルオロクロマン−４−カルボキシレート塩酸塩、溝、
ｐ、２００〜２０２℃（分解）が１８ｆ！（９７％）得
られた。

上記の固体スピロ−アミノ酸メチルエステル塩酸塩（１
８Ｆ）を酢酸エチルと水（６０１１７）に溶解し、氷水
浴で冷却し、水層のｐＨはｐＨ１０にｖ４！した。次い
で２層を分離し、水層な酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液（塩水）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。乾燥
剤を濾過で除去し、溶媒を減圧下留去した後、すぐに結
晶化する油状物が残渣として得られた。この固型物のか
だ１つをヘキサン中で砕き、吸引濾過で果めると。

白色固塑物として純粋のメチル４−アミノ−６−フルオ
ロクロマン−４−カルホキシレー）　カ１１．７１２（
７３％）得られた、ｇＬｐ、６４〜６５．５℃”、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１，ンδ７．０（鴨、３．芳香族ＣＩり、４
．４（鵡＊　２　＋　　０ＣＨ２）、３．８　（ｓ　、
　３　、−〇ＣＨ３）、２．８〜２．３（悔、１．ＣＨ
，）、２．１〜１．７（鴨とａ　、　３　、−ＮＨ２と
ＣＨ２）。

元素分析　Ｃ１１Ｍ１２ＦＮＯ３の計算値：Ｃ，５８，
６６：Ｈ，５，３７；Ｎ、６．２２゜冥測値：　Ｃ，５
８，４８：Ｈ，５，２４ニア１／、　６．０８゜実施例
２゜ 製造例Ｑの記述に従って合成した６−フルオロ−（２５
）−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−２′−フ
ェニルオキサゾリジン）　−ｓ’−オン（１８，６Ｆ、
０．０６モル）をギ酸（７５鳳シ）と濃＠酸（３０ｊｌ
ｊ）の混合液中で１６時間還流した。

次いで生じた反応混合物を室温（〜２０℃）に冷却し、
真空下で２０１ｔの容量にＩｌ！ＩＮ！シた。この濃縮
液を水（５０Ｊｌｊ）で希釈し、ジエチルエーテルで２
回抽出した。得られた水層な真空上濃縮すると固型物が
得られた。この固型物を共沸させてインプロパツールの
蒸発を経由して水を除去し、精製された物質をメタノー
ルに溶解した。４−アミノ−６−フルオロ−Ｃ２ｇ＞−
）ｆルクロマン−４−カルボン＃１堰酸塩を含んだメタ
ノール溶液をチオニルクロリド（７ａ）をメタノール（
１５０１１ｊ）に溶解して冷却した溶液に一定に撹拌し
ながら添加した。次いで反応混合物を１８時間還流し、
室温に冷却した。この時点で、メタノールを減圧下で留
去し、残留の褐色油状物を水（１００１１７）に溶解し
、酢酸エチルで２回抽出した。分離した水層を冷却し、
ｊＨを６Ｎ水酸化ナトリウム水浴液でｐＨｘｏに調整し
、酢酸エチルで２回抽出した。

有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、溶媒を減圧下留
去した後、淡褐色油状物として純粋のメチル４−アミノ
−６−フルオロ−（２Ｋ）−メチルクロマン−４−カル
ボキシレート塩ｒ、ｚｓｔ（５１％）得られた、ＩＲ（
ＣＨＣｌｓ　）　　２９４７（ｙ）、１７３２　（ａ）
、１４８４　（ｓ）、１４２５（ｓ）Ｃ２１１−’　：
　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）６７．５〜６．８　（ｓ、　
３　）、４．６（ｌＫ＄１）、３．８（ｓ、３）、２．
６５〜１．６５（鴨＋４・Ｃ！１．・−ＮＨｌ）、１．
５と１．４（ｄｄ、３）：質量スペクトル、（憔／　＃
　）　２３９　（Ｍ＋　）、１８０（ｈｔ”−ｃｏｏｃ
Ｈ３，基準ピーク）。

上記のメチルエステルは２つのジアステレオマーの混合
物であった。これらの異性体は中圧液体クロマトグラフ
ィーでシリカゲルを用いてクロロホルム中１％メタノー
ルな溶離液として分離された。目的の（１）（２Ｒ）−
メチル４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン
−４−カルボキシレートは２番目の溶出エステルであり
、淡黄色油状物として単離された、〔α］：”＋ｌｓ　
２．２゜（ａ　−０，６９６、ＣＨＣｌ５）　：ＮＭＲ
（ＣＤＣ１ｓ）δ７．４〜６．８（悔、３）、４．８〜
４．２（ｓ、１）、３．８（ｓ、３）、２．５と２．３
　（ｄｄ、　１　）、２．１（ａ。

２、−ＮＨり、１．８（α、ｌ）、１．３５（４，３）
。

’ｊｉ！厖例３゜ 実施例１で合成したラセミ体のスピロ−アミノ酸メチル
エステルであるメチル４−アミノ−６−フルオロクロマ
ン−４−カルボ中シレー）（１１，５２，０，０５１モ
ル）を６Ｎ堰酸を添加してｐＨ５にした０、１２５Ｍ塩
化ナトリウム水溶液に溶解した。α−キモトリプシン（
７５０１９、ＳｉｇｔｎαＣｈｇｍｉａａｌ　Ｃｏｔｎ
ｐａｓｙ　（Ｓｔ　、Ｌｏｓｉｚ、Ｍｉａｚｏｖｒｉ）
）を室温（〜２０℃）で撹拌しながら混合物に添加した
。数時間の初期導入期の後、加水分解が始まった、これ
はｐＨ５，１に反応溶液のｐＨを保持するためｐＨ制御
器からの０．５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液の吸収により
証明された。反応は塩基の吸収が終るまで続けた。次い
で反応混合物を６Ｎ＠酸でｐＨ２の酸性にし、活性炭（
Ｉｆ）を添加した。

２時間撹拌後、スーパーセル（１襲ｐ−デａｅ１．０．
５ｆ）を添加し、撹拌を更に３時間αけた。反応混合物
をスーパーセルを通してＦ遇し、酢酸エチルで抽出した
。得られた水層な６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
０に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒
にし、塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

乾燥剤を濾過で除去し、溶媒を減圧下で留去した後、無
色油状物として純粋の＜Ｓ）−メチル４−アミノ−６−
フルオロクロマン−４−カルボキシレート（入手できる
対掌体な基準にして７３チ収率）が４．１７９得られた
、［α］庄”　　＋　５１．２”（ａ　−０，６４、Ｃ
ＨＣＬ、　）　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）？セミ体アミノ
酸エステルと同一。

実施例４゜ 実施例２で合成したジアステレオマーのエステルの混合
物、すなわち、メチル４−アミノ−６−フルオロ−（２
Ｂ）−メチルクロマン−４−カルホキシレー）（２ｆ）
をメタノール（３１１ｔ）に溶解し、−当量のｌＮ塩酸
（〜６ＪＩｊ）を添加した。生じた溶液を蒸留水で５０
ＩＬｔに希釈し、ｐＨを０．５Ｎ水酸化す）　ＩＪクム
水溶液でｊｆｆ５．９に調整した。

次いでα−キモトリプシン（０，２９）を添加し、塩基
の吸収が終るまでｐＨ制御器で制御しながら撹拌した。

生じた混合物のｐＨを６Ｎ塩酸でｐＨ１，５よりも下に
し、次いで活性炭（０，５Ｆ）とスーパーセル（０，５
ｆ）を添加した。２時間撹拌後、混合物を濾過し、酢酸
エチルで抽出した。得られた水層な１０℃に冷却し、ｐ
Ｈを６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐｇｘｏにｖ４！！
１シ、酢酸エチル（３Ｘ２５ｊｌｊ）で抽出した。次い
で有機層を一緒にし％塩水で洗浄し、無水＊＃マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤な濾過で除去し、溶媒を減圧下
で留去した後、実施例２の相当する最終生成物と全てに
関して同一である、純粋の（４；）（２１り一メチル４
−アミ７−６−フルオロ−２−メチルクロ、マン−４−
カルボキシレートが０．７５Ｆ（３８嘩）得られた。

実施例３の記述に従って合成した（弘）−メチル４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボキシレート（
４，１７Ｐ、０．０１８５モル）を氷酢酸（４０１１ｊ
）中宵酸ナトリウム（２，５５ｆ。

０．０３９２モル）と室温（〜２０℃］で２４時間（完
全な溶液は２時間後に生じた）撹拌した。この工程の完
了後、反応混合物’＆９０℃で３時間加熱し、その後真
空下で２０５１ｊの容積に濃縮した。

この時点で温水（６０１１ｊ）を添加し、次いで冷却し
て濾過した。濾過ケーキとして得られた粗製物をインプ
ロパツールで為ら再結晶すると純粋の（４Ｓ）−６−フ
ルオロ−スピロ−〔クロマン−４、４”イミダゾリジン
］　−２’、　５’−ジオン（ノルビニル）が２．５８
Ｆ（６１％）得られた、溝、ｐ、ｚ　３５℃（収Ｊ１）
、２４０〜２４１℃；〔α几５°＋５４．１゜（ｇ＝０
．９％ＭｅＯＨ）。この生成＊はＲ，サーゲス（Ｂａｒ
ｇｅｓ）による米国特許第も１３０，７１４号の！！施
例１における右旋性異性体として初めて報告された相当
する最終生成物と全てに関して同一であった。

参考例２゜ 実施例４の記述に従って合成した（４Σ）Ｃ２Ｒ）−メ
チル４−アミノー６−２ルオロー２−メチルクロマン−
４−カルボキシレート（１，８４ｆ。

０．００７７モル）と胃酸ナトリウム（１，（１゜０．
０１５４ル）を氷酢＃（１５１１４）中ｒ２０時間撹拌
した。生じた溶液を４時間還流し、真空下でｌｌ１ｉａ
すると残留物が得られた。この物質を酢酸エチル（５０
１１）に溶解し、得られた有機溶液をそれぞれ２５紅の
ｌＮ塩酸、水、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液および
塩水の順に洗浄した。次いで、その有機溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過して得られたＰ液を減圧下
で留去すると油状物が得られた。この油状物をアセトン
／ヘキサンから結晶化すると白色面を物として純粋の（
４Ｓ）（２Ｂ）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２７，５
／−ジオン（２−メチルツルビニル）カ１．５２Ｆ（７
９％）得られた、溝、９．２３１〜２３４℃：〔α）ｉ
”＋　２１２．２°（ｃ−０，５５、ＭａＯＨ）。この
生成物はに、ウエダ（Ｕａｄａ）らによる英国特許出願
用ＧＥ２．０Ｂ０．３０４Ａ号の実施例１において右旋
性異性体として初めて報告された相当する最終生成物と
全てに関して同一であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸の
   メチルまたはエチルエステル、またはそれらの（２Ｒ）
   −メチル誘導体。